专利名称：微量元素冻干制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种微量元素添加制剂及其制造方法，尤其是注射用多种微量元素的冻干制剂及其制造方法。
背景技术：
尽管人体每天对微量元素的需要量极其微少，但它们对维持人体的正常代谢及功能却是十分必需的。微量元素在人体内主要有两种存在形式一种是以蛋白质、核酸(RNA)和三磷酸腺苷(ATP)等形成金属络合物；另外一种是与酶的活性部位结合形成各种酶、激素或维生素，如含铁、铜、锌、锰和硒的数百种酶，含碘的甲状腺激素，含铁的细胞色素等，能使金属-有机复合物产生各种各样独特的生物学作用，生理功能及生化反应，对人体生命活动产生巨大的影响。生命活动中糖和脂肪的氧化，水的生成，都在酶及含铁或铜的细胞色素的催化下完成。每一种微量元素都有它特殊的功能，缺乏或超过限量对人体健康不利。健康人每天可以从食物中进行摄取，但如果病人在疾病状态或长期只能以高能输液作为能量和营养时，就会导致微量元素的缺乏而影响人体的健康和正常的生理功能。
目前药品市场只有多种微量元素注射液品种，本发明为冻干粉针剂，弥补了剂型单一的不足，又易于运输。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明目的在于提供一种使用、运输方便且性能稳定的微量元素添加制剂及其制造方法，它解决了已有添加剂存在使用、保存及运输的不方便等问题，并且性能稳定。
本发明的另一个目的在于提供一种制备上述药物制剂的方法，该方法简便易行，周期短，有利于大规模生产。
本发明人为了寻找性能稳定、方便使用运输储存的合适的血管扩张药制剂，做了大量深入的研究探索，发现通过使用赋形剂，调节溶液的pH值，采用冷冻干燥工艺等措施来制备冻干制剂，可有效地解决制剂的稳定性及运输储存等问题，且制剂稳定、药效好。
本发明的微量元素添加制剂是一种微量元素冻干制剂，其由含有氯化锌、氯化锰、氯化铜、亚硒酸钠、碘化钾、氟化钠、和药学上可接受的赋形剂的溶液，经冷冻干燥后制得。所述的溶液优选控制pH值在1.5～4.0，优选2.0～3.5。
所述溶液还可以含有氯化铁、钼酸钠、氯化铬。
所述的药学上可接受的赋形剂是通常用于制备冻干制剂，取填充支架作用，使干燥的药物能保持一定的体积的物质，例如甘露醇、甘氨酸、乳糖、氯化钠、葡萄糖或其他药学上可接受的赋形剂或它们的混合物，优选甘露醇。
所述的溶液，可以是以水为溶剂的溶液，可以是以有机溶剂为溶剂的溶液，也可以以水和有机溶剂为溶剂的溶液。所述的有机溶剂可以是药学上可接受的有机溶剂。优选水作为溶剂。
所述化合物的用量以使每支制剂中优选含铁18～22μmol、锌34～110μmol、锰0.14～5.5μmol、铜2.8～22μmol、硒0.2～0.48μmol、钼0.16～0.24μmol、铬0.16～0.24μmol、碘0.063～1.2μmol、氟25.5～55μmol，和甘露醇0.05g～1g为宜。
所述的溶液可以包括药学上可接受的pH调节剂，以调节所述溶液的pH值。所述pH调节剂可以是至少一种药学上可接受的用于调节pH值的物质，可以是盐酸、磷酸缓冲液、磷酸、醋酸等，优选盐酸、磷酸缓冲液。
本发明的药物制剂中还可以进一步的包括稳定剂、镇痛剂、和缓冲剂等常规药学上可接受的辅剂、以及有具有其他辅助功能的药物中的一种或一种以上的物质。
本发明提供一种微量元素冻干制剂的制备方法，包括(1)配制含有含有氯化锌、氯化锰、氯化铜、亚硒酸钠、碘化钾、氟化钠、以及药学上可接受的赋形剂的溶液，所述的溶液优选控制pH值1.5～4.0，优选2.0～3.5；及(2)冷冻干燥第(1)步所得溶液。
所述的第(1)步骤的所述溶液还可以含有氯化铁、钼酸钠、氯化铬。
所述的第(1)步骤中，可以将所述化合物与赋形剂分别或一起溶于注射用水或其他溶剂中，或是所述化合物加入含所述赋形剂的溶液中，或是所述赋形剂加入含所述化合物的溶液中。所述的溶液，可以是以水和/或有机溶剂为溶剂的溶液。所述的有机溶剂可以是药学上可接受的有机溶剂。
所述的第(1)步骤中，可以在加入所述化合物之前或之后、或者加入赋形剂之前、之中或之后，加入前述药学上可接受的pH调节剂或常规药学上可接受的辅剂，例如稳定剂、镇痛剂、和/或缓冲剂等。
在所述第(2)步的冷冻干燥步骤前，所述含有所述化合物和赋形剂的溶液可按照常规方法过滤除菌。
所述第(2)步的冷冻干燥步骤可以是常规的或已知的冷冻干燥工艺步骤。所述的冷冻干燥工艺在无菌条件下进行的，可根据临床制剂的需求和具体的生产设备，按照常规或已知的方法调整冻干周期。
所述第(2)步骤的冷冻干燥可按照以下方法进行(1)预冻预先分别将冻干箱内的温度降至0℃～-60℃左右，把分装好的待冻干溶液放入冻干箱内隔板上进行预冻，预冻时间可以是2-6小时；(2)升华干燥将冻干箱内真空度升至13.33Pa(0.1mmHg柱)以下，关闭冷冻机，缓缓加热，冷凝器温度下降至-30℃，进行升华干燥12～15小时；及(3)再干燥将干燥温度控制在10℃～30℃，直至待冻干制品温度接近板温。冷凝器温度下降至-30℃以下，再干燥10～15小时。
本发明的多种微量元素冻干制剂在使用之前，可以把冻干制剂溶解于注射用水或其他注射液。所述的注射液可以是常规的注射液，如葡萄糖注射液或复方氨基酸注射液。根据治疗过程和病人的状况，使用本发明的微量元素制剂的用量一般每日成人剂量为一支(成人型)，儿童剂量最大为1.5支(儿童型)。
本发明冻干制剂易溶于水，具有易于储存和运输，长时间放置更稳定，使用更方便等优点。并且本发明制备方法简便易行，有利于大规模生产，并且在升华干燥中干燥速度快，生产周期短，生产成本低。本发明的制剂还弥补了目前同类药物剂型单一的不足，满足人们对不同剂型的需求，主要用于静脉营养输液补充成人对微量元素的日常需要，或用于治疗或支持婴幼儿、小儿对微量元素的基本需要，具有广阔的市场前景。
具体实施例方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1-3分别称取氯化铁(FeCl3·6H2O)540mg，氯化锌(ZnCl2)1.36g，氯化锰(MnCl2·4H2O)99mg，氯化铜(CuCl2·H2O)340mg，亚硒酸钠(Na2SeO3·5H2O)10.5mg，钼酸钠(Na2MoO4·2H2O)4.88mg，碘化钾(KI)19.9mg，氯化铬(CrCl3·6H2O)5.33mg，氟化钠(NaF)210mg，和甘露醇20g。将甘露醇加注射用水140ml，加热至78℃，搅拌至完全溶解。将氯化铁(FeCl3·6H2O)540mg溶解于5ml预先加有10ul1M盐酸的注射用水中，将氯化锌(ZnCl2)1.36g，氯化锰(MnCl2·4H2O)99mg，氯化铜(CuCl2·H2O)340mg，亚硒酸钠(Na2SeO3·5H2O)10.5mg，钼酸钠(Na2MoO4·2H2O)4.88mg，碘化钾(KI)19.9mg分别溶解于5ml注射用水中，并将各溶液加入到前述甘露醇溶液中，然后将氯化铬(CrCl3·6H2O)5.33mg，氟化钠(NaF)210mg分别溶解于10ml注射用水中，并缓慢加入到甘露醇溶液中。加注射用水至200ml，用1M盐酸分别调节25℃时的pH为2.0、3.0、4.0。
用0.22μm微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内按照实施例7的方法冷冻干燥分别约22、25、28小时后，无菌密封，即得本发明的冻干粉制剂A、B、C。
实施例4-6分别称取三份氯化锌(ZnCl2)521mg，氯化铜(CuCl2·H2O)53.7mg，氯化锰(MnCl2·4H2O)3.60mg，氟化钠(NaF)126mg，亚硒酸钠(Na2SeO3·5H2O)6.66mg，碘化钾(KI)1.31mg，和一份甘露醇8g；一份甘氨酸8g，一份乳糖8g。分别将甘氨酸、甘露醇、乳糖加注射用水70ml，加热至70℃，搅拌至完全溶解。将氯化锌(ZnCl2)521mg，氯化铜(CuCl2·H2O)53.7mg，氯化锰(MnCl2·4H2O)3.60mg，亚硒酸钠(Na2SeO3·5H2O)6.66mg，碘化钾(KI)1.31mg分别溶解于3ml注射用水中，并将各溶液分别加入到前述甘露醇溶液中，甘氨酸溶液中，乳糖溶液中再将氟化钠(NaF)126mg溶解于6ml注射用水中，分别加入到甘露醇溶液中，甘氨酸溶液中，乳糖溶液中加注射用水至100ml，用1M盐酸调节25℃时的pH为2、3、4。用0.22μm微孔滤膜精滤除菌，半成品检验合格后在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内冻干，无菌密封，即得本发明的微量元素冻干粉制剂D、E、F。
实施例7将实施例1至3所得溶液按照以下方法冷冻干燥，制备本发明的多种微量元素冻干粉制剂预冻预先分别将冻干箱内的温度降至-20℃、-25℃、-35℃左右，把分装好的待冻干溶液放入冻干箱内隔板上进行预冻。
升华干燥将冻干箱内真空度升至13.33Pa(0.1mmHg柱)以下，关闭冷冻机。通过隔板下的加热系统缓缓加热，将隔板适当加热至10℃左右，以供给冰的升华所需的热量，冷凝器温度下降至-30℃以下，进行升华干燥15、11、13小时。
再干燥将干燥温度分别控制在20℃、30℃、10℃，板温控制在30℃以下，直至制品温度与板温重合，即达干燥的终点。冷凝器温度下降至-33℃，再干燥11、13、15小时。
实施例8对实施例1-9制得的本发明制剂的溶解性能进行考察。本发明制剂A、B、C、D、E、F在加入注射用水后，均能很好地溶解，所得溶液的澄清度均合格。
实施例9对实施例1-6制得的本发明制剂A、B、C、D、E、F在避光、0～25℃条件下长期保存，考察外观、pH值、干燥失重、溶液澄清度与颜色、含量的都合格，实验结果表明性能很稳定。
权利要求
1.一种微量元素冻干制剂，由含有氯化锌、氯化锰、氯化铜、亚硒酸钠、碘化钾、氟化钠和药学上可接受的赋形剂的溶液经冷冻干燥后制得；所述溶液的pH值为1.5～4.0。
2.根据权利要求1所述的微量元素冻干制剂，其特征在于所述溶液还含有氯化铁、钼酸钠、及氯化铬。
3.根据权利要求1所述的微量元素冻干制剂，其特征在于所述的药学上可接受的赋形剂是选自甘露醇、甘氨酸、乳糖、氯化钠、葡萄糖或其他药学上可接受的赋形剂中的一种或一种以上的物质。
4.根据权利要求1所述的微量元素冻干制剂，其特征在于所述溶液的pH值为2.0～3.5；药学上可接受的赋形剂为甘露醇。
5.根据权利要求1所述的微量元素冻干制剂，其特征在于所述的溶液，还含有包括稳定剂、镇痛剂、和缓冲剂在内的常规药学上可接受的辅剂、以及有具有其他辅助功能的药物中的一种或一种以上的物质。
6.一种微量元素冻干制剂，由含有氯化铁、氯化锌、氯化锰、氯化铜、亚硒酸钠、钼酸钠、氯化铬、碘化钾、氟化钠和药学上可接受的赋形剂的溶液经冷冻干燥后制得；所述溶液的pH值为2.0～3.5；所述冻干制剂含铁18～22μmol/每支制剂、锌34～110μmol/每支制剂、锰0.14～5.5μmol/每支制剂、铜2.8～22μmol/每支制剂、硒0.2～0.48μmol/每支制剂、钼0.16～0.24μmol/每支制剂、铬0.16～0.24μmol/每支制剂、碘0.063～1.2μmol/每支制剂、氟25.5～55μmol/每支制剂，和甘露醇0.05g～1g/每支制剂。
7.一种微量元素冻干制剂，由含有氯化锌、氯化锰、氯化铜、亚硒酸钠、碘化钾、氟化钠和药学上可接受的赋形剂的溶液经冷冻干燥后制得；所述溶液的pH值为2.0～3.5；所述冻干制剂含锌34～110μmol/每支制剂、锰0.14～5.5μmol/每支制剂、铜2.8～22μmol/每支制剂、硒0.2～0.48μmol/每支制剂、碘0.063～1.2μmol/每支制剂、氟25.5～55μmol/每支制剂，和甘露醇0.05g～1g/每支制剂。
8.一种制备微量元素冻干制剂的方法，包括(1)配制含有多种微量元素、药学上可接受的赋形剂的溶液，过滤除菌；(2)冷冻干燥第(1)步所得溶液。
9.根据权利要求8所述的制备微量元素冻干制剂的方法，其特征在于所述第(2)步骤的冷冻干燥包括以下步骤(1)预冻预先分别将冻干箱内的温度降至0℃～-60℃左右，把分装好的待冻干溶液放入冻干箱内进行预冻2-6小时；(2)升华干燥将冻干箱内真空度升至13.33Pa以下，关闭冷冻机，缓缓加热，冷凝器温度下降至-30℃，进行升华干燥12～15小时；及(3)再干燥将干燥温度控制在10℃～30℃，直至待冻干制品温度接近该温度，冷凝器温度下降至-30℃以下，再干燥10～15小时。
全文摘要
本发明涉及一种微量元素冻干制剂及其制备方法。本发明的制剂由含有多种微量元素的化合物和药学上可接受的赋形剂的溶液经过冷冻干燥制成。所述的赋形剂为甘露醇、甘氨酸、乳糖、氯化钠、葡萄糖和/或其他药学上可接受的赋形剂。本发明制剂的制备方法包括配制多种微量元素化合物和药学上可接受的赋形剂的溶液，过滤除菌，及冷冻干燥。本发明的制剂具有易于储存和运输，长时间放置更稳定，使用更方便等优点，并且本发明制备方法简便易行，有利于大规模生产。
文档编号A61P3/00GK1732980SQ20051009330
公开日2006年2月15日 申请日期2005年8月25日 优先权日2005年8月25日
发明者吴良信 申请人:天津市轩宏医药技术有限公司