一种Janus激酶抑制剂及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供了一种Janus激酶抑制剂及其制备方法和用途，所述Janus激酶抑制剂为式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，R1选自H、甲基或乙基；R2选自H、甲基或乙基；R3选自H、甲基或乙基；R4选自H、甲基或乙基；X选自O、NR5或CR6R7，其中R5选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、芳杂基或C＝OR8，R6和R7独立地选自H或C1-6烷基，R8选自任选地被羟基、烷氧基、氰基或卤素取代的C1-6烷基或C3-8环烷基；n＝0或1。
【专利说明】一种Janus激酶抑制剂及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药【技术领域】，涉及一种Janus激酶抑制剂及其制备方法和用途，具 体涉及一种杂芳环类Janus激酶抑制剂及其制备方法和其在制备预防和/或治疗与免疫相 关的疾病的药物中用途。
【背景技术】
[0002] Janus激酶及其信号传导、转录激活因子（Januskinaseanditssignal transducersandactivatorsoftranscription,JAK/STAT)是近年来新发现的一条与自 爆因子密切相关的细胞内信号转导通路，其参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许 多重要的生物学过程。Janus激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶。JAK有4个家族成员， 分别是JAK1，JAK2，TYK2和JAK3。前三者广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于 骨髓和淋巴系统。JAK是一种非常重要的药物靶点，针对这一靶点而研发的JAK抑制剂主要 用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎以及银屑病等的治疗药物。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种新型Janus激酶抑制剂及其制备方法和用途，该 Janus激酶抑制剂能够有效地抑制Janus激酶，可用于制备用于预防和/或治疗与免疫相关 的疾病，例如血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎或银屑病的药物。
[0004] 用于实现上述目的的技术方案如下：
[0005] -种式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
[0006]
【权利要求】
1. 一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中，R1选自H、甲基或乙基；R2选自H、甲基或乙基；R3选自H、甲基或乙基；R 4选自H、 甲基或乙基；X选自0、NR5或CR6R7，其中R5选自H、Cp 6烷基、C3_8环烷基、芳基、芳杂基或C =OR8, R6和R7独立地选自H或Cp6烷基，R8选自任选地被羟基、烷氧基、氰基或卤素取代的 CV6烧基或C3_8环烧基；η = 0或1。
2. 根据权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物， 其特征在于，R1选自H或甲基；R 2选自H或甲基；R3选自H或甲基；R4选自H或甲基；X选自 0、NR5或CR6R7，其中R5选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基，R 6和R7独立地选自H或 甲基，R8选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环丙基、环戊基或环己基。
3. 根据权利要求1或2所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂 化物，其特征在于，其为以下化合物：
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合 物或溶剂化物的制备方法，该制备方法包括以下步骤： (1)式1所示化合物与苯磺酰氯在碱，例如二甲基氨基吡啶和三乙胺的存在下反应，生 成式2所示化合物；
(2) 式2所示化合物与四正丁基硝酸铵、三氟乙酸酐在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，优 选在〇°C下反应，生成式3所示化合物；
(3) 式3所示化合物与式II所示化合物在碱，例如三乙胺的存在下反应，生成式4所示 化合物；
其中，式II中的R由下式所示：
9 优选地，式II中的R选自以下取代基：
? (4) 式4所示化合物在Fe和氯化铵存在下进行还原反应，再通过原甲酸三乙酯进行闭 环反应，最后在碱存在下进行脱保护反应，生成式I所示化合物。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水 合物或溶剂化物在制备预防和/或治疗与免疫相关的疾病的药物，例如免疫抑制剂中的用 途。
6. 根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述与免疫相关的疾病选自血液系统疾 病、肿瘤、类风湿性关节炎或银屑病。
7. -种用于治疗和/或预防与免疫相关疾病的药物组合物，该药物组合物包含根据权 利要求1至3中任一项所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
8. 根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含其它免疫 抑制剂。
9. 根据权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含药学上 可接受的辅料，例如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、防腐剂、掩味剂 或助溶剂。
10. 根据权利要求7至9中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为 口服给药、直肠给药、经鼻给药、局部给药、阴道或胃肠外给药制剂。
【文档编号】A61P35/00GK104387387SQ201410693603
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年11月26日 优先权日:2014年11月26日
【发明者】单波, 李剑, 张波 申请人:杭州西畔生物医药科技有限公司