专利名称：氘代杂环化合物激酶抑制剂的制作方法
氘代杂环化合物激酶抑制剂
相关专利申请此发明申请继承2010年9月I日申报的美国临时专利申请号61/379，109的优先权，其全部内容以整合的方式并入本发明申请书作为本申请书的一部分。
背景介绍蛋白激酶是人类酶蛋白的最大家族，有超过500个不同的蛋白成员组成。激酶在许多细胞基本生命过程中发挥着关键作用，包括但不局限于细胞增殖、存活、运动、形态发生、血管生成等方面。另外，多数激酶被发现参与许多病理过程，如癌症、自身免疫疾病、炎症性疾病、眼部疾病和心血管疾病等。通常情况下，激酶通过磷酸化信号通道的下游蛋白传递细胞-细胞之间或者细胞内的信号。下游蛋白被激活，这样信号就可以在信号级联中一步一步往下传递。在正常的生理条件下，这些信号转导通道在细胞中受到很好的调节。他们被适当的激活或者关闭，以此来对细胞内或者细胞间环境的变化做出反应。但是，在许多病理过程中，一个或多个信号转导通道经常表现得过于活跃，从而导致疾病的发生和发展。因此，使用化学或者生物制剂来抑制疾病中激酶的功能，以此来截断病理过程中的信号通道，就可以阻断或者减缓疾病的发展，从而获得针对相关病人的临床治疗效果。在许多与疾病相关的激酶中，受体酪氨酸激酶(例如c-Met (HGHSF的受体)、VEGFR(KDR，Flkl), PDGFR^和EphB4等)己经研究得比较多并认为这些激酶是治疗某些疾病(比如肿瘤、免疫和感染性疾病以及眼部疾病等)很有效的靶点。参见P.Carmeliet，Nature，2005,438:932-936; N.Ferrara 等，Nature, 2005,438:967-974; P.M.Comogl ο 等，NatureReviews:DrugDiscovery,2008，7:504-516.
血管生成(angiogenesis)是指在己有血管的基础上生成新血管的过程，在许多病理过程中，例如肿瘤、慢性炎症、糖尿病性视网膜病变、牛皮癣、风湿性关节炎和黄斑变性
坐寸，血管生成都发挥着重要的作用。抗血管生成治疗法是一种针对实体瘤以及其他和血管过多生成有关的疾病的有效治疗手段。从目前己获得批准的计对癌症的一系列抗血管生成抑制剂药物来看，如Bevacizumab、sorafenib以及sunitinib,其抗血管生成的临床效果越来越多的得到证实。参见M.AtkhS等，Discovery, 2006, 5:279-280; S.Wilhelm等，Nature Reviews..Drug Discovery, 2006,5:835-844.
血管生成过程需要有多种血管生长调节因子以及各种类型的细胞共同参与。许多重要的血管生成调节因子己经被发现，例如VEGF、FGF和血管蛋白I和2 (angiopoiethl和2或Angl和Ang2)，他们与内皮细胞表达的相应的受体(依次为VEGFRs，FGFRs和Tiel，Tie2)相结合。血小板源生长因于(I3DGF)结合其受体I3DGFRa和TOGFRP，其中TOGFR a表达于分泌VEGF的血管基质细胞表面，而I3DGFRii则表达于血管周细胞核平滑肌细胞表面。以上各种分子包括VEGF、FGF、PDGF, VEGFRs, FGFRs, PDGFRs, Tiel和Tie2是多个不同信号通道的重要组分，这些信号通道共同调节生理和病理过程中的血管生成。在这些分子中，由VEGFR2介导的信号转导通道在肿瘤的血管生成过程中扮演着最为关键的角色。
许多针对单一血管生成信号通道组分分子如VEGF或FGF的单克隆抗体已经被研制出来并用于阻断血管生长过程，他们在临床前和临床中表现出延缓肿瘤生长的功效。但是，由于血管生成信号通道路径的冗余性，能同时阻断通道的多个组分而产生的抑制效果将优越于针对通道的单一组分而产生的抑制效果。因此，发展多元的小分子激酶抑制剂被认为能获得更佳的血管生成抑制效果。由于索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼(sunitinib)都能靶向抑制VEGFR2和roGFRP蛋白激酶，临床上用这两种药均已证实VEGFR2和/或TOGFRii激酶是治疗肿瘤疾病的有效靶点。参见M.Atkins等，同上；S.Wilhelm 等，同上。EphB4酪氨酸激酶是另一个能够通过和特异性配体Ephrin_B2结合并刺激血管生成过程从而进一步促进肿瘤细胞生长的细胞表面受体。EphB4在乳腺癌和其他癌症例如前列腺癌和胃癌等的血管生成过程中发挥着重要的作用。EphB4通过和其天然配体Ephrin-B2的结合，除了能在肿瘤血管形成过程中被激活外，在胚胎发育功能性血管生成的过程中，EphB4也能够被激活。抑制各种肿瘤细胞中EphB4的活性就能够抑制成人血管的新生；用多克隆抗体来干扰EphB4和其受体Ephrin-B2的结合也同样能抑制肿瘤细胞的生长。因此，很多实验结果表明EphB4也可以作为治疗肿瘤这类疾病的有效靶标。参见M.Heroult等，Exp Cell Res, 2006，312:642-650;N.EBPasquale等，Cell, 2008，133:38-52;Z.Kertesz等，Blood, 2006，107:2330-2338。大量的证据表明c-Met是癌症治疗中正在兴起的靶点之一。见，如Knudsen，B.S.等，Current Opinion in Genetics&Development, 2008，18:87-96。c_Met 酪氨酸激酶也是细胞表面受体，能够被肝细胞生长因子/散射因子(HGF/SF)激活，其信号通路的激活将导致广泛的不同的细胞应答，包括但不局限于增殖，存活，血管形成，伤口愈合，组织重生，分生，运动及侵袭等。参见P.M.Comoglio等，同上；and S.Benvenuti等，J.CellularPhysiology, 2007, 2 13:316-325。c-Met作为一个原癌基因，在许多类型的肿瘤中均能发现c-Met基因的扩增，过度表达，变异或者异常激活，表明它在肿瘤生长，侵袭和转移过程中起着一定的作用。在对EGFR治疗而产生耐受性的实体瘤中能够发现c-Met是过度激活的，提示c-Met激活是EGFR信号通路的一个代偿途径(参见G.A.Smolen等，Proc.Natl Acad.Sc1.USA, 2006，103:2316-2321;B.Lutterbach 等，Cancer Res.，2007，67:2081 - 2088)。因此在那些完全或部分由c-Met启动的肿瘤中，抑制c-Met及其信号通路被认为可能是治疗实体瘤的有效途径(参见G.A.Smolen等，同上)。此项发明专利提供了能针对一个或多个蛋白激酶(例如VEGFR2、PDGFR^、EphB4和c-Met)的小分子药物，能抑制其信号转导途径，而这些信号转导途径则是和由一个或多个激酶介导的疾病相关的。这样一来，本发明专利提供了除现有治疗方式以外的另一个治疗选择，也许能获得比现有治疗方式更好的临床疗效。
本发明内容的简要描述元素周期表中的大部分元素在自然界中是以同位素混合物的形式存在的，这是本领域普通技术人员公知的常识。例如，氢元素在自然中由氕(H或1H)、氘(D或2H)以及痕量的氚(T或3H)组成。氕是最常见的氢元素同位素，自然丰度大约99.98%。氘是另一种稳定的氢元素同位素，自然丰度大约0.015%。氚是一种放射性氢元素同位素，半衰期为12.3年。不同于氚，氘不具备放射性，且没有明显的毒性。氢原子实际上是由氕(H)、氘(D)以及痕量的氚(T)组成，其中大约0.015%是氘(D)。因此，富集化合物中氘的丰度，使其含量大于自然丰度0.015%，这样得到的化合物在自然界中是不存在的，相较于非氘富集的化合物来说，氘富集的化合物应该被认为是新颖的化合物。由于碳-氘(C-D)键比普通的碳-氢(C-H)键更稳定，更能耐受代谢降解，将氘加入到化合物中以取代常规碳-氢键中的氢就能增加化合物的代谢稳定性，同时不会对其生物活性产生明显的不利影响。本发明专利中的化合物，其特定位置上的氢被氘代替，这样，特定位置上的氘的丰度就要比自然界中的氘的丰度(0.015%)要高很多。一般来说，被设计成氘代的位置具有至少20%的丰度(也有比如至少50%、75%或90%的丰度)，上述化合物该原子位置的其余组成部分是氕。所有的百分比都是以摩尔百分比表示的。这项专利中的化合物，任何没有被指定替换成特定同位素的原子都表示这个原子是稳定的，非放射性的那种同位素。除非特别说明，当一个特定的位置表示为“H”或“hydrogen”时,就是指在自然界丰度最高的那种同位素形式。一般来说，本发明专利提供了如分子式I表示的化合物及使用这些化合物治疗疾病的方案，这些疾病是由一种或多种蛋白激酶(如VEGFR2或TOGFRb或EphB4或c-Met或其中两个或三个或四个组合)的异常活性引起，例如肿瘤、风湿性关节炎、自身性免疫疾病、急性炎症、肾炎、糖尿病性视网膜病变、牛皮癣或黄斑变性等等。一方面，本发明提供了如分子式I所示的化合物、其晶体形式、螯合物、非共价复合物、前体药、立体异构体、溶剂合物、N-氧化物、药学上可接受的盐以及混合物。
权利要求
1.一种如分子式I所示的化合物及其药学上可接受的盐，
2.一种如权利要求1所述的化合物，其中X、Y、Z、V和U各自独立地是C-R1:
3.—种如权利要求2所述的化合物，其中L’是一个共价键。
4.一种如权利要求2所述的化合物，其中Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代。
5.一种如权利要求4所述的化合物，其中Ar被一个或者多个独立的R6基团取代，并且至少一个R6基团是氣富集的Cu烧基、氣富集的C3_12环烧基、氣富集的C3_12杂环烧基、氣富集的C^8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或者氘富集的c3_12杂环烷基-0-，上述任意基团均可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。
6.一种如权利要求2所述的化合物，其中L包含I至4个碳原子，并且L可以选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。
7.—种如权利要求6所述的化合物，其中L包含I或2个碳原子，并且L可以选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。
8.—种如权利要求7所述的化合物，其中L包含I个碳原子，并且L可以选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。
9.一种如权利要求7所述的化合物，其中L是-CHD-或-⑶2ra2-。
10.一种如权利要求7所述的化合物，其中L是-CH2- ；Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且Ar被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的Q_8烷基、氘富集的C3_12环烷基、氘富集的C3_12杂环烷基、氘富集的Ci_8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或氘富集的C3_12杂环烷基-0-，上述任意基团均可选择性地被一个或者多个独立的Q2基团取代。
11.一种如权利要求2所述的化合物，其中A是Al-a、Al_b、Al_c、Al_d、Al_e、Al_f、Al_g、Al_h、Al_1、A2_a、A2_b、A2_c、A2_d、A2_e、A2_f 或 A2_g:
12.一种如权利要求11所述的化合物，其中六是八1-&、41-13 41-(1、41-6 411、42-&、A2-b、A2-d或A2-e，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
13.一种如权利要求12所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b、Al-d、Al-g、A2-a或A2_d，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
14.一种如权利要求2所述的化合物，其中L’是一个共价键;Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代；L包含I至4个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代4是八1-&41-13、Al-C-, Al-d> Al-θ> Al-f > Al-g> Al-h> Al-1 > A2_a、A2_b、A2_c、A2_d、A2_e、A2—f 或 A2_g，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
15.一种如权利要求14所述的化合物，L包含I或2个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；A是Al-a、Al-b、Al_d、Al_e、Al_g、A2-a、A2-b、A2-d或A2-e，上述任意基团可选择性地被一个或者多个独立的R5基团取代。
16.一种如权利要求15所述的化合物，其中L是-CHD-或-⑶WD2- ；A是Al_a、Al-b、Al-d、Al-g、A2-a或A2_d，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
17.—种如权利要求15所述的化合物，其中L是-CH2- ；Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的CV8烷基、氘富集的C3_12环烷基、氘富集的C3_12杂环烷基、氘富集的Ci_8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或者氘富集的C3_12杂环烷基-O-，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。
18.一种如权利要求1所述的化合物，其中E是El或E2 ;Y是N ;Χ、Ζ、V和U各自独立选自C-R1:
19.一种如权利要求18所述的化合物，其中L’是一个共价键。
20.—种如权利要求18所述的化合物，其中Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代。
21.—种如权利要求20所述的化合物，其中Ar被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氣富集的Cu烧基、氣富集的C3_12环烧基、氣富集的C3_12杂环烧基、氣富集的C^8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或氘富集的c3_12杂环烷基-O-，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。
22.—种如权利要求18所述的化合物，其中L包含I至4个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。
23.—种如权利要求22所述的化合物，其中L包含I或2个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。
24.一种如权利要求23所述的化合物，其中L包含I个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。
25.—种如权利要求23所述的化合物，其中L是-CHD-或
26.—种如权利要求23所述的化合物，其中L是-CH2- ；Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的CV8烷基、氘富集的C3_12环烷基、氘富集的C3_12杂环烷基、氘富集的Ci_8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或氘富集的C3_12杂环烷基-O-，上述任意基团均可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。
27.一种如权利要求 18 所述的化合物，A选自 Al-a、Al-b、Al-c、Al-d、Al-e、Al-f、Al-g、Al_h、Al_1、A2_a、A2_b、A2_c、A2_d、A2_e、A2_f 或 A2_g:
28.一种如权利要求27所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b, Al-d, Al_e、Al_g、A2_a、A2-b、A2-d或A2-e，上述任意基团都可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
29.一种如权利要求28所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b、Al-d、Al-g、A2-a或A2_d，上述任意基团都可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
30.一种如权利要求18所述的化合物，其中L’是一个共价键;Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代；L包含I至4个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；A是Al-a、Al-b、Al_c、Al-d> Al-θ> Al-f > Al-g> Al-h> Al-1 > A2_a、A2_b、A2_c、A2_d、A2_e、A2—f 或 2_g，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
31.一种如权利要求30所述的化合物，其中L包含I或2个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；A是Al-a、Al-b、Al-d、Al_e、Al_g、A2-a、A2-b、A2-d或A2-e，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
32.—种如权利要求31所述的化合物，其中L是-CT2-、-CHD-或-CT2CT2- ；A是Al_a、Al-b、Al-d、Al-g、A2-a或A2_d，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
33.一种如权利要求31所述的化合物，其中L是-CH2- ；Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的CV8烷基、氘富集的C3_12环烷基、氘富集的C3_12杂环烷基、氘富集的Ci_8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或氘富集的C3_12杂环烷基-O-，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。
34.一种如权利要求1所述的化合物，其中Z是N ;X、Y、V和U各自独立地选自C-R1:
35.一种如权利要求34所述的化合物，其中L’是一个共价键。
36.一种如权利要求34所述的化合物，其中Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代。
37.一种如权利要求36所述的化合物，其中Ar被一个或多个独立的R6基团取代,至少一个R6基团是氣富集的Ck烧基、氣富集的C3_12环烧基、氣富集的C3_12杂环烧基、氣富集的C1-S烧基-O-、氣富集的C3_12环烧基H3-或氣富集的C3_12杂环烧基-O-,上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。
38.一种如权利要求34所述的化合物，其中1包含1至4个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。
39.一种如权利要求38所述的化合物，其中1包含I或2个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。
40.一种如权利要求39所述的化合物，其中1包含1个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。
41.一种如权利要求39所述的化合物，其中L是-CHD-或
42.一种如权利要求39所述的化合物，其中L是-CH2- ；Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且被一个或多个独立的R6基团取代；至少一个R6基团是氘富集的C^8烷基、氘富集的C3_12环烧基、氣富集的c3_12杂环烧基、氣富集的CV8烧基-O-、氣富集的c3_12环烧基-O-或氣富集的c3_12杂环烷基-0-，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。
43.一种如权利要求34所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b, Al_c、Al-d, Al_e、Al_f、Al_g、Al_h、Al_1、A2_a、A2_b、A2_c、A2_d、A2_e、A2_f 或 A2_g:
44.一种如权利要求43所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b, Al-d, Al_e、Al-g、A2_a、A2-b、A2-d或A2-e，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
45.一种如权利要求44所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b、Al-d、Al-g、A2-a或A2_d，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
46.一种如权利要求34所述的化合物，其中L’是一个共价键；Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代；L包含I至4个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；A是Al-a、Al-b、Al_c、Al-d> Al-θ> Al-f > Al-g> Al-h> Al-1 > A2_a、A2_b、A2_c、A2_d、A2_e、A2—f 或 A2~g,上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
47.一种如权利要求46所述的化合物，其中L包含I或2个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；A是Al-a、Al-b、Al-d、Al_e、Al-g、A2-a、A2-b、A2-d或A2-e，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
48.一种如权利要求47所述的化合物，其中L是-CHD-或-OTfD2- ；A是Al_a、Al-b、Al-d、Al-g、A2-a或A2_d，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
49.一种如权利要求47所述的化合物，其中L是-CH2- ；Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的CV8烷基、氘富集的C3_12环烷基、氘富集的C3_12杂环烷基、氘富集的Ci_8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或氘富集的C3_12杂环烷基-0-，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。
50.一种如权利要求1所述的化合物，其中X是N ;Y，Z和V各自独立地选自C-R1:
51.—种如权利要求50所述的化合物，其中L’是一个共价键。
52.一种如权利要求50所述的化合物，其中Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代。
53.—种如权利要求50所述的化合物，其中Ar被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氣富集的Cu烧基、氣富集的C3_12环烧基、氣富集的C3_12杂环烧基、氣富集的C^8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或氘富集的c3_12杂环烷基-O-，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。
54.一种如权利要求50所述的化合物，其中L包含I至4个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。
55.一种如权利要求54所述的化合物，其中L包含I或2个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。
56.一种如权利要求55所述的化合物，其中L包含I个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。
57.一种如权利要求55所述的化合物，其中L是-CHD-或
58.一种如权利要求55所述的化合物，其中L是-CH2- ；Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的CV8烷基、氘富集的C3_12环烷基、氘富集的C3_12杂环烷基、氘富集的Ci_8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或氘富集的C3_12杂环烷基-O-，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。
59.一种如权利要求50所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b, Al_c、Al-d, Al_e、Al_f、Al_g、Al_h、Al_1、A2_a、A2_b、A2_c、A2_d、A2_e、A2_f 或 A2_g:
60.一种如权利要求59所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b, Al-d, Al_e、Al-g、A2_a、A2-b、A2-d或A2-e，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
61.一种如权利要求60所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b、Al-d、Al-g、A2-a或A2_d，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
62.一种如权利要求50所述的化合物，其中L’是一个共价键;Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代；L包含I至4个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；A是Al-a、Al-b、Al_c、Al-d> Al-θ> Al-f > Al-g> Al-h> Al-1 > A2_a、A2_b、A2_c、A2_d、A2_e、A2—f 或 A2~g,上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
63.一种如权利要求62所述的化合物，其中L包含I或2个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；A是Al-a、Al-b、Al-d、Al_e、Al-g、A2-a、A2-b、A2-d或者A2_e，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
64.一种如权利要求63所述的化合物，其中L是-CHD-或-OTfD2- ；A是Al_a、Al-b、Al-d、Al-g、A2-a或A2_d，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
65.一种如权利要求63所述的化合物，其中L是-CH2- 41*是(:6_12芳基或C5_12杂芳基，并且被一个或者多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的C^8烷基、氘富集的C3_12环烷基、氘富集的C3_12杂环烷基、氘富集的Ci_8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或氘富集的C3_12杂环烷基-O-，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。
66.一种如权利要求1所述的化合物，其中X和Z是N ;Y和V各自独立地选自C-R1:
67.—种如权利要求66所述的化合物，其中L’是一个共价键。
68.一种如权利要求66所述的化合物，其中Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代。
69.一种如权利要求66所述的化合物，其中L包含I至4个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。
70.—种如权利要求69所述的化合物，其中L包含I或2个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。
71.—种如权利要求70所述的化合物，其中L包含I个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的Rw基团取代。
72.一种如权利要求70所述的化合物，其中L是-CHD-或
73.—种如权利要求69所述的化合物，其中L是-CH2- ；Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基， 并且被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的CV8烷基、氘富集的C3_12环烧基、氣富集的C3_12杂环烧基、氣富集的Ck烧基_0_、氣富集的C3_12环烧基-O-或氘富集的C3_12杂环烷基-O-，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。
74.一种如权利要求66所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b, Al_c、Al-d, Al_e、Al_f、Al_g、Al_h、Al_1、A2_a、A2_b、A2_c、A2_d、A2_e、A2_f 或 A2_g:
75.一种如权利要求74所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b, Al-d, Al_e、Al-g、A2_a、A2-b、A2-d或A2-e，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
76.一种如权利要求75所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b、Al-d、Al-g、A2-a或A2_d，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
77.—种如权利要求66所述的化合物，其中L’是一个共价键;Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代；L包含I至4个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；A是Al-a、Al-b、Al_c、Al-d> Al-θ> Al-f > Al-g> Al-h> Al-1 > A2_a、A2_b、A2_c、A2_d、A2_e、A2—f 或 A2~g,上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
78.—种如权利要求77所述的化合物，其中L包含I或2个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；A是Al-a、Al-b、Al-d、Al_e、Al-g、A2-a、A2-b、A2-d或A2-e，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
79.一种如权利要求77所述的化合物，其中L是-CHD-或-OTfD2- ；A是Al_a、Al-b、Al-d、Al-g、A2-a或A2_d，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。
80.一种如权利要求78所述的化合物，其中L是-CH2- ；Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的CV8烷基、氘富集的C3_12环烷基、氘富集的C3_12杂环烷基、氘富集的Ci_8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或氘富集的C3_12杂环烷基-O-，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。
81.—种如权利要求1所述化合物，该化合物是: 1-[1_[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-苯基脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氟苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氟苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氯苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氯苯基)脲； 1-[1_[二氣代(IH-卩比咯[2,3-b]卩比唳-3-基)甲基]Π引哚-4-基]-3-(4-氯苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-溴苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-溴苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-溴苯基) 脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲基苯基) 脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)服;1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)服;1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)服; 1-[1_[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-`基]-3-(5-甲基-2-甲氧基苯基)服； 1-[1_[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]B引哚-4-基]-3-(2、5_ 二甲氧基苯基)服;1-[1-[二氘代(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-三氟甲基-2-甲氧基苯基)服； 1-[1_[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)服;1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-氯苯基)脲； 1-[1-[ 二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-溴苯基)服；或 1-[1_[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲基-5-甲基苯基)脲。
82.—种如权利要求1所述化合物，该化合物是: 1-[1_[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-苯基脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氟苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氟苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氯苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氯苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氯苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-溴苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-溴苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲基苯基) 脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)服;1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)服;1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)服;1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氰基苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)服；1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-[1-[二氘代(1H-)吡咯[2，3-b]吡啶_4_基)甲基]吲哚-4-基]脲盐酸盐；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-甲基-2-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]B引哚-4-基]-3-(2，5-二甲氧基苯基)服;1-[1-[二氘代(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-三氟甲基-2-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)服; 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-氯苯基)脲； 1-[1-[ 二氘代(1H-呲咯[2,3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-溴苯基)服；或1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲基-5-甲基苯基)脲。
83.—种如权利要求1所述化合物，该化合物是:1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-苯基脲；1-[1-[二氘代(1H-呲咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-氟苯基)脲；1-[1-[二氣代(1H-卩比咯[2,3-b]卩比唳-3-基)甲基]Π引哚啉-4-基]-3-(4-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-氯苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯 [2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-溴苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-呲咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-甲基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-甲基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-甲基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-三氟甲基苯基)服;1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-三氟甲基苯基)服;1-[1-[二氘代(1H-咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氰基苯基)服； 1-[1_[二氘代(1H-呲咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-氰基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-氰基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)服； 1-[1_[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-甲基-2-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2，5-二甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代 (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-三氟甲基-2-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)服;1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-溴苯基)服；或1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-三氟甲基-5-甲基苯基)脲。
84.—种如权利要求1所述化合物,该化合物是: 1-[1-[ 二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-苯基脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-氟苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-氟苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-氯苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-氯苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-溴苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-甲基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-甲基苯基)服； 1-[1_[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(间甲苯基)脲盐酸盐； 1-[1-[ 二氘代(1H-呲咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-甲基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2， 3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-三氟甲基苯基)服;1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-三氟甲基苯基)服;1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)服; 1-[1_[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氰基苯基)服； 1-[1_[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(3-氰基苯基)服； 1-[1_[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(4-氰基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)服；1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶_4_基)甲基]吲哚啉-4-基]脲盐酸盐；1-[5-氯-2-甲氧基苯基]-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶_4_基)甲基]叼丨哚啉-4-基]脲盐酸盐；1-[ 1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)服； 1-[1_[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-甲基-2-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2，5-二甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-三氟甲基-2-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)服;1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-氯苯基)脲；1-(5-氯-2氟苯基)-3-[1_[ 二氣代(1H-卩比咯[2,3-b]卩比唳~4~基)甲基]Π引哚啉-4-基]脲盐酸盐；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-氟-5-溴苯基)服；或 1-[1_[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(2-三氟甲基-5-甲基苯基)脲。
85.—种如权利要求1所述化合物，该化合物是: 1-[1-[(2_氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-苯基脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氟苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氟苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氯苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氯苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氯苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-溴苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-溴苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-溴苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲基苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲基苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲基苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲； 1-[1-[(2_氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氰基苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氰基苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氰基苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氟-2-甲氧基苯基) 脲；l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲盐酸盐； 1-[1-[(2_氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-甲基-2-甲氧基苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2，5-二甲氧基苯基)脲；l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-三氟甲基-2-甲氧基苯基)脲； 1-[1-[(2_氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-氯苯基)脲； l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-溴苯基)脲；或1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基 )二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲基-5-甲基苯基)服。
86.—种如权利要求1所述化合物，该化合物是:1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[2-(三氘代甲氧基)苯基]服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[3-(三氘代甲氧基)苯基]服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[4-(三氘代甲氧基)苯基]服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氟-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-溴-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-甲基_2_(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[2，5-双(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-三氟甲基-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；或1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[2-氟-5-(三氘代甲氧基)苯基]脲。
87.—种如权利要求1所述化合物，该化合物是: 1-(5-氯-2-氟苯基[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]叼丨哚-4-基]脲盐酸盐；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(间甲苯基)脲盐酸盐；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[2-(三氘代甲氧基)苯基]服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[3-(三氘代甲氧基)苯基]服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[4-(三氘代甲氧基)苯基]服；1-[1- [二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氟-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲； 1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶_4_基)甲基]吲哚-4-基]脲盐酸盐；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-溴-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-甲基-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[2，5-双(三氘代甲氧基)苯基]脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[5-三氟甲基-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲；或1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-[2-氟-5-(三氘代甲氧基)苯基]脲。
88.—种如权利要求1所述化合物,该化合物是: 1-[1-[(2_氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[2-(三氘代甲氧基)苯基]服； 1-[1-[(2_氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[3-(三氘代甲氧基)苯基]服； 1-[1-[(2_氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[4-(三氘代甲氧基)苯基]服； 1-[1-[(2_氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氟-2-(三氘代甲氧基)苯基]服；l-[l-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]服； 1-[1-[(2_氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[5-溴-2-(三氘代甲氧基)苯基]服；1-[1-[ (2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[5-甲基-2-(三氘代甲氧基)苯基]服；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[2，5-双(三氘代甲氧基)苯基]脲；1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[5-三氟甲基-2-(三氘代甲氧基)苯基]服；或 1-[1-[(2_氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[2-氟-5-(三氘代甲氧基)苯基]脲。
89.—种如权利要求1所述化合物,该化合物是:1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲；或 1-[1-[(2_氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚啉-4-基]-3-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲。
90.一种如权利要求1所述化合物,该化合物是:1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基)服；或1-[1-[(2-氨基-4-吡啶基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基)服。
91.一种如权利要求1所述化合物，该化合物是:1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-[1-[氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基)甲基]吲哚啉-4-基]脲； 1-(5-氯-2-甲氧基 苯基)-3-[1-[氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基)甲基]吲哚啉-4-基]脲； 1_(5_氯-2-氟苯基)_3-[1-[氣代(1H-卩比咯[2, 3-b]卩比唳-3-基)甲基]Π引哚啉-4-基]脲；或 1-[1_[氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(间甲苯基)脲。
92.一种如权利要求1所述化合物，该化合物是:1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-[1-[氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基)甲基]吲哚-4-基]脲； 1-(5-氯-2-甲氧基苯基[氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]叼丨哚-4-基]脲； 1-(5-氯-2-氟苯基[氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基)甲基]吲哚_4_基]脲；或1-[1_[氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(间甲苯基)脲。
93.一种如权利要求1所述化合物，该化合物是: 1-[1-[(2_氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲盐酸盐； 1-[1-[(2_氨基-4-吡啶基)二氘代甲基]吲哚-4-基]-3-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]脲盐酸盐；1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶_4_基)甲基]吲哚啉-4-基]脲盐酸盐；1-[5-氯-2-(三氘代甲氧基)苯基]-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶_4_基)甲基]吲哚-4-基]脲盐酸盐； 1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶_4_基)甲基]吲哚啉-4-基]脲盐酸盐； 1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶_4_基)甲基]吲哚-4-基]脲盐酸盐； 1-(5-氯-2-氟苯基[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]脲盐酸盐； 1-(5-氯-2-氟苯基[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]叼丨哚-4-基]脲盐酸盐； 1-[1_[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚啉-4-基]-3-(间甲苯基)脲盐酸盐；或 1-[1_[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(间甲苯基)脲盐酸盐。
94.一种药物组合物，该组合物包含治疗有效剂量的权利要求1-93中任何一项的化合物以及他们药学上可以接受的盐和药学上可接受的载体。
95.权利要求94中的组合物，其组合物可作为注射、气雾、乳剂、胶剂、胶囊、丸剂、片齐U、糖浆、眼药水或药膏形式出现。
96.一种治疗蛋白激酶中介的病症的方法，该方法是给有需要的病人使用治疗有效剂量的权利要求1-93中的任何化合物或其药学上可接受的盐。
97.一种如权利要求96所述的方法，其中蛋白激酶是VEGFR2、PDGFR β、EphB4或C-Met0
98.一种如权利要求96所述的方法，其中的病症是肿瘤、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、急性炎症、肾炎、糖尿病视网膜症、银屑病或黄斑变性。
99.一种治疗病症的方法，该方法是给有需要的病人使用治疗有效剂量的权利要求1-93中的任何化合物或其药学上可接受的盐。这里的病症是肿瘤、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、急性炎症、肾炎、糖尿病视 网膜症、银屑病或黄斑变性。
全文摘要
本发明提供了一类如分子式(I)所示的氘富集化的含有杂芳基的脲以及其在治疗蛋白激酶(例如VEGFR2、PDGFRβ、EphB4或c-Met)中介的病症中的应用。
文档编号A61K31/407GK103080109SQ201180041832
公开日2013年5月1日 申请日期2011年9月1日 优先权日2010年9月1日
发明者江山, 高小勇, 王其杉 申请人:苏州爱斯鹏药物研发有限责任公司