丙肝病毒蛋白酶抑制剂及其合成方法
【专利摘要】本发明公开了具有通式(I)所示的化合物，及其药物上可接受的盐，其中，A1为O、S、C(RaRb)、N(Ra)、OC(RaRb)、C(RaRb)O、C(RaRb)C(RaRb)，A2为N、O或连接键，Ar为芳基或杂芳基。本发明的化合物具有优异的抗肝炎病毒的活性尤其是丙肝病毒。
【专利说明】丙肝病毒蛋白酶抑制剂及其合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类具有抗丙肝病毒蛋白酶活性的化合物及其合成方法。
【背景技术】
[0002] 病毒（virus)是由一个核酸分子值NA或RNA)与蛋白质构成或仅由蛋白质构成的 非细胞形态的靠寄生生活的生命体。丙型肝炎病毒（HCV)，为单股正链RNA病毒，是输血后 W及散发性肝炎的主要病原。目前国内对丙型肝炎抗病毒治疗的有效药物是干扰素（IFN)， 但HCV感染者对干扰素治疗的应答不一，平均应答率不足50%，且停药后复发率较高。FDA 于2011年批准了两个NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂Telaprevir和Boceprevir上市，为丙 型肝炎的治疗提供了新的有效方法。2013年抑A又批准了 So化sbuvir和Simeprevir上 市。但是应答率还没有达到100%，加上耐药性和毒副作用的出现，使得HCV病毒的治疗仍 然需要新型药物。
[0003] PCT/CN2012/078990公开了一种HCV蛋白酶抑制剂，其结构通式为：
[0004]
【权利要求】
1.具有通式（I)所示的化合物，及其药物上可接受的盐，
A1 为 0、S、C(RA)、N(Ra)、OC(RA)、C(RaRb) 0、C(RaRb)C(RaRb)，其中，Ra 和Rb 独立地为 氢、或者为未被取代或被1?9个卤素或者1?6个Ra'取代的C1-C6烧基或者C3-C7环烧 基；Ra'为选自OR^SR。和N(Rc)2组成的取代基其中，R。为H或未被取代或被1?9个卤素 取代的C1-C6烷基或者C3-C7环烷基； A2为N、0或连接键； Ar为未被取代或被1?6个R1取代的6?10元芳基或5?10元含有1?3个选自N、0和S杂原子的杂芳基； 各个R1独立地为氢、卤素、氰基或-Y-Rm，Y为连接键、0、S、SO、SO2或NRn ;Rm为氢，或， 为未被取代的或被1?3个R/取代的选自下列组中的取代基：(C1-C8)烷基、（C2-C8)烯基、 (C2-C8)炔基、（C3-C7)环烷基、（C3-C7环烷基）（C1-C6)烷基、6?10元芳基或含有1?3个 独立地选自N、0和S杂原子的5?10兀杂芳基；Rn为氢、或未被取代或被1?9个齒素、 氨基、羟基或氰基取代的（C1-C6)烷基或（C3-C6)环烷基；R/选自下列组中的取代基：卤素、 氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1?9个卤素、氨基、羟基或氰基取代的下列基团： 可选择性地被-O-(C1-C6)烧基或-O-(C3-C6)环烧基取代的（C1-C6)烧基、（C3-C7)环烧基、 (C1-C6)烷氧基、6?10元芳基、含有1?3个独立地选自N、0和S杂原子的5?10元杂芳 基、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基）2 ; R2为未被取代或被1?3个IV取代的选自下列组中的取代基=C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基、（C6-Cltl芳基）c「c2烷基、C3-C7环烷基、（C3-C7环烷基）c「c2烷基、 C3-C7环烯基、（C3-C7环烯基）C1-C2烷基、含有1?3个独立地选自N、0和S杂原子的3? 7元杂环基、（含有1?3个独立地选自N、0和S杂原子的3?7元杂环基）C1-C2烷基、含 有1?3个独立地选自N、0和S杂原子的5?10元杂芳基和（含有1?3个独立地选自 N、0和S杂原子的5?10元杂芳基）C1-C2烷基；R2'选自下列组中的取代基：未被取代或 被氨基、羟基、氰基或1?9个卤素取代的（C1-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C1-C6) 烷氧基、-NH(C1-C6)烷基和-NUC1-C6)烷基）2 ; R3为氢；或者，R3与R4共价连接形成C5-C9的饱和或不饱和烃链，该烃链可不被杂原子 插入或可被1?3个独立地选自NRP、S或0杂原子插入，或者该烃链可不被取代或被1? 9个卤素、0RP、SRp或-NRpRq取代，其中，Rp和Rq独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基； R4为未被取代或被1?3个R/取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环 烯基、含有1?3个独立地选自N、0和S杂原子的3?7元杂环基、（C3-C7环烷基）C1-C4烷 基、（C3-C7环烯基）C1-C4烷基、（含有1?3个独立地选自N、0和S杂原子的3?7元杂环 基）C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、（C1-C4烷基）i_2 (C3-C7)环烷基或（C1-C6烷基）i_2氨基；R/选自 下列组中的取代基：卤素、氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1?9个卤素、氨基、羟基 或氰基取代的下列基团：可选择性地被-O-(C1-C6)烷基或-O-(C3-C6)环烷基取代的（C1-C6) 烷基、（C3-C7)环烷基、（C1-C6)烷氧基、6?10元芳基、含有1?3个独立地选自N、0和S杂 原子的5?10元杂芳基、-NH(Q-C6)烷基和-NUC1-C6)烷基）2。
2. 如权利要求1所示的化合物，其特征在于：Ar为被1?5个R1取代或未被取代的6 元芳基或5?6元含有1?3个选自N、0和S杂原子的杂芳基；R3与R4共价连接形成C5的 饱和烃链，通式（I)成为如下所示的通式（IIa)，
其中，当Z1为连接键时，Z2选自0、S和N(R1),Z3选自N和C(R1); 当Z3为连接键时，Z1选自0、S和N(R1),Z2选自N和C(R1); 当Z3SN或C(R1)时，Z^Z2独立地选自N和C(R1)0
3. 如权利要求1或2所示的化合物，其特征在于=A1为0、S、C(RaRb)、N(Ra)、OC(RaRb)、 C(RaRb) 0、C(RaRb)C(RaRb)，其中，Ra和Rb独立地为氢、或者为未被取代或被1?6个卤素或 者1?4个Ra'取代的C1-C4烷基或者C3-C6环烷基；Ra'为选自ORc^SRc和N(Rc)2组成的 取代基其中，R。为H或未被取代或被1?6个卤素取代的C1-C4烷基或者C3-C6环烷基； 优选地，A1 为 0、S、C(RaRb)、N(Ra)、OC(RaRb)、C(RaRb) 0、C(RaRb)C(RaRb)，其中，Ra 和Rb 独 立地为氢、或者为未被取代或被1?3个卤素或者1?2个Ra'取代的C1-C2烧基或者(：5-(：6 环烷基；Ra'为选自OR。、SR。和N(Rc)2组成的取代基其中，R。为H或未被取代或被1?3个 齒素取代的C1-C2烧基或者C5-C6环烧基。
4. 如权利要求1或2所示的化合物，其特征在于： 各个R1独立地为氢、卤素、氰基或-Y-Rm，Y为连接键、0、S、SO、SO2或NRn ;Rm为氢，或， 为未被取代的或被1?2个Rn/取代的选自下列组中的取代基：(C1-C6)烷基、（C2-C6)烯 基、（C2-C6)炔基、（C3-C6)环烷基、（C3-C6环烷基）（C1-C4)烷基、6?8元芳基或含有1?3 个独立地选自N、0和S杂原子的5?8兀杂芳基；Rn为氢、或未被取代或被1?6个齒素、 氨基、羟基或氰基取代的（C1-C4)烷基或（C3-C6)环烷基；R/选自下列组中的取代基：卤素、 氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1?6个卤素、氨基、羟基或氰基取代的下列基团： 可选择性地被-O-(C1-C4)烧基或-O-(C3-C6)环烧基取代的（C1-C4)烧基、（C3-C6)环烧基、 (C1-C4)烷氧基、6?8元芳基、含有1?3个独立地选自N、0和S杂原子的5?8元杂芳 基、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基）2 ; 优选地，各个R1独立地为氢、齒素、氰基或-Y-Rm，Y为连接键、0、S、SO、SO2或NRn ;Rm为 氢，或，为未被取代的或被1个R/取代的选自下列组中的取代基：(C1-C4)烷基、（C2-C4)烯 基、（C2-C4)炔基、（C5-C6)环烷基、（C5-C6环烷基）（C1-C2)烷基、6元芳基或含有1?2个独 立地选自N、0和S杂原子的5?6兀杂芳基；Rn为氢、或未被取代或被1?3个齒素、氨基、 羟基或氰基取代的（C1-C2)烷基或（C5-C6)环烷基；R/选自下列组中的取代基：卤素、氨基、 羟基或氰基，或者未被取代或者被1?3个卤素、氨基、羟基或氰基取代的下列基团：可选择 性地被-O-(C1-C2)烷基或-O-(C5-C6)环烷基取代的（C1-C2)烷基、（C5-C6)环烷基、（C1-C2) 烷氧基、6元芳基、含有1?3个独立地选自N、0和S杂原子的5?6元杂芳基、-NH(C1-C2) 烷基和-NUC1-C2)烷基）2。
5. 如权利要求1或2所示的化合物，其特征在于： R2为未被取代或被1?2个IV取代的选自下列组中的取代基=C1-C4烷基、C2-C4烯 基、C2-C4炔基、C6-C8芳基、（C6-C8芳基）C1-C2烷基、C3-C6环烷基、（C3-C6环烷基）C1-C2烷基、 C3-C6环烯基、（C3-C6环烯基）C1-C2烷基、含有1?3个独立地选自N、0和S杂原子的3? 6元杂环基、（含有1?3个独立地选自N、0和S杂原子的3?6元杂环基）C1-C2烷基、含 有1?3个独立地选自N、0和S杂原子的5?8元杂芳基和（含有1?3个独立地选自N、 0和S杂原子的5?8元杂芳基）C1-C2烷基；R2'选自下列组中的取代基：未被取代或被氨 基、羟基、氰基或1?6个卤素取代的（C1-C4)烷基、（C2-C4)烯基、（C2-C4)炔基、（C1-C4)烷 氧基、-NH(C1-C4)烷基和-N((CrC4)烷基）2 ; 优选地，R2为未被取代或被1个R2'取代的选自下列组中的取代基=C1-C2烷基、C2-C3 烯基、C2-C3炔基、C6芳基、（C6芳基）C1-C2烷基、C5-C6环烷基、（C5-C6环烷基）C1-C2烷基、 C5-C6环烯基、（C5-C6环烯基）C1-C2烷基、含有1?2个独立地选自N、0和S杂原子的5? 6元杂环基、（含有1?2个独立地选自N、0和S杂原子的5?6元杂环基）C1-C2烷基、含 有1?2个独立地选自N、0和S杂原子的5?6元杂芳基和（含有1?2个独立地选自N、 0和S杂原子的5?6元杂芳基）C1-C2烷基；R2'选自下列组中的取代基：未被取代或被氨 基、羟基、氰基或1?9个卤素取代的（C1-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C1-C6)烷 氧基、-NH(C1-C6)烷基和-N((CrC6)烷基）2。
6. 如权利要求1所示的化合物，其特征在于： R3为氢；或者，R3与R4共价连接形成C5-C7的饱和或不饱和烃链，该烃链可不被杂原子 插入或可被1?3个独立地选自NRP、S或0杂原子插入，或者该烃链可不被取代或被1? 6个卤素、0RP、SRp或-NRpRq取代，其中，Rp和Rq独立地为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基； 优选地，R3为氢；或者，R3与R4共价连接形成C5-C6的饱和或不饱和烃链，该烃链可不 被杂原子插入或可被1?2个独立地选自NRP、S或0杂原子插入，或者该烃链可不被取代 或被1?3个卤素、0RP、SRp或-NRpRq取代，其中，Rp和Rq独立地为氢、C1-C2烷基或C1-C2卤 代烧基。
7. 如权利要求1所示的化合物，其特征在于： R4为未被取代或被1?2个R/取代的C1-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环 烯基、含有1?3个独立地选自N、0和S杂原子的3?6元杂环基、（C3-C6环烷基）C1-C4烷 基、（C3-C6环烯基）C1-C4烷基、（含有1?3个独立地选自N、0和S杂原子的3?6元杂环 基）C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、（C1-C4烷基）i_2 (C3-C6)环烷基或（C1-C4烷基）i_2氨基；R/选自 下列组中的取代基：卤素、氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1?6个卤素、氨基、羟基 或氰基取代的下列基团：可选择性地被-O-(C1-C4)烷基或-O-(C3-C6)环烷基取代的（C1-C4) 烷基、（C3-C6)环烷基、（C1-C4)烷氧基、6?8元芳基、含有1?3个独立地选自N、0和S杂 原子的5?8元杂芳基、-NH(C「C4)烷基和-NUC1-C4)烷基）2 ; 优选地，R4为未被取代或被1个R/取代的C1-C2烷基、C2-C3烯基、C5-C6环烷基、C5-C6 环烯基、含有1?2个独立地选自N、0和S杂原子的5?6元杂环基、（C5-C6环烷基）C1-C2 烷基、（C5-C6环烯基）C1-C2烷基、（含有1?2个独立地选自N、0和S杂原子的5?6元杂 环基）C1-C2烷基、C2-C3烷酰基、（C1-C2烷基）i_2 (C5-C6)环烷基或（C1-C2烷基）i_2氨基；R/ 选自下列组中的取代基：卤素、氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1?3个卤素、氨基、 羟基或氰基取代的下列基团：可选择性地被-O-(C1-C2)烷基或-O-(C5-C6)环烷基取代的 (C1-C2)烷基、（C5-C6)环烷基、（C1-C2)烷氧基、6元芳基、含有1?2个独立地选自N、0和S 杂原子的5?6元杂芳基、-NH(C「C2)烷基和-NUC1-C2)烷基）2。
8. 如权利要求1所示的化合物，其特征在于：该化合物为下列化合物之一：
9. 权利要求1所述的化合物在制备预防或治疗病毒感染的药物或者抗病毒的药物中 的用途，所述病毒优选肝炎病毒，特别优选丙型肝炎病毒。
10. -种合成式（Π)所示化合物的方法，
其中，Ry 为If^或O(CH3) 3; 当Z1为连接键时，Z2选自0、S和N(R1),Z3选自N和C(R1); 当Z3为连接键时，Z1选自0、S和N(R1),Z2选自N和C(R1); 当Z3SN或C(R1)时，Z^Z2独立地选自N和C(R1); A1 为 0、S、C(RA)、N(Ra)、OC(RA)、C(RaRb) 0、C(RaRb)C(RaRb)，其中，Ra 和Rb 独立地为 氢、或者为未被取代或被1?9个卤素或者1?6个Ra'取代的C1-C6烧基或者C3-C7环烧 基；Ra'为选自OR^SR。和N(Rc)2组成的取代基其中，R。为H或未被取代或被1?9个卤素 取代的C1-C6烷基或者C3-C7环烷基； A2为N、0或连接键； 各个R1独立地为氢、卤素、氰基或-Y-Rm，Y为连接键、0、S、SO、SO2或NRn ;Rm为氢，或， 为未被取代的或被1?3个R/取代的选自下列组中的取代基：(C1-C8)烷基、（C2-C8)烯基、 (C2-C8)炔基、（C3-C7)环烷基、（C3-C7环烷基）（C1-C6)烷基、6?10元芳基或含有1?3个 独立地选自N、0和S杂原子的5?10兀杂芳基；Rn为氢、或未被取代或被1?9个齒素、 氨基、羟基或氰基取代的（C1-C6)烷基或（C3-C6)环烷基；R/选自下列组中的取代基：卤素、 氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1?9个卤素、氨基、羟基或氰基取代的下列基团： 可选择性地被-O-(C1-C6)烧基或-O-(C3-C6)环烧基取代的（C1-C6)烧基、（C3-C7)环烧基、 (C1-C6)烷氧基、6?10元芳基、含有1?3个独立地选自N、0和S杂原子的5?10元杂芳 基、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基）2 ; R2为未被取代或被1?3个IV取代的选自下列组中的取代基=C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基、（C6-Cltl芳基）c「c2烷基、C3-C7环烷基、（C3-C7环烷基）c「c2烷基、 C3-C7环烯基、（C3-C7环烯基）C1-C2烷基、含有1?3个独立地选自N、0和S杂原子的3? 7元杂环基、（含有1?3个独立地选自N、0和S杂原子的3?7元杂环基）C1-C2烷基、含 有1?3个独立地选自N、0和S杂原子的5?10元杂芳基和（含有1?3个独立地选自 N、0和S杂原子的5?10元杂芳基）C1-C2烷基；R2'选自下列组中的取代基：未被取代或 被氨基、羟基、氰基或1?9个卤素取代的（C1-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C1-C6) 烷氧基、-NH(C1-C6)烷基和-NUC1-C6)烷基）2 ; 该方法包括如下步骤： 步骤一，在有机金属碱或氢化钠的作用下，化合物1与Boc-L-4-羟脯氨酸在二甲基亚 砜有机溶剂中经搅拌反应得到化合物2 ;
步骤二，在缩合剂和有机碱的作用下，化合物2与化合物H3+NX^Rx在二氯甲烷、四氢 呋喃或二甲基甲酰胺有机溶剂中经搅拌反应得到化合物3,其中，Rx为NHSO2A2R2或OCH2CH3 ;
步骤三，将化合物3与脱Boc试剂在二氯甲烷和/或二氧六环有机溶剂中经搅拌反应 得到化合物4 ;
步骤四，在缩合剂和有机碱的作用下，化合物4与（S)-2-N-Boc8-烯-正壬氨基酸在 二氯甲烷有机溶剂中经搅拌反应得到化合物5 ;
步骤五，在惰性气体保护下，化合物5与Zhan催化剂在甲苯有机溶剂中进行反应，然后 加入2-巯基烟酸终止反应得到化合物6或式（IIbl)化合物，
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于：当Rx为NHSO2A2R2时，继续进行下列步骤 六和步骤七： 步骤六，式（IIbl)化合物与脱Boc试剂在二氯甲烷和/或二氧六环有机溶剂中经搅 拌水解反应得到化合物7 ;
步骤七，在有机碱的作用下，化合物7和1在N，N-二甲基甲酰胺有机溶剂中 Z2 0 经搅拌反应得到式（IIal)化合物，其中，X为卤素或羟基，当X为羟基时，反应液中还含有 缩合剂；
12. 如权利要求10所述的方法，其特征在于：当Rx为OCH2CH3时，化合物6进行下列步 骤a和步骤b: 步骤a，在无机碱的作用下，化合物6在水、四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中经搅拌水解 反应生成化合物8 ;
步骤b，先将化合物8与N，Ni -羰基二咪唑在二氯甲烷有机溶剂中搅拌反应后，再加AH2NSO2A2R2和有机碱继续进行反应得到式（IIbl)化合物，
13. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤b得到的式（IIbl)化合物继续进行 步骤六和步骤七： 步骤六，式（IIbl)化合物与脱Boc试剂在二氯甲烷和/或二氧六环有机溶剂中经搅 拌水解反应得到化合物7 ;
步骤七，在有机碱的作用下，化合物7和在N，N-二甲基甲酰胺有机溶剂中 Z2 0 经搅拌反应得到式（IIal)化合物，其中，X为卤素或羟基，当X为羟基时，反应液中还含有 缩合剂；
14.如权利要求10所述的方法，其特征在于，当Rx为OCH2CH3时， 化合物6进行步骤六'和步骤七'： 步骤六^，化合物6与脱Boc试剂在二氯甲烷和/或二氧六环有机溶剂中经搅拌水解 反应得到化合物9 ;
步骤七'，在有机碱的作用下，化合物9和ζ3ζ ；^γΧ在N，N-二甲基甲酰胺有机溶剂 Z2 6 中经搅拌反应得到化合物10,其中，X为卤素或羟基，当X为羟基时，反应液中还含有缩合 剂；
化合物10继续进行步骤a'和步骤b'， 步骤a'，在无机碱的作用下，化合物10在水、四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中经搅拌水 解反应生成化合物11 ;
步骤b'，先将化合物11与N，N'-羰基二咪唑在二氯甲烷有机溶剂中搅拌反应后，再 加入H2NSO2A2R2和有机碱继续进行反应得到式（IIal)化合物，
15. 如权利要求10或12所述的方法，其特征在于，式（IIbl)化合物在钯-碳催化剂 的催化下，与氢气反应得式（IIb2)化合物，
16. 如权利要求11、13或14所述的方法，其特征在于，式（IIal)化合物在钯-碳催化 剂的催化下，与氢气反应得式（IIa2)化合物，
17. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，式（IIb2)化合物继续进行下列反应： 式（IIb2)化合物与脱Boc试剂在二氯甲烷和/或二氧六环有机溶剂中反应得到化合 物7';
在有机碱的作用下，化合物7'和1在N，N-二甲基甲酰胺有机溶剂中经搅 22 6 - 拌反应得到式（IIa2)化合物，其中，X为卤素或羟基，当X为羟基时，反应液中还含有缩合 剂；
18. 如权利要求10?17任一项所述的方法，其特征在于，所述的有机金属碱为叔丁醇 钾和/或叔丁醇钠，所述的有机碱为二异丙基乙胺、三乙胺和/或1，8-二氮杂双环[5. 4. 0] 十一碳-7-烯，所述的脱Boc试剂为氯化氢、对甲苯磺酸或三氟乙酸。
19. 如权利要求12或14所述的方法，其特征在于，所述的无机碱为LiOH、NaOH和/或 KOH。
20. 如权利要求10?17任一项所述的方法，其特征在于，所述的缩合剂为2-(7-偶氮 苯并三氮唑）_N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯、0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、 6_氯苯并三氮唑-1，1，3, 3-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基 氨基丙基）碳酰二亚胺和/或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基，所述的惰性气 体为氮气。
21. 如权利要求10所述的方法，其特征在于， 步骤一具体是，有机金属碱在冰浴搅拌下分批缓慢加入含有化合物1与Boc-L-4-羟脯 氨酸的二甲基亚砜有机溶剂中，加料结束继续搅拌5?30分钟，然后于室温下继续搅拌反 应10?50分钟得到化合物2,其中，所述的有机金属碱为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠； 步骤二具体是，于冰浴搅拌下，向含有化合物2的二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺 O 溶液中加入缩合剂、化合和有机碱，然后室温搅拌反应过夜得到化合物3,其 中，RxSNHSO2A2R2或OCH2CH3，所述的缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，N，N'，N'-四 甲基脲六氟磷酸酯，所述的有机碱为二异丙基乙胺； 步骤三具体是，将化合物3的二氧六环溶液加热至65?75°C，然后加入对甲基苯磺酸， 继续搅拌反应3?6小时得到化合物4a;或者向化合物3的二氯甲烷溶液中，加入HCl的 二氧六环溶液，室肅揽拌过夜得到化合物4b:
步骤四具体是，在冰浴搅拌下，向含有（S)-2-N-Boc8-烯-正壬氨基酸和缩合剂的二 氯甲烷溶液中，加入化合物4和有机碱，室温搅拌反应过夜得到化合物5,其中，所述的缩合 剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯，所述的有机碱为二异丙 基乙胺； 步骤五具体是，将含有化合物5的甲苯溶液脱气后，在惰性气体保护下，搅拌加热至 64?68°C，加入Zhan催化剂反应1. 5?3小时，然后加入2-巯基烟酸终止反应1. 5?3 小时得到化合物6或式（IIbl)化合物，所述惰性气体为氮气。
22. 如权利要求21所述的方法，其特征在于：当Rx为NHSO2A2R2时，继续进行下列步骤 六和步骤七： 步骤六具体是，向含有式（Πbl)化合物的二氯甲烷溶液中加入氯化氢的二氧六环溶 液于室温搅拌下进行水解反应2?5小时得到化合物7a;
步骤七，向含有化合物7a的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入1<z 和有机碱，室 ΖζO 温下搅拌反应过夜得到式（IIal)化合物，其中所述的有机碱为二异丙基乙胺，其中，X为 卤素或羟基，当X为羟基时，反应液中还加入缩合剂，所述的缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮 唑）-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于：当Rx为OCH2CH3时，化合物6进行下列步 骤a和步骤b: 步骤a，向化合物6的四氢呋喃和甲醇溶液中，加入无机碱液，于18?22°C搅拌过夜生 成化合物8,其中，所述的无机碱液为LiOH、NaOH或KOH溶液；
步骤b，化合物8与N，V-羰基二咪唑在二氯甲烷溶剂中室温搅拌过夜后，加入H2NSO2A2R2和有机碱继续进行缩合反应2?5小时得到式（IIbl)化合物，所述有机碱为1， 8-二氮杂双环[5. 4.OlH^一碳-7-烯，
24. 如权利要求23所述的方法，其特征在于：得到的式（IIbl)化合物继续进行步骤 六和步骤七得到式（IIal)化合物， 步骤六，向含有式（IIbl)化合物的二氯甲烷溶液中加入盐酸的二氧六环溶液于室温 搅拌下进行水解反应2?5小时得到化合物7a;
步骤七，向含有化合物7a的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入和有机碱， Ζ2O 室温下搅拌反应过夜得到式（IIal)化合物，其中，所述的有机碱为二异丙基乙胺，X为卤 素或羟基，当X为羟基时，反应液中还加入缩合剂，所述的缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮 唑）-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
25. 如权利要求21或23所述的方法，其特征在于：向式（IIbl)化合物的甲醇溶液中 加入10%的钯-碳催化剂，氢气置换，搅拌反应若干小时得式（IIb2)化合物。
26.如权利要求22或24所述的方法，其特征在于：向式（IIal)化合物的甲醇溶液中 加入10%的钯-碳催化剂，氢气置换，搅拌反应若干小时得式（IIa2)化合物。
【文档编号】A61K38/06GK104447952SQ201410765138
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月11日 优先权日:2014年12月11日
【发明者】张所明 申请人:上海唐润医药科技有限公司