截短侧耳素磷酸酯类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：：截短侧耳素磷酸酯类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于药物学领域，涉及药物合成和药理学领域。更具体而言，涉及含有磷酸酯基团的截短侧耳素类化合物、其药物组合物及其制备方法和在制备抗感染药物中的用途。
背景技术：
：世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐药性肺炎链球菌(PRSP)、多药耐药的结核分支杆菌及耐万古霉素肠球菌(VRE)是当前临床抗感染治疗中最为棘手的问题[Exp.Opin.Ther.Patents,2000,10(9):1405;Exp.Opin.Ther.Patents,2004,14(9):1309]。面对多药耐药菌带来的挑战，必须开发全新作用机制的抗菌药物。截短侧耳素类抗菌药物是从真菌尸7eur"usM7"7i/srKr.卩5"acc和尸.^wed^ri朋"sA7.发酵液中分离得到的一类结构独特的抗菌药物，它作用于细菌蛋白质合成的起始阶段，抑制细菌蛋白质的合成，作用位点独特，不同于其他已上市的抗菌药物。因此，截短侧耳素类抗菌药物和现有的抗菌药物不产生交叉耐药性，它对多药耐药的革兰氏阳性菌，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌、耐药性支原体等以及敏感的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌如卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌等，均具有很强的抗菌活性[DrugoftheFuture,2000，25(11),1163]。60—70年代，Sandoz公司对截短侧耳素的构效关系进行了详细研究后发现，C14位硫醚侧链的截短侧耳素类化合物具有很强的抗菌活性，其中Ti柳ulin成功开发为兽用抗感染药物。1980年代Azamulin作为第一个人用抗生素候选药物进入临床研究，结果该类化合物进入人体内后，迅速被肝细胞色素P450酶系代谢失活，而没能成功上市。1999年Novatis公司的Valnemulin由于同样的原因只作为兽用抗菌药物在英国上市。2007年GSK在美国上市的Retapamulin成为第一个人用的截短侧耳素类抗生素，但仅仅是作为外用制剂用于皮肤和软组织感染[Drugs,2008，6，885]。截短侧耳素类抗菌药物包括Retapamulin存在首过代谢严重和水溶性很小两个缺陷，严重限制了其作为治疗系统性感染药物的可能性。例如，SmithKlineBeecham公司研究发现C14位具有氨基甲酸酯侧链的截短侧耳素化合物保留了硫醚侧链化合物很好的抗菌活性，且体内代谢性质有所改善，其中代表化合物为SB-222734和SB-225586。但由于上述两个化合物水溶性太差而未能进一步开发[DrugoftheFuture,2000,25(11),1163]。8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>为了开发能应用人或动物系统性感染的截短侧耳素类抗生素，必须克服其首过代谢和水溶性差的问题。因此，本发明提供一种新型水溶性的截短侧耳素磷酸酯类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途。本发明的化合物由于具有很好的水溶性，因此，可以注射给药，这样既可以用于人或动物系统性感染治疗，也可以有效降低其首过代谢的不利影响。本发明的一个目的是提供下文通式(I)所示的新型水溶性的截短侧耳素磷酸酯类化合物；本发明的另一个目的是提供通式(I)所示化合物的制备方法；本发明的再一个目的是提供一种药物组合物，其包含通式(I)所示化合物作为活性成分；本发明的还一目的是提供通式(I)所示的截短侧耳素磷酸酯类化合物在制备治疗感染性疾病、特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物中的用途。截短侧耳素磷酸酯类化合物是首次报道的新类型化合物，本发明人经过广泛而深入的研究，合成了大量化合物，在体外和体内进行了广泛筛选，首次发现通式(1)化合物不仅具有很好的水溶性，而且在体内迅速释放出母药，有更好的药物代谢性质，因此特别适合作为新型抗菌药物用于动物或人全身系统感染。本发明人在此基础上完成了本发明，提供通式(I)所表示的截短侧耳素磷酸酯类化合物
发明内容在通式(I)中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>0。III-3可按下述流程制得其中R4定义如上。a:CH3OPhCOCl，AgOCN，CH2Cl2;b:0.5#K0H，EtOH，室温;c:CHC12C0C1，Et3N,CH2C12。ll-(三氟乙酰氧基)-2-(S)-二氯乙酰氧基姆替林[Brooks，G.etal,WO2001/74788]与对甲氧基苯甲酰氯和氰酸银在二氯甲焼中反应得到14-[N-(4-甲氧基苯甲酰基)]-氨基甲酰基-U-(三氟乙酰氧基)-2-(S)-二氯乙酰氧基姆替林，经氢氧化钾水解脱掉羟基保护基后得到14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨基甲酰基-2(S)-羟基姆替林，再在三乙胺存在下经二氯乙酰氯保护得到14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨基甲酰基-2(S)-二氯乙酰氧基姆替林即化合物ni-3。将化合物HI与二苄基N,N'-二异丙基亚磷酰胺[CPr)2N-P(BnO)]在弱酸存在下，极性非质子溶剂中进行反应，得到化合物IV。适合上述反应的极性非质子溶剂为二氯甲垸、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、氯仿、二氧六环、苯或甲苯，优选二氯甲烷；该反应可在一1(TC溶剂回流温度进行，最适合的温度为室温到50°C;适合上述反应的弱酸为l-氢四氮唑、5-甲基四唑或吡啶鎿氢溴酸盐，优选l一氢四氮唑。最佳反应条件为以二氯甲烷为溶剂，与二苄基N,N'-二异丙基亚磷酰胺、l一氢四氮唑，在室温下反应2小时。2、将所得到的化合物IV与氧化剂在极性非质子性溶剂中反应得到磷酸酯化合物V。适合上述反应的极性非质子溶剂为二氯甲垸、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、氯仿、二氧六环、苯或甲苯，优选二氯甲垸；该反应可在一80'C至室温下进行，最适合的温度为一20'C到室温；适合上述反应的氧化剂可以为过酸类，如间-氯过氧苯甲酸[ra-CPBA]、过氧化氢或叔丁基过氧化氢，优选间-氯过氧苯甲酸。最佳条件为化合物IV与3-氯过氧苯甲酸以二氯甲垸为溶剂，在-20'C下反应1小时。3、化合物V-3在极性溶剂中，在碱作用下水解脱去醇羟基上的保护基二氯乙酰基，得到化合物VI。适合上述反应的溶剂可以为乙酸乙酯、二氯甲垸、甲醇、四氢呋喃、丙酮、乙醚、甲基叔丁醚、乙腈、二氧六环、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或其混合物。该反应可以在一2(TC至室温下进行。适合上述反应的碱可以为无机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾。最佳条件为在乙醇中，与5%NaOH的乙醇溶液在室温下反应12小时。4、通过金属催化剂催化氢化或者通过硅试剂除去化合物V或VI中磷酸酯苄基保护基团，得到化合物14。苄基可以在极性溶剂中通过金属催化剂催化氢化除去。适合该反应的溶剂可以为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环或其混合物，优选甲醇或乙醇；金属催化剂可以为钯/碳或其他含钯或镍的金属催化剂，优选5%或10%钯/碳；该反应可以在常温常压至20个大气压下进行，优选常温下3个大气压。最佳条件为，化合物V或VI以甲醇为溶剂，5%或10%的钯/碳为催化剂，在常温3个大气压下催化氢化6小时。苄基也可以在极性非质子性溶剂中通过硅试剂除去。适合该反应的溶剂可以为二氯甲垸、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁醚、二甲基甲酰胺、乙腈或二氧六环，优选二氯甲烷；硅试剂可以为三甲基溴硅烷或叔丁基二甲基溴硅垸，优选三甲基溴硅烷。最佳条件为，化合物V或VI在二氯甲烷中，与三甲基溴硅烷在室温下反应6小时后，加入甲醇，继续搅拌1小时。5、化合物14与无机碱或有机碱在水或醇类溶剂中反应得到式(I)化合物，优选氢氧化钠为碱时，得到化合物58。适合该反应的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的混和溶剂，优选水；适合该反应的无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、异辛酸钠或异辛酸钾。适合的该反应有机碱例如乙醇胺、D-葡萄糖胺或N-甲基-D-葡萄糖胺。流程二16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>Vll曙1R3=HVII-2R3=FVII-3R3=OHV川-1R3=HVIIN2R3=FVIII-3R3=OHO2M^化合物9~14化合物15~22其中，R:i、R,和M^定义如上。a:HP0(0Bn)2，DIPEA，DMAP，CH2Cl2;b:H2，Pd/C，MeOH或TMSBr,CH2C12,MeOH;c:碱，水'1、化合物VI1[Brooks,G.etal,Bioorg.Med.Chem.2001,9:1221-1231;Brooks,G.etal,W02000/07974]在极性非质子性溶剂中，在碱存在下，与四氯化碳和亚磷酸二苄酯[HP0(0Bn)2]反应得到磷酸酯化合物VIII。适合该反应的极性非质子性溶剂例如二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、甲基叔丁醚或二氧六环，优选的是乙腈；该反应可以在-40—10(TC下进行，最适合的温度为一1(TC至室温；适合该反应的碱可以为有机碱或无机碱，优选的是二异丙基乙基胺[DIPEA]、三乙胺或吡啶和4-N,N-二甲胺基吡啶[DMAP]形成二组分做碱。最佳条件为，化合物VII在乙腈中，在二异丙基乙基胺和4-N，N-二甲氨基吡啶存在下，在-l(TC下加入四氯化碳和亚磷酸二苄酯后缓慢升至室温下反应2小时。2、通过金属催化剂催化氢化或者通过硅试剂除去式VIII中磷酸酯苄基保护基团，得到化合物914。苄基可以在极性溶剂中通过金属催化剂催化氢化除去。适合该反应的溶剂可以为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环或其混合物，优选甲醇或乙醇；金属催化剂可以为钯/碳或其他含钯或镍的金属催化剂，优选5%或10%钯/碳；该反应可以在常温常压至20个大气压下进行，优选常温下3个大气压。最佳条件为，化合物VIII以甲醇为溶剂，5%或10%的钯/碳为催化剂，在常温3个大气压下催化氢化6小时。节基也可以在极性非质子性溶剂中通过硅试剂除去。适合该反应的溶剂可以为二氯甲17烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁醚、二甲基甲酰胺、乙腈或二氧六环，优选二氯甲垸；硅试剂可以为三甲基溴硅烷或叔丁基二甲基溴硅烷，优选三甲基溴硅烷。最佳条件为，化合物VIII在二氯甲垸中，与三甲基溴硅烷在室温下反应6小时后，加入甲醇，继续搅拌l小时。3、化合物914与无机碱或有机碱在水或醇类溶剂中反应得到式(I)化合物1522。适合该反应的极性溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的混和溶剂，优选水；适合该反应的无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、异辛酸钠或异辛酸钾。适合该反应的有机碱例如乙醇胺、D-葡萄糖胺或N-甲基-D-葡萄糖胺。流程三<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>化合物25~26a:(ipr)2N-P(BnO)2，l一氢四氮唑:b:mCPBA，CH2C12:cNaOEt，DMF;d:三甲基溴硅烷，CH2C12,MeOH;e:碱，水。K2C03，DMF或hsHM定义同上。1、化合物IX[Breen，G.etal，WO2005/023257]与二苄基N,N，-二异丙基亚磷酰胺在弱酸和4-N,N-二甲基氨基吡啶存在下，在极性非质子溶剂中反应得到化合物X。适合上述反应的极性非质子溶剂为二氯甲垸、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、氯仿、二氧六环、苯或甲苯，优选二氯甲垸；该反应可在一10溶剂回流温度进行，最适合的温度为室温到50。C;适合上述反应的弱酸为1-氢四氮唑，5-甲基四唑或吡啶鎗氢溴酸盐，优选l一氢四氮唑。最佳反应条件为化合物IX以二氯甲烷为溶剂，与二苄基N,N'-二异丙基亚磷酰胺、l一氧四氮唑和4—N，N-二甲氨基吡啶在室温下反应2小时。2、将所得到亚磷酸酯化合物X在极性非质子性溶剂中经适当的氧化剂氧化得到磷酸酯化合物XI。适合上述反应的极性非质子溶剂为二氯甲垸、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、氯仿、二氧六环、苯或甲苯，优选二氯甲烷；该反应可在一8(TC至室温下进行，最适合的温度为一2(TC到室温；适合上述反应的氧化剂可以为过酸类，如间-氯过氧苯甲酸、过氧化氢、叔丁基过氧化氢或过氧化枯烯，优选间一氯过氧苯甲酸。最佳条件为化合物X与间一氯过氧苯甲酸以二氯甲烷为溶剂，在-2(TC下反应l小时。3、化合物XI，在碱存在下，在极性溶剂中与(1R,3S，5S)-8-甲基一8—氮杂一双环义Vw[3，2,2]辛烷一3—硫醇或HSS反应得到化合物XII。适合该反应的溶剂例如二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁醚、甲醇、乙醇或其混合物，优选的溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；该反应可以在-40—10(TC于极性溶剂中进行，最适合的温度为室温；适合该反应的碱可以为无机碱或有机碱，优选的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶。最佳条件为化合物XI以N,N-二甲基甲酰胺做溶剂，以乙醇钠为碱，与(1R，3S,5S)-8-甲基一8—氮杂一双环[3,2，2]辛烷一3—硫醇在室温下反应8小时。4、化合物XII在极性非质子性溶剂中通过硅试剂除去中磷酸酯的苄基保护基，得到化合物2324。适合该反应的溶剂可以为二氯甲垸、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁醚、二甲基甲酰胺、乙腈或二氧六环，优选二氯甲垸；硅试剂可以为三甲基溴硅烷或叔丁基二甲基溴硅垸，优选三甲基溴硅垸。最佳条件为，化合物XII在二氯甲垸中，与三甲基溴硅垸在室温下反应6小时后，加入甲醇，继续搅拌l小时。5、化合物2324与无机碱或有机碱在水或醇类溶剂中反应得到式(I)化合物2526。适合该反应的极性溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的混和溶剂，优选水；适合该反应的无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、异辛酸钠或异辛酸钾。适合该反应的有机碱例如乙醇胺、D-葡萄糖胺或N-甲基-D-葡萄糖胺。本发明还提供一种抗感染药物组合物，其包含治疗有效量的上述通式(I)化合物，并可进一步包含药学上常规辅料，如赋形剂、甜味剂等。该药物组合物可以按照制药学上常规方法制得。本发明的通式(I)化合物为首次合成的新型截短侧耳素衍生物，由于在其分子结构中引入了强亲水性的磷酸或磷酸盐基团，这些基团极大地增加了截短侧耳素类化合物的水溶性，因此本发明化合物水溶性好(见实施例29)。本发明的通式(I)化合物静脉给药后迅速在体内释放出母体药物，达到很高的血药浓度，体内具有优异的抗感染活性(见实施例27和28),因此可以应用于制备治疗系统性细菌感染性疾病的药物，特别是应用于制备治疗多药耐药菌和支原体引起的感染性疾病的药物。具体实施方式在下述实施例中更具体地解释本发明。然而，应当理解，这些实施例是为了举例说明本发明，而并不是以任何方式限制本发明的范围。所有实施例中，熔点用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正；lH-應R用VarianMercury400核磁共振仪记录，化学位移以S(ppm)表示；分离用硅胶未说明均为200-300目。洗脱液的配比均为体积比。实施例1:14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基姆替林-ll-磷酸二氢酯(化合物1)(a)14-[N-(4-甲氧基苯甲酰〉]-氨甲酰基姆替林-ll-磷二苄酯的制备林(200tng,0.4mmo1)和1-氢四氮唑(140mg,2.0咖o1)溶于10mL千燥的二氯甲烷中，在室温下搅拌，加入二节基N，N'-二异丙基亚磷酰胺(695mg,2.0mmo1)，继续反应2小时后，冷至-78°C，向反应液中滴加间氯过氧苯甲酸(500mg,2.0mmo1)的干燥二氯甲烷溶液(5mL)，搅拌30分钟后，升温至-2(TC下搅拌1小时。向反应液中缓慢滴加10X亚硫酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，加入二氯甲烷(20mL〉，分液，有机相依次用亚硫酸氢钠溶液、饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯=5:1)，得标题产品(278mg,91.4%)。)H-NMR(CDC13，ppm):S7.82(s,1H)，7.78(d，2H),7.36(m,10H),6.97(d,2H〉,6.35(dd,1H),5.68(d，1H),5.29(dd，1H)，5.21(dd,1H),4.98(m,4H)，4.34(m'1H)，3.84(s,3H)，2.44(q，1H),1.8-2.2(m,12H)，1.51(s,3H),1.27(s'3H),0.97(d,3H)，0.78(d,3H)。(b)14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基姆替林-ll-磷酸二氢酯(化合物1)在氮气保护下，将14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基姆替林l卜二苄基磷酸酯(500rag，0.66咖ol)溶于干燥二氯甲烷(10mU中，冷至0t;下，滴加三甲基溴硅烷(0.192mL,1.45mmo1),完毕后在室温下搅拌6小时，加入甲醇(5mL)，继续搅拌1小时后浓縮，残余物经反相硅胶柱层析分离后(固定相为C18SMB100-20/45nm，流动相为甲醇0.25%三氟醋酸水溶液=20:80—50:50梯度洗脱)，冷冻干燥得到标题产品(91mg，23.9%)。'H-NMR(MeOD，ppm):S7.99(d'2H),7.18(d，2H),6.43(dd,1H),5.76(d,1H),5.30(dd,2H),4.40(m,1H),3.92(s,3H),2.41(q,1H)，0.98—2.6(m，12H),1.61(s，3H),1.27(s，3H),1.13(d,3H)，0.81(d,3H)。实施例214-[N_(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基姆替林-11-磷酸二钠(化合物5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>将实施例l(b)化合物(2g，3.47rnmo1)和乙酸钠(0.57g,6.93mmo1)在水(20mL)中搅拌至澄清，过滤，滤液冷冻干燥，得到白色固体，乙醇重结晶后，真空千燥得到标题化合物(1.27g,59%〉。'H-NMR(DAppm):S7.96(d,2H)，7.15(d，2H),6.43(dd,1H)，5.79(d,1H),5.33(dd，2H)，4.41(m,1H),3.95(s，3H)，2.45(q,1H)，0.98—2.6(m，12H)1.61(s,3H),1.29(s,3H),1.14(d,3H),0.84(d'3H)。实施例314-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-19,20-二氢姆替林-11-磷酸二氢酯(化合物2)将实施例l(a)化合物14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-姆替林-11-磷酸二节酯(250mg,0.33咖01)溶于无水甲醇(20mL〉中，加入35mglO%Pd/C,在3atm氢气压力下摇床催化还原5小时，完毕后过滤除去钯炭，浓缩，残余物经反相硅胶柱层析(固定相为C18SMB100-20/45nra，流动相为甲醇0.25%三氟醋酸水溶液=20:80—50:50梯度洗脱)，残余水相冷冻干燥后得到白色固体粉末为标题产品(84.9mg,44.5%)。'H-NMR(MeOD,ppm):S7,86(d,2H),7.Ol(d,2H)，5.72(d,1H〉，4.31(m,1H),3.83(s,3H)，2.54(q，1H)，0.88-2.4(m，17H)，1.49(s,3H)，1.12(s,3H),0.86(d，3H),0.75(d,3H)。实施例414-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-19,20-二氢姆替林-11_磷酸二钠(化合物6)将实施例l(a)化合物14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-姆替林-11-磷酸二苄酯(2g,2.64mmo1)和乙酸钠(0.43g,5.2mmo1)的乙醇(20mL)和水(5mL)溶液在室温，3大气压下，在10%钯/碳催化剂存在下氢化5小时，过滤，减压蒸除溶剂得到白色固体，经乙醇重结晶得到标题产品(0.84g,51%)。'H-謹(DAppm):S7.88(d，2H),7.03(d，2H)，5.75(d,1H〉，4.33(m，1H),3.86(s,3H),2.56(q,1H),0.88—2.4(m，17H),1.51(s，3H),L12(s，3H)，0.85(d,3H)，0.76(d,3H)。实施例514-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-氟-姆替林-11-磷酸二氢酯(化合物3)(a)14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-氟_姆替林-11-磷酸二苄酯以14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-氟-姆替林(lg，1.94mmo1)为原料，与二节基N,N，-二异丙基亚磷酰胺(3.37g，9.7咖o1)，1-氢四氮唑(0.68g，9.7mrao1)和间氯过氧苯甲酸(2.43g，9.7mmol)按照实施例l(a)相同的方法可制备得到14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-氟-姆替林-11-磷酸二苄酯(1.28g,88.2%)。'H-,(CDC13，ppm):S7.81(s,1H)，7.76(d,2H),7.42(m,10H)，6.98(d,2H)，6.40(dd,1H〉，5.66(d'm),5.29(dd,1H),5.21(dd,1H),4.95(m，4H)，4.33(m,1H),3.83(s'3H)，2.42(q，1H)，1.8—2.2(m,IIH)，1.53(s，3H),1.28(s,3H),0.96(d,3H〉，0.79(d,3H)。(b)14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-氟-姆替林-11-磷酸二氢酯以M-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-氟-姆替林-11-磷酸二苄酯(0.5g,0.67歸l)和三甲基溴硅烷(0.195mL,1.47,1)为原料按实施例1(b)相同的方法可制备得到化合物14-[N-(4-甲氧基苯甲酰〉]-氨甲酰基-2(S)-氟-姆替林-11-磷酸二氢酯(0.18g,46.1%)。'H-NMR(Me0D，ppm):S7.91(d,2H),7.12(d,2H),6.40(dd，1H),5.71(d,1H)，5.31(dd,2H),4.42(m,1H)，3.9'3(s,3H),2.42(q,1H),0.95—2.6(m,IIH)，1.61(s，3H)，1.27(s，3H)，L13(d，3H),0.83(d,3H)。实施例614-[N-(4-甲氧基苯甲酰〉]-氨甲酰基-2(S〉-氟-姆替林-ll-磷酸二钠盐(化合23物7)、"将实施例5(b)化合物(2g，3.36咖ol)和乙酸钠(0.55g，6.72画1)在水(20mL)中搅拌至澄清，过滤，滤液冷冻干燥，得到白色固体，乙醇重结晶后，真空干燥得到标题化合物(1.31g，61.2%)。'H-薩(MeOD,ppm):S7.95(d,2H)，7.17(d,2H),6.44(dd,1H),5.73(d，1H)，5.31(dd,2H)，4,42(m，1H)，3.93(s,3H),2.42(q,1H〉，0.95—2,6(m,11H)1.62(s,3H)，L28(s，3H),1.13(d,3H)，0.85(d，3H)。实施例714-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-羟基姆替林-11-磷酸二氢酯(化合物4)(a)14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-11-0-三氟乙酰基-2(S)-二氯乙酰氧基姆替林将对甲氧基苯甲酰胺(1.5g，lOmmol)溶于15mL干燥的1,2-二氯乙烷中，氮气保护，室温下搅拌，缓慢滴加草酰氯G.2mL，12.5mmo1)，完毕后，在室温下搅拌1小时，升温至50。C下搅拌3小时，减压蒸除草酰氯和1，2-二氯乙烷，剩余淡黄色液体中加入干燥的二氯甲垸(10raL)和ll-三氟乙酰氧基-2-(S)-二氯乙酰氧基-姆替林(1.084g，2mmo1),在室温下搅拌12小时，加入二氯甲烷(20mL)，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，残余物柱层析(石油醚乙酸乙酯=2:1)得标题产品(1.12g,77.9%)。LH-NMR(CDC13,ppm):S7.92(s,1H),7.83(d,2H),7.44(m，IOH)，6.98(d，2H)，6.40(dd，1H),6.29〈s,1H),5.66(d，1H),5.29(dd，1H)，5.21(dd,1H)，4.95(m,4H)，4.33(ra,1H),3.83(s，3H),2.42(q,1H)，1.8—2.2(m，11H),1.63(s,3H),1.38(s，3H),1.02(d，3H),0.87(d，3H)。(b)14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]_氨甲酰基-2(S〉-羟基姆替林向14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-11-0-三氟乙酰基-2(S)-二氯乙酰氧基姆替林(0.8g,1.ll咖ol)的乙醇溶液(20mL)中加入0.5mol/L的氢氧化钾乙醇溶液(4.5mL,2.22mraol)，在室温下搅拌5小时，减压蒸除溶剂，残余物中加入水和乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，蒸干后残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=1:2)得到标题产品(0.49g，86.3%)。'H-NMR(CDCUppm):S7.92(bs,1H),7.78(dd，2H),6.96(d，2H),6,58(dd,1H)，5.84(d，lH)，5.37(dd,1H)，5.22(dd,1H),3.87(s,3H),3.36(dd，lH),2.35(q,1H)，2,12(bs,1H)'2.09-2.26(m,2H),1.52(s，3H)，1.16(s,3H)，1.08-1.86(m，8H),0.90(d，3H),0.82(d,3H)。(c)14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-二氯乙酰氧基姆替林将化合物14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-羟基姆替林(2g，3.90mmo1)和三乙胺(0.47g,4.68ramo1)溶于干燥的二氯甲烷中(30mL)，滴加二氯乙酰氯(0.63g，4.29咖o1)的干燥二氯甲烷溶液(5mU,在室温下搅拌3小时，加入水洗涤，分液，二氯甲烷层减压浓縮，残余物经硅胶柱层析得到标题产品(2.21g，91.2%)。力-NMR(CDC13,ppm):S7.88(bs,1H),7.76(dd,2H)'6.95(d'2H),6.58(dd,1H),6.29(s,1H),5.84(d,1H),5.37(dd,1H),5.22(dd，1H),3.87(s，3H)，3.36(dd，1H)，2.35(q，1H)，2.12(bs,1H),2.09-2.26(m，2H),L52(3H),1.16(s,3H,s)，1.08-1.86(m,8H),0.90(d，3H),0.82(d,3H)。(d)14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-二氯乙酰氧基姆替林-11-磷酸二苄酯以14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-二氯乙酰氧基姆替林(1.5g，2.41mmo1)为原料，与二苄基N,N，-二异丙基亚磷酰胺(4.18g，12.04mrno1),1-氢四氮唑(0.84g，12.04rnrno1)和间氯过氧苯甲酸(3.Olg,12.04mmol)按实施例1(a)相同的方法反应可制备得到标题化合物(1.88g，88.4%)。'H-NMR(CDC13,卯m):S7.85(s，IH)，7.69(d，2H),7.45(m,10H),6.95(d,2H)，6.41(dd,1H),6.31(s，1H),5.65(d,1H),5.29(dd，1H),5.21(dd,1H),4.97(m,4H)，4.35(m，1H),3.83(m，3H),2.42(q,1H),1.8—2.l(m,IIH)，1.54(s,3H)，1.27(s,3H),0.97(d,3H)，0.78(d，3H)。(e)14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-羟基姆替林-11-磷酸二苄酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>向14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-二氯乙酰氧基姆替林-11-磷酸二苄酯(1.5g,1.70rnrno1)的乙醇(20mL)溶液中，加入0.5mol/L氢氧化钾的乙醇溶液(3.40mL，1.70ramo1)，在室温下搅拌4小时，减压蒸除溶剂，残余物中加入水和乙酸乙酯，分液，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，蒸干后残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯二l:l)得到标题产品U.20g，91.3%)。'H-陋R(CDC13,ppm):S7.91(s，1H)，7.66(d,2H)，7.41(m,10H),6,95(d,2H),6.41(dd,1H),5.61(d，1H)，5.28(dd,1H),5.21(dd，1H)，4.97(m，4H)，4.34(m，1H),3.79(m'3H),2.42(q,1H),1.8—2.1(m,11H),L54(s,3H〉，1.26(s,3H),0.98(d，3H),0.77(d,3H)。(f)14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-羟基姆替林-11-磷酸二氢酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>以14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-羟基姆替林-U-磷酸二苄酯(0.5g，0.67,1)和三甲基溴硅烷(0.195mL，1.47歸1)为原料按实施例1(b)相同的方法可制备得到化合物14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-羟基-姆替林-ll-磷酸二氢酉旨(0.18g,46.1%)。'H-臓(MeOD,ppm):S7.93(d，2H)，7.15(d,2H),6.44(dd,1H)'5.72(d,1H)，5.31(dd，2H),4.42(m,1H)，3.93(s,3H),2.42(q，1H)，0.95—2.6(m，11H),L61(s'3H),1.27(s，3H)，1.13(d，3H),0.83(d，3H)。实施例814-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-羟基姆替林-11-磷酸二钠(化合物8)将实施例7产品化合物14-[N-(4-甲氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-羟基姆替林-ll-磷酸二氢酯(1.5g,2.53歸l)和乙酸钠(0.41g,5.06膽l)在水(20mL)中借助超声至完全溶解，冷冻干燥后得到标题产品(1.61g,顏)。'H-NMR(D20，ppm):S7.95(d，2H)，7-17(d,2H〉，6.45(dd,1H〉，5.74(d,1H),5.33(dd,2H),4.43(m,1H),3.94(s,3H),2.43(q，1H),0.95-2.6(m,IIH)，1.62(s,3H)，1.28(s,3H),1.15(d,3H〉，0.85(d,3H)。实施例914-[N-(4-二氢磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-19,20-二氢姆替林(化合物IO)(a)14-[N-(4-二苄基磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基姆替林在氮气保护下，将14-[N-(4-羟基苯甲酰)]-氨甲酰基姆替林(60mg，0.12咖o1)溶于干燥的乙腈(20mL)中，冷至-l(TC，加入干燥的四氯化碳(0.2mL)和对二甲胺基吡啶(1.5mg,0.012咖o1),以及二异丙基乙基胺(0.04mL，0.25咖o1)，10分钟后加入亚磷酸二苄酯(0.041mL，0.18咖o1),搅拌2小时后，加入饱和的磷酸二氢钠溶液(15mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮，残余物硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯二氯甲垸=35:10:5)，得标题产品(63mg，68.2%)。'H-NMR(CDCUppm):S7.98(s，1H)，7.75(d，2H),7.37(m，IOH)，7.18(d,2H),6.37(dd,1H)，5.81(d,1H),5.29(dd,1H),5.21(dd，1H)，5.16(d,4H),3.38(d,1H),0.8—2.4(m，14H),1.50(s，3H)，1.22(s，3H),0.92(d'3H),0.79(d,3H)。(b)14-[N-(4-二氢磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-19,20-二氢姆替林27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>将14-[N-(4-二苄基磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基姆替林(450rag,0.61mmo1)溶于无水甲醇(50mL)中，加入钯炭催化剂(50mg，10%),在3大气压氢气压力下，催化氢化反应5小时，过滤除去钯炭，滤液浓缩后，经反相硅胶柱层析(CISS鹏I00-20/45pm，甲醇0.25%三氟醋酸水溶液=20:80—50:50梯度洗脱)分离纯化，室温下减压蒸除甲醇，残余水相冷冻千燥后得到标题产品(144mg，42.2%)，'H-刚R(MeOD,ppm):S7.86(d,2H)，7.33(d,2H),5.77(d,1H),3.43(d'1H)，2.41(m,1H)，0.8-2.4(m'18H)，1.46(s,3H)，0.98(s,3H),0.89(d,3H)，0.79(d,3H)。实施例1014-[N-(4-磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-19,20-二氢姆替林二钠盐(化合物16)将实施例9(a)化合物(3g,4.03mmo1)与乙酸钠(0.66g,8.08mmo1)的乙醇(25mL)和水(5mL)溶液在室温，3大气压下，在10%钯/碳催化剂存在下氢化5小时，过滤，减压蒸除溶剂得到白色固体，将其用乙醇重结晶，真空干燥后得到标题产品U.4g，57%)。mp:195—196°C。'H-NMR(D20，ppm):S7.89(d,2H),7.34(d,2H),5.79(d，1H)，3.49(d,1H),2.43(m,1H),0.8-2.4(m,18H),1.49(s，3H),0.99(s,3H)，0.91(d，3H)，0.81(d,3H)。实施例1114-[N-(4-磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-19,20-二氢姆替林二乙醇胺盐(化合物17)将实施例9(b)所得化合物(2g,3.54mmo1)和乙醇胺(0.43mL，7.08mmo1)混溶于无水甲醇(20mL)中，室温下搅拌2小时，减压蒸干溶剂，反相硅胶柱层析纯化后得到页标题化合物(2.05g，84.4%)。MS(EI)w々(％):564。实施例1214-[N-(4-磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-19,20-二氢姆替林二N-甲基-D-葡萄糖胺盐(化合物18)将实施例9(b)所得化合物(lg，1.77mmo1)和N-甲基-D-葡萄糖胺(0.69g，3.54mmol)混溶于无水甲醇15mL中，室温下搅拌2小时，减压蒸干溶剂，经反相硅胶柱层析纯化后得到标题化合物(1.51g，89.4%)。MS(EI)m/z(%):564。实施例1314-[N-(4-二氢磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-姆替林(化合物9)以实施例9(a)产品14-[N-(4-二苄基磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基姆替林U.2g,1.62ramo1)为原料，与三甲基溴硅烷(0.46raL,3.55咖o1)按实施例1(b)相同的方法可制备得到标题产品(0.31g,33.挑)。'H-NMR(MeOD,ppm):S7,82(d，2H),7.24(d，2H)，6.37(dd,1H)，5.79(d,1H),5.29(dd,1H)，5.21(dd,1H),3.42(d,1H)，2.42(m,1H)，0.8-2.4(m,18H),1.51(s,3H),0.99(s，3H)，0.92(d,3H)，0.78(d，3H)。实施例1414-[N-(4-磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-姆替林二钠盐(化合物15)将实施例13产品化合物14-[N-(4-二氢磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-姆替林(1.2g，2.13咖o1)和乙酸钠(0.35g,4.26咖o1)借助超声溶解于20raL去离子水中，过滤，冷冻干燥后得到标题产品(1.29g,100%)。'H-鹏(DAppra):57.84(d，2H)，7.27(d,2H)，6.39(dd,1H),5.82(d,1H)，5.32(dd，1H),5.21(dd，1H)，3.42(d,1H)，2.42(m,1H),0.8-2.4(m，18H),1.54(s,3H),0.99(s，3H),0.93(d,3H)，0.81(d,3H)。实施例1514-[N-(4-二氢磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-19,20-二氢-2(S)-氟-姆替林(化合物12)(a)14-[N-(4-二苄基磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-氟-姆替林<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>以14-[N-(4-羟基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-氟-姆替林(l.lg,2.2咖oL)为原料，与四氯化碳(0.34mL,3.5mraoU,N,N-二甲氨基吡啶(0.03g,0.2咖o1)，二异丙基乙基胺(0.77mL，4.4画l)和亚磷酸二苄酯(0.73mL,3.3mmo1)按实施例9(a)相同的方法可制备得到标题化合物(1.07g,产率64.3%)'H-臓(CDCUppra):S8.11(s,加,7.82(d，2H)'7.43(m，10H),7.22(d,2H),6.43(dd,1H)，5.87(d，1H)，5.34(dd,1H)，5.25(dd,1H)，5.21(d，4H)，3.41(d,1H)，0.8-2.4(m,13H),1.51(s,3H)，1.25(s,3H)，0.95(d，3H)，0.82(d，3H)。(b)14-[N-(4-二氢磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-19,20-二氢-2(S)-氟-姆替林<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>以上步产品14-[N-(4-二苄基磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-氟-姆替林(550mg，0.72rnmo1)为原料，与10%钯/炭按实施例9(b)相同的方法制备得到标题化合物(192mg,45.6%)。'H-隨R(MeOD,ppm):S7.91(d,2H)，7.39(d，2H)，5.82(d,1H)，3.50(d，1H),2.41(m，1H)，0.8-2.4(m,17H),1.49(s,3H),0.99(s,3H),0.92(d,3H),0.81(d，3H)。实施例1614-[N-(4-磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-19,20-二氢-2(S)-氟-姆替林二钠盐(化合物20)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>以实施例15(a)化合物(lg'1.3咖o1)和乙酸钠(0.21g,2.6画1)按实施例10相同的方法可以制备得到标题产品(0.48g，58%)。'H-NMR(DAppm):S7.93(d,2H)，7.43(d，2H),5.85(d'1H)，3.52(d,1H),2.41(m,1H),0.8—2.4(m，17H),1.51(s,3H)，0.99(s，3H),0.94(d，3H),0.82(d，3H)。实施例1714-[N-(4-二氢磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-氟-姆替林(化合物ll)以实施例15(a)产品14-[N-(4-二苄基磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-氟-姆替林(1.5g,1.97mmo1)为原料，与三甲基溴硅烷(0.56mL,4.34ramo1)按实施例1(b)相同的方法可制备得到标题产品(0.52g,45.7%)。'H-臓(Me0D,ppm):S7.94(d,2H),7.33(d，2H)，6.46(dd，1H)，5.85(d'1H)，5.38(dd，1H)，5.24(dd,1H)，3.42(d，1H),2.42(m，1H),0.8—2.4(m，17H)，1.57(s,3H)，1.21(s,3H)，0.95(d,3H),0.78(d,3H)。实施例18M-[N-(4-磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-氟-姆替林二钠盐(化合物19)将实施例17产品14-[N-(4-二氢磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S〉-氟-姆替林(lg，1.72簡1)和乙酸钠(0.28g,3.44咖o1)按实施例14相同的方法可制备得到标题产品(L07g，99.5%)。'H-NMR(MeOD，ppm):67.98(d，2H)'7.34(d,2H)，6.51(dd,1H),5.88(d,1H)，5.38(dd，1H),5.24(dd,1H),3.42(d,1H)，2.42(m,1H),0.8-2.4(m,17H),1,57(s，3H),1.2Us,3H),0.95(d，3H),0.83(d,3H)。实施例1914-[N-(4-二氢磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-19,20-二氢-2(S)-羟基-姆替林(化合物14)(a)14-[N-(4-乙酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-11-O-三氟乙酰基-2(S)-二氯乙酰氧基姆替31将氰酸银(1.13g，7.58rnmo1)悬浮于干燥的二氯乙烷(15mL)中，氮气保护下，滴加乙酰氧基苯甲酰氯(1.5g,7.58咖o1)的干燥二氯甲垸溶液(20mL),室温下搅拌2小时，冷至(TC下加入。加入ll-0-三氟乙酰基-2(S)-二氯乙酰氧基-姆替林(lg，1.90mmo1)的干燥二氯甲烷溶液(10mL)，在室温下搅拌3小时，过滤，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，残余物柱层析(石油醚乙酸乙酯=2:1)得标题产品(0.95g,68,4%)。H-NMR(CDCL，ppm):S7.93(s,1H),7.85(d,2H),7.45(m'10H),6.98(d,2H),6.40(dd,1H)，6.29(s，1H)，5.66(d，1H),5.29(dd,1H),5.21(dd，1H)，4.95(m,4H),4.33(ra,1H),2.83(s，3H),2.42(q，1H)，1.8-2.2(m,11H),1.63(s，3H)，1.38(s,3H)，1.02(d,3H),0.87(d,3H)。(b)14-[N-(4-羟基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-羟基姆替林o'oh向14-[N-(4-乙酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-11-0-三氟乙酰基-2(S)-二氯乙酰氧基姆替林(0.8g，1.lOramol)的乙醇(20mL)溶液中加入0.5mol/L的氢氧化钾乙醇溶液(6.6mL,3.30咖o1)，在室温下搅拌5小时,减压蒸除溶亂残余物中加入水和乙酸乙亂分液,有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，蒸干后残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=1:1)得到标题产品(0.46g，85.4%)。'H-臓(CDC13，ppm):S7.66(2H,d),6.82(2H，d)，6.51(1H，dd),5.77(1H,d),5.32(1H,dd)，5.19(1H,dd)，3.32(1H,d),2.02-2.34(4H,m)，1.371.78(10H,m)'1.05-1.21(4H,m),0'84(3H，d),0.76(3H，d)。(c)14-[N-(4-二苄基磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-羟基-姆替林以14-[N-(4-羟基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-羟基-姆替林(149mg，0.30咖ol)为原料，与四氯化碳(0.05mL，0.48mmol)，对二甲胺基吡啶(3.7mg,0.03,1)，二异丙基乙基胺(0.lmL，0.6mrao1)和亚磷酸二苄酯(0.lmL,0.45mrno1)按实施例9(a)相同的方法可制备得到标题化合物(1293.lmg,54.3%)!H-NMR(CDCl:,,ppm):S8.02(s,1H)，7.78(d,2H)，7.33(tn，10H),7.12(d，2H),6.34(dd，1H)，5.78(d,1H)，5.31(dd,1H),5.26(dd，1H)，5.24(d,4H),3.41(d,1H),0.8-2.4(m,13H),1.51(s,3H〉，1.25(s'3H〉，0.95(d,3H),0.82(d,3H)。(d)14-[N-(4-二氢磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-19,20-二氢-2(S)-羟基-姆替林以14-[N-(4-二苄基磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-羟基-姆替林(450mg，0.59mmo1)为原料，与10%钯/炭按照实施例9(b)相同的方法可制备得到标题化合物(210mg，61%)。'H-刚R(Me0D，ppm):S7.95(d,2H),7.42(d,2H)，5.89(d,1H)，3.49(d,1H),2.38(m,1H),0.8-2.4(m,17H),1.54(s,3H),1.08(s,3H),0.97(d,3H),0.84(d'3H)。实施例2014-[N-(4-磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-羟基-19,20-二氢姆替林二钠〈化合物22)将实施例19产品14-[N-(4-二氢磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S〉-羟基-19,20-二氢姆替林U.5g，2.58咖o1)和乙酸钠(0.42g,5.16咖o1)按照实施例14相同的方法可以制备得到标题产品(1.60g,99.4%)。'H-臓(DAppm):S7.95(d，2H)，7.42(d,2H),5.89(d'1H),3.49(d,1H),2.38(m,1H),0.8—2.4(m,17H),1.54(s，3H),1.08(s,3H),0.97(d,3H),0.84(d,3H)。实施例2114-[N-(4-二氢磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-羟基-姆替林(化合物13)以实施例19(c)产品14-[N-(4-二苄基磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-羟基-姆替林(1.2g,1.58mmo1)为原料，与三甲基溴硅烷(1.02mL,7.89mmo1)按实施例1(b)相同的方法可制备得到标题产品(0.57g，62.5%)。'H-腿(MeOD,ppm):S7.93(d，2H)，7.28(d,2H),6.39(dd，1H),5.78(d,1H),5.31(dd，1H),5.17(dd,1H),3.41(d，1H),2.40(m，IH),0.8-2.4(m,17H),1.53(s,3H),1.15(s,3H),0.94(d，3H)，0.82(d,3H)。实施例2214-[N-(4-磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-羟基-姆替林二钠盐(化合物21)以实施例21产品14-[N-(4-二氢磷酰氧基苯甲酰)]-氨甲酰基-2(S)-羟基-姆替林(lg,1.73画1)为原料，与乙酸钠(0.28g,3.45陽l)按实施例14相同的方法可制备得到标题产品(1.07g,99.5%)。'H-NMR(D20，ppm):S7.95(d，2H)，7.31(d，2H),6.41(dd，1H),5.83(d,1H),5.31(dd,1H),5.27(dd,1H),3.46(d，1H),2.43(m,1H),0.8-2.4(m,17H),1.53(s,3H),1.17(s,3H),0.95(d,3H),0.85(d,3H)。实施例2314-(5-氨基-1,2,4-三氮唑-3-硫)-乙酰氧基-19,20-二氢姆替林-ll-磷酸二氢酯(化合物23〉(a)14-脱氧-14-(对甲苯磺酰氧乙酰氧基)-19,20-二氢姆替林-ll-磷酸二苄酯以14-脱氧-14-(对甲苯磺酰氧乙酰氧基)-19,20-二氢姆替林(2g，3.74咖ol)为原料，与二节基N，N'-二异丙基亚磷酰胺(1.95g，5.61mmo1)，1-氢四氮唑(393mg,5.61画1〉和间氯过氧苯甲酸(1.4g，5.61mmo1)按照实施例1(a)相同的方法可制备得到标题产品(1.55g,52%)。'H-NMR(CDC13，ppm):S7.81(2H,d)，7.2-7.4(12H，m)，5.69(1H,d),34页5.07(4H,d)，4.35(2H,s)，4.21(1H,m)，2.41(3H,s),0.8-2.4(18H，m),1.35(3H，s)'1.17(3H，s)，0.92(3H，d),0.63(3H,d)。(b)14-脱氧-14-(5-氨基-1,2,4-三氮唑-3_硫)-乙酰氧基-19，20-二氢姆替林-11-磷酸二苄酯将无水碳酸钾粉末(1.9g，13.9咖o1)悬浮于30mL干燥的DMF中，加入14_脱氧-14-(对甲苯磺酰氧乙酰氧基)-19,20-二氢-姆替林-ll-磷酸二苄酯(1.5g，1.9mmo1)，氮气保护下，冷至-5。C下，加入3-氨基-5-巯基-1，2，4-三氮唑(0.75g,6.9mmo1)的无水DMF(15mL)中，在室温下搅拌过夜，反应完毕后，过滤除去碳酸钾，滤液浓縮后，加入二氯甲烷和水，分液，有机相水洗后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓縮，硅胶柱层析(二氯甲垸甲醇=80:1)，得标题产品(1.13g，81%)。'H-NMR(CDCUppm):S7.37(10H，m)，5.59(1H'd)，4.96(4H，m),4.29(1H,m),3.71(2H，s)，1.0-2.4(21H,m),1.38(3H,s),1.21(3H,s),0,95(3H,d),0.64(3H，d)。(c)14-脱氧-14-(5-氨基-1,2,4-三氮唑-3-硫)-乙酰氧基-19,20-二氢姆替林-11-磷酸二氢酯将14-脱氧-14-(5-氨基-1，2，4-三氮唑-3-硫)-乙酰氧基-19,20-二氢姆替林-11-磷酸二节酯(500mg，0.68咖o1)和三甲基溴硅烷(0.44mL,3.41,1)按实施例l(b)相同的方法可以制备得到标题产品(208mg，55%)。'H-鹏(MeOD，ppm):S5.56(1H，d),4.09(1H,dd),3.82(2H,dd),1.0-2.6(18H'm)，1.35(3H，s),1.01(3H,d),0.92(3H，s),0.64(3H，d)。实施例2414-脱氧-14-(5-氨基-1,2,4-三氮唑-3-硫)-乙酰氧基-19,20-二氢姆替林-ll-磷酸二钠(化合物25)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>将14-脱氧-14-(5-氨基-1,2，4-三氮唑-3-硫)-乙酰氧基-19,20-二氢姆替林-ll-磷酸二氢酯(1.2g,2.lmmol)和乙酸钠(0.35g,0.43mmo1)按照实施例14相同的方法可以制备得到标题产品(0.93g,72%)。'H-NMR(D20，ppm):S5.60(1H，d)，4.12(1H,dd),3.83(2H'dd)'1.0-2.6(18H，m)，1.38(3H，s)，1.01(3H,d)，0.95(3H,s),0.66(3H,d)。实施例2514-脱氧-14-(外-8-甲基-8-氮杂-二环-[3.2.1]-辛烷-3-巯基)乙酰氧基-姆替林-11-磷酸二氢酯(化合物24)(a)14-脱氧-14-(对甲苯磺酰氧乙酰氧基)-姆替林-11-磷酸二苄酯以14-脱氧-14-(对甲苯磺酰氧乙酰氧基)-姆替林(2g,3.76mmo1)为原料，与二苄基N,N'-二异丙基亚磷酰胺(1.96g,5.64ramo1)，1-氢四氮唑(395rag，5.64ramol〉和间氯过氧苯甲酸(l.41g,5.64inraol)按照实施例1(a)相同的方法可制备得到标题产品(1.58g,53%)。'H-丽R(CDCU卯m):S7.83(2H，d)，7.2—7.4(12H,m),6.19(1H'dd)'5.63(1H,d),5.22(1H,d〉'5.12(1H,d),5.01(4H,d)'4.47(2H，s)，4.29(1H,m),2.45(3H，s)，0.8-2.4(13H,m),1.38(3H,s)，1.19(3H,s),0.95(3H,d),0.60(3H,d)。(b)14-脱氧-14-(外-8-甲基-8-氮杂-二环-[3.2.1]-辛垸-3-巯基)乙酰氧基-姆替林磷酸二苄酯将14-脱氧-14-(对甲苯磺酰氧乙酰氧基)-姆替林-11-磷酸二苄酯(1.5g,1.9mmo1)和外-3-巯基-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛垸(l.lg,6.9mmo1)按照实施例23(b)相同的方法可以制备得到标题产品(0.8g，48%)。'H-NMR(CDCUpptn):S7.36(10H，ra),6.25(1H,dd),5.63(1H,d),5.22(1H,dd),5.18(1H，dd),4.98(4H，m)，4.31(1H，m)，3.20(2H,s)，3.12(3H，m)，2.31(3H，s)1.0—2.4(21H,m),1.42(3H,s),1.19(3H,s),0.94(3H,d)，0.66(3H,d)。(c)14-脱氧-14-(外-8-甲基-8-氮杂-二环-[3.2.1]-辛垸-3-巯基)乙酰氧基-姆替林-ll-磷酸二氢酯将14-脱氧-14-(外-8-甲基-8-氮杂-二环-[3.2.1]-辛烷-3巯基)乙酰氧基-姆替林-11-磷酸二苄酯(1.2g,1.54mmo1)和三甲基溴硅烷(0.45mL，3.40mrao1)按照实施例l(b)相同的方法可以制备得到标题产品(0.56g，61%)。'H-刚R(Me0D,ppm):S6.41(1H,dd),5.76(1H,d)，5.66(1H,dd),5.61(1H,dd)，4.63(1H，m)，3.28(2H,s),3.19(3H,m)，2.39(3H,s)1.0-2.4(21H,m),1,56(3H,s)'1.26(3H，s)，1.01(3H,d)，0.85(3H，d)。实施例2614-脱氧-14-(外-8-甲基-8-氮杂-二环-[3.2.1]-辛烷-3-巯基)乙酰氧基-姆替林-11-磷酸酯二钠(化合物26)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>将14-脱氧-14-(外-8-甲基-8-氮杂-二环-[3.2.1]-辛垸-3-巯基)乙酰氧基-姆替林磷酸二氢酯(1.2g,2,0簡1)和乙酸钠(0.33g，0.40画1)按照实施例2相同的方法可以制备得到标题产品(0.99g，77%)。'H-臓(DAppm):S6.45(1H,dd)，5.79(1H，d)，5.65(1H,dd),5.63(1H,dd),4.64(1H,m),3.31(2H,s),3.22(3H，m),2.41(3H,s)1.0-2.4(21H,m)，1.59(3H，s)，1.27(3H,s),1.11(3H,d)，0.89(3H，d)。实施例27体内抗菌活性测定1.实验菌种用于感染动物的细菌为金黄色葡萄球菌05-02,是20042005年从成都地区收集的临床分离致病菌，并经API方法重新鉴定。2.实验动物选用健康昆明种小鼠SPF级，体重18-22克，雌雄各半，由四川抗菌素工业研究所动物繁殖室提供。动物合格证号川实动质管第005号。3.感染及治疗实验方法将实验动物按性别、体重随机均匀分组，每组10只小鼠，雌雄各半，分别给小鼠腹腔注射感染菌液，0.5mL/鼠，感染后1小时，给小鼠静脉注射不同浓度的受试药液，每只鼠0.5mL/20g。给药后观察，记录小鼠的死亡情况。同时设感染对照组，记录感染后七天内小鼠死亡数。4.实验数据处理各受试药物对实验菌株感染小鼠的体内保护作用按Bliss法计算半数有效剂量ED50及9596可信限。实验结果见表2。由表2可知受试化合物对金黄色葡萄球菌感染小鼠有很好的治疗作用，其体内疗效与万古霉素相似或更好。表2部分化合物的体内抗菌实验结果细菌化合物给药途径ED50(mg/kg)7iv1.20金葡球菌16iv1.4005-2万古霉素iv2.24耐甲氧西林金7iv2.16黄色葡球菌16iv2.06KT0116万古霉素iv2.41实施例28化合物16大鼠体内药动学试验NaONa0-、grv^0A0H大鼠体内代谢o前药化合物16化合物16的母体药物给药方案静脉注射，健康SD大鼠4只，雄性，体重200-250g，给药剂量为10mg/kg、30mg/kg和100呢/kg。给药容积为10mg/kg,以DMSO、吐温80和生理盐水配制。给药前禁食12小时，自由饮水，于给药后5min，15min，0.5，1.0,2.0，3.0，5.0，7.0，9.0和24h经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3mL，置肝素化试管中，3500rpm离心10min，分离血浆，测定化合物16及其母体药物的药物代谢参数，试验结果见表3。大鼠静脉注射10、30和100mg/kg化合物16后，化合物16迅速代谢释放出母体药物，因此血浆中检测不到化合物16。化合物16的母体药物代谢参数见表3。38将大鼠静脉注射3个剂量下化合物16后母药的C,和AUC。-t值取对数后与剂量的对数值进行线性回归，得到的回归方程分别为y=1.290x+2.203和y=1.401x+1.685，相关系数/分别为0.9524和0.9907，在10100rag/kg剂量范围内，化合物16的母药的药动学参数增加大于剂量增加比例。表3大鼠静脉注射化合物16后母药的主要药动学参数<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>如上表所示，本发明化合物有很好的水溶性，有利于静脉给药用于系统性感染疾病的治疗。由上述实施例可知，本发明提供的式(I)所示化合物是一类新型的水溶性截短侧耳素磷酸酯类化合物，其水溶性好，静脉给药后迅速在体内释放出母体药物，达到很高的血药浓度，因此具有很好的抗感染活性。本发明提供的式(I)所示的截短侧耳素类磷酸酯类化合物在动物体内能迅速释放出具有抗细菌活性特别是抗多药耐药菌和支原体活性的母体药物，具有更优的体内药动和药效性质，可以应用于治疗系统性细菌感染，特别是多药耐药菌和支原体引起的感染性疾病的药物。权利要求1、一种通式(I)所示的截短侧耳素磷酸酯类化合物在通式(I)中R1为氢、id="icf0002"file="A2008100429220002C2.tif"wi="53"he="13"top="91"left="47"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中id="icf0003"file="A2008100429220002C3.tif"wi="5"he="4"top="98"left="111"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>代表金属阳离子、NH4+或有机胺阳离子；R2为id="icf0004"file="A2008100429220002C4.tif"wi="58"he="14"top="142"left="31"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>或式(II)基团id="icf0005"file="A2008100429220002C5.tif"wi="37"he="25"top="131"left="124"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中，R5为氢、甲基、id="icf0006"file="A2008100429220002C6.tif"wi="60"he="13"top="169"left="65"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>代表金属阳离子、NH4+或有机胺阳离子；且当R1为氢时，R5不为氢或甲基；R3为氢、氟或羟基；R4为乙基或乙烯基。2、如权利要求1所述的截短侧耳素磷酸酯类化合物，其特征是，对于M④，所述金属阳离子为钾离子或钠离子；所述有机胺阳离子为C1C4垸基胺阳离子或C1C8醇胺阳离子。3、如权利要求2所述的截短侧耳素磷酸酯类化合物，其特征是，所述C1C8醇胺阳离子为乙醇胺阳离子、D-葡萄糖胺阳离子或N-甲基-D-葡萄糖胺阳离子。4、如权利要求2或3所述的截短侧耳素磷酸酯类化合物，其特征是，所述截短侧耳<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>素磷酸酯类化合物包含一个—P、oh或、oe基团。5、如权利要求4所述的截短侧耳素磷酸酯类化合物，其特征是，所述截短侧耳素磷酸酯类化合物选自如下化合物之中-<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>6、一种抗感染药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求卜5中任一项所述的截短侧耳素磷酸酯类化合物，并进一步包含药学上常规辅料。7、如权利要求1-5中任一项所述的截短侧耳素磷酸酯类化合物在制备治疗感染性疾病药物中的用途。8、如权利要求7所述的用途，所述截短侧耳素磷酸酯类化合物在制备治疗多药耐药菌和支原体引起的感染性疾病的药物中的用途。9、一种权利要求5所述的截短侧耳素磷酸酯类化合物的制备方法，其特征是，该方法包括流程一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，R4和^^^定义同权利要求5，将化合物III与二苄基N，N'-二异丙基亚磷酰胺[(iPr)2N-P(BnO)]在弱酸存在下，极性非质子溶剂中进行反应，得到化合物IV;将所得到的化合物IV与氧化剂在极性非质子性溶剂中反应得到磷酸酯化合物V;当R3《HCl2C02时，化合物V-3在极性溶剂中，在碱作用下水解脱去醇羟基上的保护基二氯乙酰基，得到化合物VI;通过金属催化剂催化氢化，或者通过三甲基溴硅垸或叔丁基二甲基溴硅垸硅试剂，除去化合物V或VI中磷酸酯苄基保护基团，得到化合物14;以及化合物14与无机碱或有机碱在水或醇类溶剂中反应，得到化合物58;或者，流程二<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物9~14化合物15~22其中，R3、R4和M④定义同权利要求5，化合物VII在极性非质子性溶剂中，在碱存在下，与四氯化碳和亚磷酸二苄酯[HP0(0Bn)2]反应得到磷酸酯化合物Vin;通过金属催化剂催化氢化，或者通过三甲基溴硅烷或叔丁基二甲基溴硅垸硅试剂，除去式VIII中磷酸酯苄基保护基团，得到化合物914;以及化合物914与无机碱或有机碱在水或醇类溶剂中反应得到化合物1522。全文摘要本发明属于药物学领域，提供了一类如右通式(I)所示的截短侧耳素磷酸酯类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途。本发明的截短侧耳素磷酸酯类化合物水溶性好，静脉给药后迅速在体内释放出母体药物，达到很高的血药浓度，具有优异的抗感染活性，因此可应用于治疗感染性疾病，特别是多药耐药菌引起的感染性疾病。文档编号A61K31/661GK101671367SQ20081004292公开日2010年3月17日申请日期2008年9月12日优先权日2008年9月12日发明者付利强,姜智腾,嵇汝运,阳晁,战李,杨玉社,瞻蔡申请人:中国科学院上海药物研究所;南京长澳医药科技有限公司