抑制蛋白酶体的组合物的制作方法

专利名称：：抑制蛋白酶体的组合物的制作方法抑制蛋白酶体的组合物相关申请的交叉引用本申请要求2004年12月7日提交的美国临时申请号60/634,366和2005年2月23日提交的美国临时申请号60/655,930的优先权，它们的说明书通过引用在此被全文并入本文。
背景技术：
：蛋白酶体已经被证实可用作治疗靶标，这可以由保特佐米(bortezomib)的最新FDA许可证实，所述的保特佐米是一种硼酸蛋白酶体抑制剂，其用于治疗多发性骨髓瘤。然而，最近描述了其它具有更高蛋白酶体特异性的抑制剂，其可能具有较低的毒副作用。这些化合物包括肽环氧酮类如epoxomicin和肽(b)，描述在美国专利号6,831,099中，其内容通过引用在此引入本文，和肽(a),描述在2004年5月7日提交的美国临时申请号60/569,096中，其内容通过引用在此引入本文。然而，这些化合物中的一些具有低水溶性，使得其难以配制具有最佳生物利用度的组合物。因此，需要配制肽环氧酮类的其它方法。发明概述现已发现，蛋白酶体抑制剂的溶解度，例如肽环氧酮肽(a)和肽(b)(这些肽的结构或定义分别在组3和组1中提供)，当与环糊精一起配制时，显著地增加了。在一种实施方案中，本发明是一种药物组合物，其包括几乎不溶性的蛋白酶体抑制剂，环糊精以及任选的緩冲剂。这样的药物组合物典型地包括药学上有效量的蛋白酶体抑制剂，例如，当给予患者时，其可改善神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病)、免疫状况、肌肉衰弱性疾病(muscle-wastingdiseases)、癌症、十曼'l"生感染寸生疾病(chronicinfectiousdiseases)、发烧、肌肉疾病、神经去除(denervation)、神经损伤和/或禁食。在另一方面，本发明提供抗炎组合物，其包括治疗有效量的蛋白酶体抑制剂、环糊精以及任选的緩沖剂。在另一方面，本发明提供方法，其包括给予或接触受试者、细胞、组织、器官或生物体有效量的组合物，所述的组合物包含在此/>开的一种或多种蛋白酶体抑制剂。这些方法包括，但不局限于，在受试者中抑制或减少HIV感染；在受试者中影响病毒基因表达的水平；在生物体中改变由蛋白酶体产生的抗原肽类的种类；测定生物体中细胞的、发育的或生理过程或排泄物是否由特定的Ntn水解酶的蛋白水解活性所调节；在受试者中治疗阿尔茨海默氏病；在细胞中降低肌肉蛋白质降解的速率；在细胞中降低胞内蛋白质降解的速率；在细胞中降低p53蛋白质降解的速率；在受试者中抑制与p53相关的癌症生长；在细胞中抑制抗原递呈；抑制受试者的免疫系统(例如，状况如脓毒性休克、牛皮癣、移植排斥和类风湿性关节炎)；在生物体中抑制lKB-a降解；在细胞、肌肉、器官或受试者中降低NF-KB的含量；影响细胞周期蛋白依赖的真核细胞循环；在受试者中治疗增殖性疾病；在细胞中影响蛋白酶体依赖的癌基因蛋白质的调节；在受试者中治疗癌症生长；在受试者中治疗与p53有关的细胞凋亡；以及在细胞中篩选由N-末端亲核物质水解酶加工的蛋白。在另一方面，本发明涉及包括在此公开的药物组合物的医疗设备。从下面详细给出的说明书和权利要求中将明白本发明的其它特征和优点。附图的简要说明图1表示肽(a)在各种pH值下在10%(w/v)磺基丁基醚p-环糊精(SBECD)/10mM柠檬酸钠水溶液中的溶解度。图2表示在各种pH值下，随时间残留在10%(w/v)SBECD/10mM柠檬酸钠水溶液中的肽(a)的百分比。发明详述本发明的药物组合物包括几乎不溶性的蛋白酶体抑制剂，环糊精以及任选的緩冲剂。可以被溶解的蛋白酶体抑制剂的数量取决于若干参数。这些参数之一是pH值。如图1所示，更高pH值将导致碱性化合物的溶解度更差，降低pH值预计将会降低酸性化合物的溶解度，这一点在本领域中是众所周知的。然而，应该选择这样的pH值，以提供该蛋白酶体抑制剂的合适稳定性。例如，较低的pH值将导致这样一种化合物的化学稳定性减少，如图2中所示那样。pH值对化合物稳定性和溶解度的影响可以容易地使用本领域中普遍/>知的和在此/>开的方法进行测定。对于给予哺乳动物的制剂来说，pH值优选为pH2.5-pH9。在本发明的许多组合物中，pH控制的主要来源是緩冲剂。典型地，所述的緩冲剂分别以酸或石咸及其共轭石威或酸的形式存在。在一种实施方案中，緩冲盐的范围是l-100mM,优选在5-50mM之间，最优选约10mM(在固态剂型中，所选緩冲剂的数量应在重新构兑/稀释后产生这种浓度)。有利地选择緩冲剂的浓度以及溶液的pH值，以得到溶解度和稳定性的最佳平衡。合适的緩冲剂的实例包括弱酸和弱酸的共轭碱的碱金属盐类(例如，钠、钾盐)如酒石酸钠和柠檬酸钠的混合物。优选的緩冲剂是柠檬酸钠/柠檬酸。本发明的环糊精包括a-、(3-和Y-环糊精。在一种实施方案中，所述的环糊精是取代或未取代的P环糊精，例如，以5-20%(w/v)的数量存在。在某个实施方案中，环糊精的优选数量约为10%(w/v)。在另一种优选实施方案中，所述的环糊精是取代的(3-环糊精。取代的环糊精增加环糊精的溶解度并降低与未取代的环糊精相伴的有毒影响。取代的P-环糊精的实例包括被一种或多种亲水基团取代的那些，例如单糖(例如，葡糖基、麦芽糖基)、羧基烷基(例如，羧曱基、羧乙基)、羟烷基取代的(例如，羟基乙基、2-羟丙基)和磺基烷基醚取代的(3-环糊精。特别合适的P-环糊精包括羟丙基p-环糊精(HPBCD)和磺基丁醚(3-环糊精(SBECD),优选SBECD。然而，可以理解，典型地，环糊精的任何取代，包括被疏水性基团如烷基取代，通过破裂固体环糊精的晶格内的氢键网络，由此降低固体的晶格能，将改善它的水溶性。取代程度并不被认为是关键的；然而，有利地，取代程度至少为1%,并且典型地为2%-10%,例如3%-6%。本发明的一种具体实施方案是一种药物制剂，其包含l-5mg/ml的蛋白酶体抑制剂，5%-25%(w/v)的环糊精如HPBCD或SBECD以及5mM-20mM的緩冲剂,其产生约pH3-约pH6的pH值，例如,2mg/ml的蛋白酶体抑制剂(肽(a))、10%(w/v)SBECD、10mM柠檬酸钠的溶液，pH3.5。蛋白酶体抑制剂合适的蛋白酶体抑制剂，特别是含有环氧乙烷(epoxide)和氮杂环丙烷(aziridine)部分的那些，描述在美国专利6，831,099和2004年4月15日提交的美国临时申请号60/562,340、2004年5月7日提交的美国临时申请号60/569,096、2004年5月10日提交的美国临时申请号60/596,885、2004年5月17日提交的美国临时申请号60/572,072、2004年8月6日提交的60/599，401、2004年9月14日提交的美国临时申请号60/610,001、2004年9月14日提交的美国临时申请号60/610,002、2004年9月14日提交的美国临时申请号60/610,040、2004年9月14日提交的美国临时申请号60/610,159、2004年10月20日提交的美国临时申请号60/620,573以及2004年12月7日提交的美国临时申请号60/634,366中，其内容通过引用在此被引入本文。在下列组的每一组中，各个部分的数值(例如，W等)被理解为在组内是一致的，但是一组中的数值(例如，组1)不适用于另一组(组9)。组1在一种实施方案中，所述的蛋白酶体抑制剂是一种含环氧乙烷(epoxide)或氮杂环丙烷(aziridine)部份的化合物，其优选含有与含杂原子的三元环接近的基团，这使含杂原子的三元环的开环反应变得容易。这些基团包括吸电子基(E.W.G.),它与环氧乙烷或氮杂环丙烷官能团相邻(例如，在该含杂原子三元环的碳原子的碳邻位处)，或与它有电子连接(例如，通过碳原子，或链烯基或炔基连接)。该E.W.G.可以与含杂原子的三元环的碳原子之一键合。E.W.G.包括，例如，氰基、异氰基、硝基、酰胺、磺酰基、(3-羧基乙烯基、亚磺酰基、P,(3-二氰基乙烯基、曱酰基、羧基、烷氧基-和芳氧基-羰基、l-四唑基、氨基曱酰基、氨磺酰基、羰基、亚砜基、以及卣代或二卣代碳原子如-CHX-、-CXX'-和-CRX-(其中X和X'独立地选自卣素，以及R是含碳取代基如烷基、芳基链烯基、炔基等)。在某些优选实施方案中，E.W.G.是羰基。在一些实施方案中，希望使用E.W.G.，其大小、电荷和极性足以与Ntn水解酶内的特定极性或电荷的部分发生电子相互作用。例如，离子化的天冬氨酸盐(酯)(aspartate)或谷氨酸盐(酯)(glutamate)侧链可以存在于该Ntn中，并且与存在于肽环氧乙烷化合物中的吸电子基发生相互作用并使之稳定。这些基团充当"阴离子空穴"，当酶抑制剂与Ntn键合时，E.W.G.可以与其发生相互作用，导致E.W.G的亲电性增加。一些肽环氧乙烷化合物或肽氮杂环丙烷化合物具有酮官能团与环氧乙烷或氮杂环丙烷官能团一起作为吸电子基。特别的实例是肽a',p'-环氧酮类或肽a',(3'-氮杂环丙烷酮类，其中形成环氧乙烷或氮杂环丙烷环三元中的两元的碳原子是该酮的一个(a')和两个(P')碳，该酮碳与含杂原子的三元环的碳原子之一键合。其它基团可以与oc'或(3'碳键合，例如氢和CM烷基，包括曱基、乙基、丙基和丁基。与a'或(3'碳键合的基团可以进一步被羟基、卣素、氨基、羧基、羰基、硫代(thio)、硫化物、酯、酰胺或醚官能团取代。例如，羧酸基团可以直接与a'碳键合，或通过连接基与a'碳键合。该连接基可以是CM亚烷基、Cw亚烯基、C2-5亚炔基、芳基、氧、硫或胺。该羧酸可以是肽部分的一部分，所述的肽部分从含杂原子的三元环的a'碳延伸出。以这种方式，可以构造含侧链的肽。这些侧链可以4皮标为Pl'、P2'等，其中Pl'是与a'碳相邻的第一个侧链，P2'是与a'碳相邻的第二个侧链，等等。Pl'、P2'以及其它位置侧链的优化可以生成具有所希望特异性的或所希望抑制速率的酶抑制剂。Pl'、P2'等的侧链可以是在此所述的那些侧链的任何一个。在包括与a'碳连接的这样的基团的实施方案中，a'-碳的立体化学(组成环氧乙烷或氮杂环丙烷环的一部分的碳)可以是(R)或(S)。在某种程度上，本发明基于在此公开的结构-功能信息，其表明下列优选的立体化学关系。值得注意的是，优选的化合物可以具有许多立构中心，所述的立构中心具有所示的上-下(或(3-a，其中(3在此位于页面的上方)或(R)-(S)关系(即，不需要化合物中的每个立构中心与所述的优选一致)。在某些优选实施方案中，a'碳的立体化学是(R),即，X原子是(3,或位于页面的上方，如下面所画出的那样。例如，下列一般结构式(I)表明某些实施方案的优选立体化学<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中X是氧或NH或N-烷基，E.W.G.是如上所述的吸电子基团，"肽"是如下面所述的肽，以及R是氢原子、Cw烷基，其可以进一步被羟基、卣素、氨基、羧基、羰基、硫代、硫化物、酯、酰胺或醚官能团所取代。对于某些实施方案，所述的X原子应该如上设置，以在Ntn水解酶中促进与N-末端亲核基团的相互作用。例如，酶抑制剂与导致抑制的20S促进。在其它Ntn水解酶的情况下，肽环氧乙烷或肽氮杂环丙烷的a-碳相反的立体化学可能是优选的。在上述情况中，所述的(3'碳被两个氢原子取代。关于立体化学，手性a'碳用星号表示，按照Cahn-Ingold-Prelog规则来确定绝对立体化学。这些^见则例^口4苗述在OrganicChemistry,FoxandWhitesell;JonesandBartlettPublishers,Boston,MA(1994);Section5國6,pp177-178中，该章节通过引用在此引入本文。当氧或氮具有最高优先，肽-E.W.G.基团具有第二最高优先，-(3112《-基团具有第三最高优先时，a'碳的立体化学是(R)。如果肽-E.W.G、-CHrX-和R基团变化其相对优先时，标称立体化学可以变化，但是对于某些优选实施方案，该基团的必需构型仍应保持相同。即，关于上面的通式结构，肽-E.W.G.由左侧与手性ot'碳连接，R由右侧与手性ot'碳连接，以及X原子从页平面上方投射。氮杂环丙烷环的氮原子原则上也可以是手性的，如在March,AdvancedOrganicChemistry,4thEd.(1992)Wiley陽Interscience，NewYork,pp.98-100中所述，其所述页通过引用在此引入本文。肽环氧乙烷或肽氮杂环丙烷还包括肽部分。该肽部分与吸电子基连接。该连接在吸电子基和肽的任何部分之间进4亍。例如，在某些优选实施方案中，所述的E.W.G.与末端骨架单元连接，例如，与肽的羧基末端连接。或者，所述的E.W.G.可以与肽的氨基末端连接。在其它实施方案中，所述的E.W.G.可以与肽部分的侧链连才妄。肽可以具有重复骨架结构，该骨架结构具有从骨架单元伸出的侧链。通常，每一骨架单元具有与它有关的侧链，虽然在一些情况中，所述的侧链是氢原子。在其它实施方案中，不是每个骨架单元都具有一个相关的侧链。可在肽环氧乙烷或肽氮杂环丙烷中使用的肽具有两个或多个骨架单元。在可用于抑制蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样(CT-L)活性的一些实施方案中，有四个至八个骨架单元存在，以及在CT-L抑制的某些优选实施方案中，有四个至六个骨架单元存在。在其它实施方案中，其可用于抑制蛋白酶体的PGPH活性，有两个至八个骨架单元存在，以及在PGPH抑制的某些优选实施方案中，有三个至六个骨架单元存在。从骨架单元延伸出的侧链可以包括天然脂肪族或芳族氨基酸侧链，例如氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、异丙基(缬氨酸)、仲丁基(异亮氨酸)、异丁基(亮氨酸)、苯基曱基(苯丙氨酸)，以及构成氨基酸脯氨酸的侧链。该侧链还可以是其它脂肪族或芳香族基团例如乙基、正丙基、正丁基、叔丁基，以及芳基取代的衍生物例如l-苯基乙基、2-苯基乙基、(l-萘基)-甲基、(2-萘基)-甲基、l-(l-萘基)乙基、l-(2-萘基)乙基、2-(l-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基和类似的化合物。所述的芳基可以进一步被d-6烷基或取代烷基如乙酰基等，或其它芳基或取代芳基如苯甲酰基等取代。杂芳基和/或杂环基也可以被用作侧链取代基。杂芳基包括含氮-、氧-和硫-的芳基，如噻吩基、苯并噻吩基、萘并噻吩基、噻蒽基(thianthrenyl)、呋喃基、吡喃基、异苯并吹喃基、色烯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡溱基、p引咮基、噤呤基、喹啉基等。杂环基包括哌啶、哌溱、吡咯烷、吗啉、四氢呋喃、内酯、内酰胺等。在一些实施方案中，极性或带电荷残基可以引入到肽环氧乙烷或肽氮杂环丙烷中。例如，可以引入天然存在的氨基酸如含羟基(Thr、Tyr、Ser)或含硫的(Met、Cys),以及非必需的氨基酸，例如牛磺酸、肉毒碱、瓜氨酸、胱氨酸、鸟氨酸、正亮氨酸等等。具有带电荷或极性部分的非天然存在的侧链取代基还可以包括，例如，具有一个或多个羟基、短链烷氧基、硫化物、硫代、羧基、酯、磷酸基、酰氨基或氨基基团的C广Q烷基链或C6-Cu芳基，或这些取代基可以被一个或多个卣原子取代。在某些优选实施方案中，存在至少一个存在于肽部分的侧链中的芳基。在一些实施方案中，所述的骨架单元是酰胺单元[-NH-CHR-C(O)-],其中R是该侧链。这样的命名不排除天然存在的氨基酸脯氨酸，或其它非天然存在的环状二级氨基酸，其是本领域熟练技术人员已知的。在其它实施方案中，所述的骨架单元是N-烷基化的酰胺单元(例如，N-曱基等)，烯属类似物(其中一个或多个酰胺键被烯键替代)，四唑类似物(其中四唑环将顺式构型强加到该骨架上)，或这些骨架4建的组合。在还有其它实施方案中，所述的氨基酸a-碳被a-烷基取代所修饰，例如，氨基异丁酸。在某些其它实施方案中，侧链被局部修饰，例如，被AE或AZ脱氢修饰，其中双键存在于侧链的a和p原子之间，或例如被AE或AZ环丙基修饰，其中环丙基存在于侧链的a和(3原子之间。在使用氨基酸基团的更进一步的实施方案中，可以使用D-氨基酸。其它实施方案可以包括侧链-至-骨架环合，二硫键生成，内酰胺生成，偶氮连接,以及在"PeptidesandMimics,DesignofConformationallyConstrained，，byHrubyandBoteju，in"MolecularBiologyandBiotechnology:AComprehensiveDeskReference",ed.RobertA.Meyers,VCHPublishers(1995),pp.658-664中论述的其它修饰，其通过引用在此引入本文。抑制Ntn的胰凝乳蛋白酶样(CT-L)活性的酶抑制剂包括至少四个骨架单元。在某些特别优选的CT-L抑制剂实施方案中，存在至少四个酰胺单元和a',(3'-环氧酮或ot'，(3'-氮杂环丙烷酮部分(四肽环氧乙烷酮或四肽氮杂环丙烷酮)。在具有至少四个酰胺单元的特别的CT-L抑制剂实施方案中，该酶抑制剂的所述的肽部分和所述的酮和环氧乙烷或氮杂环丙烷官能团形成结构式(II)的化合物其中X是氧、NH或N-烷基，R2、R3和R4独立地选自C!.6烷基、C"6羟基烷基、d-6烷氧基烷基、芳基、杂芳基、Cw杂芳烷基、杂环基、C^杂环烷基和芳基-取代的Cw烷基，其中这些基团可以进一步包括酰胺键；胺；羧酸及其盐；羧酸酯，包括Cw烷基酯和芳基酯；硫醇和硫醚；Rs是氨基酸的另外的链、氢、乙酰基或保护基，例如肽合成领域已知的N-末端保护基，包括叔丁氧羰基(BOC)、苯曱酰基(Bz)、药-9-基曱氧羰基(Fmoc)、三苯曱基(trityl)和三氯乙氧羰基(Troc)等。使用各种N-保护基，例如，千氧基羰基或叔丁氧羰基(BOC)，各种偶合试剂，例如，二环己基碳二亚胺、1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、N-羟基氮杂苯并三唑(HATU)、羰基二咪唑或1-羟基苯并三唑一水合物(HBT)，以及各种裂解试剂，例如，三氟乙酸；HC1的二嚅烷溶液；用Pd-C在有机溶剂如曱醇或乙酸乙酯中氩化；三(三氟乙酸酯)化硼；和淡化氰，并在溶液中反应，分离和提纯中间体，是7>知的传统肽方法。在胰凝乳蛋白酶样活性抑制剂的一些实施方案中，R!是Cw烷基。在胰凝乳蛋白酶样活性抑制剂的一些实施方案中，Ri是异丁基。在胰凝乳蛋白酶样活性抑制剂的一些实施方案中，R2是C^6烷基或芳基。在胰凝乳蛋白酶样活性抑制剂的一些实施方案中，R2是苯基、苯基曱基或1-萘基。在胰凝乳蛋白酶样活性抑制剂的一些实施方案中，R3是C"烷基或芳基。在胰凝乳蛋白酶样活性抑制剂的一些实施方案中，R3是异丁基、苯基或l-萘基。在胰凝乳蛋白酶样活性抑制剂的一些实施方案中，R4是C!—6烷基、芳基和芳基-取代的Cw烷基。在胰凝乳蛋白酶样活性抑制剂的一些实施方案中，R4是异丁基、苯基、l-萘基、苯基甲基或2-苯基乙基。在胰凝乳蛋白酶样活性抑制剂的一些实施方案中，R5是氢、Cw烷酰基、芳基、杂芳基，其中取代基包括卣素、羰基、硝基、羟基、芳基和Cw烷基。在胰凝乳蛋白酶样活性抑制剂的一些实施方案中，R5是氬、乙酰基、芳基。在胰凝乳蛋白酶样活性抑制剂的一些优选实施方案中，同时地，Ri是异丁基，R2是苯基甲基，R3是异丁基，以及R4是2-苯基乙基，以及Rs是乙酰基。具有这些含义的肽在此被称为肽(b)。在PGPH活性抑制剂的一些实施方案中，Ri是氢、C!-6烷基。在PGPH活性抑制剂的一些实施方案中，R!是异丁基。在PGPH活性抑制剂的一些实施方案中，R2是氢、Cw烷基或芳基。在PGPH活性抑制剂的一些实施方案中，R2是苯基、苯基曱基或l-萘基。在PGPH活性抑制剂的一些实施方案中，R3是氢或与R3骨架单元连接的Cw碳环基。在PGPH活性抑制剂的一些实施方案中，R3是与R3氨基酸骨架的胺连接的亚乙基，例如氨基酸脯氨酸的情形。在PGPH活性抑制剂的一些任选实施方案中，R4是氢、C"烷基、芳基和芳基-取代的Cw烷基。在PGPH活性抑制剂的一些其它任选实施方案中，R4是氢或异丙基。在PGPH活性抑制剂的一些任选实施方案中，Rs是氢、Cw烷酰基、芳基、杂芳基，其中取代基包括卣素、羰基、单取代的-、二取代的-或未取代的-氨基、硝基、羟基、芳基和Cw烷基。在PGPH活性抑制剂的一些任选实施方案中，Rs是乙酰基、N-乙酰基-哌啶羰基、N-二曱氨基千基、异辛酰基或苯曱酰基苯甲酸。在PGPH活性抑制剂的一些优选实施方案中，同时地，R是异丁基,R2是苯基，R3是与氨基酸骨架的R3胺连接的亚乙基，以及R4是氢，以及Rs是乙酰基。组2在另一种实施方案中，本发明所使用的蛋白酶体抑制剂包括至少四个骨架单元并且具有式(m)的结构或其药学上可接受的盐，(III)其中X是O、NH或N-烷基，优选O;R1、R2、W和R"独立地选自氢和式(IIIa)的基团，条件是R、R2R3和R4中的至少一个是式(IIIa)的基团；NTV。一p、。R13R10R11(ffla)R5、R6、R7和R8独立地选自C!-6烷基、d-6羟基烷基、Cw烷氧基烷基、芳基和C"芳烷基，其每个任选被选自下列的基团取代酰胺、胺、羧酸或其药学上可接受的盐、羧酸酯、硫醇和硫醚；R"是氨基酸的另外的链、氢、Cw酰基、保护基、芳基或杂芳基，其中取代基包括囟素、羰基、硝基、羟基、芳基和Cw烷基；R"和R11独立地选自氢和Cw烷基，或R"和R11—起形成3-至6-元的碳环或杂环；R"和Rn独立地选自氢、金属阳离子、C!-6烷基和d-6芳烷基，或R^和R"—起表示d-6烷基，由此形成环；和L不存在或选自-C02或-C^S)0。肽合成领域已知的合适的N-末端保护基，包括叔丁氧羰基(Boc)、苯甲酰基(Bz)、芴-9-基甲氧羰基(Fmoc)、三苯甲基(tntyl)和三<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>氯乙氧羰基(Troc)等。各种N-保护基，例如，苄氧基羰基或叔丁氧羰基(Boc)，各种偶合试剂，例如，二环己基碳二亚胺(DCC)、1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)、l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、N-羟基氮杂苯并三唑(HATU)、羰基二咪唑或1-羟基苯并三唑一水合物(HOBT)，以及各种裂解条件例如，三氟乙酸(TFA)、HC1在二喝烷中，用Pd-C在有机溶剂(例如曱醇或乙酸乙酯)中氢化，硼三(三氟乙酸酯)和溴化氰的使用，以及在溶液中反应，分离和提纯中间体，是肽合成领域中公知的，并且同样适用于本发明化合物的制备。在一些实施方案中，R1、R2、113和R4中的任何两个是氢以及R1、R2、113和114中的任何两个具有式(111&)的结构。在优选实施方案中，R1、R2、R^和I^中的任何三个是氬以及R1、R2、113和114中的任何一个具有式(IIIa)的结构。在最优选的实施方案中，Ri具有式(IIIa)的结构以及R2、R3和R4是氢。在某些实施方案中，R5、R6、f和W是C^烷基或Cw芳烷基。在优选实施方案中，RS和RS是C"烷基以及RS和I^是d-6芳烷基。在最优选的实施方案中，RS和R8是异丁基，RS是2-苯基乙基，以及R7是苯基曱基。在某些实施方案中，W选自氬、Cw酰基或保护基。在优选实施方案中，W是氢或乙酰基。在最优选的实施方案中，W是乙酰基。在某些实施方案中，R"和R"选自氢和C!-6烷基。在一种优选实施方案中，R"是氢和R"是Cw烷基。在另一种优选实施方案中，R"是氢和R"是甲基。在另一种优选实施方案中，R^和R"两个都是氢。在某些实施方案中，RU和R"是C"烷基、金属阳离子或d-6芳烷基。在某些优选实施方案中，R^和R"选自节基、叔丁基和钠阳离子。在更优选的实施方案中，R"和R"两个都是千基或叔丁基。在最优选的实施方案中，1112和1113中的至少一个是钠阳离子。在某些实施方案中，式(III)的化合物具有下列立体化学结构在优选实施方案中，所述的抑制剂具有式(IV)的结构或其药学上可接受的盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(IV)其中X是O、NH或N-烷基，优选O;R1、R2、R和R4独立地选自氢和式(IIIa)的基团，条件是R1、R2、W和R4中的至少一个是式(IIIa)的基团；RS和RS独立地选自C!-6烷基、d-6羟烷基、Cw烷氧基烷基、芳基和Cw芳烷基，其每个任选被选自下列的基团取代酰胺、胺、羧酸或其药学上可接受的盐、羧酸酯、硫醇和硫醚；W是氨基酸的另外的链、氢、酰基、保护基、芳基或杂芳基，其中取代基包括卣素、羰基、硝基、羟基、芳基和Cw烷基。肽合成领域中已知的合适的N-末端保护基，包括叔丁氧羰基(Boc)、苯甲酰基(Bz)、芴-9-基曱氧羰基(Fmoc)、三苯曱基(trityl)和三氯乙氧羰基(Troc)等；和在胰凝乳蛋白酶样活性抑制剂前药的一些实施方案中，R1、R2、R3和W中的任何两个是氢以及R1、R2、113和114中的任何两个具有式(111&)的结构。在优选实施方案中，R1、R2、113和R4中的任何三个是氢以及R1、R2、113和R4中的任何一个具有式(IIIa)的结构。在最优选的实施方案中，Ri具有式(IIIa)的结构以及R2、113和114是氢。在某些实施方案中，RS和RS是Cw烷基或Cw芳烷基。在优选实施方案中，RS和R8是Cw烷基。在最优选的实施方案中，116和118是异丁基。在某些实施方案中，W选自氢、Cw酰基或保护基。在优选实施方案中，W是氢或乙酰基。在最优选的实施方案中，W是乙酰基。在某些实施方案中，RW和R"选自氢和d-6烷基。在一种优选实施方案中，R"是氢和RH是C^烷基。在另一种优选实施方案中，R"是氢和R"是曱基。在另一种优选实施方案中，R"和R"两个都是氬。在某些实施方案中，R^和R"是C^烷基、金属阳离子或C"芳烷基。在某些优选实施方案中，1112和1113选自节基、叔丁基和钠阳离子。在更优选的实施方案中，1112和1113两个都是千基或叔丁基。在最优选的实施方案中，1112和1113中的至少一个是钠阳离子。在PGPH活性抑制剂的一些实施方案中，R1、R2、113和114中的任何两个是氬以及R1、R2、RS和RA中的任何两个具有式(IIIa)的结构。在优选实施方案中，R1、R2、W和I^中的任何三个是氢以及R1、R2、R3和R4中的任何一个具有式(IIIa)的结构。在最优选的实施方案中，W具有式(IIIa)的结构以及R2、113和114是氢。在某些实施方案中，116和W是C!-6烷基。在优选实施方案中，R6和RS是异丁基。在优选实施方案中，R"是氢或乙酰基。在最优选的实施方案中，W是乙酰基。在一种优选实施方案中，R"是氢和R"是甲基。在另一种优选实施方案中，R"和R"两个都是氢。在某些实施方案中，R^和R"是C!-6烷基、金属阳离子或C!-6芳烷基。在某些优选实施方案中，1112和1113选自千基、叔丁基和钠阳离子。在更优选的实施方案中，1112和1113两个都是卡基或叔丁基。在最优选的实施方案中，1112和R13中的至少一个是钠阳离子。组3在另一种实施方案中，所述的蛋白酶体抑制剂具有式(V)的结构或是其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(V)其中每个A独立地选自C二O、C-S和S02,优选C二O;L是不存在或选自C二O、C-S和S02，L优选不存在或为C二O;M不存在或是C^烷基；Q不存在或选自O、NH和N-d_6烷基，优选Q是不存在、O或NH,最优选Q是不存在或0;X选自O、NH和N-Cw烷基，优选O;Y不存在或选自O、NH、N-Ci-6烷基、S、SO、S02、CHORlu和CHC02R10;每个Z独立地选自O、S、NH和N-d-6烷基，优选O;R1、R2、R3和R4每个独立地选自Cw烷基、d-6羟基烷基、C!-6烷氧基烷基、芳基、C!-6芳烷基、杂芳基、d-6杂芳烷基、杂环基和杂环烷基，其任何一个任选被一个或多个酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括Cw烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚取代基取代；RlN(R6)LQR7;R6选自氢、OH和d-6烷基，优选C"烷基；R7选自氢、C^烷基、C"6链烯基、C!-6炔基、芳基、d-6芳烷基、杂芳基、Q—6杂芳烷基、R8ZA-d-8烷基-、R"Z-d-s烷基-、(R8o)(R90)P^O)0-d—8烷基-ZAZ-d.s烷基-、(R80)(R90)P^O)0-d-8烷基-Z-d-s烷基-、RSZA-d-8烷基-ZAZ-d-s烷基-、杂环基MZAZ-d-8烷基-、(R8())(R90)P(K))0-d-8烷基-、(R!。)2N-C卜8烷基-、(R10)3N+-、d-8烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R"S02d-s烷基-和RHS02NH;或R6和R7—起是d-6烷基-Y-d-6烷基、d-6烷基-ZA-Cw烷基、A-d_6烷基-ZA-C"6烷基、A-d-6烷基-A或d-6烷基-A，优选C-2烷基-Y-Cw烷基、Cw烷基-ZA-d-2烷基、A-d—2烷基-ZA-d-2烷基、A-Cw烷基-A或C!-4烷基-A,由此形成环；RS和R"虫立地选自氢、金属阳离子、Cw烷基、Cw链烯基、d_6炔基、芳基、杂芳基、C^芳烷基和Cw杂芳烷基，优选选自氲、金属阳离子和Cw烷基，或RS和R^—起是C"烷基，由此形成环；每个R"独立地选自氬和d-6烷基，优选d-6烷基；和R"独立地选自氢、Cw烷基、Cw链烯基、Cw炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、d—6芳烷基和d-6杂芳烷基，条件是当RS是H,LAC=0,以及Q为不存在时，R不是氢、C"烷基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R1、R2、RS和R"选自Cw烷基或d-6芳烷基。在优选实施方案中，R"和I^是d-6烷基以及I^和Rg是d-6芳烷基。在最优选的实施方案中，尺2和114是异丁基，W是2-苯基乙基，以及R3是苯基曱基。在某些实施方案中，L和Q不存在以及W选自Cw烷基、C!-6链烯基、d—6炔基、d-6芳烷基和C!-6杂芳烷基。在某些这样的实施方案中，R"是C"烷基以及I^选自丁基、烯丙基、炔丙基、苯基曱基、2-吡啶基、3-吡。定基和4-外匕。定基。在其它实施方案中，L是SOz，Q不存在，以及R7选自C"烷基和芳基。在某些这样的实施方案中，W选自甲基和苯基。在某些实施方案中，L是CK)以及W选自Cw烷基、C"链烯基、Cw炔基、芳基、Cw芳烷基、杂芳基、Cw杂芳烷基、R8ZA-d-8烷基-、rhz-d—8烷基-、(r80)(r90)P^O)0画Cl8烷基-、(r80)(r90)P^O)0画Cl8烷基-ZAZ-d-s烷基-、(r80)(r90)p^o)0-d.8烷基-Z-d-8烷基-、R8ZA-Cr8烷基-ZAZ-d-s烷基-、杂环基MZAZ-d-s烷基-、(R^)2N-d-8烷基-、(R^hNT-d-s烷基-、杂环基M-、碳环基M-、RUS02d.8烷基-和RuS02NH-。在某些实施方案中，LAC=0,Q不存在，以及R是H。在某些实施方案中，RS是C^烷基，R是d-6烷基，Q不存在，以及L是C二O。在某些这样的实施方案中，W是乙基、异丙基、2,2,2-三氟乙基或2-(曱基磺酰基)乙基。在其它实施方案中，LAC=0，Q不存在，以及R〗是d-6芳烷基。在某些这样的实施方案中，R"选自2-苯基乙基、苯基曱基、(4-曱氧基苯基)曱基、(4-氯苯基)曱基和(4-氟苯基)曱基。在其它实施方案中，L是CK),Q是不存在，R"是Cw烷基，以及W是芳基。在某些这样的实施方案中，R"是苯基。在某些实施方案中，LAC=0，Q是不存在或O，n是O或l,以及W是-(CH2)n碳环基。在某些这样的实施方案中，W是环丙基或环己基。在某些实施方案中，L和A是C-O,Q是不存在，Z是O,n是l-8的整数(优选1)，以及117选自R8ZA-d-8烷基-、R"Z-d-s烷基-、R8ZA-d.8烷基-ZAZ-C.8烷基-、(R80)(R90)P^O)0-d-s烷基-ZAZ-d.s烷基-、(R80)(R90)P^O)0-d-8烷基-Z-d-s烷基-和杂环基MZAZ-d-8烷基-。在某些这样的实施方案中，R"是杂环基MZAZ-d-8烷基-,其中杂环基是氧代-间二氧杂环戊烯基(oxodioxolenyl)或N(R12)(R13),其中R"和R"—起是cl6烷基-Y-d-6烷基，优选d-3烷基-Y-d-3烷基，由此形成环。在某些优选实施方案中，L是C二O，Q是不存在，n是l-8的整数，以及R7选自(R80)(R9Q)P(二0)0-d-8烷基-、(R,2Nd-8烷基、(R,3N+(CH2)n-和杂环基-M-。在某些这样的实施方案中，！^是-d-8烷基N(R")2或-d-8烷基N+(R1,3,其中R"是d-6烷基。在某些其它这样的实施方案中，W是杂环基M-，其中杂环基选自吗啉代、哌啶子基、哌漆基和吡咯烷基。在某些实施方案中，LAC=0,R6是Cw烷基，Q选自O和NH,以及W选自d-6烷基、环烷基-M、C!-6芳烷基和d-6杂芳烷基。在其它实施方案中，L是C二O,R6是d-6烷基，Q选自O和NH,以及R7是C!-6烷基，其中C!-6烷基选自曱基、乙基和异丙基。在其它实施方案中，L是CK)，R6是d-6烷基，Q选自O和NH，以及117是d_6芳烷基，其中芳烷基是苯基曱基。在其它实施方案中，L是C-O，RS是C^烷基，Q选自O和NH，以及R是d-6杂芳烷基，其中杂芳烷基是(4-吡啶基)曱基。在某些实施方案中，L不存在或是CK)，以及R"和I^一起是d-6烷基-Y-C!-6烷基、Cw烷基-ZA-d-6烷基或d-6烷基-A,由此形成环。在某些优选实施方案中，L是C二O,Q和Y是不存在，以及116和117—起是Cw烷基-Y-Cw烷基。在另一种优选实施方案中，L和Q不存在，W和f一起是Cw烷基-Y-Cw烷基。在另一种优选实施方案中，L是C=0，Q是不存在，Y选自NH和N-d-6烷基，以及R6和R7—起是d-3烷基-Y-Cw烷基。在另一种优选实施方案中，L是C-O,Y是不存在，以及R6和R7—起是Cw烷基-Y-Cw烷基。在另一种优选实施方案中，L和A是C-O,以及R6和R7—起是d-2烷基-ZA-C卜2烷基。在另一种优选实施方案中，L和A是C=0以及R6和R7—起是C2-3烷基-A。在某些实施方案中，式(V)的化合物具有下列立体化学结构在优选实施方案中，所述的抑制剂具有式(VI)的结构或其药学上可接受的盐，(VI)其中每个A独立地选自C二O、C二S和S02,优选。=0;L是不存在或选自C二O、C二S和S02，L优选是不存在或C二O;M是不存在或是d—8烷基；Q是不存在或选自O、NH和N-Cw烷基，优选Q是不存在、O或NH,最优选Q是不存在或O;X选自O、NH和N-d,6烷基，优选O;Y是不存在或选自O、NH、N-Cw烷基、S、SO、S02、CHOR"和CHC02R10;每个Z独立地选自O、S、NH和N-d-6烷基，优选O;112和114每个独立地选自Cw烷基、d-6羟基烷基、d-6烷氧基烷基、芳基和Cw芳烷基，其任何一个任选被一个或多个酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括Cw烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚取代基取代；R5AN(R6)LQR7;R6选自氢、OH和Cw烷基，优选d-6烷基；R7选自氢、C"烷基、d-6链烯基、d-6炔基、芳基、d-6芳烷基、杂芳基、Cw杂芳烷基、R8ZA-d-8烷基-、R"Z-Cm烷基-、(r80)(r90)P^O)0-C"8烷基-ZAZ-d.s烷基-、(r80)(R9())P^o)0-d-8烷基-Z-d-8烷基-、RSZA-d-8烷基-ZAZ-d-s烷基-、杂环基MZAZ-d-s烷基-、(R80)(R90)P^O)0-d—8烷基-、(R,2N-d-8烷基-、(111())3:^+^1.8烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R"S02d-8烷基-和RHS02NH;或R6和R7—起是d-6烷基-Y-Cw烷基、d-6烷基-ZA-Cw烷基、A-d-6烷基-ZA-d-6烷基、A-d-6烷基-A或Cw烷基-A,优选d.2烷基-Y-Cw烷基、d.2烷基-ZA-d-2烷基、A-d-2烷基-ZA-d-2烷基、A-Cw烷基-A或Cw烷基-A，由此形成环；RS和RS独立地选自氢、金属阳离子、Q-6烷基、d-6链烯基、d-6炔基、芳基、杂芳基、C!-6芳烷基和Cw杂芳烷基，优选选自氢、金属阳离子和Cw烷基，或R8和I^一起是C!-6烷基，由此形成环；每个R"独立地选自氢和d-6烷基，优选d-6烷基；R"独立地选自氢、C!-6烷基、d-6链烯基、d-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C"芳烷基和d-6杂芳烷基；和条件是当R6是H，L是C:O，以及Q为不存在时，R不是氢、Cw烷基、芳基或杂芳基。在某些实施方案中，L是CK),Q不存在，X是O,RS是H,以及112和114选自C!-6烷基和Cw芳烷基。在优选的这样的实施方案中，R2和R"是C"烷基。在最优选的这样的实施方案中，112和114是异丁基。在某些实施方案中，L是C二O,Q是不存在，X是O，R6是H，R2和R"是异丁基，以及W是杂环基M-，其中所述的杂环是含氮杂环，例如哌溱基(包括N-(低级烷基)哌溱基)、吗啉代和哌咬子基。在优选的这样的实施方案中，M是CH2。在最优选的这样的实施方案中，R"是吗啉代。在某些实施方案中，式(VI)的化合物具有下列结构，它也被称为化合物A:组4在另一种实施方案中，所述的蛋白酶体抑制剂具有式(VII)的结构或其药学上可接受的盐，(vn)其中每个A独立地选自C:O、C二S和S02,优选。=0;每个B独立地选自C二O、C二S和S02，优选C-O;D不存在或是d-8烷基；G选自O、NH和N-d.6烷基；K不存在或选自CK)、C二S和S02，K优选是不存在或OO;L不存在或选自C二O、C二S和S02,L优选是不存在或CK);M是不存在或是Cw烷基；Q是不存在或选自O、NH和N-d-6烷基，优选Q是不存在、O或NH,最优选Q是不存在；X选自O、S、NH和N-d-6烷基，优选O;每个V独立地是不存在或选自O、S、NH和N-d-6烷基，优选V是不存在或0;W不存在或独立地选自O、S、NH和N-C!-6烷基，优选O;Y是不存在或选自O、NH、N-d-6烷基、S、SO、S02、CHOR"和CHCO2R10j每个Z独立地选自O、S、NH和N-d-6烷基，优选O;R1、R2、R3和R4每个独立地选自C!-6烷基、d-6羟基烷基、C!-6烷氧基烷基、芳基、Cw芳烷基、杂芳基、Cw杂芳烷基、杂环基、d-6杂环烷基和R"DVKOCw烷基-，其中R1和R3中的至少一个是R"DVKOCw烷基陽；RlN(R6)LQR7;R6选自氢、OH和d-6烷基，优选d-6烷基；R"是氨基酸的另外的链、氢、保护基、芳基或杂芳基，其任何一个任选被卣素、羰基、硝基、羟基、芳基和C!.5烷基取代；或W选自d.6烷基、Cw链烯基、d-6炔基、Cw芳烷基、Cw杂芳烷基、R8ZA-d-8烷基-、RUZ-Cw烷基-、(R80)(R90)P(K))0-d—8烷基-ZAZ-d-s烷基-、(R80)(R90)P(K))0-d-8烷基-Z-d—8烷基-、R8ZA-d.8烷基-ZAZ-d.s烷基誦、杂环基MZAZ-d—8烷基-、(R80)(R90)P^O)0-d-8烷基-、(R^^N-d-8烷基-、(111())3:^+-(:1-8烷基-、杂环基M-、碳环基M-、RUS02d-s烷基-和RHS02NH;或R6和117—起是d-6烷基-Y-d—6烷基、d-6烷基-ZA-C"烷基、A-d-6烷基-ZA-d—6烷基、A-d-6烷基-A或d-6烷基-A,优选d-2烷基-Y-d-2烷基、d-2烷基-ZA-d-2烷基、A-d-2烷基-ZA-d-2烷基、A-Cw烷基-A或d—4烷基-A，由此形成环，优选RS是氲和R7是Cw烷基。RS和R"虫立地选自氢、金属阳离子、Cw烷基、d-6链烯基、d-6炔基、芳基、杂芳基、C^芳烷基和d-6杂芳烷基，优选选自氬、金属阳离子和C^烷基，或RS和I^一起是C!-6烷基，由此形成环；每个R"独立地选自氩和Cw烷基，优选Cw烷基；R"独立地选自氢、d-6烷基、d-6链烯基、d-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C!-6芳烷基和C"6杂芳烷基；和R"选自氬、(R150)(R160)P(=0)W-、R15GB-、杂环基-、(R17)2N-、(R17)3N+-、R口S02GBG-和R"GBC!-s烷基-，其中所述的d_8烷基部分任选被OH、C!-8烷基W(任选被卣素，优选氟取代)、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基和Cw芳烷基取代，优选地，R"的至少一个不是氢；R"和R"独立地选自氢、金属阳离子、Cw烷基、d-6链烯基、d-6炔基、芳基、杂芳基、Cw芳烷基和Cw杂芳烷基，优选选自氢、金属阳离子和Cw烷基，或R"和R"—起是d-6烷基，由此形成环；和R"选自氬、Cw烷基、d-6链烯基、d-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C"芳烷基和d-6杂芳烷基；条件是当Rs是H，L是C-O以及Q不存在时，W不是氢、d-6烷基、芳基或杂芳基；和D、G、V、K和W如此选择，使得没有O-O、N-O、S-N或S-O键。肽合成领域已知的合适的N-末端保护基，包括叔丁氧羰基(Boc)、苯甲酰基(Bz)、芴-9-基曱氧羰基(Fmoc)、三笨曱基(trityl)和三氯乙氧羰基(Troc)等。各种N-保护基，例如，千氧基羰基或叔丁氧羰基(Boc)，各种偶合试剂，例如，二环己基碳二亚胺(DCC)、1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)、l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、N-羟基氮杂苯并三唑(HATU)、羰基二咪唑或1-羟基苯并三唑一水合物(HOBT)，以及各种裂解条件例如，三氟乙酸(TFA)、HC1在二嚅烷中，用Pd-C在有机溶剂(例如曱醇或乙酸乙酯)中氢化，硼三(三氟乙酸酯)和溴化氰的使用，在溶液中反应，分离和提纯中间体，是肽合成领域中公知的，并且同样适用于本发明化合物的制备。在某些实施方案中，R1、R2、113和114每个独立地选自C"烷基、Cw羟基烷基、Cw烷氧基烷基、芳基、C"芳烷基和R"DVKOCw烷基-，其中Ri和R3中的至少一个是R"DVKOCw烷基-。在优选实施方案中，R^和RS之一是C^芳烷基以及另一个是R"DVKOd-3烷基-,以及!^和R"虫立地是d-6烷基。在最优选的实施方案中，1^和113之一是2-苯基乙基或苯基曱基以及另一个是R"DVKOCHr或R14DVKO(CH3)CH-，以及R2和R4两个都是异丁基。在某些实施方案中，L和Q不存在以及W选自氢、氨基酸的另外的链、Cw酰基、保护基、芳基、杂芳基、Cw烷基、d-6链烯基、d_6炔基、C^芳烷基和Cw杂芳烷基。在某些这样的实施方案中，W是C"烷基以及W选自丁基、烯丙基、炔丙基、苯基曱基、2-p比梵基、3-吡啶基和4-吡夂基。在其它实施方案中，L是S02，Q不存在，以及W选自d-6烷基和芳基。在某些这样的实施方案中，W选自曱基和苯基。在某些实施方案中，L是C二0以及R选自Cw烷基、d-6链烯基、C!-6炔基、芳基、Cw芳烷基、杂芳基、C"杂芳烷基、RSZA-d-8烷基-、RUZ-d-s烷基-、(R80)(R90)P(K))0-d.8烷基-、(R80)(R90)P(K))0國d.8烷基-ZAZ-C"8烷基-、(R80)(R90)P(-0)0-d-8烷基-Z-d-s烷基-、R8ZA-C"8烷基-ZAZ-d-s烷基-、杂环基MZAZ-d-s烷基-、(R,2N-d-8烷基-、(R1Q)3N+-C1-8烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R"S02d-8烷基-和R"S02NH。在某些实施方案中，L是CK),Q不存在，以及R7是H。在某些实施方案中，RS是C"烷基，！^是C!-6烷基，Q是不存在，以及L是C二O。在某些这样的实施方案中，R是乙基、异丙基、2,2,2-三氟乙基或2-(曱基磺酰基)乙基。在其它实施方案中，L是C-O，Q是不存在，以及W是Cw芳烷基。在某些这样的实施方案中，R"选自2-苯基乙基、苯基曱基、(4-甲氧基苯基)甲基、(4-氯苯基)曱基和(4-氟苯基)曱基。在其它实施方案中，L是CK)，Q是不存在，W是Cw烷基，以及R"是芳基。在某些这样的实施方案中，R"是苯基。在某些实施方案中，L是C-O，Q是不存在或O，以及I^是-(CH2)n碳环基。在某些这样的实施方案中，W是环丙基或环己基。在某些实施方案中，L和A是C二O，Q是不存在，Z是O，以及R7选自R8ZA-C]-s烷基-、R"Z-d-s烷基-、R8ZA-d-s烷基-ZAZ-d-8烷基-、(R80)(R90)P(-0)0-d-s烷基-ZAZ-d-s烷基-、(R80)(R90)P^O)0-d-8烷基-Z-d-s烷基-和杂环基MZAZ-d—8烷基-。在某些这样的实施方案中，R"是杂环基MZAZ-d-8烷基-,其中杂环基是氧代-间-二氧杂环戊烯基(oxodioxolenyl)或N(R12)(R13),其中R12和R13—起是烷基-Y國d國6烷基，优选Cw烷基-Y-Cw烷基，由此形成环。在某些优选实施方案中，L是C=0,Q是不存在，以及R"选自(R80)(R90)PeO)0-d—8烷基-、(R,2Nd-8烷基、(R,3N+(CH2)n-和杂环基-M-。在某些这样的实施方案中，R7是-Cw烷基N(R1G)2或-Cm烷基N+(R1C))3，其中R"是d-6烷基。在某些其它这样的实施方案中，R"是杂环基M-,其中杂环基选自吗啉代、哌p定子基、哌溱基和吡咯烷基。在某些实施方案中，LAC=0,RS是d-6烷基，Q选自O和NH以及W选自C!-6烷基、环烷基-M、d-6芳烷基和d-6杂芳烷基。在其它实施方案中，L是OO，R6是d-6烷基，Q选自O和NH，以及r7是Cl6烷基，其中Cw烷基选自曱基、乙基和异丙基。在其它实施方案中，L是CK),R6是d-6烷基，Q选自0和NH以及R7是d-6芳烷基，其中芳烷基是苯基甲基。在其它实施方案中，L是C-O,RS是d-6烷基，Q选自O和NH,以及R是d-6杂芳烷基，其中杂芳烷基选自(4-吡咬基)曱基。在某些实施方案中，L是不存在或是C=0，以及R6和R7—起是d-6烷基-Y-Cw烷基、d_6烷基-ZA-Cw烷基或d_6烷基-A,由此形成环。在某些优选实施方案中，L是CK),Q和Y不存在，以及116和117—起是Cw烷基-Y-Cw烷基。在另一种优选实施方案中，L和Q不存在，以及I^和I^一起是d-3烷基-Y-Cw烷基。在另一种优选实施方案中，L是CK)，Q是不存在，Y选自NH和N-Cw烷基，以及116和117—起是Cw烷基-Y-Cw烷基。在另一种优选实施方案中，L是C二O,Y是不存在，以及I^和R—起是d-3烷基-Y-d-3烷基。在另一种优选实施方案中，L和A是C二O,以及R6和R7—起是d—2烷基-ZA-d-2烷基。在另一种优选实施方案中，L和A是C=0以及R6和R7—起是C2-3烷基-A。在某些实施方案中，R"是(R"0)(R"0)P(0)W-。在某些这样的实施方案中，D、V、K和W不存在。在其它这样的实施方案中，V和K不存在，D是d-8烷基，以及W是O。在另一些这样的实施方案中，D是C卜8烷基，K是C-O,以及V和W是O。在某些实施方案中，R"是R"GB-。在优选实施方案中，B是C二O，G是O,D是C"8烷基，V是O，以及K是OO。在某些实施方案中，R"是杂环基-。在优选的这样的实施方案中，D是Cw烷基。在某些这样的实施方案中，V是O，K是C二O,以及杂环基是氧代-间二氧杂环戊烯基(oxodioxolenyl)。在其它这样的实施方案中，V不存在，K不存在或是C二O，以及杂环基是N(R18)(1119),其中R"和R"—起是J-T-J、J-WB画J或B-J-T-J，T不存在或选自O、NR17、S、SO、S02、CHOR17、CHC02R15、C=0、CF2和CHF,以及J不存在或为Cw;^基。在某些实施方案中，1114是(1117)2:^-或(1117)3^[+-，以及优选v是不存在。在优选的这样的实施方案中，D是d-s烷基以及K不存在或是C=0。在某些实施方案中，如果V不存在以及R"是(R卩)2N-,那么D不存在，K不存在或是C二O，优选K是C二O。在某些实施方案中，R"是R"S02GBG-。在优选的这样的实施方案中，B是CK),D、V和K不存在，以及G是NH或NCw烷基。在某些实施方案中，R"是R"GBd-8烷基-。在优选实施方案中，B是C-O，G是O，以及所述的d-8烷基部分任选被OH、d-8烷基(任选被闺素，优选被氟取代)、d-s烷基W、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基和Cw芳烷基取代。在某些这样的实施方案中，所述的d-s烷基部分是未取代的、单-或二取代的C!-8烷基。在某些实施方案中，式(VII)的化合物具有下列立体化学在优选实施方案中，所述的抑制剂具有式(VIII)的结构或其药学上可接受的盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(VIII)其中每个A独立地选自C二O、C-S和S02,优选C二O;每个B独立地选自C:O、C-S和S02,优选C-O;D不存在或是d-s烷基；G选自O、NH和N-d—6烷基；K不存在或选自CK)、OS和S02,K优选是不存在或CK);L不存在或选自C二O、C-S和S02，L优选是不存在或CK);M不存在或是C"烷基；Q不存在或选自O、NH和N-Cw烷基，优选Q是不存在、O或NH,最优选Q是不存在或O;X选自O、S、NH和N-Cw烷基，优选O;每个V独立地是不存在或选自O、S、NH和N-Cw烷基，优选V是不存在或O;W不存在或独立地选自O、S、NH和N-Cw烷基，优选O;Y不存在或选自O、丽、N-Cw烷基、S、S0、S02、CHOR10和CHC02R10;每个Z独立地选自O、S、NH和N-d-6烷基，优选O;R^和RS每个独立地选自Cw烷基、C!-6羟基烷基、d-6烷氧基烷基、芳基、d-6芳烷基和R"DVK0Cw烷基-,其中！^和RS中的至少一个是R4DVKOd—3烷基-;R5AN(R6)LQR7;R6选自氢、OH和Cw烷基，优选d-6烷基；W是氨基酸的另外的链、氢、保护基、芳基或杂芳基，其任何一个任选被卣素、羰基、硝基、羟基、芳基和Cw烷基取代；或R"选自d.6烷基、C"链烯基、d-6炔基、d-6芳烷基、C!-6杂芳烷基、R8ZA-d-8烷基-、R"Z-d-8烷基-、(R80)(R90)P^O)0-d—8烷基-ZAZ-d-8烷基-、(r80)(r90)P^O)0-C!-8烷基-Z-C"8烷基-、R8ZA-Cm烷基-ZAZ-d-8烷基曙、杂环基MZAZ-C"8烷基-、(R80)(R90)P^O)0-d—8烷基-、(R^^N-d-8烷基-、(尺1())^+-(:1-8烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R"S02d-8烷基-和R"S02NH;或116和W—起是Q—6烷基-Y-d-6烷基、d-6烷基-ZA-d-6烷基、A-C"烷基-ZA-d—6烷基、A-C"烷基-A或d-6烷基-A,优选Cw烷基-Y-C"烷基、Cw烷基-ZA-Cw烷基、A-Cw烷基-ZA-d-2烷基、A-Cw烷基-A或CM烷基-A,由此形成环；RS和R"虫立地选自氢、金属阳离子、Cw烷基、C-6链烯基、d-6炔基、芳基、杂芳基、C^芳烷基和d-6杂芳烷基，优选选自氢、金属阳离子和Q-6烷基，或RS和I^一起是d-6烷基，由此形成环；每个R"独立地选自氢和Cw烷基，优选d-6垸基；和R"独立地选自氢、d-6烷基、Cw链烯基、C!-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、Ci-6芳烷基和d-6杂芳烷基，R"选自氢、(R150)(R160)P(=0)W-、R15GB-、杂环基-、(R17)2N-、(R17)3N+-、R口S02GBG-和R"GBd-s烷基-，其中所述的d-8烷基部分任选被OH、d-8烷基W(任选被卣素，优选被氟取代)、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基和C^芳烷基取代，优选地，R"的至少一个不是氢；R"和R"独立地选自氢、金属阳离子、C"6烷基、Cw链烯基、C"6炔基、芳基、杂芳基、d-6芳烷基和Cw杂芳烷基，优选选自氬、金属阳离子和Cw烷基，或R"和R"—起是d-6烷基，由此形成环；和R"选自氬、Cw烷基、C!-6链烯基、d-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C^芳烷基和d-6杂芳烷基；条件是当R6是H，L是C二O以及Q是不存在时，W不是氢、d-6烷基、芳基或杂芳基；和D、G、V、K和W如此选择，使得没有O-O、N-O、S-N或S-O键。组5在一种实施方案中，所述的蛋白酶体抑制剂具有式(IX)的结构或其药学上可接受的盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其中X是O、NH或N-烷基，优选O;R1、R2、R3和R4独立地选自氢和式(IXa)的基团，优选地，R1、R2、113和114全部是相同的，更优选地，R1、R2、113和114全部是氬；R5、R6、R7和R8每个独立地选自H、Cw烷基、Cw羟基烷基、d-6烷氧基烷基、芳基、C"芳烷基、杂芳基、d-6杂芳烷基、杂环基和Cw杂环烷基，其任何一个任选被选自酰胺、胺、羧酸或其药学上可接受的盐、羧酸酯、好u醇和石克醚的基团取代，优选地，R5、R6、117和尺8独立地选自d-6烷基、d-6羟基烷基和d-6芳烷基，更优选地，116和118独立地是Cw烷基以及R5和R7独立地是d-6芳烷基；R"和RH独立地选自氢和d-6烷基，或111()和R11—起形成3-至6-元的碳环或杂环；R^和R"独立地选自氢、金属阳离子、C!-6烷基和C!-6芳烷基，或R"和R"—起表示C-6烷基，由此形成环。在某些实施方案中，X是O以及R1、R2、113和114全部是相同的，优选地，R1、R2、113和114全部是氢。在某些这样的实施方案中、R5、R6、117和118独立地选自C!-6烷基、Cw羟基烷基和C!-6芳烷基，更优选地，R6和R8独立地是d_6烷基以及R5和R7独立地是d.6芳烷基。在某些优选实施方案中，X是O，R1、R2、113和114全部是氢，R6和RS两个都是异丁基，RS是苯基乙基，以及f是苯基曱基。在某些实施方案中，式(IX)的化合物具有下述立体化学结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在优选实施方案中，所述的抑制剂具有式(x)的结构或其药学上可接受的盐，X是O、NH或N-烷基，优选O;R1、R2、R3和R4独立地选自氬和式(IXa)的基团，优选地，R1、R2、尺3和114全部是相同的，更优选地，R1、R2、113和尺4全部是氢；116和尺8每个独立地选自H、C!-6烷基、d-6羟基烷基、Cw烷氧基烷基、芳基和Cw芳坑基，其任何一个任选被选自酰胺、胺、羧酸或其药学上可接受的盐、羧酸酯、硫醇和硫醚的基团取代，优选地，RS和R8独立地选自d-6烷基、C卜6羟基烷基和d-6芳烷基，更优选地，RS和R8独立地是Cw烷基。在某些实施方案中，X是O以及R1、R2、113和114全部是相同的，优选地，R1、R2、113和114全部是氢。在某些这样的实施方案中、116和RS独立地选自Cw烷基、Cw羟基烷基和C!-6芳烷基，更优选地，116和R8独立地是Ci-6烷基。在某些优选实施方案中，X是O,R1、R2、R^和R"全部是氪，以及116和RS两个都是异丁基。在某些实施方案中，式(X)的化合物具有下式结构其中:在某些实施方案中，所述的蛋白酶体抑制剂具有式(XI)的结构或其药学上可接受的盐，X选自O、NH和N-Ci-6烷基，优选O;R1、R2、R3和R4每个独立地选自d-6烷基、d-6羟基烷基、C!-6烷氧基烷基、芳基、Cw芳烷基、杂芳基、Cw杂芳烷基、杂环基和d_6杂环烷基，其任何一个任选被一个或多个酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括Cw烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚取代基取代；RlN(R6)R7;R6选自氢、OH和d-6烷基，优选H或Cw烷基；和f是一种可检测标记，例如荧光部分，化学发光部分，顺^f兹性造影剂，金属螯合物，含放射性同位素部分(例如，含有一个或多个氖原子的部分)，生物素，或选择性与抗体结合的部分。在一些实施方案中，R1、R2、113和114选自C^烷基或d-6芳烷基。在优选实施方案中，R和I^是d-6烷基以及Ri和RS是d-6芳烷基。在最优选的实施方案中，R"和R"是异丁基，W是2-苯基乙基，以及R3是苯基曱基。在某些实施方案中，尺6选自H或d-6烷基。在某些优选实施方案中，R6是H。在某些实施方案中，f是共价共轭部分，选自荧光部分，含放射性其中:同位素的部分，生物素和选择性与抗体结合的部分。在某些实施方案中，R"是荧光部分。在某些这样的实施方案中，该荧光部分是胺活性染料，其共价连接于抑制剂。在优选的这样的实施方案中，所述的胺活性染料选自AlexaFluor染料，BODIPY染料，CascadeBlue染料，香豆素，毛地黄毒苷，荧光素，丽丝胺若丹明B染料，OregonGreen染料，若丹明6G染料，若丹明绿色染料，若丹明红色染料，Tamra，四曱基若丹明和德克萨斯红(TexasRed)染料。在某些优选实施方案中，R是荧光部分，选自荧光素，四甲基若丹明和Tamra。通常，有4类通常使用的染料试剂用于标记胺琥珀酰亚胺基酯类、异硫氰酸酯类、磺酰氯类和四氟苯基酯类。通常，琥珀酰亚胺基酯类和四氟苯基酯类优选地与蛋白质和肽类发生共轭作用，因为它们在染料和蛋白之间形成稳定的酰胺键。提供对胺-活性染料与蛋白或肽序列的共轭作用信息的有用评述可以在Bioconjug.Chem.3，2(1992)andMethodsMol.Biol.45,205(1995)中找到，通过引用将它们在此全文引入本文。关于胺-活性染料的购买和使用方面的信息还可以从MolecularProbes,Inc.中获得。在某些实施方案中，R"含有放射性的部分。在某些这样的实施方案中，R"选自Cw烷基、d-6羟基烷基、Cw烷氧基烷基、芳基和d-6芳烷基，其中f包括至少一种放射性标记，选自"H、"C、14C、13N、150和1251。在优选的这样的实施方案中，W是氨基酸或肽部分，其包括至少一种放射性标记，选自"C、14C、13N、150和1251。在某些实施方案中，R7包含共价共轭部分，其选择性地与抗体结合，所述的抗体与肽特异性结合。在优选实施方案中，所述的部分选自FLAGTM、HA、HIS、c陽Myc、VSV國G、V5和HSV。其中R7包含选自FLAGtm、HA、HIS、c-Myc、VSV陽G、V5和HSV的部分的抑制剂，其制备可以使用标准的肽偶合化学反应来实现。在某些实施方案中，W是生物素，其可以使用标准的羧酸/胺偶合化学反应与该抑制剂共价共轭。在某些实施方案中，式(XI)的化合物具有下述立体化学结构在优选实施方案中，所述的抑制剂具有式(XII)的结构或其药学上可接受的盐，其中X选自0、NH和N-C-6烷基，优选O;112和114每个独立地选自Cw烷基、C-6羟基烷基、d-6烷氧基烷基、芳基和C"芳烷基，其任何一个任选被一个或多个酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括C!-5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚取代基取代；R5AN(R6)R7;R6选自氢、OH和C!-6烷基，优选CL6烷基；W是可检测标记，例如荧光部分，化学发光部分，顺磁性造影剂，金属螯合物，含放射性同位素部分，生物素，或选择性地与抗体结合的部分。组7在某些实施方案中，所述的蛋白酶体抑制剂具有式(xm)或式(XIV)的结构或其药学上可接受的盐，R3卿)(XIV)其中每个Ar独立地是任选被1-4个取代基取代的芳香族或杂芳族基团；L选自C=0、C=S和S02，优选S02或C=0;X选自O、S、NH和N-d—6烷基，优选O;Y不存在或选自C=0和S02;Z不存在或是d-6烷基；R1、R和R^每个独立地选自d-6烷基、Q-6羟基烷基、Cw烷氧基烷基、芳基、Cw芳烷基、杂芳基、Cw杂芳烷基、杂环基和C"杂环烷基，其任何一个任选被一个或多个酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括C!-5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚取代基取代；R4是N(R5)L-Z-R6;R"选自氢、OH、C"芳烷基和Cw烷基，优选氢；尺6选自氢、Cw链烯基、Ar-Y-、碳环基和杂环基；和117和118独立地选自氬、d—6烷基和d-6芳烷基，优选氢。在某些实施方案中，X是O,R1、112和113每个独立地选自Cw烷基、d-6羟基烷基和Cw芳烷基。在优选的这样的实施方案中，W和R3独立地是Cw烷基，以及R"是C^芳烷基。在更优选的这样的实施方案中，Ri和RS两个都是异丁基，以及W是苯基曱基。在某些实施方案中，RS是氢，L是C二0或S02，RS是Ar-Y-,以及每个Ar独立地选自苯基、吲哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、2-羟基喹啉基(quinolonyl)、噻吩基、吡啶基、吡溱基等。在某些这样的实施方案中，Ar可以被Ar-Q-取代，其中Q选自直接键、-O-和Cw烷基。在某些其它这样的实施方案中，其中Z是Cw烷基，Z可以被取代，优选被Ar,例如苯基取代。在某些实施方案中，W是氢，Z不存在，L是CK)或S02，以及R6选自Ar-Y和杂环基。在某些优选的这样的实施方案中，杂环基选自苯并Y-吡喃酮基(chromonyl)、苯并二氢吡喃基、吗啉代和哌咬基。在某些其他优选的这类实施方案中，Ar选自苯基、吲哚基、苯并呋喃基、萘基、p奎啉基、2-羟基会啉基(quinolonyl)、p塞吩基、p比咬基、吡噢基等。在某些实施方案中，RS是氢，L是C二0或S02,Z不存在，以及R6是C"链烯基，其中Cw链烯基是取代的乙烯基，其中所述的取代基优选是芳基或杂芳基，更优选是任选被l-4个取代基取代的苯基。在某些实施方案中，W是氢，L是C二O,Z是d-6烷基，优选亚曱基，以及RS是杂环基。在某些实施方案中，W是吗啉代。在某些实施方案中，R1、R^或RS中的至少一个是杂芳基、C"杂芳烷基、杂环基或Cw杂环烷基。在某些实施方案中，W和118独立地选自氢和C!-6烷基。在某些优选的这样的实施方案中，117和RS独立地选自氢和曱基。在更优选的这样的实施方案中，117和118两个都是氢。在某些实施方案中，式(XIII)或式(XIV)的化合物具有下述立体化学结构(xin)(xiv)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在优选实施方案中，所述的抑制剂具有式(XV)或式(XVIII)的结构或其药学上可接受的盐，(XV)(XVI)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中每个Ar独立地是任选被1-4个取代基取代的芳香族或杂芳族基团；L选自C二O、OS和S。2,优选S02或CK);X选自0、S、NH和N-d-6烷基，优选0;Y不存在或选自C=0和S02;Z不存在或是C^烷基；W和I^每个独立地选自C!-6烷基、d-6羟基烷基、d-6烷氧基烷基和芳基，其任何一个任选被一个或多个酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酉旨(包括Cw烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚取代基取代；R4是N(R"L-Z-R6;R"选自氢、OH、C^芳烷基和d-6烷基，优选氢；116选自氢、Cw链烯基、Ar-Y-、碳环基和杂环基；和117和118独立地选自氢、C!-6烷基和d-6芳烷基，优选氢。在某些实施方案中，X是O以及Ri和R"每个独立地选自Cw烷基、C"羟基烷基和d-6芳烷基。在优选的这样的实施方案中，！^和RS独立地是Cw烷基。在更优选的这样的实施方案中，！^和RS是异丁基。在某些实施方案中，W是氬，L是CKD或S02,以及W是Ar-Y-，每个Ar独立地选自苯基、巧l哚基、苯并呋喃基、萘基、p奎啉基、2-羟基喹啉基(quinolonyl)、噻吩基、吡啶基、吡嗪基等。在某些这样的实施方案中，Ar可以被Ar-Q-取代，其中Q选自直接键、.0-和d-6烷基。在某些其它这样的实施方案中，其中Z是d-6烷基，Z可以被取代，例如，优选被Ar取代，更优选被苯基取代。在某些实施方案中，RS是氢，Z不存在，L是C-0或S02，以及R6选自Ar-Y和杂环基。在某些优选的这样的实施方案中，杂环基选自苯并Y-吡喃酮基、苯并二氢吡喃基、吗啉代和哌咬基。在某些其他优选的这样的实施方案中，Ar选自苯基、吲咮基、苯并呋喃基、萘基、奮啉基、2-羟基唾啉基、p塞吩基、吡咬基、吡溱基等。在某些实施方案中，尺5是氬，L是C二0或S02，Z不存在，以及R6是d-6链烯基，其中C^链烯基是取代的乙烯基，其中取代基优选是芳基或杂芳基，更优选是任选被l-4个取代基取代的苯基。在某些实施方案中，RS是氢，L是CK)，Z是C"烷基，优选亚曱基，以及W是杂环基。在某些实施方案中，W是吗啉代。在某些实施方案中，117和118独立地选自氢和Cw烷基。在某些优选的这样的实施方案中，尺7和R8独立地选自氬和曱基。在更优选的这样的实施方案中，117和118两个都是氢。在某些实施方案中，丄-Z-RS选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在包含与a'碳连接的这些基团的实施方案中，所述的a'碳(构成环氧乙烷或氮杂环丙烷环一部分的碳)的立体化学可以是(R)或(S)。在某种程度上，本发明是基于在此公开的结构-功能信息，其建议下列优选的立体化学关系。值得注意的是，优选的化合物可以具有多个立构中心，其具有所示的上-下(或P-oc,其中p在位于纸平面的上方画出)或(R)-(S)关系(即，不需要化合物中的每个立构中心与所述的优选情况相符)。在一些优选实施方案中，a'碳的立体化学是(R)，即，X原子是p,或位于分子平面的上面。在某些实施方案中，本发明的抑制剂可以具有不对称中心，其可以具有(R)或(S)的立体化学。在某种程度上，本发明基于在此公开的结构-功能信息，其表示下列优选的立体化学关系。值得注意的是，优选的化合物可以具有多个立构中心，其具有所示的上-下(或p-a，其中P位于纸平面的上方画出)或(R)-(S)关系(即，不需要化合物中的每个立构中心与所述的优选情况相符)。在一些优选实施方案中，碳的立体化学是(R),即，X原子是(3，或位于分子平面的上面。医学装置本发明的一个方面涉及一种医学装置(amedicaldevice)，其包括在此公开的组合物，所述的组合物包括具有式(IHXIV)结构的抑制剂。在一种实施方案中，所述的组合物结合到一个医学装置内。在某些实施方案中，所述的医学装置是一种凝胶，其包含聚合物基质或陶资基质以及抑制剂。所述的聚合物可以是天然存在的或合成的。在另一种实施方案中，所述的凝胶用作药物储存剂(adrugdepot)、粘合剂、缝合剂(asuture)、屏障(abarrier)或封闭剂。本发明的另一方面涉及一种医学装置，其包含基材，该基材的表面上安排有本发明的组合物。在一种实施方案中，所述的抑制剂直接被安排在医学装置上。在另一种实施方案中，涂层被这样安排，该涂层包含其中分散或溶解有本发明的组合物的聚合物基质或陶瓷基质。在一种实施方案中，所述的医学装置是冠状动脉、血管、外周或胆的支架。更特别地，本发明的支架是一种可扩展的支架。当用含有本发明的组合物的基质涂敷时，所述的基质是能屈曲的以适应这样一种可扩展的支架的压缩和扩展。在本发明的另一种实施方案中，所述的支架具有至少一个部分，其可以插入或可才直入到患者的体内，其中所述的部分具有适宜暴露于身体组织的表面，并且其中该表面的至少一部分用本发明的组合物涂敷，或用其中分散或溶解有本发明组合物的基质涂敷。合适的支架的实例在美国专利号4，733,665中公开，通过引用将其在此全文引入本文。在另一种实施方案中，本发明的医学装置是外科器具(asurgicalimplement),如血管植入物、管腔内装置、外科封闭剂或血管支持物。更特别地，本发明的医学装置是导管、可植入的血管进入孔、中央静脉导管、动脉导管、血管移植物、主动脉内气嚢泵(anintraaorticballoonpump)、缝合器、心室辅助泵、药物洗脱屏障(adrug-elutingbarrier)、粘合剂、血管包裹物、血管外/血管周围支持物、血液过滤器、适合于在血管中部署的过滤器，其直接或通过含有本发明组合物的基质涂覆有本发明的组合物。在某些实施方案中，所述的管腔内医学装置涂覆有本发明的组合物或包含生物学上可耐受的基质和分散在该聚合物中的本发明组合物的涂层，所述的装置具有内表面和外表面，将所述的涂层施敷于内表面、外表面或两者的至少一部分上。在某些实施方案中，所述的医学装置可以用于预防血管成形术后的再狭窄。通过局部给予本发明的组合物，所述的医学装置还可用于治疗各种疾病和状况。这样的疾病和状况包括再狭窄、炎症、类风湿性关节炎、由于炎症引起的组织损伤、超增殖性疾病、严重的牛皮癣或牛皮癣性关节炎、肌肉衰弱性疾病、慢性感染性疾病、异常免疫应答、涉及易损性斑块的状况、与缺血性状况有关的损伤，和病毒感染和增殖。用涂在医学装置上本发明的药物进行治疗的疾病和状况的实例包括动脉粥样硬化、急性冠状动脉综合征、阿尔茨海默氏病、癌症、发烧、肌肉废用(muscledisuse)(萎缩)、神经去除、血管闭塞、中风、HIV感染、神经损伤、与酸中毒有关的肾衰竭、肝衰竭，例如参见Goldberg,美国专利号5,340,736。定义术语"Cx-y烷基"是指取代或未取代的饱和烃基团，包括在链中含有x-y个碳的直链烷基和支链烷基，包括卣代烷基如三氟曱基和2,2,2-三氟乙基等。Q)烷基表示氢，其中该基团位于末端位置，如果位于内部的话，则表示一条键。术语"C2-y链烯基"和"C2-y炔基"是指取代或未取代的不饱和脂肪族基团，其与如上所述的烷基具有类似的长度和可能的取代，但是其分别含有至少一个双键或三键。术语"烷氧基"是指具有与其连接的氧的烷基。代表性的烷氧基包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。"醚"是两个烃通过氧共价连接在一起。因此，使烷基成为醚的烷基的取代基就是烷氧基或与烷氧基类似。术语"C!-6烷氧基烷基"是指被烷氧基取代的C"烷基，由此形成醚。在此所使用的术语"Cw芳烷基"是指被芳基取代的d-6烷基。术语"胺"和"氨基"在本领域是熟知的，并且是指未取代的和取代的胺及其盐，例如，可以是由下面通式表示的部分一n:或一—1。、r10—0'其中R9、RW和R"'每个独立地表示氢、烷基、链烯基、-(CH2)m-R8，或R9和R1G与它们相连的N原子一起形成在其环状结构中具有4-8个原子的杂环；R8表示芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基；以及m是0或l-8的整数。在优选实施方案中，只有119或111()之一可以是羰基，例如，R9、R"与氮一起不构成亚胺。在尤其更优选的实施方案中，W和R10(以及任选R1Q')每个独立地表示氢、烷基、链烯基或-(CH2)m-R8。在某些实施方案中，氨基是碱性的，是指它的质子化形式具有高于7.00的pKa。术语"酰胺，，和"酰氨基"是本领域公知的氨基取代的羰基并且包括可以由下面通式表示的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>其中R9、R"如上所定义。酰胺的优选实施方案将不包括可能不稳定的二酰亚胺(imides)。在此所使用的术语"芳基"包括5-、6-和7-元取代或未取代的单环芳族基，其中环的每个原子是碳。术语"芳基"还包括多环体系，其具有两个或多个环状环，其中两个或多个碳与两个邻4妻环共有，其中所述环中的至少一个是芳香族的，例如，其它环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。术语"緩冲剂"是这样的物质，当其存在于溶液中时，能增加要引起pH单位改变所必须加入的酸或碱的数量。因此，緩冲剂是这样一种物质，其有助于调节组合物的pH。典型地，緩冲剂是基于所需的pH以及与组合物的其它组分的相容性进行选择。通常，緩冲剂具有小于或大于该组合物所需pH(或所述的组合物将在溶解时产生的pH)至多1个单位的pKa。在此所使用的术语"碳环"和"碳环基"是指非芳香族的取代或未取代的环，其中所述环的每个原子是碳。术语"碳环"和"碳环基"还包括具有两个或多个环状环的多环体系，其中两个或多个碳为两个邻接环所共有，其中所述环中的至少一个是碳环的，例如，其它环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。术语"羰基"在本领域中是公知的，并且包括可以由下面的通式表示的部分AX,R"或、XAR".其中X是键或表示氧或硫，RH表示氢、烷基、链烯基、.(CH2)m-RS或药学上可接受的盐，RH'表示氬、烷基、链烯基或-(CH2)m-R8,其中m和RS如上所定义。如果X是氧并且R11或R"'不是氢，那么该式表示"酯"。如果X是氧并且R"是氢，那么该式表示"羧酸，，。在此所使用的"酶，，可以是部分地或全部地为蛋白质分子，其以催化方式参与化学反应。这样的酶可以是天然酶、融合酶、酶原、脱辅基酶(apoenzymes)、变性的酶、法尼基化酶、遍在蛋白化酶、脂肪酰化酶、維牛儿酰維牛儿基化(gerangeranylated)酶、GPI连接的酶(GIP國linkedenzymes)、月旨质连4妻的酵(lipid画linkedenzymes)、异戊歸4^酵(prenylatedenzymes)、天然存在的或人工合成的突变体酶(mutantenzymes)、具有侧链或骨架修饰的酶、具有前导序列的酶、以及与非蛋白物质络合的酶，如蛋白聚糖、蛋白脂质体。酶可以通过任何方法制备，包括天然表达、促进表达、克隆、各种基于溶液和基于固体的肽合成，以及本领域熟练技术人员已知的类似方法。在此所使用的术语"Cw杂芳烷基"是指被杂芳基取代的C!-6烷基。术语"杂芳基"包括取代或未取代的芳香族5-至7-元环结构，更优选5-至6-元环，其中环结构包括l-4个杂原子。术语"杂芳基"还包括具有两个或多个环状环的多环体系，其中两个或多个碳为两个邻接环所共有，其中所述环中的至少一个是杂芳族的，例如，其它的环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括，例如，p比咯、^^喃、p塞p分、口米哇、p恶哇、逢哇、三哇、p比哇、p比p定、他溱、，，达。秦和嘧咬等。在此所使用的术语"杂原子"是指除碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、磷和硫。术语"杂环基"或"杂环基团"是指取代或未取代的非芳香族3-至10-元环结构，更优选3-至7-元环，其中环结构包括l-4个杂原子。术语"杂环基"或"杂环基团"还包括具有两个或多个环状环的多环体系，其中两个或多个碳为两个邻接环所共有，其中所述环中的至少一个是杂环的，例如，其它的环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括，例如，哌啶、哌溱、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。术语"d-6羟基烷基"是指被羟基取代的Cw烷基。在此所使用的术语"抑制剂"是指用于描述这样的化合物，其阻滞或减少酶的活性(例如，标准荧光肽底物如suc-LLVY-AMC、Box-LLR-AMC和Z-LLE-AMC的蛋白水解裂解的抑制，20S蛋白酶体的各种催化活性的抑制)。抑制剂可以是竟争性、无竟争性或非竟争性抑制作用。抑制剂可以可逆地或不可逆地结合，因此该术语包括自杀酶底物类化合物。抑制剂能够修饰酶活性部位上或附近的一个或多个部位，或者它可以引起酶别处的构象变化。在此所使用的术语"肽"不仅包括标准的与标准a-取代基连接的酰胺，而且包括如在此详述的通常使用的肽模拟物、其它修饰连接、非天然存在的侧链和侧链修饰。术语"多环基"或"多环的"是指两个或多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或多个碳为两个邻接环所共有，例如，所述的环是"稠环，，。该多环的每个环可以是取代或未取代的。术语"几乎不溶解的"是指通常在水中溶解度小于O.lmg/mL的蛋白酶体抑制剂。本发明还包括水溶性小于0.05mg/mL,甚至小于0.01mg/mL的蛋白酶体抑制剂。术语"预防"在本领域是已知的，当用于状况时，例如局部复发(例如，疼痛)，疾病如癌症，综合征如心力衰竭或任何其它医学状况时，在本领域中是公知被理解的，并且包括给予组合物，其相对于没有接受该组合物的受试者，可在受试者中减少医学状况的发生频率或推迟其发作。因此，预防癌症包括，例如，相对于未经治疗的对照组人群，在接受预防性治疗的患者人群中减少可检测出的癌生长的数目，和/或相对于未经治疗的对照组人群，在治疗人群中推迟可检测出的癌生长的出现，例如，按统计学和/或临床显著的数量。感染的预防包括，例如，相对于未经治疗的对照人群，在治疗人群中减少诊断感染的数目，和/或相对于未经治疗的对照人群，在治疗人群中推迟感染症状的发作。疼痛的预防包括，例如，相对于未经治疗的对照人群，在治疗人群中减少遭受痛觉的程度或推迟痛觉。术语"预防性或治疗性"治疗是本领域已知的并且包括给予宿主一种或多种本发明的组合物。如果在不希望的状况(例如，宿主动物的疾病或其它不希望的状态)的临床表现之前给药，那么该治疗是预防性的，(即，它保护该宿主对抗形成该不希望的状况)，然而如果在不希望的状况的临床表现之后给药，那么该治疗是治疗性的，(即，它是用来减小、改善或稳定现有的不希望的状况或其副作用)。在此所使用的术语"蛋白酶体"是指包括免疫的和组成型蛋白酶体(constitutiveproteasomes)。术语"取代"是指具有取代基的部分，其中该分子的氩被一个或多个非氢原子代替。可以理解，"取代"或"被取代的"包括隐含的条件，即这样的取代与取代的原子和取代基的允许化合价一致，并且该取代产生稳定的化合物，例如，其不会自发地进行转化，例如通过重排、环合、消除等等。在此所使用的术语"取代的"是指包括有机化合物的全部可容许的取代基。在广泛的方面，所述的容许取代基包括有机化合物的非环状的和环状的、分枝的和不分枝的、碳环的和杂环的、芳香族的和非芳香族的取代基。该容许的取代基可以是一个或多个并且对合适的有机化合物可以是相同的或不同的。对本发明来说，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或满足杂原子的化合价的在此所述的有机化合物的任何可容许的取代基。取代基可以包括，例如，卣素、幾基、羰基(例如羧基、烷氧羰基、曱酰基或酰基)、硫代羰基(如硫代酸酯、硫代乙酸酯或硫代曱酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳香族的或杂芳族的部分。本领域技术人员可以理解，如果合适的话，在烃链上取代的部分本身可以被取代。在本发明治疗方法中，化合物的"治疗有效量，，是指化合物(一种或多种)在制剂中的数量，当作为期望的剂量方案的部分给予(哺乳动物优选人类)时，按照所治疗疾病或状况或整容目的(cosmeticpurpose)的临床可接受的标准，例如，以适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比其可以减轻症状，改善状况，或减緩疾病状况的发作。术语"硫醚"是指如上所定义的烷基，其具有连接于上面的疏部分。在优选实施方案中，所述的"硫醚，，由-S-烷基表示。代表性的硫醚基团包括曱硫基、乙硫基等。在此所使用的术语"治疗"包括逆转、减少或阻止状况的症状、临床征和潜在的病理学，以改善或稳定受试者的状况的方式。组合物的用途蛋白酶体抑制的生物学后果有很多。蛋白酶体抑制已经被提出作为预防和/或治疗许多疾病包括，但不限于，增殖性疾病、神经中毒性/退行性疾病、阿尔茨海默病、缺血性状况、炎症、自体免疫疾病、HIV、癌症、器官移植排斥、脓毒性休克、抗原递呈抑制、减少病毒基因表达、寄生性感染、与酸中毒有关的状况、黄斑变性、肺部状况、肌肉衰弱性疾病、纤维变性疾病、骨和头发生长疾病。因此，非常有效的蛋白酶体特异性化合物例如环氧酮类分子的药物制剂，能提供一种给予患者所述药物并治疗这些状况的手段。在细胞水平，多聚遍在蛋白化蛋白的累积，细胞形态改变和细胞凋亡已经报道用各种蛋白酶体抑制剂来处理细胞。蛋白酶体抑制也被建议作为可能的抗肺瘤治疗策略。事实是，epoxomicin起初在筛选抗胂瘤化合物中被识别，证实该蛋白酶体作为抗肿瘤化学治疗靶标。因此，这些组合物可用于治疗癌症。蛋白酶体抑制还与NF-kB活化的抑制和p53水平的稳定有关。因此，本发明的组合物还可以用来抑制NF-kb激活，以及在细胞培养中稳定p53水平。由于NF-kB是炎症的一种关键调节剂，它对于抗炎治疗介入是一种有吸引力的靶标。因此，本发明的组合物可用于治疗与炎症有关的状况，包括，但不限于COPD、牛皮癣、支气管炎、肺气肿和嚢性纤维化。所公开的组合物可以用于治疗由蛋白酶体的蛋白水解功能直接介导的状况例如肌肉衰弱(musclewasting),或通过由蛋白酶体如NF-kB加工的蛋白间接介导的状况。蛋白酶体参与涉及细胞调节(例如，细胞周期、基因转录和代谢途径)、细胞间通讯和免疫应答(例如，抗原递呈)的蛋白(例如，酶)的快速消除和翻译后加工。下面所述的具体实例包括P-淀粉样蛋白质和调节蛋白如细胞周期蛋白和转录因子NF-kB。本发明的另一种实施方案是将在此公开的组合物用于治疗神经变性疾病和状况，包括，但不限于，中风、神经系统的缺血性损害、神经创伤(例如，撞击性脑损伤、脊髓损伤和神经系统的创伤性损伤)、多发性硬化以及其它免疫介导的神经病(例如，急性感染性多发性神经炎(Guillain-Barresyndrome)及其变体、急性运动轴索神经病、急性炎性髓鞘脱失的多神经病变和菲希尔综合征(FisherSyndrome))、HIV/AIDS痴呆复征、axonomy、糖尿病性神经病变、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化、细菌性、寄生性、真菌性和病毒性脑膜炎、脑炎、血管性痴呆、多发性脑梗死性痴呆、莱维体痴呆、额叶痴呆如皮克氏病、皮质下痴呆(例如亨廷顿或进行性核上性麻痹)、局限性皮质萎缩综合征(例如原发性失语症)、代谢中毒性痴呆(例如慢性曱状腺机能减退或B12缺乏)、以及由感染所引起的痴呆(例如梅毒或慢性脑膜炎)。阿尔茨海默氏病的特征为在老年斑和脑血管中的P-淀粉样蛋白质(P-AP)的细胞外沉积。P-AP是来源于淀粉样蛋白前体(APP)的39-42氨基酸的肽片段。APP的至少三种同等型是已知的(695、751和770氨基酸)。mRNA的选择剪接生成同等型；正常加工影响(3-AP序列的一部分，由此预防p-AP的生成。人们相信，由蛋白酶体加工的异常蛋白导致阿尔茨海默患者脑中丰富的(3-AP。大鼠中APP-加工酶含有约十个不同的子单元(22kDa-32kDa)。该25kDa子单元具有X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser的N-末端序列，其与人类macropain的(3-子单元是相同的(Kojima，S.等,Fed.Eur.Biochem.Soc，(1992)304:57-60)。该APP-加工酶在Gln"-Lys"连接处裂解；在钙离子存在下，该酶还在Met丄Asp1连接处和Asp^AlaZ连接处裂解，释放p-AP的胞外域。因此，一种实施方案是阿尔茨海默氏病的治疗方法，包括给予受试者有效量的在此公开的组合物。这样的治疗包括降低(3-AP加工的速度，降低P-AP噬斑形成的速度，降低P-AP生成的速度，以及减少阿尔茨海默氏病的临床征。本发明的其它实施方案涉及恶病质和肌肉衰弱性疾病。所述的蛋白酶体能降解在成熟网织红细胞和生长着的成纤维细胞中的许多蛋白。在被剥夺胰岛素或血清的细胞中，蛋白水解的速度接近双倍。抑制蛋白酶体减少了蛋白水解，由此减少肌肉蛋白质损失和对肾或肝的氮负载。本发明的抑制剂可用于治疗状况例如癌症、慢性感染性疾病、发烧、肌肉废用(萎缩)和神经去除、神经损伤、禁食、与酸中毒有关的肾衰竭、肝衰竭。例如参见Goldberg,美国专利号5,340,736。因此，本发明的实施方案包括以下方法降低细胞中肌肉蛋白质降解的速度；降低胞内蛋白质降解的速度；降低细胞中p53蛋白的降解速度；以及抑制与pS3有关的癌症的生长。这些方法中的每一种包括将细胞(体内或体外，例如受试者的肌肉)与在此公开的有效量的药物组合物接触。纤维化是由成纤维细胞过度增殖生长所引起的瘢痕组织的过度和持续性生成，并且与TGF-(3信号传导途径的激活有关。纤维化包括细胞外基质的广泛沉积，并且可以出现在几乎任何组织内或跨越若干不同的组织。通常，当TGF-(3刺激时激活目标基因转录的胞内信号蛋白(Smad)的水平由蛋白酶体活性调节(Xu等，2000)。然而，TGF-p信号传导组分的加速降解已经在癌症以及其它过度增殖性状况中观察到。因此，本发明的某些实施方案涉及治疗过度增殖性状况的方法，所述状况为例如糖尿病性视网膜病、黄斑变性、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、IgA肾病、肝硬变、胆管闭锁、充血性心力衰竭、硬皮病、辐射诱导的纤维化和肺部纤维化(自发性肺纤维化、胶原蛋白血管病、肉状瘤病、间质性肺病和外源性肺功能障碍(extrinsiclungdisorders))。烧伤患者的治疗经常被纤维化所妨碍，因此，本发明的另一种实施方案是局部或系统性施用该抑制剂，以治疗烧伤。术后伤口闭合经常与损伤疤痕有关，其可以通过抑制纤维化来预防。因此，在某些实施方案中，本发明涉及预防或减少疤痕的方法。由蛋白酶体加工的另一种蛋白是NF-kB,Rel蛋白家族的成员。转录激活因子蛋白的Rel家族可以被分成两组。第一组需要蛋白酶解加工，并且包括p50(NF國kB1，105kDa)和p52(NF-k2,100kDa)。第二组不需要蛋白酶解加工，并且包括p65(RelA,Rel(c-Rel)，和Re旧)。均二聚体和异二聚体都可以通过Rel家族成员制备；NF-kB，例如，是一种p50-p65异二聚体。在IkB和p105磷酸化和遍在蛋白化之后，分别将两种蛋白降解和加工，产生活性NF-KB，其从细胞质移位到细胞核。遍在蛋白化的p105还被提纯的蛋白酶体加工(Palombella等，Cell(1994)78:773-785)。活性NF-kB与其它转录激活因子和例如，诱导特定基因的选择性表达的HMGI(Y)形成立体有择的增强剂配合物。NF-KB调节涉及免疫和炎症应答和有丝分裂事件的基因。例如，免疫球蛋白轻链K基因、IL-2受体a-链基因、I类主要组织相容性复合体基因和编码例如IL-2、IL-6、粒细胞集落刺激因子和IFN-(3的许多细胞因子基因的表达需要NF-KB(Palombella等，Cell(1994)78:773-785)。本发明的某些实施方案包括影响IL-2、MHC-I、IL-6、TNFa、IFN-p或任何其它之前提及的蛋白的表达水平的方法，每种方法包括给予受试者有效量的在此公开的组合物。包括p50的配合物是急性炎性和免疫反应的快速介质(Thanos,D.和Maniatis,T.，Cell(1995)80:529-532)。NF-KB还参与细胞粘着基因的表达，该基因编码E-选择蛋白、P-选择蛋白、ICAM和VCAM-I(Collins,T.,Lab.Invest(1993)68:499-508)。本发明的一种实施方案是抑制细胞粘着(例如，由E-选择蛋白、P-选择蛋白、ICAM或VCAM-I介导的细胞粘着)的方法，包括将细胞与(或给予受试者)有效量的在此公开的药物组合物接触。局部缺血和再灌注损伤导致缺氧，一种达到身体组织的氧缺乏的状况。这种状况引起lK-Ba降解增加，由此导致NF-KB激活(Koong等人，1994)。现已表明，导致缺氧的损伤的严重程度可以通过给予蛋白酶体抑制剂来减轻(Gao等，2000;Bao等，2001;Pye等，2003)。因此，本发明的某些实施方案涉及治疗缺血性状况或再灌注损伤的方法，包括给予需要这种治疗的受试者有效量的在此公开的化合物。这样的状况或损伤的实例包括，但不局限于，急性冠状动脉综合征(易损斑块)、动脉阻塞性疾病(心脏、脑、外周动脉和血管闭塞)、动脉粥样石更化(冠状动脉硬化、冠状动脉疾病)、梗塞、心力衰竭、胰腺炎、心肌肥大、狭窄和再狭窄。NF-kB还与HIV-增强剂/促进剂特异性结合。当与mac239的Nef相比时，pbjl4的HIV调节蛋白Nef通过在控制蛋白激酶结合的区域中的两种氨基酸区分。人们相信，蛋白激酶指示lKB的磷酸化，通过遍在蛋白-蛋白酶体途径引起lKB降解。降解后，NF-kB被幹放到細胞核中，由此增加HIV的转录(Cohen，J.,Science,(1995)267:960)。本发明的两个实施方案是在受试者中抑制或降低HIV感染的方法，以及降低病毒基因表达水平的方法，每种方法包括给予所述的受试者有效量的在此/>开的组合物。脂多糖(LPS)诱导的细胞因子如TNFot的过度生产被认为是与脓毒性休克有关的过程的关键。此外，人们通常认为，在由LPS激活细胞中的第一步是LPS与特异性膜受体的结合。20S蛋白酶体配合物的a-和P-子单元已经被确定为LPS-结合蛋白，表明LPS-诱导的信号转导在脓毒症的治疗或预防中可能是重要的治疗輩巴标(Qureshi,N.等，J.Immun.(2003)171:1515-1525)。因此，在某些实施方案中，本发明的组合物可以被用来抑制TNFa以预防和/或治疗脓毒性休克。胞内蛋白水解生成小肽，呈递给T-淋巴细胞以诱导MHC类别I介导的免疫应答。所述的免疫系统筛选自体的细胞，其已被病毒感染或已遭受致癌性转化。一种实施方案是在细胞中抑制抗原呈递的方法，包括将细胞暴露于在此所述的组合物。另一实施方案是抑制受试者免疫系统的方法(例如，抑制移植排斥、过敏反应、哮喘)，包括给予所述的受试者有效量的在此所述的组合物。本发明的组合物还可以用来治疗自身免疫疾病如狼掩、类风湿性关节炎、多发性硬化和炎性肠疾病如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。另一种其它实施方案是改变由蛋白酶体或具有多催化活性的其它Ntn产生的抗原性肽的全部。例如，如果20S蛋白酶体的PGPH活性被选择性抑制，一组抗原性肽将通过该蛋白酶体产生并在细胞表面上的MHC分子中被提呈，所述抗原性肽与没有任何酶抑制或有例如该蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样活性的选择性抑制情况下产生并被提呈的不同。某些蛋白酶体抑制剂在体外和体内均可阻滞遍在蛋白化的NF-kB的降解和加工。蛋白酶体抑制剂还阻滞IkB-oc降解和NF-kB激活(Palombella等，Cell(1994)78:773-785;和Traenckner，等，EMBOJ.(1994)13:5433-5441)。本发明的一种实施方案是抑制IkB-cx降解的方法，包括将所述的细胞与在此所述的组合物接触。另一实施方案是在细胞、肌肉、器官或受试者中减少NF-kB的细胞内容物，包括将所述的细胞、肌肉、器官或受试者与在此所述的组合物接触。需要蛋白酶解加工的其它真核转录因子包括通用转录因子TFIIA、单纯性疱渗病毒VP16辅助蛋白(寄主细胞因子)、病毒可诱导的IFN调节因子2蛋白和膜结合的固醇调节元件结合蛋白1。本发明的其它实施方案是影响细胞周期蛋白依赖的真核细胞周期的方法，包括将细胞(在体外或体内)暴露于在此公开的组合物。细胞周期蛋白是涉及细胞周期控制的蛋白。所述的蛋白酶体参与细胞周期蛋白的降解。细胞周期蛋白的实例包括有丝分裂的细胞周期蛋白、Gl细胞周期蛋白和细胞周期蛋白B。细胞周期蛋白的降解能够使细胞退出一个细胞周期阶段(例如，有丝分裂)并进入另一个细胞周期阶段(例如，分裂)。据认为，全部的细胞周期蛋白与p34ew蛋白激酶或相关激酶有关。所述的蛋白水解导向信号位于氨基酸42-RAALGNISEN-50(破坏作用框)。有证据表明，细胞周期蛋白被转化为一种易受遍在蛋白连接酶攻击的形式，或在有丝分裂期间细胞周期蛋白特异性连接酶被激活(Ciechanover,A.，Cell,(1994)79:13-21)。抑制蛋白酶体能抑制细胞周期蛋白降解，因此抑制细胞增殖，例如，在与细胞周期蛋白相关的癌症中(Kumatori等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1990)87:7071-7075)。本发明的一种实施方案是在受试者中治疗增殖性疾病(例如，癌症，牛皮癣或再狭窄)的方法，包括给予该受试者有效量的在此公开的组合物。本发明还包括在受试者中治疗与细胞周期蛋白相关的炎症的方法，包括给予受试者治疗有效量的在此所述的组合物。其它实施方案是影响蛋白酶体依赖的癌基因蛋白质调节的方法以及治疗或抑制癌生长的方法，每种方法包括将细胞(体内，例如，在受试者中，或在体外)暴露于在此公开的组合物。HPV-16和HPV-18衍生的E6蛋白刺激ATP-和遍在蛋白-依赖的接合作用和在天然网织红细胞裂解物中的p53的降解。隐性致癌基因p53已经表明在非容许温度下在具有突变的热不稳定El细胞系中累积。p53水平增加可以导致细胞凋亡。通过遍在蛋白系统降解的原癌基因蛋白质的实例包括c-Mos、c-Fos和c-Jun。一种实施方案是与p53有关的细胞凋亡的治疗方法，包括给予受试者有效量的在此公开的组合物。在另一种实施方案中，在此所公开的组合物可用来治疗寄生虫感染，例如由原生寄生虫所引起的感染。这些寄生虫的蛋白酶体被认为主要涉及细胞分化和复制活性(Paugam等，TrendsParasitol.2003，19(2):55-59)。此外，当暴露于蛋白酶体抑制剂时，内变形虫属(entamoebaspecies)已经表明丧失成嚢能力(Gonzales等，Arch.Med.Res.1997，28,SpecNo:139-140)。在某些这样的实施方案中，在此所公开的组合原虫属(Plasmodiumsps.)(包括恶性疾原虫(P.falciparum)、间日疾原虫(P.vivax)、三日症原虫(P.malariae)和卵形疾原虫(P.ovale),它们会引起疾疾)，锥虫属(Trypanosomasps)(包括克鲁斯氏锥虫(T.cruzi),其引起恰加斯氏病(Chagas厂disease)，和布鲁斯氏锥虫(T.brucei)，其引起非洲昏睡病)，利什曼虫属(Leishmaniasps.)(包括亚马孙利什曼原虫(L.amazonesis)、杜诺瓦氏利什曼原虫(L.donovani)、婴儿利什曼原虫(L.infantum)、墨西哥利什曼原虫(L.mexicana)等),卡氏肺嚢虫(Pneumocystiscarinii)(已知在AIDS以及其它免疫抑制患者中引起肺炎的原生动物)，龚地弓形虫(Tox叩lasmagondii),痢疾内变开j虫(Entamoebahistolytica)，入4曼阿米巴(Entamoebainvadens)和肠兰伯式鞭毛虫(Giardialamblia)。在某些实施方案中，所公开的组合物在动物和家畜中可用于治疗由选自赫氏疟原虫(Plasmodiumhermani)、隐孑包子虫属(Cryptosporidiumsps.)、纟田#立净束J求纟条虫(Echinococcusgranulosus)、柔始i:艾美J求虫(Eimeriatenella)、肉孑包子虫属(Sarcocystisneurona)和^4造《连孑包霉(Neurosporacrassa)的原生寄生虫所引起的寄生虫感染。在治疗寄生虫病中可以用作蛋白酶体抑制剂的其它化合物描述在WO98/10779中，通过引用将其在此全文引入本文。在某些实施方案中，所公开的组合物在寄生虫中不可逆地抑制蛋白酶体活性。这样的不可逆性抑制已经表明诱导酶活性的抑制，不会在红细胞和白细胞中恢复。在某些这样的实施方案中，血细胞的长半衰期可以提供对暴露于寄生虫复发治疗的延长保护。在某些实施方案中，血细胞的长半衰期可以提供对将来感染进行化学预防的延长保护。还已经表明，与20S蛋白酶体结合的抑制剂在骨器官培养物中刺激骨生成。此外，当这样的抑制剂系统性地给予小鼠时，某些蛋白酶体抑制剂使得骨体积和骨生成速度增加超过70%(Garrett,I.R.等，J.Clin.Invest.(2003)111:1771-1782)，因此表明，遍在蛋白-蛋白酶体手段调节成骨细胞分化和骨生成。因此，在此所/>开的组合物可以用于治疗和/或预防与骨损失有关的疾病，例如骨质疏松症。骨组织是具有刺激骨细胞的能力的因子的一种极好的来源。因此，牛骨组织的提取物不仅含有保持骨结构完整性的结构蛋白，而且含有能够刺激骨细胞增殖的生物学活性的骨生长因子。在这些当中，后者的因子是一种最近描述的蛋白族，称为骨形态发生蛋白(BMPs)。所有这些生长因子对其它类型的细胞以及骨细胞均有影响，包括Hardy,M.H.,等，TransGenet(1992)8:55-61描述了证据，表明骨形态发生蛋白(BMPs)在发展期间在毛嚢中有差别地表达。Harris,S.E.，等，JBoneMinerRes(1994)9:855-863描述了TGF-(3对骨细胞中BMP-2以及其它物质表达的影响。BMP-2在成熟卵泡中的表达还发生在成熟期间和细胞增殖周期之后(Hardy,等(1992，上文)。因此，本发明化合物还可用于毛嚢生长刺激。最后，在此所公开的组合物还可用作诊断剂(例如，在诊断试剂盒中或用于临床实验室)用于筛选由Ntn水解酶加工的蛋白(例如，酶，转录因子)，包括蛋白酶体。在此所公开的组合物还用作研究试剂，其用于特异性结合X/MB1子单元或a-链以及抑制与它有关的蛋白水解活性。例如，可以测定蛋白酶体的其它子单元的活性(以及特异性抑制剂)。大多数细胞蛋白在成熟或激活期间易受蛋白酶解加工。在此公开的酶抑制剂可以用于测定细胞、发育或生理过程或排出(output)是否由特定的Ntn水解酶的蛋白水解活性所调节。一种这样的方法包括获得生物体、完整细胞制剂或细胞抽提物；将该生物体、细胞制剂或细胞抽提物暴露于在此公开的组合物；将已暴露于生物体、细胞制剂或细胞抽提物的所述化合物暴露于一种信号，并监测该过程或排出。在此公开的化合物的高选择性允许在给定的细胞、发育或生理过程中快速和准确的清除Ntn(例如，20S蛋白酶体)或对其延迟作用。给药在此所述制得的组合物可以以各种形式给药，取决于所治疗的疾病和患者的年龄、状况和体重，这在本领域中是众所周知的。例如，如果所述的组合物口服给药，它们可以被配制成片剂、胶嚢、颗粒剂、粉剂或糖浆；或用于肠胃外给药，可以将它们配制成注射液(静脉注射、肌内注射或皮下注射)、滴输注制剂(dropinfusionpreparation)或4全剂。对于通过眼科粘膜途径使用，可以将它们配制成滴眼剂或眼膏。这些制剂可以通过常规方法连同在此所述的方法制备，如果期望的话，所述的活性成分可以与任何常规的添加剂或赋形剂混合，例如粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、增溶剂、悬浮助剂、乳化剂或除环糊精外的涂层剂和緩冲剂。虽然所述的剂量将随患者的症状、年龄和体重、所治疗或预防的疾病的性质和和严重程度、给药途径和药物的形式而改变，但是通常，对于成年人患者，0.01-2000mg的化合物的日剂量是推荐使用的，并且该剂量可以以以单次剂量或多次分剂量的形式给予。可以与载体材料组合以制备单剂量型的活性成分的数量通常将是产生疗效的化合物的数量。通常，肠胃外使用的组合物(例如，静脉注射、皮下注射)包括取代的环糊精。通过其它途径给药的组合物，特别是口服途径，包括取代或未取代的环糊精。在给定的受试者中的治疗效果方面，能产生最有效的结果的组合物给药的精确时间和/或数量将取决于特定化合物的活性、药物动力学和生物利用度，患者的生理情况生理情况(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体状况、对给定剂量和药物类型的反应)，给药途径等。然而，上述原则可以作为基础进行治疗的微调，例如，确定给药的最佳时间和/或数量，其仅需要常规实验，监测受试者和调节剂量和/或时间。术语"药学上可接受的"是指那些配体、物质、组合物和/或剂型，其应在健康医学判断的范围内，适合与人类和动物的组织接触使用，没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，具有合理的受益/风险比。在此所使用的术语"药学上可接受的载体"是指药学上可接受的物质、组合物或媒介物，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或成胶嚢物质。每种载体必须是"可接受的"，即与制剂的其它组分相容并且必须对患者是无毒害作用的。可以用作药学上可接受的载体的物质的一些实例包括(l)糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和取代或未取代的(3-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，例如羧曱基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状西黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂石蜡；(9)油类，例如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(IO)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇类，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；U3)琼脂；(14)緩沖剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(")褐藻酸；(16)无热原的水；(口)等渗盐水；(l"林格溶液；U9)乙醇；(20)磷酸盐緩冲液；和(21)其它在药物制剂中使用的无毒相容性物质。在某些实施方案中，本发明的药物组合物是非致热的，即，当给予患者时，不会导致显著的温度升高。术语"药学上可接受的盐，，是指该抑制剂的相对无毒的、无机和有机酸的加成盐。这些盐类可以在最终分离和提纯抑制剂期间原位制备，或分开地通过提纯的抑制剂以它的游离^咸形式与合适的有机或无机酸单独进行反应，并分离由此形成的盐。代表性的盐类包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氬盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯曱酸盐、乳酸盐、磷酸盐、曱苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、曱磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐和氨基酸盐等(例如，参见Berge等(1977)"PharmaceuticalSalts"，J.Pharm，Sd.66:1-19.)。在其它情况下，可用在本发明方法中的抑制剂可能含有一种或多种酸性官能团，并因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐类。在这些情况中，术语"药学上可接受的盐，，是指抑制剂的相对无毒的、无机和有机碱的加成盐。这些盐同样可以在最终分离和提纯抑制剂期间被原位制备，或分开地通过提纯的抑制剂以它的游离酸形式与合适的碱单独反应制备，所述碱有例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氬盐，氨，或药学上可接受的有机伯、仲或叔胺。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钓、镁和铝盐等。可用于制备碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌唤等(参见例如，Berge等，上文)。润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如月桂基碌u酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于所述的组合物中。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括(1)水溶性的抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、好u酸氬钠、焦亚辟u酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性的抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化的羟基苯曱醚(BHA)、丁基化的羟基曱苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、a-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。适合于口服给药的制剂可以以胶嚢、扁嚢剂(cachets)、丸剂、片剂、锭剂(lozenges)(使用调味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂的形式，或可以以在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或以水包油或油包水液体乳剂的形式，或以酏剂或净唐浆的形式，或以软锭剂(pastilles)的形式(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或如漱口药等，每种均含有预定数量的抑制剂(一种或多种)作为活性组分。组合物还可以以大丸药(bolus)、药糖剂(electuary)或糊剂的形式给药。对于口服给药的固体剂型(胶嚢、片剂、丸剂、糖衣丸(dragees)、粉剂、颗粒剂等)，所述的活性组分与一种或多种药学上可接受的载体混合，所述载体有例如柠檬酸钠或磷酸二钓，和/或任何下列物质(1)填料或膨胀剂，例如淀粉、环糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧曱基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂(humectants)，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，乙酰醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸4丐、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶嚢、片剂和丸剂的情况中，所述的药物组合物还可能包含緩冲剂。类似类型的固体组合物还可能在使用这样的赋形剂如乳糖或乳糖类以及高分子量聚乙二醇等等的软或硬填充胶嚢中被用作填料。片剂可以通过压缩或模制方式制备，任选与一种或多种助剂一起。压制片剂可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基曱基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟基乙酸钠或交联羧曱基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂进行制备。模制片可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状抑制剂的混合物来制得。片剂以及其它固体剂型，例如糖衣丸、胶嚢、丸剂和颗粒剂，可以任选刻痕或用包衣和外壳制备，例如使用肠溶衣以及药物制剂领域中公知的其它包衣。它们还可以这样配制，以实现活性组分的减緩或控制释放，使用例如不同比例的羟丙基曱基纤维素以提供所期望的释放曲线，或使用其它聚合物基质、脂质体和/或微球体。它们可以用例如下述方式来灭菌例如通过截留细菌的过滤器过滤或加入杀菌剂，所述杀菌剂以无菌固体组合物的形式存在并可以在临用前溶解于无菌水中，或一些其它无菌的可注射介质中。这些组合物还可以任选含有不透明剂并且可以具有能使它们仅仅或优先在胃肠道的某部分中，任选以緩释方式，释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和石蜡。所述的活性成分还可以是微囊化的形式，如果适宜的话，含有一种或多种上述赋形剂。口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳状液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除所述的活性成分外，所述的液体剂型可以含有在本领域中通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂，和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、节醇、苯曱酸千酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别是，棉籽、花生、玉米、胚、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢呋喃基曱醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除这些惰性稀释剂之外，所述的口服组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、香料和防腐剂。悬浮液，除活性抑制剂(一种或多种)夕卜，可以含有悬浮剂，例如，乙氧基化的异硬脂基醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、羟基氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍月交，及其混合物。直肠或阴道给药的制剂可以以栓剂的形式存在，其可以通过将一种或多种抑制剂与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合进行制备，所述赋形剂或载体包括例如，可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡或水杨酸酯，它们在室温下是固体但是在体温下是液体并因此将在直肠或阴道腔中融化并释放所述的活性剂。适合于阴道给药的制剂还可以包括阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂，含有本领域已知的适宜的载体。对于抑制剂(一种或多种)的局部或经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗液、凝胶剂、溶液、贴片和吸入剂。所述的活性组分可以在无菌条件下与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、緩冲剂或推进剂一起混合。所述的软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可以含有，除抑制剂(一种或多种)外，赋形剂，例如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅氧烷类、膨润土类、硅酸、滑石粉和氧化锌或这些物质的混合物。粉剂和喷雾剂可以含有，除抑制剂(一种或多种)外，赋形剂例如乳糖、滑石粉、硅酸、氬氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。此外，喷雾剂还可以含有常见的推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代烃类，例如丁烷和丙烷。所述的抑制剂供选择地可以通过气雾剂给药。这可以通过制备含有该组合物的含水气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒来实现。可以使用非水(例如，氟烃推进剂)悬浮液。声波雾化器是优选的，因为它们使得药剂暴露于剪切力下最小，这避免了可能产生的化合物的降解。通常，含水气雾剂通过药剂与常规药学上可接受的载体和稳定剂配制成水溶液或悬浮液来制备。所述的载体和稳定剂随具体的组合物的需要而变化，但是典型地包括非离子型表面活性剂(吐温、Pluronics、脱水山梨糖醇酯类、卵磷脂、Cremophors)，药学上可接受的共溶剂如聚乙二醇，无毒蛋白如血清清蛋白，脱水山梨糖醇酯，油酸，卵磷脂，氨基酸例如甘氨酸，緩沖剂，盐类，糖类或糖醇类。气雾剂通常由等渗溶液制备。经皮贴片具有将抑制剂(一种或多种)受控制地给予身体的额外优点。这样的剂型可以通过将药物溶解或分散在合适的介质中进行制备。吸收增强剂还可以用来增加抑制剂(一种或多种)融合穿过皮肤。这种融合的速率可以通过提供速率控制膜控制或通过将该抑制剂(一种或多种)分散在聚合物基质或凝胶中进行控制。适合于肠胃外给药的本发明的药物组合物包含一种或多种抑制剂以及一种或多种药学上可接受的无菌水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液，或无菌粉末，其可以在临用前重新构兑成无菌可注射溶液或分散体，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使得制剂与接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。可以用于本发明药物组合物的合适的水性和非水性载体包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，以及它们的合适的混合物，植物油，如橄榄油，以及可注射的有机酯类例如油酸乙酯。合适的流动性可以例如通过下述方法来保持使用包衣材料例如卵磷脂，在分散液的情况下保持所需的粒径，以及使用表面活性剂。这些组合物还可以含有助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。为了确保防止微生物的作用，可以加入各种抗菌剂和抗真菌剂，例如帕拉贝、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等等。在该组合物中包括张力调节剂，如糖类、氯化钠等也可能是合乎需要的。此外，通过加入延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可以使注射药物组合物的吸收延长。在一些情况中，为了延长药物的作用，希望减緩药物由皮下注射或肌内注射所引起的吸收。例如，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解或悬浮在油媒介中实现。注射用贮存形式(injectabledepotforms)是在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成抑制剂(一种或多种)的微胶嚢基质来制备。根据药物与聚合物的比例，以及所使用的具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。注射用贮存制剂还可将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳状液中进行制备。所述的药物制剂可以口服、胃肠外、局部或直肠给药。当然，它们可以以适合于每种给药途径的形式存在。例如，它们可以片剂或胶嚢形式给药、通过注射、吸入、洗眼液、软膏剂、栓剂、输注给药；通过洗液或软膏剂局部给药；以及通过栓剂直肠给药。口服给药是优选的。在此所使用的措词"胃肠外给药"和"胃肠外给予"是指除肠内和局部给药以外的给药方式，通常是通过注射，并且包括，但不限于，静脉内、肌内、动脉内、鞘内、嚢内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管壁、皮下、表皮下、关节内、嚢下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射，和输注。在此所使用的措词"系统(全身)性给药，，、"系统(全身)性地给药，，、"外周给药，，和"外周给予，，是指除直接给予中枢神经系统以外给予配体、药物或其它物质，这样使它进入患者的系统，从而经历代谢以及其它类似的过程，例如，皮下注射给予。这些抑制剂(一种或多种)可以通过任何合适的给药途径给予进行治疗的人类以及其它动物，包括口服、鼻内，(例如通过喷雾)直肠、阴道内、胃肠外、脑池内和局部，以粉剂、软膏剂或滴剂的形式，包括向颊和舌下给药。不管所挑选的给药途径，本发明的抑制剂(一种或多种)，其可以以合适的水合形式使用，和/或本发明的药物组合物，按本领域技术人员已知的常规方法可以配制成药学上可接受的剂型在本发明的药物组合物中，活性成分的实际剂量水平可以改变，以获得这样的活性成分的数量，它对于特定的患者、组合物和给药方式，可以有效地达到所期望的治疗反应，并且对患者来说是无毒性的。所公开的化合物在药学上可接受的混合物中的浓度将根据若干因素而改变，包括所给予化合物的剂量，所使用化合物(一种或多种)的药物动力学特性和给药途径。通常，本发明的组合物可以以水溶液的形式提供，所述的水溶液含有约0.1-10%w/v的在此公开的化合物以及其它物质，用于肠胃外给药。典型的剂量范围约为每日0.01-约50mg/kg体重，每日分l-4次给药。每个分剂量可以含有相同的或不同的本发明的化合物。所述的剂量是有效量，其取决于若千因素，包括患者的总体健康状况以及所选择化合物(一种或多种)的制剂和给药途径。在一种优选实施方案中，在加入到环糊精溶液之前，所述的蛋白酶体抑制剂是一种千燥粉末。将该药物溶解到环糊精溶液中的过程可以通过混合、搅拌或搅动来增进。在最优选的实施方案中，环糊精溶液中的溶剂是"注射用水"(WFI),意指它是净化的、无菌的并且内毒素的含量低。这种制剂适合于肠胃外和口服给药。在另一种优选实施方案中，所述的药物组合物是口服溶液或供肠胃71外用的溶液。另一实施方案是冻干制剂，其可以在给药前重新构兑。作为固体，这种制剂还可以包括片剂、胶嚢或粉剂。本发明的另一方面提供联合治疗，其中一种或多种其它治疗剂与所述的蛋白酶体抑制剂组合物一起给药。这样的联合治疗可以通过同时、依次或分开给予治疗的各个组分来实现。在某些实施方案中，本发明的组合物与一种或多种其它蛋白酶体抑制剂联合给药。在某些实施方案中，本发明的组合物与化学治疗剂联合给药。合适的化疗药物可以包括，天然产物如长春花生物碱(即长春碱、长春新碱和长春瑞滨)，紫杉醇，环二鬼臼毒素类(epidipodophyllotoxins)(即依托泊普、表鬼臼毒噻吩糖苷)，抗生素(更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星和依达比星)，蒽环类抗生素，米托蒽醌，博来霉素，光神霉素(光辉霉素)和丝裂霉素，酶(L-天冬酰胺酶，其系统地血小板药J抗增^殖/抗有丝;裂烷基化剂如氮芥4(:氯甲二乙胺、环磷酰胺及类似物、梅尔法兰、苯丁酸氮芥)、氮丙啶类和曱基蜜胺类(methylmelamines)(六甲三聚氰胺和硫替派)，烷基磺酸酯类(白消安)，亚硝基脲类(亚硝脲氮芥(BCNU)及类似物，链脲霉素)，三。秦咪唑胺(trazenes-dacarbazinine)(DTIC);抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物如叶酸类似物(曱氨蝶呤)，嘧啶类似物(氟尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷和阿糖胞苷)，噪呤类似物及相关抑制剂(巯。票呤、硫鸟噪呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷；芳香酶抑制剂(阿那曲唑、依西美坦和来曲唑)；以及铂配位络合物(顺铂、卡铂)，丙卡巴肼，羟基脲，米托坦，氨鲁米特；组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂(曲古抑菌素、丁酸钠、apicidan、suberoylanilidehydroamicacid;激素(即雌激素)和激素激动剂例如黄体化激素释放因子(LHRH)激动剂(戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林和曲普瑞林)。其它化学治疗剂可以包括氮芥、喜树碱、异磷酰胺、他莫昔芬、雷洛昔芬、吉西他滨、诺维本或上述药物的任何类似物或衍生物的变体。在某些实施方案中，本发明的组合物与细胞因子联合给药。细胞因子包括，但不局限于，干扰素-y、-a和-p,白细胞介素1-8、10和12，粒匿单核细胞集落形成细胞(GM-CSF),TNF-a和-P，以及TGF隱p。在某些实施方案中，本发明的组合物与类固醇联合给药。合适的类固醇可以包括，但不局限于，21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯强的松、氯倍他索、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、difuprednate、甘草次酸、氟扎可特、氟二氯松、二氟美松、氟尼缩松、肤轻松、醋酸氟轻松、氟考丁酯、氟考龙、氟曱脱氧泼尼松龙、乙酸氟培龙、乙酸氟曱叉龙、氟泼尼松龙、氟羟可舒松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西缩松、丙酸卤倍他索、卣米松、氢化可的松、氯替泼诺碳酸乙酯、马泼尼酮、曱羟孕酮、曱泼尼松、曱基强的松龙、莫米松糠酸酯、泼拉米松、泼尼卡酯、强的松龙、强的松龙25-二乙氨基乙酸酯、强的松龙磷酸钠酯、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、双曱丙酰龙、替可的松、氟羟脱氢皮醇、羟氢化泼尼松缩丙酮、苯曲安缩松、羟氟烯索以及其盐和/或衍生物。在某些实施方案中，本发明的组合物与免疫治疗剂联合给药。合适的免疫治疗剂可以包括，但不局限于，MDR调节剂(维拉帕米、valspordar、比立考达、tariquidar、laniquidar)、3不孑包審素A、沙利度胺和单克隆抗体。所述的单克隆抗体可以是棵露的或缀合的例如利妥希玛(rituximab)、托西莫单抗、阿仑单抗、依帕珠单抗、替伊莫单抗、吉姆单抗、奥佐米星、贝伐单抗、西妥昔单抗、厄洛替尼(erlotinib)和曲妥单抗。制备方法
技术领域：
：本发明的另一方面涉及制备蛋白酶体抑制剂的药物组合物的方法。该方法包括确定所需的体积，制备环糊精溶液，该环糊精溶液包含环糊精和緩沖酸在20%-90%(例如，75%)的所需最终体积的H20中，将适量蛋白酶体抑制剂悬浮在该环糊精溶液中并搅拌，直到溶解为止，调节pH值(例如，用》咸性溶液，优选氬氧化钠溶液)，然后加入足够的水性稀释剂，达到所需的最终体积。本发明的另一方面涉及制备蛋白酶体抑制剂药物组合物的方法。该方法包括确定所需的体积，制备环糊精溶液，该环糊精溶液包含环糊精和緩冲碱在20%-90%(例如，75%)的所需最终体积的H20中，将适量蛋白酶体抑制剂悬浮在该环糊精溶液中并搅拌，直到溶解为止，调节pH值(例如，用酸性溶液)，然后加入足够的水性稀释剂，达到所需的最终体积。本发明药物组合物的另一种制备方法包括将蛋白酶体抑制剂溶解到合适的溶剂(例如，醇如乙醇)中，将环糊精溶解到可混溶的(优选相同的)溶剂中并将二者混合在一起。然后除去溶剂，例如通过旋转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥，获得一种固体。然后，将固体溶于合适的含水稀释剂中，然后如果需要的话，调节pH。在获得固体和将该固体再溶解到含水緩冲液之间，可以存在一段时间。在一种实施例中，将所述的固体灭菌(例如，为储存和/或装运，通常在无杂质和密封的容器中)，在临用前溶解。上面所获得的组合物典型地在使用之前进行灭菌，除非制备过程包括灭菌步骤并且在使用前没有发生污染。将溶于水性緩冲液中的蛋白酶体抑制剂，优选在灭菌后，可以任选进行冷冻干燥(在无污染物和密封的容器中)，并且在临用前用合适的水性稀释剂重新构兑。优选的稀释剂是注射用水(WFI)。范例实施例1肽(b)/HPBCD制剂在含有130mg/mL羟丙基p环糊精(HPBCD)和约0.9%(w/v)NaCl的水溶液中配制100貼/mL肽(b)。这是一种在室温下的过饱和(亚稳)溶液，不能通过简单地将肽(b)溶解在13%HPBCD/0.9%(w/v)NaCl水溶液中进行制备。对所需数量的肽(b)称重并以1mg/mL的浓度溶于无水乙醇中。对于所要配制的每1mg的肽(b)，将1.3gHPBCD以10mg/mL的浓度溶于无水乙醇中。然后，将此乙醇/HPBCD溶液与乙醇/肽(b)溶液合并，在室温下搅拌5分钟，然后在减压下蒸发(旋转蒸发)，得到一种白色固体。将此固体放置于高真空(约1mTorr)24小时，粉碎，然后再放置于高真空(约lmTorr)另外4小时，得到一种干固体。通过将此固体药物产物溶解，得到在水冷USP级0.9。/。(w/v)NaCl水溶液中的100|ug肽(b)/mL最终浓度的溶液，接着除菌过滤，制得最终的制剂。重新构兌的药物产物的室温稳定性约12小时。实施例2肽(a)/SBECD制剂将2mg/mL肽(a)配制在含有10%(w/v)SBECD和10mM柠檬酸的水溶液中，并用0.1M氢氧化钠水溶液调节到pH3.5。将合适质量的SBECD和柠檬酸加入到相当于约最终制剂体积75%的WFI中。然后，将此混合物在室温下搅拌，直到SBECD和柠檬酸完全溶解为止。然后，加入合适质量的肽(a)，将所得混合物在室温下搅拌，直到加入的肽(a)溶解为止。然后，将pH电极浸于该溶液中，在快速搅拌下，通过慢慢加入0.1M氢氧化钠在WFI中的溶液，将pH调节到3.5;需要在充分搅拌下慢慢加入氢氧化钠溶液以防止析出肽(a)。然后，在快速搅拌下，将所得溶液用WFI稀释，得到2.0mg/mL的最终肽(a)浓度。然后，将这种溶液过滤灭菌，得到最终的制剂。若干其它最终的pH值用于肽(a)/SBECD制剂。图1示出肽(a)在各种pH值下在含10%(w/v)磺基丁基醚p-环糊精(SBECD)/10mM柠檬酸钠水溶液中的溶解度。此外，测定在这些制剂中的肽(a)的稳定性。图2示出在各种pH值下，随时间推移留在10%(w/v)SBECD/10mM柠檬酸钠水溶液中的肽(a)的百分比。实施例3(3X)肽(a)/SBECD制剂，制剂的冷冻干燥和重新构兑。将6mg/mL肽(a)配制在含有30%(w/v)SBECD和30mM柠檬酸的水溶液中，并用0.5M氢氧化钠水溶液调节到pH3.5。将合适质量的SBECD和柠檬酸加入到相当于约最终制剂体积70%的WFI中。然后，将此混合物在室温下搅拌，直到SBECD和柠檬酸完全溶解为止。然后，加入合适质量的肽(a),将所得混合物在室温下搅拌，直到加入的肽(a)溶解为止。然后，将pH电极浸于该溶液中，在快速搅拌下，通过慢慢加入0.5M氢氧化钠在WFI中的溶液，将pH调节到3.5;需要在充分搅拌下慢慢加入氢氧化钠溶液以防止析出肽(a)。然后，在快速搅拌下，将所得溶液用WFI稀释，得到6.0mg/mL的最终肽(a)浓度。然后，将这种溶液过滤灭菌，得到最终的制剂。将含有产物的小瓶装到架上，并将温度设为5'C2小时。然后，将所述的架以每小时30。C的速度冷却至-45。C的目标设定点，然后在此温度保持4小时，至完全冷冻。将冷凝器设为低于-5(TC,将室压抽空到60nmHg的目标压力。通过0.2p过滤氮NF渗入到该室中，来控制室压。然后，将所述的架以每小时30。C的平均控制速率温热至-18X:的目标定值，并且在此目标定值完成初次千燥。然后，将所述的架以每小时12。C的平均控制速率温热至30。C的目标定值，并控制在此目标定值12小时完成二次干燥。然后，用0.2)Li过滤氮NF反填充所述的室，接着以1atm阻塞该产物。加入9.75mLWFI，USP，进行重新构兑，在10.5mL小瓶内得到所需的填充体积。将所述的小瓶翻转若干次。溶解时间小于2分钟。然后，将瓶静置几分钟，让气泡上升。制得一种澄清的无色溶液，没有可见的颗粒性物质。测得的pH值是3.5士0.1。实施例4肽(a)/SBECD干粉制剂将肽(a)配制成与环糊精配合的干粉，在IV给药之前，将其溶解到10mM柠檬酸中。将合适质量的肽和SBECD加入到合适体积的无水乙醇中，得到含有4mg/mL肽(a)和200mg/mLSBECD的乙醇溶液。将此溶液过滤灭菌(0.2jiim),然后在室温下在减压下蒸发(在灭菌条件下)至干，得到白色至灰白色的固体。然后，将此固体压碎(在无菌条件下)，得到得到一种自由流动性粉末。将合适质量的此固体无菌填充到合适大小的无菌小瓶中。然后，将该小瓶用无菌可穿刺弹性体塞/铝翻转封条容器-闭合体系密封。然后，用无菌针头和注射器通过可穿刺弹性体塞加入在WFI中(用0.1M氬氧化钠的WFI溶液调节到pH3.2)的合适体积的10mM柠檬酸，在室温下搅动，直到全部固体物质溶解为止，得到含有2mg/mL肽(a)、100mg/mLSBECD和10mM柠檬酸/柠檬酸钠緩冲液的最终溶液，pH3.2-4.0。等同物本领域技术人员将会认识到或能够确定，仅仅通过常规实验，就能实现与在此所述的组合物及其使用方法相当的许多等同物。这些等同物被认为在本发明的范围之内，并包括在所附权利要求书中。权利要求1.包含几乎不溶解的蛋白酶体抑制剂和环糊精的药物组合物。2.权利要求l的药物組合物，其中所述的药物组合物是溶液。3.权利要求2的药物组合物，其中所述的溶液包含至少0.02mg/mL的所述蛋白酶体抑制剂。4.权利要求3的药物组合物，其中所述的溶液包含至少0.1mg/mL的所述蛋白酶体抑制剂。5.冲又利要求4的药物组合物，其中所述的溶液包含至少1mg/mL的所述蛋白酶体抑制剂。6.权利要求1的药物组合物，其中所述的药物组合物是水溶性固体。7.权利要求6的药物组合物，其中所述的药物组合物以至少0.02mg/mL的蛋白酶体抑制剂的浓度溶于水中。8.权利要求7的药物组合物，其中所述的药物組合物以至少0.1mg/mL的蛋白酶体抑制剂的浓度溶于水中。9.权利要求8的药物组合物，其中所述的药物组合物以至少1mg/mL的蛋白酶体抑制剂的浓度溶于水中。10.权利要求l的药物组合物，其中所述的环糊精是取代环糊精。11.权利要求10的药物组合物，其中所述的环糊精被亲水性取代基取代。12.权利要求11的药物组合物，其中所述的环糊精是(3-环糊精。13.权利要求12的药物组合物，其中所述的环糊精是羟丙基P-环糊精或磺基丁基醚p-环糊精。14.权利要求l的药物组合物，还包含緩沖剂。15.权利要求14的药物组合物，其中所述的緩冲剂是盐。16.权利要求14的药物组合物，其中所述的緩冲剂，当将药物组合物溶于水中时，达到的pH值使得至少10%的抑制剂分子被离子化。17.权利要求16的药物组合物，其中所述的緩沖剂，当将药物组合物溶于水中时，达到的pH值使得至少50%的抑制剂分子被离子化。18.权利要求1的药物组合物，还包含药学上可接受的载体或稀释剂。19.权利要求1的药物组合物，其中所述的蛋白酶体抑制剂具有环氧化物部分。20.权利要求19的药物组合物，其中所述的蛋白酶体抑制剂具有与所述的环氧化物部分相邻的吸电子基。21.权利要求20的药物组合物，其中所述的蛋白酶体抑制剂是肽环氧酮。22.权利要求l的药物组合物，其中所述的蛋白酶体抑制剂由结构式(I)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中X是氧或NH或N-烷基；E.W.G.是吸电子基团；和R是氢原子、C!-4烷基，其任选被一个或多个羟基、自素、氨基、羧基、羰基、硫代、硫化物、酯、酰胺或醚官能团取代。23.权利要求l的药物组合物，其中所述的蛋白酶体抑制剂由结构式(II)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(II)其中X是氧、NH或N-烷基；R!、R2、R3和R4独立地选自Cw烷基、Cw羟基烷基、C"烷氧基烷基、芳基、杂芳基、C"杂芳烷基、杂环基、Cw杂环烷基和芳基取代的C^烷基，其中这些基团任选地被一个或多个酰胺键、胺、羧酸及其盐类、羧酸酯、硫醇和好u醚取代；和Rs是氨基酸的另外的链、氢、乙酰基或保护基。24.权利要求l的药物组合物，其中所述的蛋白酶体抑制剂由结构式(m)或其药学上可接受的盐表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(m)其中X是O、NH或N-烷基；R1、R2、113和W独立地选自氢和式(IIIa)的基团，条件是R1、R2、R3和R4中的至少一个是式(IIIa)的基团；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(Ilia)R5、R6、117和118独立地选自Cw烷基、Cw羟基烷基、d-6烷氧基烷基、芳基和C^芳烷基，其每个任选被选自酰胺、胺、羧酸或其药学上可接受的盐、羧酸酯、硫醇和硫醚的基团取代；W是氨基酸的另外的链、氢、C"酰基、保护基、芳基或杂芳基；R1Q和R11独立地选自氢和d-6烷基，或R1Q和R11—起形成3-至6-元的碳环或杂环；R"和R"独立地选自氢、金属阳离子、d-6烷基和C!-6芳烷基，或R^和R"—起表示C"6烷基，由此形成环；和L不存在或选自-C02或-C(-S)O。25.权利要求24的药物组合物，其中所述的蛋白酶体抑制剂由结构式(IV)或其药学上可接受的盐表示(IV)其中X是O、NH或N-烷基；R1、R2、W和W独立地选自氬和式(IIIa)的基团，条件是R1、R2、R3和R4中的至少一个是式(IIIa)的基团；RS和RS独立地选自d-6烷基、Cw羟烷基、C!-6烷氧基烷基、芳基和Cw芳烷基，其每个任选被选自酰胺、胺、攀酸或其药学上可接受的盐、羧酸酯、硫醇和硫醚的基团取代；^是氨基酸的另外的链、氢、酰基、保护基、芳基或杂芳基。26.权利要求1的药物组合物，其中所述的蛋白酶体抑制剂由结构式(V)或其药学上可接受的盐表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中每个A独立地选自C=0、C=S和S02;L不存在或选自C=0、C=S和S02;M不存在或是d-s烷基；Q不存在或选自O、NH和N-Cw烷基；X选自O、NH和N-C"6烷基；Y不存在或选自O、NH、N-C卜6烷基、S、SO、S02、CHOR10和CHCO2R10;每个Z独立地选自O、S、NH和N-Cw烷基；R1、R2、R3和R4每个独立地选自d-6烷基、Cw羟基烷基、d《烷氧基烷基、芳基、Cw芳烷基、杂芳基、C"杂芳烷基、杂环基和Cw杂环烷基，其任何一个任选被一个或多个酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯、好u醇或》充醚取代基取代；r5是N(r6)LQR7;R6选自氢、OH和Cl6坑基；R7选自氢、C"6烷基、d-6链烯基、d-6炔基、芳基、d-6芳烷基、杂芳基、C"杂芳烷基、R8ZA-d.8烷基-、R"Z-C"烷基-、(r80)(r90)P(-0)0-Q.8烷基-ZAZ-d.8烷基-、(r80)(r90)P(-0)0-d.8烷基-Z-C-s烷基-、RSZA-C-8烷基-ZAZ-d-8烷基-、杂环基MZAZ-d-s烷基-、(R80)(R90)P(二0)0-d-8烷基誦、(R,2N誦d-8烷基-、(尺10)31^+-(^-8烷基-、杂环基m國、碳环基m-、r"S02d-8烷基-和r"S02NH;或R6和R7—起是d-6烷基-Y-Cw烷基、d-6烷基-ZA-C!-6烷基、A-d-6烷基-ZA-C-6烷基、A-Cw烷基-A或d-6烷基-A，由此形成环；R8和R"虫立地选自氢、金属阳离子、C!-6烷基、C!-6链烯基、C"炔基、芳基、杂芳基、C^芳烷基和C"杂芳烷基，或118和119一起是Cw烷基，由此形成环；每个R^独立地选自氬和C"6烷基；和R"独立地选自氢、d-6烷基、d-6链烯基、C!-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C!-6芳烷基和C!-6杂芳烷基，条件是当R6是H,L是C二O，以及Q为不存在时，R不是氢、d-6烷基、芳基或杂芳基。27.权利要求26的药物组合物，其中所述的蛋白酶体抑制剂由结构式(VI)或其药学上可接受的盐表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中每个A独立地选自C二O、OS和S02;L不存在或选自C-O、OS和S02;M不存在或是C!-8烷基；Q不存在或选自0、NH和N-Cw烷基；X选自、NH和N-d—6烷基；Y不存在或选自0、NH、N-Cw烷基、S、S0、S02、CHOR10和CHC02R10;每个Z独立地选自0、S、NH和N-d-6烷基；R2和R4每个独立地选自d-6烷基、C_6羟基烷基、d-6烷氧基烷基、芳基和Cw芳烷基，其任何一个任选被一个或多个酰胺、胺、羧酸或其盐、酯、硫醇或硫醚取代基取代；RlN(R6)LQR7;R6选自氢、0H和d—6烷基；R7选自氢、d-6烷基、C-6链烯基、d-6炔基、芳基、C"芳烷基、杂芳基、Cj-6杂芳烷基、R8ZA-d-s烷基-、R"Z-d-8烷基-、(R80)(R90)P(-0)0-d-8烷基-ZAZ-C.8烷基-、(R80)(R90)P^O)0-d-8烷基-Z-d-s烷基-、R8ZA-d-s烷基-ZAZ-d-8烷基-、杂环基MZAZ-d-s烷基誦、(R80)(R90)P(-0)0-C卜8烷基-、(R,2N-C-8烷基-、(111。)3>}+-。1_8烷基-、杂环基M画、碳环基M-、R"S02d-s烷基-和RHS02NH;或R6和R7—起是d.6烷基-Y-Cw烷基、d-6烷基-ZA-Cw烷基、A-d_6烷基-ZA-Cw烷基、A-C!-6烷基-A或Cw烷基-A，由此形成环；RS和R、虫立地选自氢、金属阳离子、Cw烷基、Cw链烯基、d_6炔基、芳基、杂芳基、C"芳烷基和Cw杂芳烷基，或118和119一起是C!-6烷基，由此形成环；每个R"独立地选自氢和Cw烷基；R"独立地选自氢、d-6烷基、d-6链烯基、Cw炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、Cw芳烷基和C"杂芳烷基；和条件是当R6是H，L是CK)，以及Q为不存在时，R"不是氢、d-6烷基、芳基或杂芳基。28.权利要求27的药物组合物，其中所述的蛋白酶体抑制剂由下述结构式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>29.权利要求1的药物组合物，其中所述的蛋白酶体抑制剂由结构式(VII)或其药学上可接受的盐表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(vn)其中每个A独立地选自CK)、C-S和S02;每个B独立地选自C=0、OS和S02;D不存在或是d-s烷基；G选自0、NH和N-d-6烷基；K不存在或选自OO、C-S和S02;L不存在或选自CK)、OS和S02;M不存在或是C"8烷基；Q不存在或选自0、NH和N-Cw烷基；X选自0、S、NH和N-d-6烷基；每个V独立地是不存在或选自O、S、NH和N-Cw烷基；W不存在或独立地选自0、S、NH和N-Cw烷基；Y不存在或选自0、NH、N-d-6烷基、S、S0、S02、CHOR10和CHC02R10;每个Z独立地选自O、S、NH和N-Cw烷基；R1、R2、113和114每个独立地选自C"6烷基、C!-6羟基烷基、d—6烷氧基烷基、芳基、Q-6芳烷基、杂芳基、C"杂芳烷基、杂环基、Cw杂环烷基和R"DVK0Cm烷基-，其中R1和R3中的至少一个是R"DVKOd.3烷基-;RlN(R6)LQR7;R6选自氢、OH和d-6烷基；W是氨基酸的另外的链、氢、保护基、芳基或杂芳基，其任何一个任选被卣素、羰基、硝基、羟基、芳基和Cw烷基取代；或W选自Cl6烷基、C^链烯基、Cw炔基、C-6芳烷基、d—6杂芳烷基、R8ZA-d-8烷基-、R"Z-d-s烷基-、(R8())(R90)P(O)0-d.8烷基-ZAZ-d-8烷基-、(R80)(R90)P^O)0-d.8烷基-Z-C-s烷基-、R8ZA-d.8烷基-ZAZ-d.s烷基-、杂环基MZAZ-C卜8烷基-、(R80)(R90)P^0)0-d-s烷基-、(I^hN-d-8烷基-、(111())3:^+-(^-8烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R"S02d-8烷基-和R"S。2NH;或R6和R7—起是Cw烷基-Y-d-6烷基、d-6烷基-ZA-Cw烷基、A-d_6烷基-ZA-Cw烷基、A-Cw烷基-A或Cw烷基-A,由此形成环；RS和R"虫立地选自氬、金属阳离子、d-6烷基、d-6链烯基、d_6炔基、芳基、杂芳基、C^芳烷基和C"杂芳烷基，或118和119一起是C!-6烷基，由此形成环；每个R1Q独立地选自氢和d_6烷基；R"独立地选自氢、d-6烷基、Cw链烯基、d-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C"芳烷基和Cw杂芳烷基；R"选自氢、(R150)(R160)P(=0)W-、R15GB-、杂环基-、(R17)2N-、(R17)3N+-、R"S02GBG-和R"GBd-s烷基-,其中所述的d-8烷基部分任选被OH、任选被卣素取代的C!-8烷基W、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基和d.6芳烷基取代；R"和R"独立地选自氢、金属阳离子、C!-6烷基、d-6链烯基、C-6炔基、芳基、杂芳基、Cw芳烷基和d-6杂芳烷基，或R"和R"—起是C,-6烷基，由此形成环；和R"选自氢、d-6烷基、d-6链烯基、d-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C^芳烷基和Cw杂芳烷基；条件是当R6是H，L是C二O以及Q不存在时，W不是氢、Cw烷基、芳基或杂芳基；和D、G、V、K和W如此选择，使得没有O-O、N-O、S-N或S-O键。30.权利要求29的药物组合物，其中所述的蛋白酶体抑制剂由结构式(vm)或其药学上可接受的盐表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中每个A独立地选自C=0、C=S和S02;每个B独立地选自C=0、C=S和S02;D不存在或是C^烷基；G选自O、NH和N-C"6烷基；K不存在或选自C-O、C-S和S02;L不存在或选自C=0、C=S和S02;M不存在或是d-s烷基；Q不存在或选自O、NH和N-Cw烷基；X选自O、S、NH和N-C-6烷基；每个V独立地是不存在或选自O、S、NH和N-d-6烷基；W不存在或独立地选自O、S、NH和N-Cw烷基；Y不存在或选自O、NH、N-Cw烷基、S、SO、S02、CHOR10和CHC02R10;每个Z独立地选自O、S、NH和N-C!-6烷基；RJ和RS每个独立地选自Cw烷基、C!-6羟基烷基、d-6烷氧基烷基、芳基、C!-6芳烷基和R"DVKOCw烷基-，其中W和RS中的至少一个是R"DVKOd.3烷基-;R5AN(R6)LQR7;R6选自氢、OH和d-6烷基；R"是氨基酸的另外的链、氢、保护基、芳基或杂芳基，其任何一个任选被面素、羰基、硝基、羟基、芳基和Cw烷基取代；或117选自(^-6烷基、d-6链烯基、d-6炔基、d-6芳烷基、d-6杂芳烷基、R8ZA-d-8烷基-、R"Z-d-8烷基-、(R80)(R90)PtO)0-d.8烷基-ZAZ-d-s烷基國、(R80)(R90)P(K))0-d.8烷基-Z-d-8烷基-、R8ZA-d-s烷基-ZAZ-d.8烷基-、杂环基MZAZ-d-8烷基-、(R80)(R90)P^O)0-d-8烷基-、(R^^N-d-8烷基-、(111())3:^+-€:1-8烷基-、杂环基M-、碳环基M-、RUS02d-8烷基-和R"S02NH;或R6和R7—起是d-6烷基-Y-d-6烷基、d-6烷基-ZA-Cw烷基、A-d_6烷基-ZA-Cw烷基、A-d-6烷基-A或Cw烷基-A，由此形成环；RS和R"虫立地选自氢、金属阳离子、C"烷基、Cw链烯基、C"炔基、芳基、杂芳基、Cw芳烷基和Cw杂芳烷基，或118和119一起是Cw烷基，由此形成环；每个R^独立地选自氬和d-6烷基；和R"独立地选自氢、d-6烷基、d-6链烯基、C!-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C"芳烷基和C"杂芳烷基，R"选自氢、(R150)(R160)P(=0)W-、R5GB-、杂环基-、(R17)2N-、(R17)3N+-、R"S02GBG-和R"GBd-s烷基-,其中所述的d-s烷基部分任选被OH、任选被卣素取代的d-s烷基W、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基和d-6芳烷基取代；R"和R"独立地选自氢、金属阳离子、C,-6烷基、C!-6链烯基、d-6炔基、芳基、杂芳基、C"芳烷基和Cw杂芳烷基，或R"和R"—起是Cw烷基，由此形成环；R口选自氢、C"6烷基、Cw链烯基、d-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C"芳烷基和C"杂芳烷基；条件是当R6是H，L是OO,以及Q不存在时，R不是氢、Cw烷基、芳基或杂芳基；和D、G、V、K和W如此选择，使得没有O-O、N-O、S-N或S-O键。31.权利要求1的药物组合物，其中所述的蛋白酶体抑制剂由结构式(IX)或其药学上可接受的盐表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中X是O、NH或N-烷基；R1、R2、R^和R"虫立地选自氩和式(IXa)的基团;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>R5、R6、R7和R8每个独立地选自H、Cw烷基、Cw羟基烷基、d-6烷氧基烷基、芳基、C!-6芳烷基、杂芳基、Cw杂芳烷基、杂环基和C!-6杂环烷基，其任何一个任选被选自酰胺、胺、羧酸或其药学上可接受的盐、羧酸酯、硫醇和疏醚的基团取代；R"和R11独立地选自氢和Cw烷基，或111()和R11—起形成3-至6-元的碳环或杂环；R。和R"独立地选自氢、金属阳离子、d-6烷基和d-6芳烷基，或R"和R"—起表示d-6烷基，由此形成环。32.权利要求31的药物组合物，其中所述的蛋白酶体抑制剂由结构式(X)或其药学上可接受的盐表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(X)其中X是O、NH或N-烷基；R1、R2、R和R"虫立地选自氢和式(IXa)的基团；RS和RS每个独立地选自H、d-6烷基、Cw羟基烷基、d-6烷氧基烷基、芳基和C"芳烷基，其任何一个任选被选自酰胺、胺、羧酸或其药学上可接受的盐、羧酸酯、硫醇和硫醚的基团取代。33.权利要求l的药物组合物，其中所述的蛋白酶体抑制剂由结构式(XI)或其药学上可接受的盐表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>pa)其中X选自O、NH和N-d-6烷基；R1、R2、R3和R4每个独立地选自d-6烷基、C!-6羟基烷基、Cw烷氧基烷基、芳基、C!-6芳烷基、杂芳基、.C"杂芳烷基、杂环基和d-6杂环烷基，其任何一个任选被一个或多个酰胺、胺、羧酸、酯、硫醇或疏醚取代基取代；R5AN(R6)R7;R6选自氢、OH和d—6烷基；和R7包含可4全测标记。34.权利要求33的药物组合物，其中所述的蛋白酶体抑制剂由结构式(XII)或其药学上可接受的盐表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(XII)其中X选自O、NH和N-d—6烷基；R2和R4每个独立地选自d_6烷基、d-6羟基烷基、d-6烷氧基烷基、芳基和Cw芳烷基，其任何一个任选被一个或多个酰胺、胺、羧酸、酉旨、石充醇或;克醚取代基取代；R5AN(R6)R7;R6选自氢、OH和d-6烷基；1^7包含可纟企测标记。35.权利要求1的药物组合物，其中所述的蛋白酶体抑制剂由结构式(xm)或(xiv)或其药学上可接受的盐表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中每个Ar独立地是任选被1-4个取代基取代的芳香族或杂芳香族基团；L选自OO、C-S和S02;X选自O、S、NH和N-C卜6烷基；Y不存在或选自C=0和S02;Z不存在或是Cw烷基；R1、112和113每个独立地选自d-6烷基、Cw羟基烷基、C-6烷氧基烷基、芳基、C"芳烷基、杂芳基、C!-6杂芳烷基、杂环基和d-6杂环烷基，其任何一个任选被一个或多个酰胺、胺、羧酸、s旨、硫醇或疏醚取代基取代；R4是N(R5)L醫Z國R6;R5选自氢、OH、C"芳烷基和d-6烷基；116选自氢、Cw链烯基、Ar-Y-、碳环基和杂环基；和117和118独立地选自氢、Cw烷基和C-6芳烷基。36.权利要求35的药物组合物，其中所述的蛋白酶体抑制剂由结构式(XV)或(XVI)或其药学上可接受的盐表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中每个Ar独立地是任选被1-4个取代基取代的芳香族或杂芳香族基团；L选自C=0、C:S和S02;X选自O、S、NH和N-Cw烷基；Y不存在或选自C=0和S02;Z不存在或是Cw烷基；W和I^每个独立地选自d-6烷基、Cw羟基烷基、Cw烷氧基烷基、芳基和C^芳烷基，其任何一个任选被一个或多个酰胺、胺、羧酸、酉旨、硫醇或;克醚取代基取代；R4是N(R5)L曙Z-R6;R5选自氢、OH、C!-6芳烷基和Cw烷基；W选自氢、Cw链烯基、Ar-Y-、碳环基和杂环基；和117和118独立地选自氢、C!-6烷基和d-6芳烷基。37.—种治疗炎症的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1的药物纟且合物。38.—种抑制或降低HIV感染的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1的药物组合物。39.—种治疗神经变性疾病的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1的药物组合物。40.—种治疗肌肉衰弱性疾病的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1的药物组合物。41.一种治疗癌症的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1的药物纟且合物。42.—种治疗慢性感染性疾病的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1的药物组合物。43.—种治疗发烧的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1的药物组合物。44.一种治疗与免疫有关状况的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1的药物组合物。45.—种治疗神经去除或神经损伤的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1的药物组合物。46.—种在受试者中影响病毒基因表达水平的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1的药物组合物。47.—种在生物体中改变由蛋白酶体产生的抗原性肽的种类的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1的药物组合物。全文摘要包含一种或多种几乎不溶解的蛋白酶体抑制剂和环糊精，特别是取代环糊精的组合物，其显著增加了这些蛋白酶体抑制剂的溶解度并促进它们的给药。这些组合物任选包含缓冲剂。还公开了使用这些组合物的治疗方法。文档编号A61K38/04GK101180071SQ200580047877公开日2008年5月14日申请日期2005年12月7日优先权日2004年12月7日发明者E·R·路易斯,F·N·丰塞卡,M·N·侯申请人:普罗特奥里克斯公司