专利名称：盐酸伐昔洛韦冻干制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种冻干制剂及其制备方法，具体来说，本发明涉及一种盐酸伐昔洛韦冻干制剂及其制备方法。
背景技术：
盐酸伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体药物，是阿昔洛韦与缬氨酸形成酯的盐酸盐，分子式为C13H20N6O4·HCL，盐酸伐昔洛韦口服后迅速转化为阿昔洛韦，在病毒感染细胞内，被脱氧苷激酶活化，进一步磷酸化为三磷酸酯，通过抑制DNA聚合酶，并在DNA聚合酶作用下，与增长的DNA结合，终止病毒的复制，从而达到抗病毒作用。临床上用于带状疱疹、生殖器疱疹、乙肝、尖锐湿疣等的治疗，并广泛的用于其他疱疹病毒感染的治疗。伐昔洛韦1995年1月在英国和爱尔兰上市，同年6月获得美国FDA批准，现已在数十个国家用于临床。作为一个新型的核苷类抗病毒药，我国于1996年正式获卫生部批准。(青海医药杂志2001年第31卷第4期)目前，关于盐酸伐昔洛韦的制剂报道很少，国内未见相关专利文献报道，且国内外只有口服制剂，未见有关注射剂的报道，为了提高疗效，为医生用药提供更多的选择，特别是对急性疾病的预防与治疗提供更多的选择，发明一种注射剂是必要的。由于冻干制剂稳定性好、使用方便、便于运输及储存。所以，发明了盐酸伐昔洛韦冻干制剂的制备方法。
发明内容
针对盐酸伐昔洛韦口服制剂起效慢、长期用药对胃肠道刺激性大的缺点。本发明提供了一种盐酸伐昔洛韦冻干制剂及其制备方法。
为克服上述缺点，本发明采用如下技术方案本发明提供了一种盐酸伐昔洛韦冻干制剂，其特征在于，该冻干制剂是由活性成分盐酸伐昔洛韦与药学上可接受的赋型剂均匀混合组成的；盐酸伐昔洛韦与所述赋型剂按重量计用量比为75-500∶0-500。其中，盐酸伐昔洛韦与所述赋型剂按重量计用量比优选为80-500∶10-500，更优选为90-500∶20-500，最优选为100-500∶25-500。
其中所述的药学上可接受的赋型剂选自以下物质中的一种或多种甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、蔗糖、乳糖、右旋糖苷。
另外，所述的冻干制剂中还包括稳定剂、镇痛剂和/或缓冲剂此外，本发明还提供了一种盐酸伐昔洛韦冻干制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤取盐酸伐昔洛韦75-500重量份，药学上可接受的赋型剂0-500重量份溶解于注射用水中，加入0.1％-1.0％(w/v)的针用活性炭，水浴加热下搅拌20-30分钟，放至室温，过滤脱炭，调pH值至5.0-8.5，以0.22μm微孔滤膜过滤除菌，测定含量。将溶液在无菌条件下灌装入西林瓶中，冷冻干燥。
其中所述的药学上可接受的赋型剂选自以下物质中的一种或多种甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、蔗糖、乳糖、右旋糖苷；其中所述的pH值调节剂选自由以下物质中的几种组成的缓冲溶液氢氧化钠，氢氧化钾，氨水，磷酸，柠檬酸，醋酸，乳酸及其盐。其中所述的磷酸盐包括磷酸钾、磷酸钠、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等。
进一步来说，其中所述的溶液中还包括稳定剂、镇痛剂和/或缓冲剂。如，亚硫酸盐类、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、依地酸钙钠、依地酸钙二钠、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、氢氧化钠，氢氧化钾，氨水，磷酸盐，柠檬酸盐，醋酸盐，乳酸盐等。其中所述的磷酸盐包括磷酸钾、磷酸钠、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等。
更具体来说，本发明所提供的制备方法包括以下步骤(1)取赋型剂加入到注射用水中搅拌溶解。
(2)在第(1)步骤所得的溶液中加入0.1％-1.0％(w/v)的针用活性炭，水浴加热下搅拌20-30分钟，放至室温，过滤脱炭，调pH值至5.0-8.5，以0.22μm微孔滤膜过滤除菌，测定含量。
(3)将溶液在无菌条件下灌装入西林瓶中。
(4)预先分别将冻干箱内得温度降至-40℃以下，将样品置于冷冻箱中，待样品冷至-35℃后，冷冻2小时，然后抽真空并在15-30小时内逐渐升温至室温。20℃-30℃再干燥2小时。
临床应用时加注射用溶媒(注射用生理盐水或葡萄糖注射液)溶解，摇匀使用。
采用本发明所提供的盐酸伐昔洛韦冻干制剂的制备方法，工艺重现性好(连续制备三批样品，均达到质量要求)，成品率高(三批样品的成品率均大于98.0％)。所制备出的冻干制剂有优良的外观，优良的复溶性和保存稳定性，与葡萄糖及氯化钠注射液配伍稳定，溶液澄明度良好。产品质量稳定，使用方便，即可用于肌肉注射也可用于静脉输注，同时避免了口服制剂的一些不足，增加制剂多样化，方便临床用药，提高生物利用度，特别是给急性患者用药提供了更好的选择。
具体实施例方式
实施例1取盐酸伐昔洛韦100mg及甘露醇50mg，加入到1ML注射用水中，搅拌使其溶解，按照0.5％(w/v)的用量加入活性炭，20℃搅拌40分钟，脱炭过滤，加入氢氧化钠调溶液的pH值至8.5，所得滤液用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，测定含量。在无菌条件下将所得溶液装入西林瓶中，置冷冻干燥机中冷冻干燥20小时后，轧盖，出箱，包装即得本发明的盐酸伐昔洛韦冻干制剂。
为了考察本发明冻干制剂处方工艺的适应性及稳定性，对上述冻干制剂进行了强光(4500±500Lx)、高温(60℃)、高湿(相对湿度90±5％)考察，其结果如下表
以上试验结果表明，采用本发明制备的盐酸伐昔洛韦冻干制剂对强光、高温、高湿均质量稳定，在包装及贮存上无需特殊要求。
实施例2取盐酸伐昔洛韦200mg及山梨醇75mg，加入到2ML注射用水中，搅拌使其溶解，按照0.5％(w/v)的用量加入活性炭，30℃搅拌30分钟，脱炭过滤，加入氢氧化钾调溶液的pH值至8.0，所得滤液用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，测定含量。在无菌条件下将所得溶液装入西林瓶中，放入温度为-20℃的冻干箱内进行预冻，再将冻干箱内真空度升至13.33Pa以下关闭冷冻机，通过搁置板下的加热系统缓缓加温，供给样品在升华干燥过程中所需的热量，使冻结样品的温度逐渐升高至约-20℃，药液中的水分就可升华，持续升华干燥15小时，直至水分除尽，当升华干燥完成后，为尽可能除去残余水分，需要进一步干燥，再干燥温度控制在15℃。板温控制在30℃以下，直至样品温度与板温相同，即达干燥终点。冷凝器温度达到-33℃，再干燥11小时，轧盖，出箱，包装即得本发明的盐酸伐昔洛韦冻干制剂。
实施例3取盐酸伐昔洛韦500mg及氯化钠150mg、葡萄糖100mg、蔗糖200mg、乳糖50mg，加入到3ML注射用水中，搅拌使其溶解，按照1.0％(w/v)的用量加入活性炭，40℃搅拌20分钟，脱炭过滤，加入磷酸缓冲液调溶液的pH值至5.0，所得滤液用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，测定含量。在无菌条件下将所得溶液装入西林瓶中，放入温度为-25℃的冻干箱内进行预冻，再将冻干箱内真空度升至13.33Pa以下关闭冷冻机，通过搁置板下的加热系统缓缓加温，供给样品在升华干燥过程中所需的热量，使冻结样品的温度逐渐升高至约-20℃，药液中的水分就可升华，持续升华干燥17小时，直至水分除尽，当升华干燥完成后，为尽可能除去残余水分，需要进一步干燥，再干燥温度控制在20℃。板温控制在30℃以下，直至样品温度与板温相同，即达干燥终点。冷凝器温度达到-33℃，再干燥10小时，轧盖，出箱，包装即得本发明的盐酸伐昔洛韦冻干制剂。
实施例4取盐酸伐昔洛韦100mg加入到2.5ML注射用水中，搅拌使其溶解，按照1.0％(w/v)的用量加入活性炭，40℃搅拌20分钟，脱炭过滤，加入氨水调溶液的pH值至7.5，所得滤液用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，测定含量。在无菌条件下将所得溶液装入西林瓶中，放入温度为-30℃的冻干箱内进行预冻，再将冻干箱内真空度升至13.33Pa以下关闭冷冻机，通过搁置板下的加热系统缓缓加温，供给样品在升华干燥过程中所需的热量，使冻结样品的温度逐渐升高至约-20℃，药液中的水分就可升华，持续升华干燥16小时，直至水分除尽，当升华干燥完成后，为尽可能除去残余水分，需要进一步干燥，再干燥温度控制在20℃。板温控制在30℃以下，直至样品温度与板温相同，即达干燥终点。冷凝器温度达到-33℃，再干燥12小时，轧盖，出箱，包装即得本发明的盐酸伐昔洛韦冻干制剂。
实施例5取盐酸伐昔洛韦100mg及右旋糖苷50mg，加入到1ML注射用水中，搅拌使其溶解，按照1.0％(w/v)的用量加入活性炭，25℃搅拌40分钟，脱炭过滤，加入氨水调溶液的pH值至7.0，所得滤液用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，测定含量。在无菌条件下将所得溶液装入西林瓶中，放入温度为-40℃的冻干箱内进行预冻，再将冻干箱内真空度升至13.33Pa以下关闭冷冻机，通过搁置板下的加热系统缓缓加温，供给样品在升华干燥过程中所需的热量，使冻结样品的温度逐渐升高至约-20℃，药液中的水分就可升华，持续升华干燥15小时，直至水分除尽，当升华干燥完成后，为尽可能除去残余水分，需要进一步干燥，再干燥温度控制在30℃。板温控制在30℃以下，直至样品温度与板温相同，即达干燥终点。冷凝器温度达到-33℃，再干燥8小时，轧盖，出箱，包装即得本发明的盐酸伐昔洛韦冻干制剂。
实施例6取盐酸伐昔洛韦100mg及氯化钠75mg，加入到2.4ML注射用水中，搅拌使其溶解，按照1.5％(w/v)的用量加入活性炭，30℃搅拌40分钟，脱炭过滤，加入磷酸氢二钠调溶液的pH值至6.5，所得滤液用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，测定含量。在无菌条件下将所得溶液装入西林瓶中，放入温度为-50℃的冻干箱内进行预冻，再将冻干箱内真空度升至13.33Pa以下关闭冷冻机，通过搁置板下的加热系统缓缓加温，供给样品在升华干燥过程中所需的热量，使冻结样品的温度逐渐升高至约-20℃，药液中的水分就可升华，持续升华干燥20小时，直至水分除尽，当升华干燥完成后，为尽可能除去残余水分，需要进一步干燥，再干燥温度控制在35℃。板温控制在30℃以下，直至样品温度与板温相同，即达干燥终点。冷凝器温度达到-33℃，再干燥10小时，轧盖，出箱，包装即得本发明的盐酸伐昔洛韦冻干制剂。
实施例7取盐酸伐昔洛韦150mg及甘露醇50mg、右旋糖苷50mg，加入到3ML注射用水中，搅拌使其溶解，按照0.5％(w/v)的用量加入活性炭，20℃搅拌40分钟，脱炭过滤，加入磷酸氢二钾调溶液的pH值至5.5，所得滤液用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，测定含量。在无菌条件下将所得溶液装入西林瓶中，置冷冻干燥机中冷冻干燥30小时后，轧盖，出箱，包装即得本发明的盐酸伐昔洛韦冻干制剂。
实验例1注射与口服盐酸伐昔洛韦对HSV-2所致小鼠阴道炎的治疗作用体重为18-20克健康昆明种小鼠60只，分三组实验，每组20只。用10TCID50HSV-2液感染小鼠阴道，每只给0.03ml病毒稀释液，感染后两小时，第一组口服盐酸伐昔洛韦25mg/kg，第二组静脉注射盐酸伐昔洛韦25mg/kg，第三组为阴性对照组给以等量生理盐水，给药6天，每天2次。给药后连续观察15天。每天记录小鼠感染HSV-2后死亡数和死亡时间，计算死亡保护率和延长生命率，公式如下①死亡保护率＝(对照组死亡率-实验组死亡率)，②延长生命率＝(实验组平均生活日数-对照组平均生活日数)÷对照组平均生活日数×100％。
结果见表1表1 注射与口服盐酸伐昔洛韦治疗结果的比较
结果表明注射用伐昔洛韦与口服伐昔洛韦对HSV-2所致小鼠阴道炎的治疗作用无明显差别，均明显优于对照组。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
权利要求
1.一种盐酸伐昔洛韦冻干制剂，其特征在于，该冻干制剂是由活性成分盐酸伐昔洛韦与药学上可接受的赋型剂均匀混合组成的；盐酸伐昔洛韦与所述赋型剂按重量计用量比为75-500∶0-500。
2.如权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦冻干制剂，其中盐酸伐昔洛韦与所述赋型剂按重量计用量比为80-500∶10-500。
3.如权利要求2所述的盐酸伐昔洛韦冻干制剂，其中盐酸伐昔洛韦与所述赋型剂按重量计用量比为90-500∶20-500。
4.如权利要求3所述的盐酸伐昔洛韦冻干制剂，其中盐酸伐昔洛韦与所述赋型剂按重量计用量比为100-500∶25-500。
5.如权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦冻干制剂，其中所述的药学上可接受的赋型剂选自以下物质中的一种或多种甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、蔗糖、乳糖、右旋糖苷。
6.如权利要求1-5之任一所述的盐酸伐昔洛韦冻干制剂，其中所述的冻干制剂中还包括稳定剂、镇痛剂和/或缓冲剂。
7.如权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦冻干制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤取盐酸伐昔洛韦75-500重量份，药学上可接受的赋型剂0-500重量份溶解于注射用水中，用pH值调节剂调节该溶液pH值至5.0-8.5后，将该溶液冷冻干燥。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中所述的药学上可接受的赋型剂选自以下物质中的一种或多种甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、蔗糖、乳糖、右旋糖苷。
9.如权利要求7所述的制备方法，其中所述的pH值调节剂选自由以下物质中的几种组成的缓冲溶液氢氧化钠，氢氧化钾，氨水，磷酸，柠檬酸，醋酸，乳酸及其盐。
10.如权利要求7-9之任一所述的制备方法，其中所述的溶液中还包括稳定剂、镇痛剂和/或缓冲剂。
全文摘要
本发明提供了一种盐酸伐昔洛韦冻干制剂及其制备方法，该冻干制剂是由活性成分盐酸伐昔洛韦与药学上可接受的赋型剂均匀混合组成的；盐酸伐昔洛韦与所述赋型剂按重量计用量比为100－500∶0－500。该盐酸伐昔洛韦的冻干制剂避免了口服制剂的一些不足，减少了口服制剂对胃肠道的刺激，增加制剂多样化，方便临床用药，提高生物利用度，特别是给急性患者用药提供了更好的选择。
文档编号A61K31/519GK1686140SQ200510011449
公开日2005年10月26日 申请日期2005年3月18日 优先权日2005年3月18日
发明者何淑旺, 郑黎, 李小军, 杨迎庆 申请人:南京齐诺药业有限公司