整联蛋白α的制作方法

专利名称：整联蛋白α的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的新型整联蛋白抑制剂、其立体异构体及其生理上可接受的盐和溶剂化物 其中R1、R1’和R1”是H、A、Ar、Het1、Hal、NO2、CN、OR4、COA、NHCOA、NH(CHO)、NR4、COOR4或CONHR42，R2是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNHCOA、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2、(CH2)mCH2A、(CH2)mCHA2、(CH2)mCA3、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m环烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，其中X和Y彼此独立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，则X和Y不能是S＝O或SO2，
R2’是H或AR2和R2’合在一起还可以是-(CH2)p-，R3是H2N-C(＝NH)-、H2N-C(＝NH)-NH-、A-C(＝NH)-NH-、Het2-或Het2-NH-，其中伯氨基还可以带有常规的氨基保护基，R4是H、A、Het1、Hal、NO2或CN，A是含有1至8个碳原子的烷基，Ar是苯基、萘基、蒽基或联苯，它们均是未取代的或被Hal、A、OA、OH、CO-A、CN、COOA、COOH、CONH2、CONHA、CONA2、CF3、OCF3或NO2单取代或多取代，Het1是含有1至3个N、O和/或S原子的芳香族单环或二环杂环基团，它可以是未取代的或被F、Cl、Br、A、OA、SA、OCF3、-CO-A、CN、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NA2或NO2单取代或二取代，Het2是含有1至4个N原子的单环或二环杂环基团，它可以是未取代的或被NH2或NHA单取代或二取代，m是0、1、2、3、4、5、6或8，n是1、2、3、4、5或6，o是0、1、2或3，p是2、3、4或5。
具有部分相似的结构的化合物公开于WO 96/22966 A1、WO 97/08145A1和WO 00/48996 A2中，其中所有的化合物都可有效地作为整联蛋白抑制剂。整联蛋白是膜结合的杂二聚糖蛋白，它由α亚单位和较小的β亚单位组成。对配体结合的相对亲和性和特异性取决于不同的α和β亚单位的组合。根据所述专利申请的公开内容，WO 96/22966 A1的化合物选择性地抑制α4β1整联蛋白受体，而WO 97/08145 A1的化合物选择性地抑制αvβ3整联蛋白受体。WO 00/48996 A2的化合物主要抑制αvβ3和αvβ5整联蛋白受体。
本发明的目的在于寻找具有有用特性的新化合物，尤其是可用于生产药物的那些化合物。
现已发现，式I化合物及其盐具有非常有价值的药理学特性并且具有良好的耐受性。令人惊奇地是，本发明的新化合物优先抑制αvβ6整联蛋白受体。
整联蛋白与各种生理学和病理学功能有关，这些功能详细记载于例如如下综述性文章中“整联蛋白和信号转导”，Dedhar-S，Curr-Opin-Hematol.1999 Jan；6(1)37-43；Integrins take partnerscross-talk between integrins and other membrane receptors，Porter-JC；Hogg-N，Trends-Cell-Biol 1998 Oct；8(10)390-6；“细胞迁移过程中由整联蛋白介导的粘附作用的调节”，Cox-EA；Huttenlocher-A，Microsc-Res-Tech.1998 Dec 1；43(5)412-9；“整联蛋白在神经胶质瘤恶性表型中的作用”，Uhm-JH；Gladson-CL；Rao-JS，Front-Biosci.1999 Feb 15；4D188-99；“精液disintegrins、卵整联蛋白和哺乳动物配子质膜相互作用的其它细胞粘附分子”，Evans-JP Front-Biosci 1999 Jan 15；4D114-31。
在本文中将重要的作用归因于αv整联蛋白，参见例如“αv整联蛋白在肿瘤发展和转移中的作用”，Marshall-JF；Hart-IR Semin-Cancer-Biol.1996 Jun；7(3)129-38或“αv整联蛋白在血管生成过程中的作用”，Eliceiri-BP和Cheresh-DA Molcular Medicine 4741-750(1998)。
这些整联蛋白还包括αvβ6上皮整联蛋白(Sheppard-D Bioessays.1996Aug；18(8)655-60)和两种整联蛋白αvβ3和αvβ5，它们是已知的粘附受体，它的生物学重要性可参见例如J.A.Varner等，Cell Adhesion和Communication 3，367-374(1995)和J.Samanen等，Curr.PharmaceuticalDesign，3，545-584(1997)。
αvβ6是一种相对稀少的整联蛋白(Busk等，1992 J.Biol.Chem.267(9)，5790)，在上皮组织的修复过程中其形成量增加，并优先与天然基质分子纤连蛋白和腱生蛋白结合(Wang等，1996，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.15(5)，664)。另外，玻连蛋白也能与αvβ6结合(“作为可与纤连蛋白结合的蛋白质的整联蛋白αvβ6的特征描述”，Busk-M；Pytela-R；Sheppard-D.J-Biol-Chem.1992 Mar 25；267(9)5790-6；“整联蛋白β6 mRNA在灵长类动物上皮组织中的限制性分布”，Breuss，-J-M；Gillett，-N；Lu，-L；Sheppard，-D；Pytela，-R J-Histochem-Cytochem.1993 Oct；41(10)1521-7；“生长因子对呼吸道上皮整联蛋白的区别调节”，Wang-A；Yokosaki-Y；Ferrando-R；Balmes-J；Sheppard-D.Am-J-Respir-Cell-Mol-Biol.1996Nov；15(5)664-72)；“整联蛋白αvβ6对于角质形成细胞在它的两种已知配体纤连蛋白和玻连蛋白上的移动是决定性的”，Huang，-X；Wu，-J；Spong，-S；Sheppard，-D J-Cell-Sci.1988 Aug；111(Pt 15)2189-95)。
αvβ6的生理学和病理学功能尚未确知，但推测该整联蛋白在与内皮细胞有关的生理过程和病症(如炎症、伤口愈合和肿瘤)中起重要作用(“β6整联蛋白亚单位在发育、肿瘤形成和组织修复中的表达表明了在上皮重构中的作用”，Breuss，-J-M；Gallo，-J；DeLisser，-H-M；Klimanskaya-I-V；Folkesson，-H-G；Pittet，J-F；Nishimura，-S-L；Aldape，-K；Landers，-D-V；Carpenter，-W；等，J-Cell-Sci.1995 Jun；108(Pt 6)2241-51)。
因此，αvβ6在伤口的角质形成细胞上表达(“人类伤口中的角质形成细胞表达αvβ6整联蛋白”，Haapasalmi-K，Zhang-K，Tonnesen-M，Olerud-J，Sheppard-D，Salo-T，Kramer-R，Clark-RA，Uitto-VJ，Larjava-H.J-Invest-Dermatol.1996 Jan，106(1)42-8；“表皮整联蛋白表达在人胎儿伤口修复中迅速增量调节”，Cass-D-L，Builard-K-M，Sylvester-K-G，Yang-E-Y，Sheppard-D，Herlyn-M，Adzick-N-S J-Pediatr-Surg.1998 Feb，33(2)312-6)，由此可以假定除伤口愈合过程和炎症以外，皮肤中发生的其它病理学事件(如银屑病)也可能受到所述整联蛋白的激动剂或拮抗剂的影响。
此外，在皮肤(口腔粘膜、嘴唇、舌头和生殖器)角质化异常中(所谓的粘膜白斑病)，αvβ6的表达大大超过了正常的对照组织。粘膜白斑病的发作频率和程度经扁平苔癣增加至鳞状细胞癌，因此推测αvβ6的表达和粘膜白斑病向恶性转化有关“αvβ6整联蛋白在口腔粘膜白斑病中的表达”，Hamidi-S，Salo-T，Kainulainen-T，Epstein-J，Lemer-K，Larjava-HBr-J-Cancer.2000 Apr，82(8)1433-40；“基质成纤维细胞影响口腔鳞状细胞癌细胞与腱生蛋白C的相互作用”，Ramos-D-M，Chen-B-L，Boylen-K，Stern-M，Kramer-R-H，Sheppard-D，Nishimura-S-L，Greenspan-D，Zardi-L，Pytela-R Int-J-Cancer.1997 Jul 17，72(2)369-76；“αvβ6整联蛋白的表达促进鳞状细胞癌的转移和侵入”，Thomas-GL，Lewis-MP，Whawell-SA，Russell-A，Sheppard-D，Hart-IR，Speight-PM，Marshall-JFJOURNAL-OF-INVESTIGAVE-DERMATOLOGY.JUL 2001；117(1)67-73；“整联蛋白α5β1、αvβ1和αvβ6在鳞状细胞癌细胞在纤连蛋白上的扩散和转移共同起作用”，Koivisto，-L，Grenman-R，Heino-J，Larjava-HExp-Cell-Res.2000 Feb 25，255(1)10-7)。
此外，αvβ6还在呼吸道上皮中起作用(Weinacker等，1995，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.12(5)，547-56；“人整联蛋白β6亚单位在肺泡II型细胞和细支气管上皮细胞中的表达逆转了β6基因敲除小鼠中的肺炎”，Huang X，Wu J，Zhu W，Pytela R，Sheppard D，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1998 Oct，19(4)636-42；“体内整联蛋白细胞粘附受体在人呼吸道上皮修复过程中的表达”，Pilewski JM，Latoche JD，Arcasoy SM，Albelda-S-M Am-J-Physiol.1997 Jul，273(1 Pt 1)L256-63；“基因表达在肺纤维化中的整体分析揭示了控制肺炎和纤维化的截然不同的程序”，Kaminski，-N；Allard JD，Pittet JF，Zuo F，Griffiths MJ，Morris D，HuangX，Sheppard D，Heller RA，Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A.2000 Feb 15，97(4)1778-83)，因此，该整联蛋白的相应的激动剂/拮抗剂可成功地用于呼吸道疾病，例如支气管炎、哮喘、肺纤维化和呼吸道肿瘤。
除了肺(支气管)之外，在其它器官中也可以发生纤维化，例如，在皮肤、肝脏(可发展为肝硬化)、肾和膀胱、心脏和胰脏(囊性纤维化)中。据推测整联蛋白αvβ6也在该病理性结缔组织增殖中起作用，因此可以通过整联蛋白αvβ6的激动剂/拮抗剂来影响疾病的病程(“组织修复的机制从伤口愈合到纤维化”，Mutsaers SE，Bishop JE，Mcgrouther G，Laurent G，J Int.J.Biochem.Cell Biol.(1997)29(1)5-17；“αvβ6整联蛋白介导潜伏的TGFβ激活与皮肤纤维化的关系”，Dalton SL，J.Am.Acad.Dermatol(1994)41457-463；“血清结缔组织成分在器官纤维化中的临床意义”，KropfJ，Gressner AM，Z.Med.Laboratoriumsdiagn.(1991)32(3/4)150-8；“血管紧张素II，粘附和心脏纤维化”，Schnee JM，Hsueh，WA，Cardiovasc.Res.(2000)46(2)264-268；“肺纤维化及其治疗现状和新千年”，Sime P，J.Curr.Opin.Anti-Inflammatory Immunomodulatory Invest.Drugs(1999)1(5)423-432；“肝纤维化病生理学和实验室诊断”，Housset C，GuechotJ，Pathol.Biol.(1999)47(9)886-894；“进行性肾疾病。成纤维细胞、细胞外基质和整联蛋白”，Norman JT，Fine LG，Exp.Nephrol.(1999)7(2)167-177；“肾纤维化发病机制和治疗的研究”，Nahas AM EI，Muchaneta-Kubara EC，Essawy M，Soylemezoglu O，Int.J.Biochem.CellBioi.(1997)29(1)55-62)。
此外，已知αvβ6还在肠上皮中起作用，因此相应的整联蛋白激动剂/拮抗剂可用于治疗胃肠道的炎症、肿瘤和伤口。有人指出，整联蛋白αvβ6还可以影响基质金属蛋白酶例如明胶酶B(MMP-9)的分泌“αvβ6整联蛋白通过β6细胞质结构域的独特区域促进结肠癌细胞的增殖”，Agrez M，Chen A，Cone RI，Pytela R，Sheppard D，J Cell Biol(1994)127(2)547-56；“整联蛋白介导的结肠癌细胞中明胶酶B分泌的信号传导”，Niu J，Gu X，Turton J，Meldrum C，Howard EW，Agrez M，Biochem Biophys ResCommun(1998)249(1)287-91。
已发现αvβ6的表达伴随着细胞密度和MMP活性的改变(“αvβ6整联蛋白调节其自身的、伴有细胞密集的表达与肿瘤进展的关系”，Niu J，GuX，Ahmed N，Andrews S，Turton J，Bates R，Agrez M，INTERNATIONALJOURNAL OF CANCER，(2001)92(1)40-48；“αvβ6整联蛋白诱导结肠癌细胞中明胶酶B的分泌”，Agrez M，Gu X，Turton J，Meldrum C，Niu J，Antails T，Howard EW，Int J Cancer(1999)81(1)90-7；“αvβ6整联蛋白增量调节基质金属蛋白酶9并促进正常口腔角质形成细胞的迁移”，ThomasGJ，Poomsawat S，Lewis MP，Hart IR，Speight PM，Marshall JF，JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY(2001)116(6)898-904；“αvβ6整联蛋白通过增量调节基质金属蛋白酶9促进鳞状细胞癌细胞的侵入”，Thomas GJ，Lewis MP，Hart IR，Marshall JF，Speight PM，INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER(2001)92(5)641-650)。因此，肿瘤细胞根据它们的密度对MMP活性的调节(可能有不同的MMP)可能是使细胞能够在肿瘤块生长的过程中通过蛋白水解周围的基质来为增殖和转移重新创造空间的机制。
由于整联蛋白αvβ6在感染过程中的作用，因此推测它的激动剂/拮抗剂还可用于微生物感染(原生动物、微植物、细菌、病毒、酵母和真菌)。文献中描述了整联蛋白αvβ6与柯萨奇病毒或与宿主细胞感染口蹄疫病毒(FMDV)的关系，该过程的进行依赖于αvβ3，但也可以αvβ6依赖性地进行(“整联蛋白αvβ6促进人结肠癌细胞的柯萨奇病毒B1裂解性感染”，AgrezMV，Shafren DR，Gu X，Cox K，Sheppard D，Barry RD，Virology(1997)239(1)71-7；“上皮整联蛋白αvβ6是口蹄疫病毒的受体”，Jackson T，Sheppard D，Denyer M，Blakemore W，King AM，J Viroi(2000)114949-56；“整联蛋白αvβ6的β亚单位的细胞质结构域在口蹄疫病毒感染中的作用”，Miller LC，Blakemore W，Sheppard D，Atakilit A，King AM，Jackson T，J Virol(2001)75(9)4158-64；“整联蛋白αvβ3作为口蹄疫病毒受体的能力不依赖于完整亚单位细胞质结构域的存在”，Neff S，Baxt B，JVirol(2001)75(1)527-532；“口蹄疫病毒对家畜的毒性利用整联蛋白αvβ6作为其受体”，Neff S，Sa-Carvalho D，Rieder E，Mason，PW，Blystone SD，Brown EJ，Baxt B，J Virol(1998)72(5)3587-3594；“口蹄疫病毒在体外对纯化的整联蛋白αvβ3的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸特异性结合”，JacksonT，Sharma A，Ghazaleh RA，Blakemore WE，Ellard FM，Simmons DL，Newman JWI，Stuart DI，King AMQ，J Virol(1997)71(11)8357-8361)。
HIV感染(AIDS)也依赖于αvβ整联蛋白，因此整联蛋白αvβ6的激动剂/拮抗剂也可用于该疾病(“对人免疫缺陷病毒(HIV)Tat蛋白的新的整联蛋白特异性”，Ruoslahti EI，Vogel BE，Wong-Staal FY，PCT国际中请(1992)WO 9214755)。
根据最近的认识，炭疽杆菌可以分泌一种由3种蛋白质组成的毒素，其中一种被称为PA或保护性抗原的蛋白可与细胞膜上的受体(炭疽毒素受体，ATR)结合。ATR是一种具有Willebrand因子类型(vWF A)的细胞外结构域的I型膜蛋白。整联蛋白也含有该类型的vWF A结构域。这可以通过在Swiss Prot数据库中对纤连蛋白αvβ6(http//www.expasy.ch/cgi-bin/niceprot.pl？P18564)序列β6(131-371))和αvβ3(http//www.expasy.ch/cgi-bin/niceprot.pl？P05106)；β3(135-377))进行同源分析来证实。因此推测αvβ6激动剂/拮抗剂还可用于肺、皮肤和肠炭疽(“炭疽毒素细胞受体的鉴定”，K.A.Bradley等，Nature 414，225-229(2001)(以及所附的文章)；“von Willebrand因子A(vWA)结构域的发展”，Tuckwell D，Biochem Soc Trans(1999)27(6)835-840)。
宿主细胞感染细菌和酵母(芽殖真菌、念珠菌属)依赖于其粘附受体(“微生物感染发病以及宿主防御微生物感染中的细胞粘附分子”，Kerr JR，Medical Microbiology，Manchester RoyalInfirmary，UK，MOLECULARPATHOLOGY(1999)52(4)220-30；“淋球菌对上皮细胞的玻连蛋白依赖型侵入涉及αvβ6整联蛋白受体”，Dehio M，Gomez-Duarte OG，Dehio C，Meyer TF，FEBS LETTERS(1998)424(1-2)84-8；“具有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)基元的A组链球菌的半胱氨酸蛋白酶毒性因子的天然变体优先与人整联蛋白αvβ3和αIIbβ3结合”，Stockbauer KE，Magoun L，Liu M，Burns EH Jr，Gubba S，Renish S，Pan X，Bodary SC，Baker E，Coburn J，Leong JM，Musser JM，PROCEEDINGS OF THE NATIONALACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA(1999)，96(1)242-7；“αvβ3整联蛋白类受体和糖胺聚糖参与白色念珠菌芽管对玻连蛋白和人上皮细胞系的粘附”，Santoni G，Spreghini E，LucciariniR，Amantini C，Piccoli M，MICROBIAL PATHOGENESIS(2001)31(4)159-72)表明了在这些情况下使用整联蛋白αvβ6的激动剂/拮抗剂的可能性。
整联蛋白αvβ6与TGF-β相互作用，导致了它的激活(“αvβ6整联蛋白介导潜伏的TGFβ激活与皮肤纤维化的关系”，Dalton SL，J Am AcadDermatol(1999)41457-463；“整联蛋白αvβ6结合并激活潜伏的TGFb1控制肺炎和纤维化的机制”，Munger JS等，Cell(1999)96319-328)。潜伏的TGFβ1(前体形式之一)与整联蛋白αvβ6结合并通过蛋白水解激活。因此，本发明的整联蛋白αvβ6激动剂/拮抗剂可以通过抑制TGF-β(前体形式、LAP肽、LAP-TGFβ、潜伏的TGF)的结合来阻止TGF-β1和其它亚型的激活，由此调控TGFβ的作用。
目前已发现了3种TGFβ同种型，它们与生长和分化过程的多样性有关，特别是与炎症过程、纤维化、伤口愈合、骨生长、免疫功能的调节、血管生成和肿瘤转移有关(Rifkin DB等，Thrombosis and Haemostasis(1993)70177-179；Hata A等，Molecular Medicine Today(1998年6月)257-262；“在肺纤维化中由整联蛋白介导的转化生长因子β(1)的激活”，Sheppard DC，(2001)120(1 Suppl)49S-53S；Wickstom P等，Prostate(1998)3719-29)。因此本发明的αvβ6激动剂/拮抗剂可用于这些过程。
在另一篇文章中强调了αvβ6在免疫过程中的作用，其中描述了在肺的化学损伤后嗜中性粒细胞的内流(“β6整联蛋白亚单位的表达与肺上皮细胞中嗜中性粒细胞内流的位点有关”，Miller LA，Barnett NL，Sheppard D，Hyde DM，J Histochem Cytochem(2001)49(1)41-8)。
化合物对αvβ6整联蛋白受体的作用、即化合物作为抑制剂的活性可以，例如，通过J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的方法证实。
除了优先抑制αvβ6整联蛋白受体外，该化合物还可作为αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的抑制剂以及糖蛋白IIb/IIIa的抑制剂。例如，整联蛋白αvβ3在多种细胞上表达，例如内皮细胞、血管(例如主动脉)平滑肌细胞、降解骨基质的细胞(破骨细胞)或肿瘤细胞。
本发明化合物的作用可以，例如，通过J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的方法证实。
P.C.Brooks、R.A.Clark和D.A.Cheresh在Science 1994，264，569-571中描述到，血管生成依赖于血管整联蛋白与胞外基质蛋白之间的相互作用。
P.C.Brooks、A.M.Montgomery、M.Rosenfeld、R.A.Reisfeld、T.Hu、G.Klier和D.A.Cheresh在Cell 1994，79，1157-1164中描述了使用环肽抑制这种相互作用并由此引发血管生成性血管细胞的细胞凋亡(程序化细胞死亡)的可能性。其中描述了可通过引发细胞凋亡使肿瘤缩小的αvβ3拮抗剂或抗αvβ3的抗体。
在类似于F.Mitjans等，J.Cell Science 1995，108，2825-2838的方法的细胞粘附实验中，可提供实验证明本发明的化合物也能阻止活的细胞粘附于相应的基质蛋白，因此也可以阻止肿瘤细胞粘附于基质蛋白。
式I化合物可抑制金属蛋白酶与整联蛋白的结合，由此阻止细胞利用蛋白酶的酶活性。其中的一个实例如P.C.Brooks等，Cell 1996，85，683-693中所述，使用环-RGD肽可抑制MMP-2(基质金属蛋白酶2)与玻连蛋白受体αvβ3的结合。
能够阻断整联蛋白受体与配体之间的相互作用、例如纤维蛋白原与纤维蛋白原受体(糖蛋白IIb/IIIa)间的相互作用的式I化合物可以作为拮抗剂阻止肿瘤细胞通过转移进行扩散，因此可在通过手术切除或攻击肿瘤的手术中用作抗转移的物质。这可通过下列研究证实局部肿瘤的肿瘤细胞向脉管系统的扩散通过肿瘤细胞与血小板相互作用形成微聚集物(微血栓)而进行。肿瘤细胞通过保护在微聚集物中而受到掩护，因而不能被免疫系统的细胞识别。微聚集物能粘附在血管壁上，在此有助于肿瘤细胞进一步侵入组织。由于在活化的血小板上，配体与相应的整联蛋白受体例如αvβ3或αIIbβ3的结合可以促进微血栓的形成，因此相应的拮抗剂可被认为是有效的转移抑制剂。
化合物对αvβ5整联蛋白受体的作用以及由此作为抑制剂的活性可例如通过J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的方法进行证实。
药物活性化合物在生物体中吸收的量度标准是其生物利用度。
如果药物活性化合物以注射液的形式静脉内给予生物体，其绝对生物利用度，即未发生变化就进入系统血液、即进入体循环的药物的比例为100％。
在口服给药治疗活性化合物时，活性化合物通常呈固体制剂的形式，因此必须首先溶出才能跨越进入屏障，例如胃肠道、口腔粘膜、鼻粘膜或皮肤、特别是角质层，或者通过身体吸收。药动学，即生物利用度数据可采用类似于J.Shaffer等人在J.Pharm.Sciences，1999，88，313-318中描述的方法得到。
治疗活性化合物吸收性的另一种量度标准是logD值，该值是分子亲脂性的量度。
式I化合物具有至少一个手性中心，因此可存在数种立体异构体形式。所有这些形式(如D和L形式)和它们的混合物(如DL形式)均包括在本发明的结构式中。
权利要求1的本发明化合物还包括“前药衍生物”，即利用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的式I化合物，它们在生物体中迅速分解为本发明的活性化合物。
此外，作为式I化合物的取代基的游离氨基或游离羟基还可具有适宜的保护基。
式I化合物的溶剂化物应理解为是指惰性溶剂分子与式I化合物的加合物，所述加合物基于它们相互的吸引力而形成。溶剂化物是，例如一水合物或二水合物或者与醇例如甲醇或乙醇的加成化合物。
本发明涉及式I化合物及其盐和溶剂化物，并且涉及制备式I化合物及其盐和溶剂化物的方法，其特征在于a)将式II化合物
其中R是保护基且R1、R1’和R1”如式I中所定义，并且，其中，在R1、R1’和/或R1”具有游离羟基或氨基的情况下，在所有情况下均将其用保护基进行保护，与式III化合物反应 其中R2、R2’、R3和n如式I中所定义，并且，其中，在R2、R2’和/或R3含有游离羟基或氨基的情况下，在所有情况下均将这些基团通过保护基进行保护，然后除去保护基R和存在于R1、R1’、R1”、R2、R2’和/或R3上的任何保护基，或者b)将式IV化合物
其中R是保护基且R1、R1’、R1”、R2和R2’如式I中所定义，并且，其中，在R1、R1’、R1”、R2和/或R2’含有游离羟基和/或氨基的情况下，在所有情况下均将其用保护基进行保护，与式V化合物反应 其中n和R3如式I中所定义，并且，其中在R1、R1’和/或R1”含有游离羟基和/或氨基的情况下，在所有情况下均将这些基团用保护基进行保护，然后除去保护基R和存在于R1、R1’、R1”、R2和/或R3上的任何保护基，或者c)通过例如下面的方法将式I化合物中的一个或多个基团R1、R1’、R1”、R2和/或R3转化成一个或多个基团R1、R1’、R1”、R2和/或R3，i)将羟基烷基化，ii)将酯基水解成羧基，iii)将羧基酯化，iv)将氨基烷基化，v)通过Suzuki偶联将芳基溴化物或碘化物与硼酸反应得到相应的偶联产物，或vi)将氨基酰化，或者d)将式II化合物与式VI化合物反应 其中R2和R2’如式I中所定义，并且，其中，在R2和/或R2’含有游离羟基和/或氨基的情况下，将这些基团通过保护基进行保护，
得到式IV化合物，然后按照(b)中的描述将式IV化合物与式V化合物反应，并除去保护基R和存在于R1、R1’、R1”、R2、R2’和/或R3上的任何保护基，和/或通过用酸或碱处理将式I的碱性或酸性化合物转化成其盐或溶剂化物。
在整个发明中，出现一次以上的所有基团、例如A可以相同或不同，即彼此是独立的。
在上面的式子中，A是烷基，是直链或支链的，并且含有1至8个、优选1、2、3、4、5或6个碳原子。A优选为甲基，此外还可以是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，此外还可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基、庚基或辛基。然而，进一步优选的实施方案是所述的烷基可以是被Hal或NO2单取代或多取代的，优选三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或2-硝基乙基，或者其碳链可以被-O-中断的烷基，优选-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2-CH3或-CH2-CH2-O-CH3。
A特别优选为甲基或乙基。
R3优选为例如嘧啶-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、咪唑-1-基、咪唑-2-基氨基、苯并咪唑-2-基氨基、4，5-二氢-咪唑-2-基氨基、2-氨基-咪唑-5-基氨基、2-氨基-吡啶-6-基氨基、2-氨基-咪唑-5-基或2-氨基-吡啶-6-基。
R1优选为例如苯基。
Ar是未取代的，优选所示的单取代的苯基，特别优选苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-甲硫基苯基、邻-、间-或对-甲基亚磺酰基苯基、邻-、间-或对-甲磺酰基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-甲基氨基苯基、邻-、间-或对-二甲基氨基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-乙酰基苯基、邻-、间-或对-甲氧基羰基苯基、邻-、间-或对-氨基羰基苯基，此外还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基、2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、对碘苯基、4-氟-3-氯苯基、4-氟-3，5-二甲基苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、2，4-二氯-5-甲基苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基-苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基或2，4，6-三异丙基苯基。
含有3至15个碳原子的环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，特别优选环己基。环烷基还可以是单环或二环萜烯，优选对-烷、醇、蒎烷、菠烷或樟脑，其中包括所有已知的立体异构形式，或者金刚烷基。对于樟脑，可以是L-樟脑和D-樟脑。环烷基是特别优选的。
Hal优选为F、Cl、Br或碘。Hal特别优选为F或Cl。
氨基保护基优选为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯基乙酰基、苯甲酰基、甲苯甲酰基、POA、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC、2-碘乙氧基羰基、CBZ(″苄氧羰基″)、4-甲氧基苄氧羰基、FMOC、Mtr或苄基。
Het1优选为2，3-、2，4-、2，5-或3，4-噻吩基、2，3-、2，4-、2，5-或3，4-吡咯基、2，4-、2，5-或4，5-咪唑基、2，3-、2，4-、2，6-或3，5-吡啶基、2，4-、2，5-、2，6-、4，5-或5，6-嘧啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，所有这些基团都是未取代的或被F、Cl、Br、A、OA或OCF3单取代。吡啶基氨基是特别优选的。
Het2优选为1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或1，8-萘啶-7-基，它们都是未取代的或被A、NHA和/或NH2单取代或二取代。4-吡啶基是特别优选的。
杂环基团还可以是部分或完全氢化的。Het2由此还可以是例如2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、4，5-二氢-咪唑-2-基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、吗啉基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基或1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-7-基。氢化的或部分氢化的Het2基团另外还可以被＝NH或羰基氧所取代。
n优选为2、3、4、5或6，并且，n特别优选为2、3或4。
m优选为0、1、2、3或4，并且，m特别优选为0、1或2。
o优选为0、1或2，并且，o特别优选为1。
“多”取代的是指单-、二-、三-或四取代的。
Pol是不含有末端官能团的固相，将在下面进行更详细的解释。以下将术语固相和树脂作为同义词使用。
如果式I化合物含有联苯，则第二个苯基优选在3-或4-位偶联到第一个苯基上，特别优选偶联到第一个苯环的4-位上。
因此，本发明尤其涉及其中至少一个所述的基团具有以上所述的优选含义的式I化合物。某些优选的化合物组群用下面的子结构式Ia至It表示，它们符合式I并且其中没有更详细地指定的基团具有式I所示的含义，但是，其中在Ia)中，R3是嘧啶-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、咪唑-1-基、咪唑-2-基氨基、苯并咪唑-2-基氨基、4，5-二氢-基氨基、2-氨基-吡啶-6-基氨基、2-氨基-咪唑-5-基或2-氨基-吡啶-6-基；在Ib)中，R3是H2N-C(＝NH)-、H2N-C(＝NH)-NH-或Het2NH；在Ic)中，R3是H2N-C(＝NH)-、H2N-C(＝NH)-NH-或Het2NH，其中Het2是5-或6-元的芳香族或饱和的含有1或2个N和/或O-原子的杂环基团；在Id)中，R3是H2N-C(＝NH)-、H2N-C(＝NH)-NH-或Het2NH，其中Het2是吡啶基；在Ie)中，R3是Het2NH，其中Het2是吡啶基；在If)中，R1、R1’和R1”是H、Ar、Het1Hal、NR4和/或CONHR42，其中R4是H、A或Het1；在Ig)中，R1是Ar；在Ih)中，R1是Ar，其中Ar是未取代的或被A、OA、OH、Hal或CF3单取代或二取代的苯基；R1’和R1”都是H；
在Ii)中，R1是Ar，其中Ar是苯基；R1’和R1”都是H；在Ij)中，R3是H2N-C(＝NH)-、H2N-C(＝NH)-NH-或Het2NH，其中Het2是吡啶基，R1是Ar，其中Ar是未取代的或被A、OA、OH、Hal或CF3单取代的或二取代的苯基，n是2、3或4；在Ik)中，R2是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNHCOA、CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m环烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，其中X和Y彼此独立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，则X和Y不能是S＝O或SO2；在Il)中，R2是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2’、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m环烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，其中R2’是H，X和Y彼此独立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA 或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，则X和Y不能是S＝O或SO2；m是1、2、3或4；在Im)中，R2是是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2’、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m环烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，其中X和Y彼此独立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，则X和Y不能是S＝O或SO2，并且，在X和Y通过化学键直接彼此相连的情况下，它们都是S，R2’是H，m是1、2、3或4；o是0、1、2或3；在In)中，R2是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2’、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m环烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，其中R2’是H，Het1是单环或二环的5-和/或6-元的芳香族或饱和的含有1或2个N、S和/或O原子的杂环基团，Ar是未取代的或被A、OA、OH、Hal或CF3单取代或二取代的苯基，X和Y彼此独立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，则X和Y彼此独立地是NH和/或O，并且，在X和Y通过化学键直接彼此相连的情况下，它们都是S，m是1、2、3或4；o是0、1、2或3；在Io)中，R2是是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONR2’、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m环烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，其中R2’是H，Het1是咪唑基、噻吩基、吡啶基或吲哚基，Ar是苯基或4-OH-苯基，X和Y彼此独立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，则X＝NH且Y＝O，并且，在X和Y通过化学键直接彼此相连的情况下，它们都是S，m是1、2、3或4；o是0、1、2或3；在Ip)中，R3是H2N-C(＝NH)-、H2N-C(＝NH)-NH-或Het2NH，R1、R1’和R1”是H、Ar、Het1Hal、NR4和/或CONHR42，其中R4是H、A或Het1，R2是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oY、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONR2、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m环烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，
其中X和Y彼此独立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，则X和Y不能是S＝O或SO2；在Iq)中，R3是H2N-C(＝NH)-、H2N-C(＝NH)-NH-或Het2NH，其中Het2是5-或6-元的芳香族或饱和的含有1或2个N和/或O原子的杂环基团；R1、R1’和R1”是H、Ar、Het1Hal、NR4和/或CONHR42，其中R4＝H、A和/或Het1，并且其中，如果R1＝Ar，则R1’和R1”都是H，并且Ar是未取代的或被A、OA、OH、Hal或CF3单取代或二取代的苯基，R2是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONH2、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m环烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，
其中X和Y彼此独立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，则X和Y不能是S＝O或SO2；m是1、2、3或4；在Ir)中，R1、R1’和R1”是H、Ar、Hal、NR4和/或CONHR42，其中R4＝H和/或A，并且其中，如果R1＝Ar，则R1’和R1”都是H，并且Ar是未取代的或被A、OA、OH、Hal或CF3单取代或二取代的苯基，R3是H2N-C(＝NH)-、H2N-C(＝NH)-NH-或Het2NH，其中Het2是5-或6-元的芳香族或饱和的含有1或2个N和/或O原子的杂环基团；R2是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m环烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，其中R2’是H，Het1是咪唑基、噻吩基、吡啶基或吲哚基，Ar是苯基或4-OH-苯基，X和Y彼此独立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，则X和Y彼此独立地是NH和/或O；m是1、2、3或4；o是0、1、2或3；在Is)中，R3是Het2NH，其中Het2是吡啶基，R1、R1’和R1”是H、Ar和/或Hal，其中，如果R1＝Ar，则R1’和R1”都是H，并且Ar是苯基，R2是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONH2、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m环烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，其中Het1是咪唑基、噻吩基、吡啶基或吲哚基，Ar是苯基或4-OH-苯基，X和Y彼此独立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，则X和Y彼此独立地是NH和/或O，并且，在X和Y通过化学键直接彼此相连的情况下，它们都是S，m是1、2、3或4，o是0、1、2或3；在It)中，R3是Het2NH，其中Het2是吡啶基，R1、R1’和R1”是H、Ar和/或Hal，其中Hal是F、Cl和/或Br，并且，其中，如果R1＝Ar，则R1’和R1”都是H，并且，Ar是苯基，R2是A、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOH、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mNHCOOA、(CH2)mNHCOO(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONH2、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m环烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，R2’是H，R2和R2’合在一起还可以是-(CH2)p-，Het1是咪唑基、噻吩基、吡啶基或吲哚基，Ar是苯基或4-OH-苯基，X是S、O、S＝O、SO2或NH，Y是S、O或NH，m是1、2、3或4，n是2或3，o是0或1，p是5，其中，如果X和Y通过化学键直接彼此相连，则它们都是S。
特别优选的是以下提到的通式I的化合物、其立体异构体及其生理上可接受的盐和溶剂化物3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，
3-联苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)-(2S)-丁酰基氨基]-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)-(2R)-丁酰基氨基]-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸，N-(1-联苯-4-基-2-羧基乙基)-3-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-琥珀酰胺酸，N-(1-联苯-4-基-2-羧基乙基)-3-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-琥珀酰胺酸，3-联苯-4-基-3-{3-环己基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，4-(1-联苯-4-基-2-羧基-乙基氨基甲酰基)-4-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(4S)-丁酸，手性的 3-联苯-4-基-3-{3-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，
3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-(4-羟基-苯基)-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-3-三苯甲硫基-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-3-三苯甲硫基-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-(4-羟基-苯基)-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{5-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{5-胍基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸，
3-联苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-乙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-羧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-氨基甲酰基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{1-[1-(4-吡啶-2-基氨基-丁酰基氨基)-环己基]-甲酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{5-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-3-噻吩-2-基-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-丙酰基氨基}丙酸，
3-联苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-环己基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{5-胍基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-氨基甲酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{1-[1-(5-吡啶-2-基氨基-戊酰基氨基)-环己基]-甲酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{5-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-3-噻吩-2-基-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，
3-联苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-环己基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{5-胍基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{5-胍基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-3-三苯甲硫基-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-3-三苯甲硫基-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-(4-羟基-苯基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{5-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸，
3-联苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-乙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-环己基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，
3-联苯-4-基-3-{4-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-羟基-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-乙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-噻吩-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-氨基甲酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-乙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-噻吩-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-氨基甲酰基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，
3-联苯-4-基-3-{3-叔丁硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-叔丁基二硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-(苄硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-(乙酰基氨基-甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-(二苯基-甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-(甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-三苯甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-三苯甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-(乙硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-4-三苯甲硫基-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲基亚磺酰基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，
3-联苯-4-基-3-{4-甲磺酰基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-苄氧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-脲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-苄氧基羰基氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-乙酰基氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-烯丙氧基羰基氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-三苯甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲磺酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲基亚磺酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-苄氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-脲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-苄氧基羰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-乙酰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，
3-联苯-4-基-3-{6-烯丙氧基羰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-三苯甲硫基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲基亚磺酰基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲磺酰基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-苄氧基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-脲基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-苄氧基羰基氨基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-乙酰基氨基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-{3-苄氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]丙酰基氨基}-3-(3-氯苯基)丙酸，3-{3-苄氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]丙酰基氨基}-3-(3-溴苯基)丙酸，和3-{3-苄氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]丙酰基氨基}-3-(4-氯苯基)丙酸。
权利要求1的式I化合物及制备这些化合物的原料可通过已知的方法、例如文献(如标准著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中描述的方法进行制备，即在已知的且适于所述反应的反应条件下制备。在本文中也可以采用已知的改进形式，在此不作详述。
如果需要，可就地形成原料，这样无需将它们从反应混合物中分离，而是直接将其进一步转化成权利要求1的式I化合物。
在原料分子中还可存在多个相同或不同的保护的氨基和/或羟基。如果存在的保护基彼此不同，在许多情形下，可将它们选择性地除去(参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，第2版，Wiley，New York 1991或P.J.Kocienski，Protecting Groups，第1版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart-NewYork，1994)。
术语“氨基保护基”通常是已知的并且涉及适于防止(或阻断)氨基发生化学反应的基团。具体地讲，该类基团通常是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基将在所需的反应(或合成顺序)之后除去，所以其类型和大小并不重要；然而，优选含有1至20，特别是1至8个碳原子的基团。将术语“酰基”在与本发明的方法有关的最广意义上进行理解。它包括衍生自脂肪族、芳脂族、脂环族、芳香族和杂环羧酸或磺酸的酰基以及尤其是烷氧基羰基、链烯氧羰基、芳氧基羰基、特别是芳烷氧基羰基。该类酰基的例子是链烷酰基例如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基例如苯乙酰基；芳酰基例如苯甲酰基或甲苯甲酰基；芳氧基链烷酰基例如苯氧基乙酰基；烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC和2-碘乙氧羰基；链烯氧羰基例如烯丙氧羰基(Aloc)；芳烷氧基羰基例如CBZ(与Z同义)、4-甲氧基苄氧羰基(MOZ)、4-硝基苄氧羰基和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；2-(苯基磺酰基)乙氧羰基；三甲基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)和芳基磺酰基例如4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基磺酰基(Mtr)。优选的氨基保护基是BOC、Fmoc和Aloc，另外优选CBZ、苄基和乙酰基。特别优选的保护基是BOC和Fmoc。
术语“羟基保护基”也是通常已知的并且涉及适于防止羟基发生化学反应的基团。该类基团通常是上述的未取代的或取代的芳基、芳烷基、芳酰基或酰基，此外还可以是烷基、烷基-、芳基-或芳烷基甲硅烷基以及O，O-和O，S-缩醛。由于羟基保护基将在所需的化学反应或合成顺序之后除去，因此其性质和大小并不重要；优选含有1-20、特别是1-10个碳原子的基团。羟基保护基的例子是芳烷基例如苄基、4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基；芳酰基例如苯甲酰基或对硝基苯甲酰基；酰基例如乙酰基或新戊酰基；对甲苯磺酰基；烷基例如甲基或叔丁基；但也可以是烯丙基；烷基甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙基；芳烷基甲硅烷基例如叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)；环状缩醛例如亚异丙基缩醛、亚环戊基缩醛、亚环己基缩醛、亚苄基缩醛、对甲氧基亚苄基缩醛和邻、对-二甲氧基亚苄基缩醛；非环状缩醛例如四氢吡喃基(Thp)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苄氧基甲基(BOM)和甲硫基甲基(MTM)。特别优选的羟基保护基是苄基、乙酰基、叔丁基和TBS。
对于在所有情况下使用的保护基，式I化合物从其官能团衍生物的释出是文献中已知的(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Chemistry，第2版，Wiley，New York 1991或P.J.Kocienski，Protecting Groups，第1版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart-NewYork，1994)。在本文中也可以采用已知的改进形式，但在此不作详述。
例如，基团BOC和O-叔丁基优选使用TFA在二氯甲烷中除去，或者使用约3-5N HCl的二噁烷溶液在15-30℃下除去，并且，Fmoc基团可在15-30℃下用约5-50％二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液除去。Aloc基团可以在温和条件下于20-30℃下在氯仿中利用贵金属催化来除去。优选的催化剂是四(三苯基磷)钯(O)。
式II至VI和1至3的原料化合物通常是已知的。然而，如果它们是新的，它们可通过本领域已知的方法制备。
式I化合物也可以固相合成，与固相的结合通过羧基的OH发生。在固相合成的情况下，羧基被Opol取代，其中Pol是不带有末端官能团的固相。Pol代表高分子载体材料以及除了末端官能团之外的固相的锚定基团的所有原子。固相的锚定基团也称为连接基团，它是使待官能化的化合物连接到固相上所必需的。关于固相合成及其所用的固相和/或连接基团的综述可参见，例如Novabiochem-The Combinatorial Chemistry Catalog，99年3月，第S1-S72页。
特别适于合成本发明化合物的固相是具有羟基末端官能团的固相，例如Wang树脂或聚苯乙烯A OH。
式II化合物(其中R1＝Ar且R＝OL，其中L是Pol)可通过例如下面的反应方案1制备，其中SG1表示如上所述的氨基保护基。
反应方案1 按照已知方法就地活化溴苯基取代的羧酸1(例如通过与二异丙基碳二亚胺反应)，然后与醇HO-L反应，其中L如上所定义。随后在Suzuki条件下，将化合物2与未取代的或取代的芳基硼酸偶联制得衍生物3。在已知条件下除去保护基SG1，释放出式II化合物。
Suzuki反应可方便地在钯的催化下、优选通过加入Pd(PPh3)4、在碱例如碳酸钾的存在下、在惰性溶剂或溶剂混合物例如DMF中在0至150℃、优选60至120℃下进行。根据使用的条件，反应时间为数分钟至数天。硼酸衍生物可按照常规方法制备或者通过购买得到。该反应可以采用类似于Suzuki等人在J.Am.Chem.Soc.1989，111，314ff和Suzuki等人在Chem.Rev.1995，95，2457 ff中所述的方法进行。
式I化合物可以在标准条件下通过式II化合物与式III化合物的类似于肽的偶联得到，或者通过式IV化合物与式V化合物的类似于肽的偶联来得到。式III化合物可以在标准条件下通过式V化合物与氨基化合物H2N-C(R2，R2’)-COOSG2的类似于肽的偶联来得到，其中SG2表示如上所述的羟基保护基，将该保护基在偶联后除去。式IV化合物可以在标准条件下通过式II化合物与羧基化合物HOOC-C(R2，R2’)-NHSG1的类似于肽的偶联来得到，其中SG1是如上所述的氨基保护基，将该保护基在偶联后除去。肽合成的常规方法记载于例如Houben-Weyl，1.c.，15/II卷，1974，第1至806页。
偶联反应优选在脱水剂、例如碳二亚胺诸如二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)以及例如丙烷膦酸酐(参见Angew.Chem.1980，92，129)、二苯基膦酰叠氮化物或2-乙氧基-N-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉的存在下、在惰性溶剂例如卤代烃(如二氯甲烷)、醚类(如四氢呋喃或二恶烷)、酰胺(如DMF或二甲基乙酰胺)、腈类(如乙腈)中、在二甲亚砜中或在该溶剂的存在下、在约-10至40℃，优选0至30℃的温度下进行。根据使用的条件，反应时间为数分钟至数天。现已证明，加入偶联剂TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐是特别有利的，因为在这些化合物之一的存在下，仅发生少量外消旋化并且不形成细胞毒性的副产物。
也可以用式III、V和/或VI的化合物的衍生物代替式III、V和/或VI的化合物，所述的衍生物优选是预先活化的羧酸，或者酰卤、对称的或混合的酸酐或活泼酯。用于在一般的酰化反应中活化羧基的这类基团已记载于文献(例如，在标准著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中。活化的酯很容易就地形成，例如通过加入HOBt(1-羟基苯并三唑)或N-羟基琥珀酰亚胺来形成。
该反应通常在惰性溶剂中进行；如果使用酰卤，反应在酸结合试剂、优选有机碱诸如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉的存在下进行。
加入碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属的另一种弱酸盐也是有利的，所述的碱金属或碱土金属优选是钾、钠、钙或铯。
可以用酸将式I的碱转化为相应的酸加成盐，例如，将等量的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中反应，然后蒸发。对于该反应，适宜的酸具体是可得到生理上可接受的盐的那些。因此，可使用无机酸例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、磷酸(如正磷酸)、氨基磺酸，另外还可使用有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷甲酸、对甲苯磺酸、乙醇酸、扑酸、氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对氯苯氧基异丁酸、环己烷甲酸、葡萄糖1-磷酸、萘一磺酸和萘二磺酸或者月桂基硫酸。生理上不可接受的酸的盐、如苦味酸盐可用于分离和/或纯化式I化合物。
另一方面，使用碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)可以将式I化合物转化为相应的金属盐、特别是碱金属盐或碱土金属盐，或者转化为相应的铵盐。
本发明还涉及作为药物活性成分的权利要求1的式I化合物、其立体异构体及其生理上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及作为整联蛋白抑制剂的权利要求1的式I化合物、其立体异构体及其生理上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及用于对抗疾病的权利要求1的式I化合物、其立体异构体及其生理上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及权利要求1的式I化合物、其立体异构体及其生理上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物、其立体异构体和/或其生理上可接受的盐或溶剂化物的药物制剂，所述的药物制剂是以非化学方式制备的。在本文中可以将式I化合物与至少一种固体、液体和/或半液体的赋形剂或助剂一起，并且，如果需要的话，和一种或多种其它活性成分联合制成适宜的剂型。
这些制剂可作为人药或兽药使用。适宜的赋形剂是适于肠道(例如口服)或胃肠外给药或者局部给药并且不与本发明的新化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或凡士林。具体地讲，适于口服给药的是片剂、丸剂、包衣片、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆、果汁剂或滴剂；适于直肠给药的是栓剂；适于胃肠外给药的是溶液、优选油性或水性溶液，以及混悬液、乳液或植入剂；适于局部给药的是软膏剂、霜剂或粉剂。也可将本发明的新化合物冻干并且将形成的冻干物用于例如制备注射剂。所述的制剂可进行灭菌和/或包含助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、染料、矫味剂和/或一种或多种其它活性成分例如一种或多种维生素。
对于吸入给药，可使用其中包含溶于或悬浮在抛射剂气体或抛射剂气体混合物(如CO2或含氯氟烃)中的活性成分的喷雾剂。最好将活性成分以微粉化的形式使用，其中可存在一种或多种另外的生理上可接受的溶剂例如乙醇。可借助常规的吸入器施用吸入溶液。
式I化合物、其立体异构体和/或其生理可接受的盐或溶剂化物可在人用药和兽药中用作药物活性成分，特别是用于预防和/或治疗循环疾病、肺纤维化、肺栓塞、血栓形成、特别是深静脉血栓形成、心梗、动脉硬化、夹层动脉瘤(aneurysma dissecans)、暂时性缺血发作、中风、心绞痛、特别是不稳定型心绞痛、器官中的病理性结缔组织增殖或纤维化、特别是肺纤维化以及囊性纤维化、皮肤纤维化、肝纤维化、肝硬化、尿道纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、婴儿心内膜纤维化、胰纤维化、皮肤角质化紊乱、特别是内膜白斑病、扁平苔癣和鳞状细胞癌、肿瘤疾病，例如实体瘤和血液或免疫系统肿瘤、例如皮肤肿瘤、鳞状细胞癌、血管肿瘤、胃肠道肿瘤、肺肿瘤、乳腺肿瘤、肝脏肿瘤、肾肿瘤、脾肿瘤、胰脏肿瘤、脑肿瘤、睾丸肿瘤、卵巢肿瘤、子宫肿瘤、阴道肿瘤、肌肉肿瘤、骨肿瘤以及咽喉和头部区域肿瘤的肿瘤发育、肿瘤血管生成或肿瘤转移、溶骨疾病，例如骨质疏松症、甲状旁腺功能亢进、佩吉特病、恶性高钙血症、血型不相容性输血、病理性血管生成疾病，例如炎症、眼科疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、近视、角膜移植、眼组织胞浆菌病、风湿性关节炎、骨关节炎、新血管生成性青光眼(rubeotic glaucoma)、溃疡性结肠炎、节段性肠炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、再狭窄、特别是血管成形术后的再狭窄、多发性硬化、怀孕、absumptio placentaris、病毒感染、细菌感染、真菌感染、口蹄疫(FMD)、HIV感染、炭疽热、白色念珠菌感染、寄生虫侵染、急性肾衰竭以及在伤口愈合中支持愈合过程。
在病毒感染的情况下，本发明的化合物通过如下方式起作用通过抑制或破坏细胞介导的整联蛋白结合蛋白与病毒壳之间的病毒键；或者间接地通过组织病毒的摄入，这些病毒与被识别为整联蛋白的细胞外基质成分结合；或者通过破坏由整联蛋白介导的与病毒感染有关的机制(J Virol 2000年6月；74(11)4949-56，J Virol 2000年8月；74(16)7298-306，J Virol 2001年5月；75(9)4158-64，Virology.2001年9月30日；288(2)192-202.(FMDV)，Virus Res.2001年7月；76(1)1-8(埃可病毒)，J Biol Chem.2001年7月13日；276(28)26204-10.(HIV)，Biochem Biophys Res Commun.2001年5月11日；283(3)668-73(人乳头状瘤病毒)，Proc Natl Acad Sci US A.2000 12月19日；97(26)14644-9(轮状病毒)。
在细菌感染的情况下，本发明的化合物通过抑制由细菌感染引起的细胞通过整联蛋白促进的机制与细菌或细菌毒素或毒性产物的结合和/或细胞对这些物质的摄取来起作用(Nature 2001年11月8日225-229(炭疽热)，J Exp Med.2001年5月7日；193(9)1035-44(百日咳)，Proc Natl Acad SciU S A.2000年2月29日；97(5)2235-40(A组链球菌)，InFEct Immun.2000年1月；68(1)72-9(溶血性巴斯德菌类白细胞毒素)，J Biol Chem.1997年11月28日；272(48)30463-9.(RTX白细胞毒素)。
在寄生虫感染的情况下，本发明的化合物通过抑制细胞通过整联蛋白介导的机制与寄生虫或寄生虫产生或引起的毒素的结合和/或细胞对这些物质的摄取来起作用(Infect Immun.1999年9月；67(9)4477-84.(利什曼原虫)。
本发明的物质通常优选以每剂量单位为约0.05至500mg、特别是0.5至100mg的方式给药。每日剂量优选为约0.01至2mg/kg体重。但对于每位患者的具体剂量取决于各种因素，例如取决于所使用的特定化合物的效力、年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、给药的时间和方法、排泄速率、联合用药和所治疗的特定疾病的严重程度。优选胃肠外给药。
此外，式I化合物还可用作生产用于纯化整联蛋白的亲和色谱柱的整联蛋白配体。在该方法中，将配体、即式I化合物通过锚官能团例如羧基共价连接到高分子载体上。
适宜的高分子载体材料是优选具有亲水性的高分子固相，它们在肽化学领域是已知的，例如交联的多糖诸如纤维素、琼脂糖或交联葡聚糖(Sephadex)、丙烯酰胺、基于聚乙二醇和聚苯乙烯的聚合物或Tentakel聚合物。
用于整联蛋白纯化的亲和色谱材料在常规的、用于氨基酸缩合的已知条件下制得。
式I化合物包含一个或多个手性中心，因此可以以外消旋或光学活性的形式存在。得到的外消旋体可通过本领域已知的方法物理或化学地拆分成对映体。优选通过与光学活性的拆分试剂反应从外消旋混合物形成非对映体。适宜的拆分试剂是例如光学活性的酸，如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性的樟脑磺酸例如β-樟脑磺酸。借助填充了光学活性的拆分试剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱拆分对映体也是优选的；适宜的洗脱剂是，例如己烷/异丙醇/乙腈混合物，其体积比为，例如82∶15∶3。
当然，也可通过上述方法、通过使用已具有光学活性的原料化合物得到光学活性的式I化合物。
在本文中所有的温度均以℃表示。在以下实施例中，“常规后处理，，是指，如果需要，加入水，如果需要(取决于最终产物的组成)，将pH调节至2至10，然后将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，进行相分离，将有机相用硫酸钠干燥并蒸发，将产物通过硅胶色谱、制备型HPLC和/或结晶纯化。如果需要的话，将纯化后的化合物冷冻干燥。
使用的洗脱剂是含0.08％TFA(三氟乙酸)的乙腈(B)和含0.1％TFA的水(A)的梯度洗脱剂。梯度以乙腈的体积百分数表示。
在如下系统中进行HPLC分析(保留时间RT)3μm Silica-Rod柱，其210秒梯度为20至100％水/乙腈/0.01％三氟乙酸，流速为2.2ml/分钟，在220nm处检测。
或者Chromolith RP18e 100-4，6柱，其30分钟的梯度为1至75％0.014MNaH2PO4/异丙醇，流速1ml/分钟，在220nm处检测。
通过制备型HPLC纯化的化合物以三氟乙酸盐的形式分离出来。
通过FAB(快速原子轰击)测定质谱(MS)MS-FAB(M+H)+。
所述的实施例解释了本发明，但本发明并不仅限于此。
如果实施例所述的化合物能够以各种立体异构体的形式存在并且没有给出立体化学的数据，则在每种情况下均存在立体异构体的混合物。
实施例13-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-戊酰基氨基}丙酸的合成
a将9.236g 2-氯三苯甲基氯树脂(Novabiochem)在80ml二氯甲烷中形成悬浮液，随后加入3.9ml二异丙基乙基胺。将7.00g Fmoc-二苯基氨基丙酸的二氯甲烷溶液加入到该悬浮液中，随后将混合物在室温下震摇2小时。为了进行后处理，将固相滤出并用DMF、二氯甲烷和甲醇各洗涤三次，然后在真空干燥橱中干燥。
b将固相在DMF中形成悬浮液，随后加入50％哌啶的DMF溶液并将混合物在室温下震摇30分钟。随后滤出固相并将相同的过程重复两次。随后将固相用DMF、二氯甲烷和甲醇各洗涤三次并在真空干燥橱中干燥过夜，得到与树脂结合的3-联苯-4-基-3-氨基丙酸″AB″。
c将250mg固相在2ml DMF中形成悬浮液并加入0.418ml二异丙基乙基胺。随后加入463mg Fmoc-D-正缬氨酸、292mg HOBt和0.287ml二异丙基碳二亚胺(以在1ml DMF中的溶液形式)，将反应液在室温下震摇过夜。为了进行后处理，将固相滤出并用DMF、二氯甲烷和甲醇各洗涤三次，然后在真空干燥橱中干燥过夜，得到与树脂结合的2-氨基-戊酰基氨基-3-(联苯-4-基)-丙酸″BC″。
d将150mg聚合物在1ml DMF中形成悬浮液并加入84μl二异丙基乙基胺，随后加入55.7mg 5-(2-吡啶基)氨基戊酸、63mg HOBt和50μl二异丙基碳二亚胺。将该悬浮液在室温下震摇过夜。为了进行后处理，将固相滤出，用DMF、二氯甲烷和甲醇各洗涤三次，然后在真空干燥橱中干燥过夜，得到与树脂结合的3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-戊酰基氨基}丙酸″CD″。
e将150mg聚合物在1ml二氯甲烷中形成悬浮液，随后加入3ml 50％TFA的二氯甲烷溶液并将混合物在室温下震摇1小时。通过过滤除去固相，将溶液在Speedvac中蒸发至干得到72.28mg所需的浅褐色油状产物。
实施例2类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-丙氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.131/1.169分钟，FAB-MS(M+H)+475.1。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-丙氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.137/1.172分钟FAB-MS(M+H)+475.1。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-蛋氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.264/1.362分钟，FAB-MS(M+H)+535.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-蛋氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-甲硫基)-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.256/1.357分钟，FAB-MS(M+H)+535.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-缬氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)-(2S)-丁酰基氨基]-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.195/1.331分钟，FAB-MS(M+H)+503.1。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-缬氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)-(2R)-丁酰基氨基]-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.207/1.334分钟，FAB-MS(M+H)+503.1。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-亮氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.335/1.452分钟，FAB-MS(M+H)+517.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-亮氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.329/1.449分钟，FAB-MS(M+H)+517.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-天冬氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到N-(1-联苯-4-基-2-羧基乙基)-3-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-琥珀酰胺酸。
经制备型HPLC得到N-(1-联苯-4-基-2-羧基乙基)-3-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-琥珀酰胺酸三氟乙酸盐，保留时间1.118分钟，FAB-MS(M+H)+519.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-天冬氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到N-(1-联苯-4-基-2-羧基乙基)-3-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-琥珀酰胺酸。
经制备型HPLC得到N-(1-联苯-4-基-2-羧基乙基)-3-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-琥珀酰胺酸三氟乙酸盐，保留时间1.094分钟FAB-MS(M+H)+519.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2-氨基-3-环己基-丙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-环己基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-环己基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.527/1.653分钟，FAB-MS(M+H)+557.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-谷氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到4-(1-联苯-4-基-2-羧基-乙基氨基甲酰基)-4-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(4S)-丁酸。
经制备型HPLC得到4-(1-联苯-4-基-2-羧基乙基氨基甲酰基)-4-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(4S)-丁酸三氟乙酸盐，保留时间1.142分钟，FAB-MS(M+H)+533.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-苯丙氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.378/1.500分钟，FAB-MS(M+H)+551.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-苏氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)-(2S)-丁酰基氨基]-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.097分钟，FAB-MS(M+H)+505.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-酪氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-(4-羟基苯基)-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-(4-羟基苯基)-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.241/1.300分钟，FAB-MS(M+H)+567.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-苯基丙氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.380/1.501分钟FAB-MS(M+H)+551.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的2-氨基-2-甲基丙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.156分钟，FAB-MS(M+H)+489.1。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-丝氨酸4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.049分钟，FAB-MS(M+H)+491.1。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-丝氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.072分钟，FAB-MS(M+H)+491.1。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基己酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.302/1.437分钟，FAB-MS(M+H)+517.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2-氨基己酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-己酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.302/1.425分钟，FAB-MS(M+H)+517.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的S-三苯甲基-L-半胱氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-3-三苯甲硫基-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基-3-三苯甲硫基-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.884/1.969分钟，FAB-MS(M+H)+750.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的S-三苯甲基-D-半胱氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-3-三苯甲硫基-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-3-三苯甲硫基-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.894/1.978分钟，FAB-MS(M+H)+750.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-赖氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{6-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{6-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.763/0.799分钟，FAB-MS(M+H)+266.6/532.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-赖氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{6-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-己酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{6-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.784/0.820分钟，FAB-MS(M+H)+266.6/532.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(S)-2-氨基丁酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.154/1.242分钟，FAB-MS(M+H)+489.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-酪氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-(4-羟基-苯基)-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-(4-羟基苯基)-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.201/1.263分钟，FAB-MS(M+H)+567.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2，5-二氨基戊酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{5-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{5-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.772分钟，FAB-MS(M+H)+259.6/518.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-精氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{5-胍基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{5-胍基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.341分钟，FAB-MS(M+H)+280.6/560.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-组氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.735分钟，FAB-MS(M+H)+541.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.290/1.387分钟，FAB-MS(M+H)+517.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2-氨基-2-苯基乙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-乙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-乙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.286/1.392分钟，FAB-MS(M+H)+537.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-苏氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.083分钟，FAB-MS(M+H)+505.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-谷氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-羧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-羧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.092分钟，FAB-MS(M+H)+533.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-谷氨酰胺和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-氨基甲酰基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-氨基甲酰基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.066分钟，FAB-MS(M+H)+532.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-4-羟基-丁酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.106/1.301分钟，FAB-MS(M+H)+505.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的1-氨基-1-羧基-环己烷和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{1-[1-(4-吡啶-2-基氨基-丁酰基氨基)-环己基]-甲酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{1-[1-(4-吡啶-2-基氨基-丁酰基氨基)环己基]-甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.284分钟，FAB-MS(M+H)+529.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-戊酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.189/1.314分钟，FAB-MS(M+H)+503.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2-氨基-戊酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.247/1.358分钟，FAB-MS(M+H)+503.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2，5-二氨基-戊酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{5-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{5-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.634分钟，FAB-MS(M+H)+518.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-3-噻吩-2-基-丙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-3-噻吩-2-基-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-3-噻吩-2-基-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.286/1.416分钟，FAB-MS(M+H)+557.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-3-吡啶-4-基-丙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.821/0.904分钟，FAB-MS(M+H)+276.6/552.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2-氨基-3-吡啶-4-基-丙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.875/0.936分钟，FAB-MS(M+H)+276.6/552.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的2-氨基-3-吲哚-2-基-丙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.435/1.521分钟，FAB-MS(M+H)+590.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-组氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.727分钟，FAB-MS(M+H)+541.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.252/1.419分钟，FAB-MS(M+H)+517.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-3-环己基-丙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-环己基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-环己基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.496/1.615分钟，FAB-MS(M+H)+557.4。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-精氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{5-胍基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{5-胍基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.381分钟，FAB-MS(M+H)+280.6/560.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-3-吲哚-2-基-丙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.421/1.515分钟，FAB-MS(M+H)+590.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-谷氨酰胺和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-氨基甲酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-氨基甲酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.956分钟，FAB-MS(M+H)+546.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-丝氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.06分钟，FAB-MS(M+H)+519.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的1-氨基-1-羧基-环己烷和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{1-[1-(5-吡啶-2-基氨基-戊酰基氨基)-环己基]-甲酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{1-[1-(5-吡啶-2-基氨基-戊酰基氨基)-环己基]-甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.275分钟，FAB-MS(M+H)+543.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-戊酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.147/1.253分钟，FAB-MS(M+H)+517.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2-氨基-戊酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.150/1.258分钟，FAB-MS(M+H)+517.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2，5-二氨基戊酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{5-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{5-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.563分钟，FAB-MS(M+H)+266.6/532.4。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-3-噻吩-2-基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-3-噻吩-2-基-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-3-噻吩-2-基-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.238/1.351分钟，FAB-MS(M+H)+571.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-3-吡啶-4-基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.730/0.845分钟，FAB-MS(M+H)+283.6/566.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2-氨基-3-吡啶-4-基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.742/0.849分钟，FAB-MS(M+H)+283.6/566.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2-氨基-3-吲哚-2-基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.278/1.361分钟，FAB-MS(M+H)+604.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-组氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.563分钟，FAB-MS(M+H)+278.2/555.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-组氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.616分钟，FAB-MS(M+H)+278.2/555.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.150/1.325分钟，FAB-MS(M+H)+531.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-3-环己基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-环己基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-环己基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.404/1.518分钟，FAB-MS(M+H)+571.35。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-精氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{5-胍基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{5-胍基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.331分钟，FAB-MS(M+H)+287.8/574.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-精氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{5-胍基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{5-胍基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.325分钟，FAB-MS(M+H)+287.8/574.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-3-吲哚-2-基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.303/1.384分钟，FAB-MS(M+H)+604.4。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-丝氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.984分钟，FAB-MS(M+H)+505.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基己酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.239/1.351分钟，FAB-MS(M+H)+531.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2-氨基己酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-己酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.241/1.354分钟，FAB-MS(M+H)+531.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的S-三苯甲基-L-半胱氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-3-三苯甲硫基-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-3-三苯甲硫基-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.841/1.901分钟，FAB-MS(M+H)+764.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的S-三苯甲基-D-半胱氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-3-三苯甲硫基-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-3-三苯甲硫基-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.827/1.890分钟，FAB-MS(M+H)+764.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(R)-2，6-二氨基-己酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{6-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-己酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{6-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.323分钟，FAB-MS(M+H)+546.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-酪氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-(4-羟基-苯基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-(4-羟基苯基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.138/1.197分钟，FAB-MS(M+H)+581.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2，5-二氨基-戊酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{5-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{5-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.553分钟，FAB-MS(M+H)+566.7/532.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2-氨基-3，3--二甲基-丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.160/1.334分钟，FAB-MS(M+H)+531.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2-氨基-2-苯基乙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-乙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-乙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.274/1.344分钟，FAB-MS(M+H)+551.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-苏氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.987/1.038分钟，FAB-MS(M+H)+519.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-谷氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.044分钟，FAB-MS(M+H)+547.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-丙氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.052/1.104分钟，FAB-MS(M+H)+489.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-丙氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.007/1.068分钟，FAB-MS(M+H)+489.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-蛋氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.151/1.261分钟，FAB-MS(M+H)+549.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-蛋氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.163/1.272分钟，FAB-MS(M+H)+549.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-3-甲基-丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.148/1.280分钟，FAB-MS(M+H)+517.4。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2-氨基-3-甲基-丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.248/1.278分钟，FAB-MS(M+H)+517.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.225/1.351分钟，FAB-MS(M+H)+531.4。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2-氨基-4-甲基-戊酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.210/1.337分钟，FAB-MS(M+H)+531.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-天冬氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.044分钟，FAB-MS(M+H)+533.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-天冬氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.033分钟，FAB-MS(M+H)+533.2(EMD 388500)。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2-氨基-3-环己基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-环己基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-环己基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.393/1.512分钟，FAB-MS(M+H)+571.4。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-谷氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.068分钟，FAB-MS(M+H)+547.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-3-苯基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}-丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.299/1.413分钟，FAB-MS(M+H)+565.4。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.299/1.418分钟，FAB-MS(M+H)+565.4。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-苏氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.005/1.054分钟，FAB-MS(M+H)+519.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-酪氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-羟基-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-羟基-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.172/1.230分钟，FAB-MS(M+H)+581.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.103/1.187分钟，FAB-MS(M+H)+503.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的2-氨基-2-甲基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.007/1.116分钟，FAB-MS(M+H)+503.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的L-丝氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.028分钟，FAB-MS(M+H)+505.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-2-苯基-乙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-乙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-乙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.274/1.377分钟，FAB-MS(M+H)+551.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2-氨基-3-噻吩-2-基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-噻吩-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-噻吩-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.291/1.404分钟，FAB-MS(M+H)+571.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-谷氨酰胺和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-氨基甲酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-氨基甲酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.983分钟，FAB-MS(M+H)+546.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-2-苯基-乙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-乙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-乙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.231/1.340分钟，FAB-MS(M+H)+537.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2-氨基-3-噻吩-2-基-丙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-噻吩-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-噻吩-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.266/1.389分钟，FAB-MS(M+H)+557.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的D-谷氨酰胺和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-氨基甲酰基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-氨基甲酰基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.012分钟，FAB-MS(M+H)+532.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2，6-二氨基-己酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{6-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{6-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间0.334分钟，FAB-MS(M+H)+546.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的S-叔丁基-L-半胱氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-叔丁硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-叔丁硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.323/1.444分钟，FAB-MS(M+H)+577.4。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-3-(叔丁基二硫基)-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-叔丁基二硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-叔丁基二硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基)-丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.520/1.636分钟，FAB-MS(M+H)+577.4。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的S-苄基-L-半胱氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-(苄硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-(苄硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.467/1.583分钟，FAB-MS(M+H)+611.4。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-3-(乙酰基氨基-甲硫基)-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-(乙酰基氨基-甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-(乙酰基氨基-甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.110分钟，FAB-MS(M+H)+691.7。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的S-二苯基甲基-L-半胱氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-(二苯基-甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-(二苯基甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.697/1.788分钟，FAB-MS(M+H)+687.4。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的S-甲基-L-半胱氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-(甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-(甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.184/1.289分钟，FAB-MS(M+H)+635.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-4-三苯甲基-丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-三苯甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-三苯甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.843分钟，FAB-MS(M+H)+745.4。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-6-三苯甲基-己酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{6-三苯甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{6-三苯甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.973/2.005分钟，FAB-MS(M+H)+773.4。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的S-乙基-L-半胱氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-(乙硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-(乙硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.234/1.344分钟，FAB-MS(M+H)+549.4。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2-氨基-4-羟基-丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.017分钟，FAB-MS(M+H)+519.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2R)-2-氨基-4-羟基-丁酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1分钟，FAB-MS(M+H)+505.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-4-(三苯甲硫基)-丁酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-4-三苯甲硫基-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-4-三苯甲硫基-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间2.130分钟，FAB-MS(M+H)+763.6。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-4-甲氧基-丁酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.188/1.256分钟，FAB-MS(M+H)+519.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-4-甲基亚磺酰基-丁酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-甲基亚磺酰基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-甲基亚磺酰基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.103分钟，FAB-MS(M+H)+551.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-4-甲磺酰基-丁酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-甲磺酰基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-甲磺酰基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.195分钟，FAB-MS(M+H)+567.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-3-苄氧基-丙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-苄氧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-苄氧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.509分钟，FAB-MS(M+H)+581.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-6-脲基-己酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{6-脲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{6-脲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.116分钟，FAB-MS(M+H)+575.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-6-苄氧基羰基氨基-己酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{6-苄氧基羰基氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{6-苄氧基羰基氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.568分钟，FAB-MS(M+H)+666.4。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-6-乙酰基氨基-己酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{6-乙酰基氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{6-乙酰基氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.146分钟，FAB-MS(M+H)+574.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-6-烯丙氧基羰基氨基-己酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应得到3-联苯-4-基-3-{6-烯丙氧基羰基氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{6-烯丙氧基羰基氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.383分钟，FAB-MS(M+H)+616.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-4-三苯甲硫基-丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-三苯甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-三苯甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间2.041/2.104分钟，FAB-MS(M+H)+777.6。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-4-甲氧基-丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.199/1.269分钟，FAB-MS(M+H)+533.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-4-甲基亚磺酰基-丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-甲基亚磺酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-甲基亚磺酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.100分钟，FAB-MS(M+H)+565.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-4-甲磺酰基-丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-甲磺酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-甲磺酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.203分钟，FAB-MS(M+H)+581.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-3-苄氧基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-苄氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-苄氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.510分钟，FAB-MS(M+H)+595.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-6-脲基-己酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{6-脲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{6-脲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.120分钟，FAB-MS(M+H)+589.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-6-苄氧基羰基氨基-己酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{6-苄氧基羰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{6-苄氧基羰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.564分钟，FAB-MS(M+H)+680.5。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-6-乙酰基氨基-己酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{6-乙酰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{6-乙酰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.147分钟，FAB-MS(M+H)+588.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-6-烯丙氧基羰基氨基-己酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反应得到3-联苯-4-基-3-{6-烯丙氧基羰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{6-烯丙氧基羰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.400分钟，FAB-MS(M+H)+630.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-4-三苯甲硫基-丁酸和6-(2-吡啶-2-基氨基)-己酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-三苯甲硫基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-三苯甲硫基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间2.089/2.155分钟，FAB-MS(M+H)+791.7。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-4-甲氧基-丁酸和6-(2-吡啶-2-基氨基)-己酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.219/1.288分钟，FAB-MS(M+H)+547.2。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-4-甲基亚磺酰基-丁酸和6-(2-吡啶-2-基氨基)-己酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-甲基亚磺酰基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-甲基亚磺酰基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.129分钟，FAB-MS(M+H)+588.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-4-甲磺酰基-丁酸和6-(2-吡啶-2-基氨基)-己酸反应得到3-联苯-4-基-3-{4-甲磺酰基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{4-甲磺酰基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.231分钟，FAB-MS(M+H)+595.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-3-苄氧基-丙酸和6-(2-吡啶-2-基氨基)-己酸反应得到3-联苯-4-基-3-{3-苄氧基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{3-苄氧基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.531分钟，FAB-MS(M+H)+609.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-6-脲基-己酸和6-(2-吡啶-2-基氨基)-己酸反应得到3-联苯-4-基-3-{6-脲基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{6-脲基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.156分钟，FAB-MS(M+H)+603.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-6-苄氧基羰基氨基-己酸和6-(2-吡啶-2-基氨基)-己酸反应得到3-联苯-4-基-3-{6-苄氧基羰基氨基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{6-苄氧基羰基氨基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.605分钟，FAB-MS(M+H)+693.3。
类似于实施例1，将树脂“AB”与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-6-乙酰基氨基-己酸和6-(2-吡啶-2-基氨基)-己酸反应得到3-联苯-4-基-3-{6-乙酰基氨基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸。
经制备型HPLC得到3-联苯-4-基-3-{6-乙酰基氨基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，保留时间1.171分钟，FAB-MS(M+H)+602.3。
类似于实施例1，将FMOC-保护的3-氨基-3-(3-氯-苯基)-丙酸首先转化成与树脂结合的3-氨基-3-(3-氯-苯基)丙酸，随后将其与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-3-苄氧基丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)戊酸反应得到3-{3-苄氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]丙酰基氨基}-3-(3-氯-苯基)丙酸。
经制备型HPLC得到3-{3-苄氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]丙酰基氨基}-3-(3-氯-苯基)丙酸三氟乙酸盐，保留时间13.92分钟(非对映异构体1)，14.83分钟(非对映异构体2)，FAB-MS(M+H)+553.8/554.8/555.8。
类似于实施例1，将FMOC-保护的3-氨基-3-(3-溴-苯基)-丙酸首先转化成与树脂结合的3-氨基-3-(3-溴-苯基)丙酸，随后将其与FMOC-保护的2-氨基-3-苄氧基丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)戊酸反应得到3-{3-苄氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]丙酰基氨基}-3-(3-溴苯基)丙酸。
经制备型HPLC得到3-{3-苄氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]丙酰基氨基}-3-(3-溴苯基)丙酸三氟乙酸盐，保留时间14.69分钟(非对映异构体1)，15.63分钟(非对映异构体2)，FAB-MS(M+H)+597.2/599.2。
类似于实施例1，将FMOC-保护的3-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酸首先转化成与树脂结合的3-氨基-3-(4-氯-苯基)丙酸，随后将其与FMOC-保护的(2S)-2-氨基-3-苄氧基丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)戊酸反应得到3-{3-苄氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]丙酰基氨基}-3-(4-氯-苯基)丙酸。
经制备型HPLC得到3-{3-苄氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]丙酰基氨基}-3-(4-氯-苯基)丙酸三氟乙酸盐，保留时间14.12分钟(非对映异构体1)，14.98分钟(非对映异构体2)，FAB-MS(M+H)+553.8/554.8/555.8。
下列实施例涉及药物制剂实施例A小瓶注射剂用2N盐酸将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠在3L双蒸水中的溶液调至pH 6.5，无菌过滤，分装到注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并无菌密封。每瓶注射剂包含5mg活性成分。
实施例B栓剂将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，倾入模具中并使其冷却。每枚栓剂包含20mg活性成分。
实施例C溶液剂由1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸水中制备溶液。将pH调节至6.8，然后将溶液加至1L并通过辐射灭菌。该溶液可用作滴眼液。
实施例D软膏剂将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E片剂将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石与0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，每片含10mg活性成分。
实施例F包衣片类似于实施例E压制片剂，然后以常规方式用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂的包衣剂包衣。
实施例G胶囊将2kg式I的活性成分以常规方式填充到硬明胶胶囊中，使每粒胶囊含20mg活性成分。
实施例H安瓿将1kg式I的活性成分在60L双蒸水中的溶液进行灭菌过滤，分装到安瓿中，在无菌条件下冻干并无菌密封。每个安瓿含10mg活性成分。
实施例I吸入喷雾剂将14g式I的活性成分溶于10L等渗的NaCl溶液中并将该溶液填充到市售的带有泵装置的喷雾容器中。该溶液可喷雾到口腔或鼻腔中。每次喷雾(约0.1ml)相当于约0.14mg的剂量。
权利要求
1.式I化合物、其立体异构体及其生理上可接受的盐和溶剂化物 其中R1、R1’和R1”是H、A、Ar、Het1、Hal、NO2、CN、OR4、COA、NHCOA、NH(CHO)、NR4、COOR4或CONHR42R2是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNHCOA、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2、(CH2)mCH2A、(CH2)mCHA2、(CH2)mCA3、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m环烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，其中X和Y彼此独立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，则X和Y不能是S＝O或SO2，R2’是H或AR2和R2’合在一起还可以是-(CH2)p-，R3是H2N-C(＝NH)-、H2N-C(＝NH)-NH-、A-C(＝NH)-NH-、Het2-或Het2-NH-，其中伯氨基还可以带有常规的氨基保护基，R4是H、A、Het1、Hal、NO2或CN，A是含有1至8个碳原子的烷基，Ar 是苯基、萘基、蒽基或联苯，它们均是未取代的或被Hal、A、OA、OH、CO-A、CN、COOA、COOH、CONH2、CONHA、CONA2、CF3、OCF3或NO2单取代或多取代，Het1是含有1至3个N、O和/或S原子的芳香族单环或二环杂环基团，它可以是未取代的或被F、Cl、Br、A、OA、SA、OCF3、-CO-A、CN、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NA2或NO2单取代或二取代，Het2是含有1至4个N原子的单环或二环杂环基团，它可以是未取代的或被NH2或NHA单取代或二取代，m是0、1、2、3、4、5、6或8，n是1、2、3、4、5或6，o是0、1、2或3，p是2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体及其生理上可接受的盐和溶剂化物，其特征在于这些化合物是3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)-(2S)-丁酰基氨基]-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)-(2R)-丁酰基氨基]-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸，N-(1-联苯-4-基-2-羧基乙基)-3-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-琥珀酰胺酸，N-(1-联苯-4-基-2-羧基乙基)-3-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-琥珀酰胺酸，3-联苯-4-基-3-{3-环己基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，4-(1-联苯-4-基-2-羧基-乙基氨基甲酰基)-4-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(4S)-丁酸，手性的 3-联苯-4-基-3-{3-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-(4-羟基-苯基)-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-3-三苯甲硫基-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-3-三苯甲硫基-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-(4-羟基-苯基)-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{5-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{5-胍基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-乙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-羧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-氨基甲酰基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{1-[1-(4-吡啶-2-基氨基-丁酰基氨基)-环己基]-甲酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{5-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-3-噻吩-2-基-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-环己基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{5-胍基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-氨基甲酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{1-[1-(5-吡啶-2-基氨基-戊酰基氨基)-环己基]-甲酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{5-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-3-噻吩-2-基-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-环己基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{5-胍基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{5-胍基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-3-三苯甲硫基-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-3-三苯甲硫基-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-(4-羟基-苯基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{5-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-乙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-环己基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-羟基-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-乙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-噻吩-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-氨基甲酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-乙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-噻吩-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-氨基甲酰基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-叔丁硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-叔丁基二硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-(苄硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-(乙酰基氨基-甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-(二苯基-甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-(甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-三苯甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-三苯甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-(乙硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-羟基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-羟基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-4-三苯甲硫基-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲基亚磺酰基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲磺酰基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-苄氧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-脲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-苄氧基羰基氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-乙酰基氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-烯丙氧基羰基氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-三苯甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲基亚磺酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲磺酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-苄氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-脲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-苄氧基羰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-乙酰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-烯丙氧基羰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-三苯甲硫基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲基亚磺酰基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{4-甲磺酰基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丁酰基 氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{3-苄氧基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-脲基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-苄氧基羰基氨基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-联苯-4-基-3-{6-乙酰基氨基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-{3-苄氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]丙酰基氨基}-3-(3-氯苯基)丙酸，3-{3-苄氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]丙酰基氨基}-3-(3-溴苯基)丙酸，和3-{3-苄氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]丙酰基氨基}-3-(4-氯苯基)丙酸。
3.制备权利要求1所述的式I化合物、其立体异构体及其盐和溶剂化物的方法，其特征在于a)将式II化合物 其中R是保护基且R1、R1’和R1”如式I中所定义，并且，其中，在R1、R1’和/或R1”具有游离羟基或氨基的情况下，在所有情况下均将其用保护基进行保护，与式III化合物反应 其中R2、R2’、R3和n如式I中所定义，并且，其中，在R2、R2’和/或R3含有游离羟基或氨基的情况下，在所有情况下均将这些基团用保护基进行保护，然后除去保护基R和存在于R1、R1’、R1”、R2、R2’和/或R3上的任何保护基，或者b)将式IV化合物 其中R是保护基且R1、R1’、R1”、R2和R2’如式I中所定义，并且，其中，在R1、R1’、R1”、R2和/或R2’含有游离羟基和/或氨基的情况下，在所有情况下均将其用保护基进行保护，与式V化合物反应 其中n和R3如式I中所定义，并且，其中在R1、R1’和/或R1”含有游离羟基和/或氨基的情况下，在所有情况下均将这些基团用保护基进行保护，然后除去保护基R和存在于R1、R1’、R1”、R2和/或R3上的任何保护基，或者c)通过例如下面的方法将式I化合物中的一个或多个基团R1、R1’、R1”、R2和/或R3转化成一个或多个基团R1、R1’、R1”、R2和/或R3，i)将羟基烷基化，ii)将酯基水解成羧基，iii)将羧基酯化，iv)将氨基烷基化，v)通过Suzuki偶联将芳基溴化物或碘化物与硼酸反应得到相应的偶联产物，或vi)将氨基酰化，或者d)将式II化合物与式VI化合物反应 其中R2和R2’如式I中所定义，并且，其中，在R2和/或R2’含有游离羟基和/或氨基的情况下，将这些基团通过保护基进行保护，得到式IV化合物，然后按照(b)中的描述将式IV化合物与式V化合物反应，并除去保护基R和存在于R1、R2、R2’和/或R3上的任何保护基，和/或通过用酸或碱处理将式I的碱性或酸性化合物转化成其盐或溶剂化物。
4.用作药物活性成分的权利要求1或2所述的式I化合物、其立体异构体及其生理可接受的盐或溶剂化物。
5.用作整联蛋白抑制剂的权利要求1或2所述的式I化合物、其立体异构体及其生理可接受的盐或溶剂化物。
6.用于控制疾病的权利要求1或2所述的式I化合物、其立体异构体及其生理可接受的盐或溶剂化物。
7.药物，其特征在于包含至少一种权利要求1或2所述的式I化合物、其立体异构体和/或其生理可接受的盐或溶剂化物。
8.权利要求1或2所述的式I化合物、其立体异构体和/或其生理可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途。
9.权利要求1或2所述的式I化合物、其立体异构体和/或其生理可接受的盐或溶剂化物用于预防和/或治疗循环疾病、肺纤维化、肺栓塞、血栓形成、特别是深静脉血栓形成、心梗、动脉硬化、夹层动脉瘤、暂时性缺血发作、中风、心绞痛、特别是不稳定型心绞痛、器官中的病理性结缔组织增殖或纤维化、特别是肺纤维化以及囊性纤维化、皮肤纤维化、肝纤维化、肝硬化、尿道纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、婴儿心内膜纤维化、胰纤维化、皮肤角质化紊乱、特别是内膜白斑病、扁平苔癣和鳞状细胞癌、肿瘤疾病，例如实体瘤和血液或免疫系统肿瘤如皮肤肿瘤、鳞状细胞癌、血管肿瘤、胃肠道肿瘤、肺肿瘤、乳腺肿瘤、肝脏肿瘤、肾肿瘤、脾肿瘤、胰脏肿瘤、脑肿瘤、睾丸肿瘤、卵巢肿瘤、子宫肿瘤、阴道肿瘤、肌肉肿瘤、骨肿瘤以及咽喉和头部区域肿瘤的肿瘤发育、肿瘤血管生成或肿瘤转移、溶骨疾病，例如骨质疏松症、甲状旁腺功能亢进、佩吉特病、恶性高钙血症、血型不相容性输血、病理性血管生成疾病，例如炎症、眼科疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、近视、角膜移植、眼组织胞浆菌病、风湿性关节炎、骨关节炎、新血管生成性青光眼、溃疡性结肠炎、节段性肠炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、再狭窄、特别是血管成形术后的再狭窄、多发性硬化、怀孕、absumptio placentaris、病毒感染、细菌感染、真菌感染、口蹄疫(FMD)、HIV感染、炭疽热、白色念珠菌感染、寄生虫侵染、急性肾衰竭以及在伤口愈合中支持愈合过程的用途。
全文摘要
通式(I)的新型联苯衍生物、其立体异构体及其生理上可接受的盐或溶剂化物是优先抑制α
文档编号A61P19/10GK1582271SQ02806706
公开日2005年2月16日 申请日期2002年2月21日 优先权日2001年3月16日
发明者O·沙特, A·约恩齐克, W·施特勒, S·戈德曼 申请人:默克专利有限公司