苯并戊二酮类衍生物在制备SARS-CoV蛋白酶抑制剂中的用途
【专利摘要】本发明涉及苯并戊二酮类衍生物在制备SARS-CoV蛋白酶抑制剂中的用途。具体地，本发明涉及通式(I)的化合物在制备用于预防和/或治疗严重急性呼吸综合征、特别是由冠状病毒导致的严重急性呼吸综合征的药物以及在制备非典型肺炎冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂中的用途。通式I。
【专利说明】苯并戊二酮类衍生物在制备SARS-CoV蛋白酶抑制剂中的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及苯并戊二酮类衍生物在制备用于预防和/或治疗严重急性呼吸综合征、特别是由冠状病毒导致的严重急性呼吸综合征的药物中的用途。本发明进一步涉及苯并戊二酮类衍生物在制备非典型肺炎冠状病毒(SARS-CoV) 3CL蛋白酶抑制剂中的用途。
【背景技术】
[0002]严重急性呼吸综合征(severeacute respiratory syndrome, SARS)是一种急性呼吸道传染病。2003年SARS疫情爆发，在全球共导致约8000例感染病例，其中包括774例死亡病例，死亡率约为10%，其高致死率以及特效药物和疫苗的缺乏更是引起了全世界范围内的恐慌[1，2]。引发此次呼吸系统疾病的病原体是一种新的冠状病毒，其根据此次爆发所引起的疾病被命名为SARS冠状病毒(SARS-CoV) [3’4]。患者通常有高于38摄氏度的发热，并会伴有寒颤，或者其他症状如头痛、倦怠和肌痛酸痛等。典型的病例通常不会有皮疹、神经系统症状和肠胃系统的症状。少数比例报道有腹泻。3~7天以后，出现干咳无痰，呼吸困难，甚至低氧血症(呼吸困难，紫绀，缺氧早期心动过速，血压升高，严重时出现心动过缓，血压下降，甚至休克)[5]。
[0003]冠状病毒属于单股正链RNA病毒，其基因组长度约为30，OOObp0通常来说，冠状病毒的基因组包括7-15条开放阅读框(ORF)，具体数目随家族不同而略有区别。这些基因主要编码三类病毒蛋白:结构蛋白(structural protein)、复制酶多蛋白(replicasepolyprotein)以及附属蛋白(accessory protein),其中结构蛋白是病毒壳体(capsid)的基本结构亚基，参与成熟病毒的组装释放以及宿主识别与侵入；复制酶多蛋白是病毒基因组复制与转录机器的承载体，负责蛋白翻译后切割、修饰以及核酸合成等重要生命过程[6_8];而附属蛋白在各类冠状病毒中存在较大差异，一般认为有可能参与辅助病毒基因组复制或宿主选择&12]。
[0004]由于冠状病毒的相关蛋白(主要指结构蛋白和非结构蛋白)是病毒包装、转录和复制等生命过程的结构基础，因此被认为是抗冠状病毒药物与疫苗设计的关键靶标[13]。
[0005]SARS冠状病毒的基因组编码两个大的复制酶多蛋白ppla(486kDa)和pplab (790kDa)。这两个蛋白水解后产生病毒复制复合体的很多功能亚基。在这一水解过程中，SARS冠状病毒的主要蛋白水解酶类3C蛋白酶(3C-Like Protein，缩写为3CL，分子量33.8kDa)起到了非常关键的作用。3CL蛋白酶也是ppla和pplab中的一段，其释放通过自催化水解完成。自催化水解发生在该蛋白酶旁侧的Gln(Ser，Ala)位点，通过反式剪接(双分子反应)完成。在3CL蛋白酶的作用下,复制酶多蛋白ppla和pplab被水解成十多个功能肽段，从而进一步发挥作用。抑制SARS冠状病毒3CL蛋白酶的作用会有效地抵御SARS冠状病毒对人体的侵染，因此SARS冠状病毒3CL蛋白酶是抗SARS药物设计的理想靶占[14-16]
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[0006]因此，亟需能够针对SARS的有效药物。本发明提供针对SARS3CL蛋白酶的新抑制剂，体外实验表明其可以有效抑制SARS3CL蛋白酶的活性，因此可以作为治疗严重急性呼吸综合征的候选药物。
【发明内容】
[0007]在第一方面，本发明涉及通式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防和/或治疗严重急性呼吸综合征的药物中的用途
[0008]
【权利要求】
1.通式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防和/或治疗严重急性呼吸综合征的药物中的用途
(通式I) 其中， X选自以下组中:N、C和CH; R1选自以下组中:H、氧代基(=0)、-C1-C6烷基苯基、萘基以及含有1、2或3个(优选2个)独立地选自N、0或S的杂原子的5元或6元杂环基，所述苯基、萘基和杂环基各自任选地被选自羟基、氨基、硝基和C1-C6烷基的取代基取代；并且 R2选自以下组中:H、C1-C6烷基、硝基、-C1-C6烷基硝基、卤素以及-C1-C6烷基羧基。
2.如权利要求1所述的用途，其中X为C或CH况为氧代基(=0)或氢；并且R2为H或卤素。
3.如权利要求1所述的用途，其中X为N况为-C1-C6烷基苯基，优选苯甲基；R2为卤素。
4.如权利要求1-3之一所述的用途，其中所述化合物为苯并戊三酮、1，2-茚满二酮或1-苄基-5-溴-2，3- 二酮二氢吲哚。
5.如权利要求1-4之一所述的用途，其中所述严重急性呼吸综合征由冠状病毒引起，特别是SARS冠状病毒(SARS-CoV)。
6.通式I的化合物或其药学可接受的盐在制备SARS-CoV蛋白酶抑制剂中的用途
(通式I) 其中， X选自以下组中:N、C和CH; R1选自以下组中:H、氧代基(=0)、-C1-C6烷基苯基、萘基以及含有1、2或3个(优选2个)独立地选自N、0或S的杂原子的5元或6元杂环基，所述苯基、萘基和杂环基各自任选地被选自羟基、氨基、硝基和C1-C6烷基的取代基取代；并且 R2选自以下组中:H、C1-C6烷基、硝基、-C1-C6烷基硝基、卤素以及-C1-C6烷基羧基。
7.如权利要求6所述的用途,其中X为C或CH况为氧代基(=0)或氢；并且R2为H或卤素。
8.如权利要求6所述的用途，其中X为N况为-C1-C6烷基苯基，优选苯甲基；R2为卤素。
9.如权利要求6-8之一所述的用途，其中所述化合物为苯并戊三酮、1，2-茚满二酮或1-苄基-5-溴-2，3- 二酮二氢吲哚。
10.如权利要求6-9之一所述的用途，其中所述SARS-CoV蛋白酶为SARS_CoV3CL蛋白
酶。
【文档编号】A61K31/4015GK104069090SQ201310098676
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2013年3月26日 优先权日:2013年3月26日
【发明者】徐峰, 王坚, 孙传奇 申请人:南开大学