激酶抑制剂化合物的制作方法

专利名称：激酶抑制剂化合物的制作方法
激酶抑制剂化合物
相关申请
本申请要求2006年9月15日提交的美国临时专利申请第60/844,902 号的优先权，其内容通过引用整体并入本申请。
背景技术：
舒尼替尼(Sunitinib)是一种有效的多靶激酶抑制剂，已得到FDA 批准，可有效治疗癌症，最显著是肾细胞癌和胃肠道间质瘤。它还正在 经受多种其他癌症的临床试验。其结构是具有基础的二乙基氨基乙基侧 链特征的一种卩引哚酮衍生物。尽管舒尼替尼非常有效，但是其应用受到 副作用的阻碍。其在临床上最常见和严重的毒性是嗜中性粒细胞减少和 疲劳。
本发明描述了一类以环状侧链取代舒尼替尼的二乙基氨基乙基侧链 的新型舒尼替尼衍生物。它们被设计成通过改进舒尼替尼的选择性而克 服舒尼替尼的疲劳问题。最近，舒尼替尼类似物SU6668的蛋白质组学研 究发现SU6668除了抑制其他蛋白外还抑制AMPK( Godl等，《癌症研究》 2005, 65, 6919)。由于AMPK是骨骼肌中燃料和能量状况的关键感受器 (见Hardie和Sakamoto的综述，《生理学》2006， 21 , 48-60 )，猜测AMPK 的抑制可能是临床上观察到的舒尼替尼的疲劳毒性的原因。因此，舒尼 替尼的环状衍生物被设计成减少AMPK的抑制性活性，由此緩解舒尼替尼的疲劳问题。

发明内容
本发明涉及杂环化合物、包含所述化合物的组合物以及使用所述化 合物和所述化合物的组合物的方法。所述化合物和包含所述化合物的组 合物可用于治疗疾病和疾病症状，包括由激酶介导或与激酶有关的那些。
在一方面，本发明是一种化学式(I)的化合物或其药用盐、溶剂化 物或水合物<formula>formula see original document page 16</formula>其中，Cy是环状结构，可为环烷基、杂环、芳基或杂芳基，其各自
任选由Zp Z2以及Z3取代；
Ri、 R2、 R3、 R4以及Rs各自独立地为
(1) 氢或R6，其中，R6是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、 环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环或杂
环烷基，其各自由Zp Z2和一个或多个(优选一个或两个)Z3基团未取
代或取代；
(2) 國OH或-OR6;
(3) -SH或-SRe;
(4) -C(0)2H、國C(0)qR6、 -C(0)NR7R8、《(0)<:(0^117118或画0画(:(0)(1116, 其中，q是l或2;
(5) -S03H、 -S(0)qR6或-S(0)qNR7R8;
(6) 卤素；
(7) 氰基；
(8) 硝基；
(9) -Z4-NR7R8;(10) -Z4-N(R9)-Z5-NR10Rn;
(11) -Z4-顺2)-Z5-R6;
(12) -P(0)(OR6)2;
R7、 R8、 R9、 R1()、 Rn以及Ri2各自独立地为
(1) 氢或Re;
(2) R7和Rs和与它们所连接的氮原子一起可为杂环，所述杂环由 Z2以及Zs未取代或取代；或
(3) R9、 Rn)以及Rn的任两者和与它们连接的氮原子一起可为3元至 12元饱和或不饱和单杂环、双杂环或三杂环，所述杂环由Z2以及 Z3未取代或耳又代；
Z2以及Z3各自独立地为
(1) 氢或Zs,其中，Z6为(i)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、 环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、 环烷基芳基、杂环或杂环烷基；(ii)自身由一个或多个相同或不同的(i)基 团取代的(i)基团；或(iii)由一个或多个下列的(2)至(13)基团取代的(i)或(ii)
基团；
(2) -OH或画OZ";
(3) 画SH或-SZ"
(4) -C(0)2H、 C(0)qZ16、 -C(0)NZ17Z18、 -C(0)C(0)NZ17Z18或 -0-C(0)qZ16，其中，q是l或2;
(5) -S03H、 -S(0)qZ!6或-S(0)qNZnZ";
(6) 卤素；
(7) 氰基；
(8) 硝基；
(9) -Z4-NR17R18;
(10) -Z4-N(Z18) -Z5-NZ19Z20;
(11) 氧代；
(12) -0-C(0)-Z16;
(13) Z2以及Z3的任两者一起可为亚烷基、亚烯基、芳基、杂芳基，或者和与它们连接的原子一起可为完整的3元至8元饱和或不 饱和环的杂环； Z4和Zs各自独立地为 :1)单键；
〔2) -Zn-S(0)q-Z12-; 〔3) -Zu-C(0)-Z12-; 〔4) _Z -0-Z12-; 〔5) -Zi广S-Zi2國； 〔6)-Zu-0-C(0)-Z12-;或 〔7) -Zn-C(O)-O-Zw Zn和Z^各自独立地为
:l)单键；
〔2)亚烷基； 〔3)亚烯基；或 〔4)亚炔基；
各Z^独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、 环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基 芳基、杂环或杂环烷基，各自任选由一个或多个下列基团取代
(2) 画OH或-OZu;
(3) -SH或画SZn;
(4) -C(0)2H、 C(0)qZ21、 -C(0)NZ17Z18、誦C(0)C(0)NZnZ^或 -0-C(0)qZ21,其中，q是l或2;
(5) -S03H, -S(0)qZ21,或-S(0)qNZ17Z18;
(6) 卤素；
(7) 氰基；
(8) 硝基；
(9) -Z4-NZ17Z1S;
(10) -Z4-N(Z18) -Z5-NZ19Z20;
(11) 氧代；
18(12) -0-C(0)-Z21;
各Zn独立地为氢、烷基、烯基、炔基 基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、 烷基芳基、杂环或杂环烷基；
各Z^独立地为氢、烷基、烯基、炔基 基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、 烷基芳基、杂环或杂环烷基；
各Z^独立地为氢、烷基、烯基、炔基 基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、 烷基芳基、杂环或杂环烷基；
各Z2。独立地为氢、烷基、烯基、炔基 基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、 烷基芳基、杂环或杂环烷基；
各Zn独立地为氢、烷基、烯基、炔基 基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、'芳烷基、 烷基芳基、杂环或杂环烷基；各Z22独立地为
(2) -OH或-OZu;
(3) 画SH或-SZ^;
(4) -C(0)2H、 C(0)qZ21、 -C(0)NZ21Z21、 -C(0)C(0)NZ21Z21,或 -0-C(0)qZ21,其中，q是l或2;
(5) -S03H、 -S(0)qZ21,或-S(0)qNZ2&;
(6) 卤素；
(7) 氰基；
(8) 硝基；
(9) -Z4-NZ21Z21;
(10) -Z4-N(Z21)-Z5-NZ21Z21;
(11) 氧代；
(12) -0-C(0)-Z21;
其中，Zn和Zm或Z^和Z2。，和与它们连接的氮原子一起可为杂
环烷基、环烷基烷基、环烯 杂芳基烷基、烷基芳基、环
环烷基、环烷基烷基、环烯 杂芳基烷基、烷基芳基、环
环烷基、环烷基烷基、环烯 杂芳基烷基、烷基芳基、环
环烷基、环烷基烷基、环烯 杂芳基烷基、烷基芳基、环
环烷基、环烷基烷基、环烯 杂芳基烷基、烷基芳基、环
19环，所述杂环可由1、 2或3个独立的Zm取代；以及
其中，Z18、 Z19或Z2。和与它们连接的氮原子一起可为3元至12元 饱和或不饱和单杂环、双杂环或三杂环，所述杂环由1、 2或3个独立的 Zu取代；
条件是，所述化合物不是化学式IIa或lib的化合物。
<formula>formula see original document page 20</formula>IIa
<formula>formula see original document page 20</formula>lib
在另一方面，本发明是一种化学式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂 化物或水合物，其中
R^、 R2、 R3、 R4以及Rs各自独立地为
(1)氢或Re，其中，Rfi是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、
环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环或杂
环烷基，各自由Zp Z2和一个或多个(优选一个或两个)Z3基团取代； 〔2)画OH或-OR6; 〔3)國SH或國SR6;
(4) -C(0)2H、 -C(0)qR6、 -C(0)NR7R8或-0-C(0)qR6，其中，q是l或
2;
5) -S03H、 -S(0)qR6或-S(0)qNR7R8;
6) 卤素；
7) 氰基；
8) 硝基；
9) -Z4-NR7R8;
10) -Z4-N(R9)-Z5-NR10Rn;
11) -Z4-N(R12)-Z5-R6;
12) -P(0)(OR6)2。其中，Cy是环状结构，可为环烷基、杂环、芳基或杂芳基，各自任
选由Zi、 Z2以及Zs取代；
R^、 R2、 R3、 R4以及Rs各自独立地为
(1) 氢或R6，其中，Rfi是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、 环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环或杂
环烷基，各自由Zp Z2和一个或多个(优选一个或两个)Z3基团未取代
或取代；
(2) -OH或-ORe;
(3) 画SH或-SRe;
(4) -C(0)2H、 -C(0)qR6、 -C(0)NR7R8或-0-C(0)qR6，其中，q是l或
2;
(5) -S03H、 -S(0)qR^-S(0)qNR7R8;
(6) 卤素；
(7) 氰基；
(8) 硝基；
(9) -Z4-NR7R8;
(10) -Z4-N(R9)-Z5-NR10Rn;
(11) -Z4-顺2)画Z5画R6;
(12) -P(0)(OR6)2;
R7、 R8、 R9、 R1()、 Ru以及R42各自独立地为
(1) 氢或Re;
(2) R7和R8和与它们所连接的氮原子一起可为杂环，所述杂环由Zp
在一方面，本发明是一种化学式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂 化物或水合物Z2以及Zs未取代或取代；或
(3)R9、 Ru)以及Rn的任两者和与它们连接的氮原子一起可为3元至 12元饱和或不饱和单杂环、双杂环或三杂环，所述杂环由Z2以及 Z3未取代或取代；
Zp Z2以及Z3各自独立地为
(1) 氢或Z6，其中，Z6为(i)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、 环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、 环烷基芳基、杂环或杂环烷基；(ii)自身由一个或多个相同或不同的(i)基 团取代的(i)基团；或(iii)由Zi、 Z2和Z3定义的一个或多个下列的(2)至(13) 基团取代的(i)或(ii)基团；
(2) 國OH或-OZ6;
(3) -SH或画SZ"
(4) -C(0)2H、 C(0)qZ6、 -C(0)NZ7Z8或-0-C(0)qZ6，其中，q是l或
2;
(5) -S03H、 -8(0、26或-3(0)^2728;
(6) 卤素；
(7) 氰基；
(8) 硝基；
(9) -Z4-NR7R8;
(10) -Z4-N(Z8) -Z5-NZ9Z10;
(11) 氧代；
(12) -0-C(0)-Z6;
(13) Z2以及Z3的任两者一起可为亚烷基、亚烯基、芳基、杂芳 基，或者和与它们连接的原子一起可为完整的3元至8元饱和或不饱和 环的杂环；
Z4和Z5各自独立地为
(1) 单键
(2) -Zn-S(0)q-Z12-;
(3) -Z -C(0)-Z12-;(4) -Z -0-Z12-;
(5) -Zn-S-Zu-;
(6) -Zn國0-C(0)誦Z『；或
(7) -Z -C(0)-0-Z12;
Z7、 Z8 、 Z9以及Zn)各自独立地为
(1) 氢或Z6;
(2) Z7和Z8或Z9和Z1Q和与它们所连接的氮原子一起可为杂环，所述 杂环由Zi、 Z2以及Z3未耳又代或耳又代；或
(3) Z8、 Zg或Zn)的任两者和与它们连接的氮原子一起可为3元至12 元饱和或不饱和单杂环、双杂环或三杂环，所述杂环由Z^ Z2以及Z3未 取代或取代；
Zu和Zi2各自独立地为
(1) 单键；
(2) 亚烷基；
(3) 亚烯基；或
(4) 亚炔基；
条件是，所述化合物不是化学式IIa或lib的化合物。
在其他方面，所述化合物是本发明任何化学式中的那些(包括其任 何组合)
其中，Cy是任选由Z^ Z2以及Z3取代的非芳族环烷基或杂环结构； 其中，Cy是任选由Z" Z2以及Z3取代的杂环结构； 其中，4-吲哚酮位置中的R4、 R2或R3不是杂环或杂芳基； 其中，Cy是任选取代的环烷基； 其中，Cy是任选取代的5元环杂环；其中，Cy是任选取代的6元环杂环； 其中，Cy是任选取代的杂芳基；以及
其中，化学式I的化合物是Cy是本发明任何图表中描述的化合物或 其药用盐、溶剂化物或水合物。
另一方面是一种具有化学式(III)结构的化合物(或其药用盐、溶剂化 物或水合物)
(III)
其中，Rp R2、 Rs以及Cy如本发明所定义，其包括化学式(I)中的那些。
化学式(III)的其他方面是下述的那些其中，R3是卣素；其中，R3 是氟；以及，其中，R4和R2是H, R3是氟。
在另一方面，本发明涉及一种治疗具有相应需要的受治疗者的疾病 或疾病症状的方法，所述方法包括将有效量的 一种本发明任何化学式的 化合物或其药用盐、溶剂化物或水合物(或其组合物)给药于所述受治 疗者。所述疾病或疾病症状可为由激酶(例如，VEGFR、 PDGFR、 KIT、 Flt-3、 RET)介导的那些中的任一种。所述疾病或疾病症状可为癌症，包 括，例如肾细胞癌和胃肠道间质瘤，肿瘤或增生性紊乱。
在另一方面，本发明涉及一种调节(例如，抑制、拮抗、激动)激 酶活性的方法，所述方法包括使激酶与本发明任何化学式的化合物或其 药用盐、溶剂化物或水合物(或其组合物)接触。
在另 一 方面，本发明涉及一种制备本发明化学式I的化合物的方法， 所述方法包括使一种本发明所述的中间体与一种试剂反应，提供本发明 所定义的一种化学式I的化合物。在另一方面，本发明涉及一种组合物，所述组合物包含一种本发明 任何化学式的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，和 一种药学上可接受的载体。所述组合物还可包含另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及一种调节具有相应需要的受治疗者的生长
因子受体(例如，VEGFR、 PDGFR、 KIT、 Flt-3、 RET)活性的方法， 所述方法包括将有效量的 一种本发明任何化学式的化合物或其药用盐 (或其组合物)给药于所述受治疗者。
在其他方面，本发明涉及一种组合物，所述组合物包含一种本发明 任何化学式的化合物， 一种另外的治疗剂，以及一种药学上可接受的载 体。所述另外的治疗剂可为抗癌剂、抗肿瘤剂、抗增生剂，或通常在癌 症治疗方案中作为主剂或辅剂给药的任何其他药剂(例如，止恶心，抗 贫血等)。
本发明的又一方面涉及一种治疗患有癌症、肿瘤、增生紊乱等或与 癌症、肺瘤、增生紊乱等相关的疾病或疾病症状(包括但不限于)的受 治疗者(例如，哺乳动物、人、马、狗、猫)的方法。所述方法包括将 有效量的本发明所述的化合物或本发明所述的组合物给药于所述受治疗 者(包括被鉴定为具有所述治疗需要的受治疗者)，以产生所述作用。鉴 定具有所述治疗需要的受治疗者可以基于受治疗者或卫生保健专业人员 的判断，可以是主观的(例如，观点)或客观的(例如，通过试-验或i貪 断方法可测量的)。
本发明的又一方面涉及一种治疗患有激酶介导疾病或疾病症状(包 括但不限于癌症、肺瘤、增生紊乱等)的受治疗者(例如，哺乳动物、 人、马、狗、猫)的方法。所述方法包括将有效量的一种本发明所述的 化合物或一种本发明所述的组合物给药于所述受治疗者(包括被鉴定为 具有所述治疗需要的受治疗者)，以产生所述作用。鉴定具有所述治疗需 要的受治疗者可基于受治疗者或卫生保健专业人员的判断，并可以是主 观的(例如，观点)或客观的(例如，通过试验或诊断方法可测量的)。
所述治疗方法包括副作用被最小化或不存在的方面。在一方面，所 述化合物优先于抑制AMPK而选择性抑制激酶耙，在另一方面，所述化合物相对于抑制AMPK而选择性地优先抑制激酶靶，具有比舒尼替尼更 好的选择性，在另一方面，所述受治疗者经受了很小的疲劳副作用或无 疲劳副作用。
另一方面是一种鉴定优先于抑制AMPK而选择性抑制激酶靶的激酶 抑制剂的方法，所述方法包括(i)分析一种试-验化合物对激酶的抑制； (ii)分析所述试验化合物对AMPK的抑制；(iii)评价所述试验化合物相 对于抑制AMPK而是否优先抑制激酶耙。其他方面是方法，所述方法中 的试验化合物相对于抑制AMPK而优先抑制激酶靶，具有比舒尼替尼更 好的选择性。
另一方面是一种治疗具有相应需要的受治疗者的疾病或疾病症状的 方法，所述方法包括将有效量的一种由上述方法鉴定的化合物或其药用 盐、溶剂化物或水合物给药于所述受治疗者。
本发明还涉及一种制备本发明所述的化合物的方法，所述方法包括 本发明方案或实施例中所述的任何反应或试剂。可选地，所述方法包括 获取任一种本发明所述的中间化合物，并在一个或多个步骤中使之与一 种或多种化学试剂反应以生成本发明所述的化合物。
本发明范围内还包括一种包装产品。所述包装产品包括容器、于所 述容器中的一种前述化合物，以及与所述容器有关并指示所述化合物的 给药以用于治疗与激酶调节相关的紊乱(例如，癌症、肿瘤、增生性紊 乱等)的说明(例如，标签或嵌入物)。
本发明的另 一 方面是 一 种用于治疗或预防本发明所述的受治疗者的 疾病、紊乱或其症状的本发明的化合物。
本发明的另 一方面是本发明的化合物在制备用于治疗或预防本发明 所述的受治疗者的疾病、紊乱或其症状的药剂中的用途。
在其他实施方案中，本发明所述的化合物、组合物以及方法是本发 明图表的任何化合物或包括它们的方法。
本发明的一种或多种实施方案的细节在下文的附图
和具体实施方式
中描述。本发明的其他特征、目的以及优点将从具体实施方式
和权利要 求中显而易见。
具体实施例方式
如本发明所使用，术语"卣素"或"囟代"是指氟、氯、溴或碘中的任何 基团。
术语"烷"或"烷基"是指具有1至12个碳原子、优选1至8个碳原子 的直链或支链烃。用语"低级烷基"是指具有1至4个碳原子(全包括) 的烷基。术语"芳烷基"是指其中烷基氢原子被芳基取代的部分(moiety )。 术语"烯基"是指具有至少一个双键的2至10个碳原子、优选2至4个碳 原子的直链或支链烃基。在烯基与氮原子键合的情况中，优选该基团不 直接通过携带双键的碳键合。
术语"烷氧基"是指-O-烷基。术语"亚烷基二氧代"是指-O-R-O-结构的 二价种类，其中，R代表烯基。
术语"炔基"是指具有至少一个三键的2至10个碳原子、优选2至4 个碳原子的直链或支链烃基。在炔基与氮原子键合的情况中，优选该基 团不直接通过携带三键的碳键合。
术语"烯基"是指由单键(例如，-(CH2)x-，其中X是1至5 )连接的 1至5个碳原子的二价直链桥，所述碳原子可被1至3个低级烷基取代。
术语"亚烯基"是指具有被单键连接的一个或两个双键的2至5个碳 原子的直链桥，所述碳原子可被1至3个低级烷基取代。示例的亚烯基 是-CH=CH-CH=CH- 、 -CH2-CH=CH- 、 -CH2-CH=CH-CH2-、 -C(CH3)2CH=CH-以及國CH(C2H5)画CI^CH画。
术语"亚炔基，，是指被单键连接的其中具有三键的2至5个碳原子的 直链桥，所述碳原子可被1至3个低级烷基取代。示例的亚炔基是-CC-、 -CH2-CC- 、 -CH(CH3)-CC-以及-CC-CH(C2H5)CH2画。
本发明所应用的术语"环烷基"和"环烯基"包括分别具有3至12个碳、 优选3至8个碳以及更优选3至6个碳的烃基的饱和和部分不饱和的环。
术语"芳"或"芳基"是指含有6至14个碳原子的芳环基(例如，6元 单环体系、IO元双环体系或14元三环体系)。示例的芳基包括苯基、萘 基、联苯基以及蒽。术语"杂环"、"杂环的"、或"杂环基"是指完全饱和或部分不饱和的环
状基团，例如，3至7元单环体系，7至12元双环体系，或10至15元 三循环体系，其在至少一个环中具有至少一个杂原子，其中，各环的O、 1、 2或3个原子可被取代基取代。含有杂原子的杂环基团的各环可具有 选自氮原子、氧原子和/或硫原子的1、 2、 3或4个杂原子，其中氮和硫 杂原子可任选被氧化，氮杂原子可任选被季铵化。杂环基团可在环或环 体系的任何杂原子或碳原子处连接。
"杂芳基"是指具有包含选自N、 0或S的1、 2、 3或4个环杂原子、 其余环原子为C并且具有完全轭合的兀电子体系的5至12个环原子的单 环或稠环(即，共有一对相邻的原子的环)，其中，各环的0、 1、 2、 3 或4个原子可被取代基取代。杂芳基的非限制性实例为吡咯、吹喃、瘗 p分、口米p坐、口惡峻、p塞p坐、p比p坐、p比口定、口密p定、奮p林、p奎口坐淋、异p查淋、 嘌p令以及口卡。坐。
术语"氧代"是指氧原子，当其与碳连接时形成羰基，当其与氮连接 时形成氧化氮，当其与碌L连接时形成亚石风或石风。
术语"酰基"是指烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环基羰基或 杂芳基羰基取代基，其中的任一者可进一步被取代基取代。
术语"取代基"是指在本发明所述的任何官能团上"取代"的基团，例
如，在所述基团的任何原子上的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、 芳基、杂环基或杂芳基。合适的取代基包括但不限于卣素、CN、 N02、 OR15、 SR15、 S(0)2OR15、 NR15R16、 C广C2全氟烷基、C广C2全氟烷氧基、 1,2-亚甲基二氧基、C(0)OR15, C(0)NR15R16 、 OC(0)NR"R16 、 NR15C(0)NR15R16、 C(NR16)NR15R16、 NR15C(NR16)NR15R16、 S(0)2NR15R16、 R17、 C(O)R17、 NR"C(0)R17、 S(O)R17、 S(0)2R17、 R16、氧代、C(O)R16、 C(0)(CH2)nOH、 (CH2)nOR15、 (CH2)nC(0)NR15R16、 NR15S(0)2R17、其中， n独立地为0-6 (全包括)。各R15独立地为氬、d-C4烷基或(:3《6环烷 基。各R"独立地为氢、CVC6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、CrC4 烷基或C3-Q环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的d-C4烷基。各R17 独立地为CVC6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C广C4烷基或C3-Q环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的d-C4烷基。各R15、 R"以及R"中
的各CVC6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或d-C4烷基可任选由囟素、
CN、 d隱C4烷基、OH、 C广C4烷氧基、NH2、 d-C4烷基氨基、C广C4二烷 基氨基、CVC2全氟烷基、d-C2全氟烷氧基或1，2-亚曱二氧基取代。
一方面，基团上的取代基独立地为氢、羟基、卣素、硝基、S03H、 三氟曱基、三氟曱氧基、烷基(C广Q直链或支链)、烷氧基(d-C6直链 或支链)、O-苄基、O-苯基、苯基、1,2-亚甲基二氧基、羧基、吗啉基、 哌咬基、氨基或OC(0)NR15R16。各R"和R"如上所述。
术语"治疗"或"治疗的"是将本发明所述的一种化合物给药于受治疗 者，目的是治愈、愈合、緩解、减轻、改变、矫正、改善、改进或影响 一种疾病、该疾病的症状或该疾病的易患性。
"有效量"是指赋予被治疗的受治疗者治疗效果的化合物的量。所述 治疗效果可为客观的(即，通过某些试验或标志物可测量的)或主观的 (即，受治疗者给出效果的提示或感觉到的效果)。上述化合物的有效量 的范围可为从约0.1 mg/Kg至约500mg/Kg。有效量还可根据给药途径以 及与其他制剂协同使用的可能性而不同。
可用于所述组合物和方法的代表性的化合物在这里描述
29表1
<formula>formula see original document page 30</formula>
表1的化合物还包括下列的
5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-口引哚-(32)-亚基曱基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸(l-乙酰基-哌啶-4-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-口引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(l-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺，
N-(2H-3,4,5,6-四氢吡喃-4-基;K5-[(5-氟-2-氧代(lH-苯并[d]唑啉-3-亚 基))甲基]-2,4-二曱基吡咯-3-基}甲酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-口引哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸派咬-4-基酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲咪-(32)-亚基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((S)-l-乙酰基-p比咯烷-3-基)-酰胺，
5-[5曙氟-2-氧代-l，2-二氩-吲哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯國3國 羧酸((S)-1 -甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基曱基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸(l,l-二氧代-四氢-p塞吩-3-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(32)-亚基曱基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(l-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-11引哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸(3,4，5,6-四氢-2H-[l,3']联吡咬基-4-基)-酰胺，
5画[5-氟画2-氧代-l ,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]國2,4國二甲基國lH-吡咯-3画 羧酸(4-羟基-l，l-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l,2画二氢-吲哚画(3Z)-亚基曱基]-2,4画二甲基-lH-吡咯誦3國 羧酸(l，l-二氧代-六氢-噻吡喃-4-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-。引哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((S)-6-氧代-哌啶-3-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1 ，2-二氢-p引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二曱基-1H-吡咯-3-羧酸((2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-p比喃-2-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-卩引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[1-(2-羟基-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引味-(32)-亚基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(8)-1-(2-羟基-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5画[5-氟-2-氧代國l,2國二氢-吲咮画(3Z)-亚基曱基]-2，4-二曱基-lH國吡咯曙3國 羧酸(4-羟基-四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((S)-2-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-[5-氟画2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)國亚基甲基]-2，4画二甲基-111-吡咯國3-
31羧酸(l-节基-4-羟基-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-11引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-畔咯-3-羧酸(l-乙酰基-4-羟基-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸(l-二甲基氨基草酰基-哌啶-4-基)-酰胺，
5-[5-氟J-氧代-l》二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2+二甲基-lH-吡咯-3-羧酸((S)-l-二甲基氨基草酰基-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-[5國氟画2-氧代-l,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基國lH-吡咯画3陽 羧酸((2S,3S,4R,5S)-3，4-二羟基-5-羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-卩引哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((S)-l-氨甲酰基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-羟基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5-[5國氟-2國氧代画l,2-二氢-吲哚画(3Z)-亚基甲基]國2,4-二甲基-lH-吡咯画3画 羧酸[(R)-2-(2 -羟基-乙基)-3-氧代-异噁唑啉-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-。引哚-(32)-亚基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((R)-2-二甲基氨甲酰基甲基-3-氧代-异噁唑4-4-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((R)-2-乙基-3-氧代-异噁唑啉-4-基)-酰胺，
5國[5-氟國2-氧代-1,2-二氢画p引哚画(3Z)國亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3画 羧酸((R)-2-氨甲酰基甲基-3-氧代-异噁唑啉-4-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-吲咮-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(11)-2-(2-曱氧基-乙基)-3-氧代-异噁唑啉-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l,2画二氢-口引哚-(3Z)國亚基曱基]-2,4-二甲基-lH-p比咯-3画 羧酸((R)-3-氧代-2-吡啶-3-基甲基-异噁唑啉-4-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-卩引哚-(32)-亚基曱基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基)-异噁唑啉-4-基]-酰胺，
5-[5-氟画2-氧代-l,2-二氢國p引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH國p比咯曙3國 羧酸[(11)-3-氧代-2-(四氢-呋喃-3-基)-异噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[l-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，
4- (《5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡 咯-3 -羰基}-氨基)-哌咬-1 -羧酸二曱基酰胺，
5- [5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((S)-1 -二甲基氨甲酰基-吡咯烷-3 -基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(3)-1-(2-甲氧基-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，
N-((3R)氧杂环戊-3-基M5-[(5-氟-2-氧代(lH-苯并[d]唑啉-3-亚基》曱 基]-2,4-二甲基吡咯-3-基}羧酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(R)-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-氧代-异噁唑啉-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基曱基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-。引哚-(32)-亚基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((S)-2-氧代-l-吡啶-4-基曱基-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-[5-氟-2画氧代-l,2-二氢-吲哚國(3Z)國亚基甲基]画2,4画二甲基-lH-吡咯-3画 羧酸[(11)-3-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基曱基)-异噁唑啉-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1 ，2-二氢-丐l哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(8)-1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-口引哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-巧l哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[l-(2-二曱基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-二曱基氨基-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5-[5-氟J-氧代-l;二氢-P引哚-(3Z)-亚基曱基]A^二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-巧l哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-幾基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸(6'-曱基-3，4,5,6-四氢-2H-[l,3']二吡啶-4-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氢-卩引哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-卩引哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-2-氧代小(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5—[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[1-(2-曱磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-11引哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-卩引哚-(3Z)-亚基曱基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(R)-2-(2-甲磺酰基-乙基)-3-氧代-异噁唑啉-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-卩引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-2-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-异噁唑啉-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-2-(2-乙氧基-乙基)-3-氧代-异噁唑啉-4-基]-酰胺，
5—[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引哚-(32)-亚基曱基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-甲氧基-乙基)-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氢-呋喃-3-基曱基)-异噁唑啉-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氢-卩引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基曱基)-异噁唑啉-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-卩引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二曱基-识-吡咯-3-羧酸[(8)-2,5-二氧代-l-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氢-口引哚-(3Z)-亚基曱基]-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-2,5-二氧代-l-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲咮-(32)-亚基曱基]-2，4-二甲基-11^吡咯-3-羧酸((S)-1-二甲基氨甲酰基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺。
表1的化合物还包括下列的
5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-P引咮-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸(4-羟基-环己基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(4-氨基-环己基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(4-氧代-环己基)-酰胺，
5-[5國氟-2-氧代-l，2-二氢-吲哚-(3Z)画亚基曱基]-2，4國二曱基-lH画吡咯-3画 羧酸((lS,2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺，
5-[5-氟-2画氧代-l,2-二氢-卩引哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4画二甲基-lH-吡咯-3國 羧酸((lS,2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺，
5-[5-氟画2画氧代画l,2画二氢-吲哚-(3Z)-亚基曱基]-2，4画二曱基誦lH画吡咯-3國 羧酸(4-乙酰基氨基-环己基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-卩引哚-(3Z)-亚基曱基]國2,4-二曱基國lH-吡咯-3画 羧酸(4-甲磺酰基氨基-环己基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((lS,2S)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-卩引哚-(32)-亚基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[4-(吗啉-4-羰基)-环己基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[4-(吡咯烷-l-羰基)-环己基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[4-(氮丙啶-l-羰基)-环己基-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引味-(32)-亚基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(1R,3 S)-3 -(吡咯烷-1 -羰基)-环戊基]-酰胺，5-[5画氟-2画氧代画l,2画二氢画p引哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4画二甲基-lH國吡咯-3國 羧酸[(lR,3S)-3-(吗啉-4-羰基)-环戊基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-11引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(lR，3S)-3-(氮丙啶-l -羰基)-环戊基]-酰胺，
5-[5画氟-2-氧代-l,2-二氢-P引哚-(3Z)画亚基甲基]-2，4國二甲基-lH-吡咯-3画 羧酸[(lR，2S)-2-(吡咯烷-l-羰基)-环戊基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-。引咮-(32)-亚基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(lR,2S)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(32)-亚基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(lR，2S)-2-(氮丙啶-l-羰基)-环戊基]-酰胺。
在上表中的结构中，R基团经描述为"NH2"的氨基氮原子连接，因此 是指连接至描述为"N-环状基团"的羰基的部分(moiety),其中所述环状 基团是环烷基、环烯基、杂环基(其中的任一者可以被取代)。
激酶介导的化合物可通过体外方法(例如，基于细胞和非细胞的) 和体内方法鉴定。这些方法的代表性实例描述于本发明的实施例中。
本发明考虑的取代基和变量的组合仅为导致生成稳定化合物的那 些。本发明所使用的术语"稳定的"是指其中具有足以允许制备的稳定性 和维持化合物的完全性持续可用于本发明所述目的(例如，治疗性或预 防性给药于受治疗者)的足够的一段时间的化合物。
本发明所述的化合物可使用在本发明方案中所述的传统方法合成。 在本发明方案中，除非明确相反的情况，化学式中的变量对应于本发明 其他化学式中定义的相似位置。
所合成的化合物从反应混合物分离并可通过诸如柱色谱法、高压液 相色谱法或重结晶的方法进一步纯化。本领域技术人员可以理解的是，
显而易见的。另外，各合成步骤可以以交替顺序或次序来实施，以提供 所需的化合物。可用于合成本发明所述化合物的合成化学转化和保护基 团的方法(保护和去保护)为本领域已知，包括，例如，描述于下列参 考文献中的那些，R.Larock,《综合有机转化》，第二版，Wiley-VCH出版公司(1999); T.W. Greene和P.G.M. Wuts,《有机合成中的保护基团》，第 三版，John Wiley和Sons (1999); L. Fieser和M. Fieser，《费兆和费兆有 机合成试剂》，John Wiley和Sons (1999);以及L. Paquette编辑，《有机合 成试剂百科全书》，John Wiley和Sons (1995),及其后续版本。本发明的 化合物可含有一个或多个不对称中心，由此可作为外消S走体和外消"走混 合物、单对映体、单独的非对映体和非对映体混合物存在。这些化合物 的所有这些异构形式明确地包括在本发明中。本发明的化合物还可以表 现为多种互变异构形式，在这些情况中，本发明明确地包括本发明所述 化合物的所有互变异构形式。所述化合物的所有这些异构形式明确地包 括在本发明中。本发明所述化合物的所有晶体形式明确地包括在本发明 中。
如本发明所使用的，本发明的化合物，包括本发明所述化学式的化 合物，并且于意预包括其药学上可接受的衍生物或前药的实施方案中。 "药学上可接受的衍生物或前药"是指本发明化合物的药学上可接受的 盐、酯、酯盐或其他衍生物，当给药于受者时，能够提供(直接或间接) 本发明的化合物。特别有利的衍生物和前药为当将本发明的化合物给药 于哺乳动物时(例如，通过允许口服给药的化合物较易吸收至血液中)
增加所述化合物的生物利用度的那些或相对于母体类增强母体化合物至 生物腔室(例如，脑或淋巴系统)的递送的那些。优选的前药包括其中 增强水溶性或通过消化道膜的活性运输的基团连接至本发明所述的化学 式结构上的衍生物。参见，例如，Alexander, J.等,《医学化学杂志》1988, 31, 318-322; Bundgaard,H.《前药设计》；阿姆斯特丹爱思唯尔，1985;第 1-92页；Bundgaard,H.; Nielsen, N.M.《医学化学杂志》1987, 30, 451-454; Bundgaard,H.A《药物设计和开发教科书》；瑞士哈伍德学术出版社，1991; 第113-191页；Digenis，G.A.等，《实验药理学手册》1975， 28, 86-112; Friis， G. J.; Bundgaard, H. A《药物设计和开发教科书》；第2版;阿姆斯特丹海 外出版社，1996;第351-385页；Pitman, I. H.医学研究综述》1981, 1, 189-214; Sinkula, A. A.; Yalkowsky.《药学科学杂志》1975, 64, 181-210; Verbiscar,A, J.; Abood,L. G《医学化学杂志》1970, 13, 1176-1179; Stella, V.J.; Himmelstein, K, J.《医学化学杂志》1980， 23, 1275-1282; Bodor, N.; Kaminski， J. J.《医学化学年报》1987,22,303-313。
本发明的化合物可通过连接合适的官能团而修饰，以增强选择性的 生物特性。这些^f'务饰为本领域已知，包括增加至既定的生物腔室(例如 血液、淋巴系统、神经系统)的生物学渗透性、增加口服利用度、增加 允许通过注射给药的可溶性、改变代谢并改变排泄速率的那些。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生于药学上可接受的无机 和有机的酸和石咸的那些。合适的酸性盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、 藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯^黄酸盐、重硫酸盐、丁酸盐、柠檬 酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺 酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖庚酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚 酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氬碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、 马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸 盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸 盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫 氰酸盐、曱苯磺酸盐以及十一酸盐。其他酸，诸如草酸，尽管自身不是 药学上可接受的，但在获得本发明化合物和它们的药学上可接受的酸加 成盐中，可用于可用作中间物的盐的制备。衍生自合适的碱的盐包括碱 金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铝以及N-(烷基)4+盐。本发明还考 虑了本发明所揭示的化合物的任何碱性的含氮基团的季铵化。可溶于水 或可溶于油或可分散的产物可通过这种季铵化而获得。
本发明所述化学式的化合物可通过，例如，静脉内、动脉内、真皮 下(subdermally )、腹腔内、月几肉内或皮下(subcutaneouly)注射纟合药， 或通过口服、口腔、鼻、经粘膜、体表、在眼用制剂中或通过吸入给药， 其剂量范围为每4至120小时约0.5至约100mg/kg体重，可选地，1 mg 和1000 mg/次之间的剂量，或才艮据具体药物的要求来定。本发明的方法 考虑了有效量化合物或化合物组合物的给药，以获得所需或所述的效果。 典型地，本发明的药用组合物将每天给药约1次至约6次，或可选地， 作为连续输注给药。这种给药可用作慢性或急性治疗。可以与载体物质组合以产生单剂型的活性组分的量将根据所治疗的受治疗者和具体的给
药方式而不同。典型的制剂将含有约5%至约95%的活性化合物(w/w)。 可选地，这些制剂含有约20%至约80%的活性化合物。
比上述的那些较低或较高的剂量可以被需要。对于任何特定患者的 具体给药和治疗方案取决于多种因素，包括所应用的具体化合物的活性、 年龄、体重、 一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物 联合、疾病的严重性和病程、异常状况或症状，患者对疾病、异常状况 或症状的处置，以及治疗医师的判断。
当患者的异常状况改善时，如果需要，可以进行本发明的化合物、 组合物或组合的维持剂量的给药。接着，给药的剂量或频率或这二者作 为症状的函数可以被减少至维持所改善状况的水平，当所述症状被緩解 至所希望的水平时，治疗应该停止。然而，当疾病症状任何复发时，患
者可需要基于长期的间歇治疗。
本发明所述的组合物包括有效量的本发明所述的化学式的化合物， 以及，如果存在的话，另外的治疗剂，以用于实现疾病或疾病症状、包 括激酶介导的紊乱或其症状的调节。包括另外的治疗剂的实例的参考文 献为1)《伯格氏医学化学和药物发现》，第6版，Alfred Burger, Donald J.Abraham,编辑，第1至6巻，威利国际出版公司，纽约，2003。另外的 治疗剂包括但不限于用于治疗疾病、紊乱或其症状的治疗剂，包括，例 如，抗癌剂、抗增生剂、抗肿瘤剂(antineoplastic agents )、抗肺瘤剂
(antitumor agents )、抗代谢型/胸苷酸合成酶抑制剂抗肺瘤剂、烷基化类 抗肿瘤剂、抗生素类抗肺瘤剂，或通常作为癌症治疗方案中的主剂或辅 剂的任何其他治疗剂(例如，止恶心剂、抗贫血剂等)，包括例如，硫酸 长春石咸、长春新碱、长春地辛、vinestramide、长春瑞滨、长春曲醇、长 春利定、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene、醋酸 曱地孕酮、阿那曲唑、来曲唑、硼唑、依西美坦、氟他米特、尼鲁米特、 比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸戈舍瑞林、luprolide、非那雄胺、赫赛汀
(herceptin)、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、多柔比星、柔红霉素、 表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素、光辉霉素、顺铂、卡铂、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞
替派、长春新碱、紫杉酚、泰索帝(taxotere)、依托泊苷、替尼泊苷、安 吖啶、伊立替康、托泊替康、埃博霉素、易瑞沙、阿瓦斯汀、OSI-774、 血管发生抑制剂、EGF抑制剂、MEK抑制剂、VEGF抑制剂、CDK抑 制剂、Herl和Her2抑制剂以及单克隆抗体。
术语"药学上可接受的载体或辅剂，，是指这样的载体或辅剂，即可以 与本发明化合物一起给药于患者且不破坏其药理学活性和当以足以递送 治疗量的所述化合物的剂量给药时无毒性的载体或辅剂。
可用于本发明药用组合物的药学上可接受的载体、辅剂和运输体 (vehicles)包括但不限于离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化 药物递送系统(SEDDS),诸如d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐，用 于药用剂型中的表面活性剂，诸如吐温或其他相似的聚合递送基质，血 清蛋白，诸如人血清白蛋白，緩沖物质，诸如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸， 山梨酸钾，饱和脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐类或电解质，诸如 硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅 酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧曱基纤维素 钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。 环糊精，诸如a-环糊精、P-环糊精和i环糊精，或化学修饰的衍生物，诸 如羟基烷基环糊精，包括2-羟基丙基-p-环糊精和3-羟基丙基-(3-环糊精, 或其他溶解的衍生物，也可有利地用于增强本发明所述的化学式的化合 物的递送。
本发明的药用组合物可以口服、胃肠外、吸入喷雾、体表、直肠、 鼻、口腔、阴道或经植入的药储库(implanted reservoir)给药，优选通过 口服给药或通过注射给药。本发明的药用组合物可含有任何传统的非毒 性药学上可接受的载体、辅剂或运载体。在某些情况中，制剂的pH可以 使用药学上可接受的酸、碱或緩沖剂来增强所配制的化合物或其递送形 式的稳定性。本发明所使用的术语"胃肠外"包括皮下、皮内、静脉内、 肌肉内、关节内、动脉内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、病灶内(intralesional) 以及颅内注射或输注4支术。所述药用组合物可为无菌可注射制剂的形式，例如作为无菌可注射 的水性悬浮液或油性悬浮液。该悬浮液可以根据本领域已知的技术使用 合适的分散剂或湿润剂(诸如，吐温80)和悬浮剂配制。无菌可注射制 剂还可以为于无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液
或悬浮液，例如作为于1,3-丁二醇中的溶液。在可以应用的可接受的运载
体和溶剂中，有甘露醇、水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌 的非挥发油在传统上用作溶剂或悬浮介质。对于此目的，任何无刺激性 性的非挥发油可应用，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。脂肪酸，诸如 油酸及其甘油酯衍生物可用于注射剂的制备，天然药学上可接受的油， 如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙基化形式也可用于注射剂的制 备。这些油性溶液或悬浮液也可包含长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基 纤维素，或通常用于制备药学上可接受的剂型诸如乳剂和/或悬浮剂的相
似的分散剂。其他通常使用的表面活性剂诸如吐温或司盘(Spans)和/ 或其他通常用于制备药学上可接受的固体、液体或其他剂型的相似的乳 化剂或生物利用度增强剂也可用于制备目的。
本发明的药用组合物可以以任何口服可接受的剂型口服给药，包括 但不限于胶嚢、片剂、乳剂以及水性悬浮液、分散液和溶液。在口服使 用的片剂的情况中，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如 硬脂酸镁，也常常被添加。对于胶嚢形式的口服给药，有用的稀释剂包 括乳糖和干玉米淀粉。当水性悬浮液和/或乳剂被口服给药时，活性组分 被悬浮或溶解于油相中，与乳化剂和/或悬浮剂结合。如果需要，某些增 甜剂和/或调味剂和/或着色剂可以被添加。
本发明的药用组合物可以以用于直肠给药的栓剂的形式给药。这些 组合物能通过将本发明的化合物与室温下固态但直肠温度下液态因而可 在直肠内融化释放活性组分的合适的非刺激性赋形剂混合而制备。此类 材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当所需的治疗涉及易于通过局部给药区域或器官时，本发明药用组 合物的局部给药是有用的。为了局部用于皮肤，所述药用组合物应与含 有悬浮或溶解于载体中的活性组分的合适的软膏配制在一起。用于本发明化合物的局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白石油、 丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡以及水。可选地，所述药用 组合物可与含有悬浮或溶解于具有合适乳化剂的载体中的活性化合物的 合适的洗剂或乳膏配制在一起。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨
醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二
烷醇、千醇以及水。本发明的药用组合物也可通过直肠栓剂制剂或于合 适的灌肠剂制剂中局部用于低位肠道。局部透皮贴剂也包括在本发明中。 本发明的药用组合物可通过鼻气雾剂或吸入剂给药。此类组合物根
^S"多3^/iy匚市g々夕4J巩日'、J么、，口《又个市J贫,T且"J 'I尺乂卞J下曰亍^^升tcir5-i^wv r々乂肉，U 、
提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物类和/或本领域已知的其他增 溶剂或分散剂，制备成盐水溶液。
具有本发明化学式的化合物的组合物和另外的制剂(例如，治疗剂) 可使用可植入装置给药。可植入装置及相关技术为本领域已知，可用作
统。另外，可植入装置递送系统可用于耙向化合物或组合物递送的特定
位点(例如，局限的部位、器官)。Negrin等，《生物材料》，22(6):563 (2001 )。 包括交替递送方法的定时释放技术也可用于本发明。例如，基于聚合物 技术、緩释技术及成嚢技术(例如聚合的、脂质体的)的定时释放制剂 也可用于释》文本发明所述的化合物和组合物。
贴剂也在本发明之内，用于递送本发明的活性化学治疗制剂。贴剂 包括材料层(例如，聚合物、布、纱布、绷带)和本发明所述的化学式 的化合物。材料层的一侧可具有与之粘附的保护层，以抵抗化合物或组 合物的通过。贴剂可另外包括粘合剂以保持贴剂处于受治疗者的合适位 置。粘合剂为一种组合物，其包括天然或合成来源的那些，当与受治疗 者的皮肤接触时，暂时地粘附于皮肤上。它可以是防水的。粘合剂可位 于贴剂上，以保持贴剂与受治疗者的皮肤接触持续延长了的一段时间。 粘合剂可被制成具有粘性或粘附强度，使得其保持装置位于受治疗者的 合适位置达临时接触，然而，当肯定的动作(例如，撕开、剥离或其他 故意的去除)发生时，粘合剂会让步于位于装置或粘合剂自身之上的外部压力，并允许粘附接触破坏。粘合剂可为压力敏感性的，就是说，它 可以允许通过在粘合剂或装置上应用压力(例如，压、擦)而针对皮肤 来对粘合剂(和待粘附于皮肤的装置)进行定位。
或多种另外的治疗性或预防性制剂时，所述化合物和所述另外的制剂应
以通常在单治疗方案中给药的剂量的约1%至100%、更优选约5%至95%
的剂量水平提供。所述另外的制剂可作为多剂量给药方案的一部分而与 本发明化合物分开给药。可选地，所述另外的制剂可为单剂型的一部分， 在单组合物中与本发明化合物混合在一起。
本发明变量的任何定义中的一系列化学基团的描述包括所述变量作 为所列基团的任何单个基团或组合的定义。对于本发明变量的实施方案 的描述包括作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案或其部分组合 的实施方案。
本发明将在下列实施例中进一步描述。应理解，这些实施例仅用于 说明的目的，并非解释为以任何方式限制本发明。
实施例
多个实施例的制备的通用程序显示于下:
步骤1:将5-氟-l,3-二氢吲咮-2-酮(A2) (20g, 13211111101)、5-甲酰基-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸(Al) (21.1g, 126mmo1)、吡咯烷(5ml)以及无水乙醇
(400mL)加热至回流3小时。然后，将混合物冷却至室温，通过过滤 收集固体，使用乙醇洗涤(100mL)。然后在回流下于乙醇(350mL)中 搅拌固体0.5小时。将混合物冷却至室温，通过过滤收集固体，使用乙醇
U00mL)洗涤，并且在真空下过夜干燥，得到(Z)-5-((5-氟-2-氧代二氢吲咮-3-亚基)曱基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(A3) (35.3g, 93%)的橙色固 体。LC-MS观察的[M-H]+: 299.2。
步骤2:将(Z)-5-((5-氟-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-2,4-二曱基-l H-吡咯-3-羧酸(A3) (5g, 16.7mmol)悬浮于DMF (25mL),搅拌5分钟。然后 添加DIEA (4,4mL, 25mmo1),搅拌混合物10分钟。添加HATU (6.32g， 16.6mmo1),在室温下搅拌反应混合物几小时。使用LC/MS测定反应完 全。在真空下蒸发大部分DMF,将残留物悬浮于ACN,并再搅拌30分 钟。通过过滤收集固体,使用ACN洗涤,在真空下干燥,得到(Z)-3H-[1,2,3] 三唑并[4,5-b]吡啶-3-基-5-((5-氟-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)曱基)-2,4-二甲 基-lH-吡咯-3-羧酸盐(A4) (5.36g， 77%)。 LC-ESIMS观察的[M-H]+: 417.3。
步骤3: 向溶于DMF溶液的(Z)-3H-[l,2，3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基 5-(0氟冬氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸盐(A4) (1.0当量)的溶液中添加合适的胺(1.2当量)和DIEA(2.0当量)。于室温下 搅拌反应混合物几小时。使用LC/MS检测法测定反应完全。在真空下去 除大部分DMF之后，使用5%二乙胺/甲醇(25mL)在搅拌下沉淀混合 物。通过过滤收集固体，使用曱醇(5mL)洗涤几次，在高真空下干燥， 得到最终的化合物(40-85%产率)。
实施例1: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-卩引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-l H-吡咯-3-羧酸(4-羟基-环己基)-酰胺的制备
<formula>formula see original document page 44</formula>
在通用程序之后，获得才登色固体U62mg, 86%产率)。iHNMR(300 MHz, DMSO画d6): S=13.64(s, 1H), 10.86(s, 1H), 7.72-7.77(dd, 1H)， 7.70 (s, lH),7.45國7.47(d, 1H), 6.81-6.95(m, 2H)， 4.52-4.53(d, 1H), 3.66画3.68(m, 1H), 3.36-3.39(m, 1H), 2,38-2,40(ds, 6H)， 1.82-1.86(d, 4H), 1.23國1.34(m， 4H)。LC/MS: 398.3 [M+H]+。
实施例2: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-口引咮-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二曱基-lH-吡 咯-3-羧酸(1-乙酰基-哌咬-4-基)-酰胺的制备
在通用程序之后，获得橙色固体(174mg， 83%产率)。力NMR (300 MHz, DMSO陽d6): S=13.67(s, 1H), 10.88(s, 1H), 7.74-7.78(dd, 1H), 7.71(s， 1H), 7.59國7.62(d, 1H), 6.81國6.96(m， 2H)， 4.23匿4.27(d, 1H), 3.96画3.99(m,lH), 3.76-3.81(m， 1H)， 3.11-3.19(m, 1H), 2.70画2.74(m, 1H), 2,39-2.41(ds, 6H), 2.00(s, 3H), 1.77國1.89(m, 2H), 1.31画1.47(m， 2H)。 LC/MS: 423.4 [M-H]+。
实施例3: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氬-P引咮-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺的制备
在通用程序之后，获得橙色固体(171mg, 77%产率)。力NMR (300 MHz, DMSO画d6): 3=13.68(s, 1H), 10.90(s, 1H), 7.67-7,79(m, 3H), 6.83-6.93(m, 2H)， 3.89-3.91(m, 1H), 3.51國3.55(d, 2H), 2.85-2.91(m, 5H), 2.27画2.41(ds, 6H)， 1.90画1.95(d, 2H)， 1.58画1.61(m, 2H) 。 LC/MS: 459.4[M-H]+。
实施例4: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-卩引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡 咯-3-羧酸(4-氨基-环己基)-酰胺的制备
N
0
在通用程序之后，获得橙色固体(121mg， 63%产率)。力NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.65(s, 1H), 7.70画7.77(m, 2H), 7.44國7.47(d, 1H), 6.81-6.92(m, 2H), 3.62-3.71(m， 1H), 2.38画2.40(ds, 6H)， 1.76國1.84(m, 4H), 1.10-1.32(m， 5H)。 LC/MS: 397.2 [M+H]+。
实施例5: N-(2H-3，4,5,6-四氢吡喃-4-基M5-[(5-氟-2-氧代(lH-苯并[d]唑啉 -3-亚基))甲基]-2,4-二甲基吡咯-3-基羧酰胺的制备
0
步骤1:于室温下搅拌于25mL无水DMF中的5-曱酰基-2,4-二曱基
46吡咯-3-羧酸(Al) (lg, 6.0mmol)的混合物，同时添加HOBt (1.216g， 9.0mmmo1), EDCI (1.726g, 9.0醒o1), TEA (3.4mL, 24mmo1)以及 2H-3,4，5,6-四氢吡喃-4-基胺(5a) (0.99g, 7.2mmo1)。于室温下搅拌所产生的 混合物20小时。然后，使用各自3mL的水、盐水和饱和的碳酸氢钠溶 液稀释反应混合物。使用10N的NaOH水溶液将pH调整至大于10。使 用10mL的含10%甲醇的DCM提取混合物三次。合并提取物，经无水 MgS04干燥，并在真空下蒸发。使用EA:MeOH(5:l， 10mL)的混合溶剂研 磨残留物。过滤并干燥所产生的固体，得到白色固体化合物N-(2H-3，4,5,6-四氢吡喃-4-基)(5-甲酰基-2，4-二甲基吡咯-3-基)甲酰胺(5b)。 (475mg, 32%)。 LC國MS: 249.3 [M-H]+。
步骤2:将溶于10mL乙醇中的2N-(2H-3,4，5，6-四氢吡喃-4-基)(5-曱 酰基-2,4-二甲基吡咯-3-基)-甲酰胺(5b) (200mg, 0.8mmo1), 5-氟二氢吲哚 -2-酮(A2) (126mg, 0.84mmol)以及吡咯烷(两滴)的混合物加热至回流3 小时。冷却混合物至室温，通过过滤收集固体，并使用乙醇洗涤。然后， 在回流下，于乙醇(10mL)中搅拌获得的固体0.5小时。冷却混合物至 室温，通过过滤收集固体，使用乙醇洗涤，并在真空下千燥，得到橙色 固体主题化合物(80mg, 26%产率)。力NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.67(s, 1H), 10.87(s, 1H), 7.74國7.78(dd, 1H), 7.71(s, 1H), 7.60-6.63 (d, 1H), 6.82-6.96 (m， 2H), 3.83-3.98(m, 3H)， 3.38-3.42(m, 2H), 2.40画2.42(ds， 6H), 1.76画1.81(dd， 1H), 1.56-1.59 (m, 2H)。 LC/MS: 382.4 [M-H]+。
实施例6: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-口引哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸哌啶-4-基酰胺的制备<formula>formula see original document page 47</formula>jCbz
步骤1:向溶于30mL DMF的化合物6a (lg， 5mmol)和TEA (0.823mL 6mmol)的溶液中添加Cbz-Cl (0.938g, 5.5mmol)。在室温下搅拌所产生的 混合物45分钟。然后，添加30mL水。通过EA (50ml^3)提取混合物。 经无水MgS04干燥合并的有机纟是耳又物，过滤，并在减压下蒸发过滤物， 得到残留物，通过柱色谱法(EA:PE4:10)纯化残留物，得到白色固体化合 物6b (1.46g, 87%),该化合物直接用于下一个步骤。
步骤2:于50mL DCM中溶解化合物6b (1.46g, 0.44mmo1),并添加 5.76mL的TFA。在室温下搅拌产生的溶液2小时，蒸发至干燥，得到化 合物6c (1.84g, 99%)，该化合物直接用于下一个步骤。
步骤3和4: 向溶于25 mL DMF溶液的(Z)-3H-[l,2，3]三唑并[4，5-b] 吡啶國3-基5陽[(5國氟-2隱氧代二氢吲哚國3-亚基)曱基]-2,4-二曱基画lH画吡咯画3画 羧酸盐 (A4) (0.2g, 0.48mmol)的溶液中添加化合物6c (0.268g, 0.58mmo1)。在室温下搅拌反应混合物几小时，用LC/MS检测法测定反 应完全。向混合物中添加200mg 5% Pd/C,然后添加25mL MeOH。在 H2气氛下搅拌混合物30分钟，并过滤。在减压下蒸发过滤物，并在超声 处理下使用5。/。二乙胺/曱醇(25mL)研磨残留物。通过过滤收集固体，使 用甲醇(5mL*2)洗涤，在真空下干燥，得到橙色固体主题化合物(80mg, 43.7%产率)。iHNMR(300MHz,DMSO曙d6): S:13.67(s, 1H)， 10.89(s, 1H), 7.67画7,78(m， 3H), 6.82-6.96(m, 2H), 3.87-3.92(m, 1H), 3.06-3.09(d, 2H), 2.72-2.79(t, 2H)， 2,39-2,41(ds, 6H), 1.84-1.89 (d, 6H), 1.46-1.57(m, 2H)。 LC/MS: 383.1 [M画H]+。
实施例7: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-。引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(4-氧代-环己基)-酰胺的制备步骤1:将化合物7a (2.5g， 11.74mmol)溶解于40mL DCM中。緩慢 添加15.3mLTFA。在室温下搅拌所产生的混合物2小时，然后在真空下 蒸发至干燥，得到粗化合物7b(2.60g，98Q/Q),该化合物直接用于下一个步骤。
步骤2:向溶于25mLDMF溶液的(2)-311-[1,2,3]三唑并[4，5-1)]吡啶-3-基-5-[(5-氟-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸盐 (A4)溶液(0.2g, 0.48mmol)中添加化合物7b (0.13g,0.58mmo1),在室温下 搅拌反应混合物几小时。用LC/MS检测法测定反应完全。在减压下蒸发 DMF,并在超声处理下使用5Q/o二乙胺/甲醇(25mL)沉淀残留物。通过过 滤收集固体，使用甲醇(5mL*2)洗涤，在真空下干燥，得到橙色固体 主题化合物(50mg, 26%产率)。力NMR (300 MHz, DMSO-d6):S=13.68(s， 1H)， 10,89(s, 1H)， 7.70画7.78(m, 3H), 6.82-6.93(m， 2H), 4.21-4.28(m, 1H), 2.41画2.49(m, 8H), 2.28-2.3 1 (m, 2H), 2.07-2.13(m， 2H), 1.76-1.80(m, 2H)。 LC/MS: 394.3 [M画H]+。
实施例8: 5-(5-氟-2-氧代-l,2-二氢-。引哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二曱基-1H-吡咯-3-羧酸((S)-l-乙酰基-吡咯烷-3-基)-酰胺的制备
49实施例8和9的胺的制备:
<formula>formula see original document page 50</formula>步骤la:于5mL DCM中合并化合物8a (0.5g， 2.7mmol)和TEA (0.326g, 3.2mmol)。逐滴添加乙酰氯(0.253g， 3.2mmol)。在室温下搅拌所 产生的混合物4小时，并在减压下蒸发。于EA中溶解残留物，并使用 5y。NaHC03水溶液和盐水洗涤。经无水MgS04干燥有机层，并蒸发，得 到粗化合物8b (0.548g， 90%),该化合物直接用于下一个步骤。
步骤lb:向溶于20mLTHF中的粗化合物8a (0.5g， 2.7mmol)和DIEA (1.6g， 12.3mmol)的冰浴冷却的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.54g, 4.7mmol)。然后，在室温下搅拌混合物约1小时，倒入水中，使用DCM 提取。使用5。/oNaHC03水溶液洗涤合并的有机相，经无水MgS04干燥， 过滤，并在减压下蒸发过滤物，得到粗化合物9b (0.654g, 92%),该化合 物直接用于下一个步骤。
步骤2:将化合物8b或9b (1.0当量)溶解于DCM中。緩慢添加TFA (10当量)。在室温下搅拌所产生的混合物2小时，在真空下蒸发至干燥， 得到化合物8c或9c。
步骤3:向溶于DMF溶液的(Z)-3H-[l,2,3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基5-((5-氟-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸盐(A4) (1.0当量)和DIEA(2.0当量)溶液添加化合物8c(1.2当量)，在室温下搅拌 反应混合物几小时。用LC/MS4全测法测定反应完全。在减压下蒸发DMF, 并在超声处理下使用5%二乙胺/甲醇沉淀残留物。通过过滤收集固体，使 用曱醇洗涤两次，在高真空下干燥，得到橙色固体主题化合物(136mg, 66%产率)。力NMR (300 MHz, DMSO-d6):S=13.68(s, 1H)， 10.89(s， 1H), 7.72-7.92(m, 3H), 6.82-6.96(m， 2H)， 4.34-4.48(m, 1H), 3.25-3.75(m, 4H), 2.39- 2.42(ds， 6H), 1.86誦2.20(m， 6H)。 LC/MS: 409.3 [M-H]+。
实施例9: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-卩引哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二曱基-lH-吡 咯-3-羧酸((S)-l-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-酰胺的制备
向溶于DMF溶液的(Z)-3H-[l,2,3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基5-((5-氟-2-氧 代二氢吲哚-3-亚基)曱基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸盐(A4) (1.0当量) 和DIEA(2.0当量)的溶液中添加化合物9c(1.2当量)，在室温下搅拌反应 混合物几小时。用LC/MS检测法测定反应完全。在减压下蒸发DMF, 并在超声处理下使用5%二乙胺/曱醇沉淀残留物。通过过滤收集固体，使 用甲醇洗涤两次，在高真空下干燥，得到橙色固体主题化合物(129mg， 61%产率)。力NMR (300 MHz, DMSO-d6):S=13.70(s, 1H), 10.90(s, 1H), 7.72-7.90(m, 3H), 6.82國6.96(m, 2H), 4.42-4.48(m, 1H), 3.53曙3.58(m, 1H), 3.36画3.42(m, 1H), 3.13-3.18(m, 1H)， 2.93(s， 3H)， 2.41画2.43(ds, 6H), 1.90-2.18(m, 3H)。 LC/MS: 445,4 [M國H]+。
51实施例10: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基曱基-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(1,1 -二氧代-四氢-噻吩-3-基)-酰胺的制备
在80。C下于密封试管中加热溶于10mL 26% NH4OH的化合物10a (0.5g,4.2mmol)溶液4小时。在减压下浓缩混合物成黄色油状物，将该黄 色油状物溶解于3mL EtOH,并使用lmL浓HC1处理。搅拌混合物0.5 小时，添加乙醚以沉淀盐酸盐结晶体。通过过滤收集固体，使用乙醚洗 涤，并在真空下干燥，得到化合物10b(0.533g,74%)。
向溶于25mL DMF溶液的(Z)-3H-[l,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基 5-[(5-氟-2-氧代二氢p引哚-3-亚基)甲基]-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸盐(A4) (0.207g, 0.5mmol)和DIEA (0.296g， 2.0当量)的溶液中添加化合物10b (0.162g,0.94mmo1)，在室温下搅拌反应混合物几小时。用LC/MS检测法 测定反应完全。在减压下蒸发DMF,并在超声处理下使用5%二乙胺/甲 醇(10mL)沉淀残留物。通过过滤收集固体，使用甲醇(5mL)洗涤两次， 在真空下干燥，得到橙色固体主题化合物(181mg, 88%产率)。^NMR(300 MHz, DMSO-d6):5=13.72(s, 1H)， 10.91 (s, 1H), 7.97-7.80(d， 1H), 7.73-7.70(m, 2H), 6.82國6.97(m, 2H), 4.63國4.65(m, 1H), 3.44画3.51(m, 1H), 3.18-3.29(m, 1H), 3.03陽3.10(m， 1H), 2.42-2.50(m， 8H)， 2.16-2.23(d, 6H)。 LC/MS: 416.2 [M國H]+。
1 ， 1 -二氧代-四氢-噻吩-3 -基胺的制备
103
10b实施例11: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-口引哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸((lS,2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺的制备
在通用程序之后，得到橙色固体(85mg, 93%产率)。&NMR (300 MHz: DMSO画d6): 5二13.67(s, 1H), 10/88(s, 1H), 7.52-7.78(m, 3H), 6.82-6.96(m， 2H), 4.76-4.77(d, 1H), 3.92國3.97(m, 2H)， 2.39-2.42(ds, 6H), 1.96- 2.01(m, 1H), 1.80陽1.84(m, 1H)， 1.60-1.69(m, 1H)。 LCMS: 384.2 [M+H]+。
实施例12: 5-15-氟-2-氧代-1,2-二氢-口引咮-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸((lS,2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺的制备
在通用程序之后，得到橙色固体(75mg， 82%产率)。力NMR(300 MHz: DMS0画d6): 5=13.72(s, 1H)， 10.90(s, 1H)， 7,72國7.79(m, 2H), 6.82-7.01 (m, 3H), 4.81画4.83(d, 1H), 4.02-4.04(d, 2H),2.44-2,47(ds, 6H), 1.47-1.90(m, 6H)。 LC/MS: 384.1 [M+H]+。
实施例13: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氢-p引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-步骤l:将于10mLl，4-二噁烷中的化合物6a(0.5g,2.5mmol),2-氯嘧 啶(0.86g, 7.5mmol)和K2C03 (1.725g， 12.5mmol)的混合物回流48小时，冷 却至室温，并过滤。在减压下蒸发过滤物，并通过柱色语法(EA:PE二1 :4) 纯化残留物，得到化合物13a(0.61g,88%)。
步骤2:将化合物13a (0.61g, 2.2mmol)溶解于10mL DCM中，添加 3mL TFA。在室温下搅拌混合物2小时，在减压下蒸发至干燥，得到化 合物13b (0.87g, 98%)。
向溶于25mL DMF溶液的(Z)-3H-[l,2，3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基 5-((5-氟-2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基)-2,4-二甲基-l H-吡咯-3-羧酸盐 (A4) (0.207g， 0.5mmol)和DIEA(0.15g, 2.0当量)的溶液中添加化合物13b (0.235g， 0.58mmo1),在室温下搅拌反应混合物几小时。用LC/MS检测法 测定反应完全。在减压下蒸发DMF,并在超声处理下使用5%二乙胺/曱 醇(10mL)沉淀残留物。通过过滤收集固体，使用甲醇(5mL*2)洗涤， 在真空下干燥，得到橙色固体主题化合物(189mg, 82%)。 & NMR (300 MHz, DMSO-d6):5=13.66(s, 1H)， 10.87(s, 1H)， 8.34画8.36(d, 2H)， 7.71-7.77(m， 2H), 7.56-7.59(d, 1H)， 6.82國6.95(m， 2H), 6.58-6.61(t， 1H)，
544.56-4.60(d, 2H)， 4.04-4.10(m, 1H)， 3.06-3.13(m， 2H)， 2.40國2.42(ds, 6H)， 1.86-l,91(d, 2H)， 1.40画1.52(m, 2H)。 LC/MS: 459.4 [M-H]+。
实施例14: 5-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引哚-(32)-亚基曱基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(3,4，5,6-四氢-2H- [1，3']联吡咬基-4-基)-酰胺的制备
63 14a 14b
步骤1:在N2下向20mL 1，4-二噁烷中添加Pd(dba)3(0.046g, 0.05mmo1)、 4,5-双二苯基膦-9,9-二曱基氧杂蒽(Xantphos ) (0.087g, 0.15mmol)和CS2C03(l.lg, 3.37mmol),向该混合物中添加化合物6a(0.5g， 2.5mmol)和3-溴吡咬(0.513g， 3.2mmo1)。将所产生的混合物加热至100°C 24小时，冷却至室温，溶解于EA(50mL)中，使用盐水和水洗涤。使用无 水MgS04干燥，并在减压下浓缩，得到残留物，通过柱色谱法(PE:EA^1:2) 纯化残留物，得到化合物14a(0.51g,73.6%)。
步骤2:将化合物14a (0.51g, 1.84mmol)溶解于10mLDCM中并添加 3mL TFA。在室温下搅拌混合物2小时，并在减压下蒸发至干燥，得到 粗化合物14b (0.74g, 99%)。
向溶于lOmL DMF溶液的(Z)-3H-[l,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基 5-((5-氟-2-氧代二氢吲咮-3-亚基)甲基)-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸盐(A4)(O,lg, 0.24腿ol)和DIEA (0.074g, 2.4当量)中添加粗14b (0.12g, 0.29mmo1)。在室温下搅拌反应混合物几小时。用LC/MS 4全测法测定反 应完全。在减压下蒸发DMF,并在超声处理下使用5。/。二乙胺/甲醇(10mL) 沉淀残留物。通过过滤收集固体，使用甲醇(5mL)洗涤两次，在真空 下干燥，得到橙色固体主题化合物(90mg，82。/。产率)。力NMR(300MHz， DMSO-d6):S=13.68(s， 1H)， 10,89(s, 1H)， 8.32画8.33(d, 1H), 7.95-7.97(dd, 1H): 7.74隱7.78(dd， 1H), 7.62-7.64(d， 1H), 7.32-7.36(m， 1H), 7,18國7.22(m, 1H)， 6.82-6.96(m, 2H)， 3.95-3.97(m， 1H), 3.74-3.78(m, 2H), 2.86-2.90(t, 2H), 2.40-2.42(ds, 6H), 1.89画1.93(d, 2H), L59-1.68(m, 2H) 。 LC/MS: 460.1 [M+H]+。实施例15: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-。引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(4-乙酰氨-环己基)-酰胺的制备向溶于DMF溶液的实施例4(1.0当量)和DIEA(2.0当量)的溶液中 添加化合物乙酰氯(1.2当量)，在室温下搅拌反应混合物几小时。用 LC/MS检测法测定反应完全。在减压下蒸发DMF,并在超声处理下使用 5%二乙胺/甲醇沉淀残留物。通过过滤收集固体，使用曱醇洗涤两次，在 高真空下干燥，得到橙色固体主题化合物(10mg， 27%产率)。力NMR (300MHz, DMSO-d6):5=13.66(s， 1H), 10.90(s, 1H)， 7.71-7.78(m， 2H), 7.54-7.60(m, 1H)， 6.84-6.95(m, 2H),3.67國3.71(m, 1H)， 3.45-3.51(m, 2H),3.31(s, 3H), 2.38國2.40(ds， 6H), 1.84画2.00(m, 4H), 1.29-1.44(t， 6H)。 LC/MS: 437.4 [M國H]+。实施例16: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-p引哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸(4-甲磺酰氨基-环己基)-酰胺的制备<formula>formula see original document page 57</formula>在实施例15的程序之后，得到主题化合物(21mg, 84。/。产率)JHNMR (300 MHz, DMSO-d6):3=13.66(s， 1H)， 10.87(s, 1H), 7.71國7.77(m, 2H), 7.52-7.56(m, 1H)， 6.82画7.02(m, 3H), 3.63-3.66(m， 1H), 3.07-3.12(m, 1H), 2.92(s, 3H), 2.36-2.38(ds, 6H), 1.87國2.01(m, 4H), 1.24-l,44(m, 4H)。 LC/MS: 473.3 [M画H]+。实施例17: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引哚-(32)-亚基曱基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸(4-鞋基-1,1 -二氧代-四氢-噻吩-3-基)-酰胺的制备<formula>formula see original document page 57</formula>4-氨基-1,1 -二氧代-四氢-噻吩-3-醇的制备<formula>formula see original document page 57</formula>步骤1:向溶于11 mL88。/。甲酸中的冷却的化合物10a(2g, 16.9mmo1)溶液逐滴添加30Q/。过氧化氢(3mL)。添加之后，在室温下搅拌混合物2天。 添加过量的硫酸铁(II)七水混合物(10g),以消耗剩下的过氧化氲。然后 在减压下蒸发混合物，以去除大部分溶剂。通过过滤收集所产生的固体， 使用水漂洗，并在减压下干燥，得到针状化合物17a(0.6g,26%)。步骤2:向26%氢氧化铵水溶液(1SmL)中添加化合物na (0.60g, 4.48mmo1),在室温下使得所产生的混合物搅拌过夜。滤出小量固体，并 蒸发过滤物至干燥。使用乙醚、乙酮以及乙酸乙酯研磨残留物，干燥， 得到白色固体化合物17b (205mg, 30%)。步骤3:向溶于20mL DMF的A4 (150mg， 0.36mmo1)溶液中添加化 合物17b (llOmmg， 0.73mmol)和DIEA (96mg, 0.73mmo1),在室温下搅拌 反应混合物几小时。用LC/MS测定反应完全。在减压下蒸发反应混合物， 并在超声处理下使用5。/。二乙胺/曱醇(25mL)研磨残留物。通过过滤收集 固体，使用甲醇洗涤，在真空下干燥，得到橙色固体主题化合物(110mg, 71%)。力NMR (300 MHz, DMSO-d6):S=13.74(s, IH), 10.92(s, 1H), 7.76-7.79(m, 2H)， 7.57-7.59(d, IH), 6.82-6.97(m， 2H), 5.99-6.00(d, IH), 4.67-4.72(m, IH), 4.55(s, 1H),3.42-3.52(m, 2H), 3.25-3.33(m, 2H), 2.45画2.48(ds, 6H)。 LC/MS: 432.0 [M-H]+。实施例18: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-。引咮-(32)-亚基曱基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(l，l-二氧代-六氢-噻喃-4-基)-酰胺的制备1,1-二氧代-六氢-噻喃-4-基胺的制备<formula>formula see original document page 59</formula>步骤l:向溶于MmL乙醇中的Wa (2.96g, 25.5mmol)溶液中添加 NH2OH.HCl(3.64g,51mmol)。在水浴中将混合物冷却至0°C,并添加溶于 8mL H20中的NaOH溶液(2.08g)。随着NaOH溶液的添加，沉淀生成。 将反应混合物温至室温，并再搅拌2小时，蒸发以去除乙醇。使用乙醚 提取水溶液。使用水和盐水洗涤乙醚层，经无水Na2S04干燥。蒸发有机 层至干燥，从己烷/乙醚重结晶残留物，得到化合物18b(1.81g,54%)。步骤2:在水冷却下使用搅拌向溶于215mL THF的LAH (2.84g， 75mmol)混合物中添加于溶15mLTHF的化合物18b (1.81g, 13.8mmol)溶 液。将所产生的混合物加热至回流过夜。在冷却之后，向反应混合物中 添加9mL 2N NaOH水溶液。滤出沉淀，并使用THF漂洗几次。浓缩过 滤物至一半体积，在水冷却下使用搅拌逐滴添加(Boc)20(3.8g, 17.4mmol)。 在室温下搅拌混合物2小时，浓缩，使用乙酸乙酯稀释，并使用水洗涤。 经无水MgS04干燥有机层，并蒸发至干燥。从己烷/乙醚重结晶固体残留 物，得到白色固体化合物18d (2.45g， 81%)。步骤3:在冰冷却下使用搅拌向溶于5mLTHF的化合物18d(509mg, 2.34mmol)的溶液中添加85% mCPBA(1.25g, 6.15mmol)。使用乙酸乙酯稀 释所产生的混合物，并使用饱和的NaHC03水溶液、水以及盐水连续洗 涤。经无水MgS04千燥有机层，并蒸发至干燥。从己烷/乙醚重结晶固体 残留物，得到白色固体化合物18e(0.551g, 94%)。向溶于DCM (15mL)的 18e溶液中添加TFA (2.5mL)。在室温下搅拌混合物0.5小时并蒸发，得 到黄色油状粗化合物18f(1.12g),该化合物不进行进一步的纯化用于下一 个步骤。步骤4:向溶于10mLDMF溶液的A4 (107mg， 0.256mmo1)溶液中添 加化合物18f (238mg)和DIEA(133mg, 1.03mmo1),在室温下4觉拌反应混 合物几小时。用LC/MS测定完全。在减压下蒸发DMF,并在超声处理 下使用5。/。二乙胺/曱醇(25mL)沉淀残留物。通过过滤收集固体，使用曱 醇洗涤，在真空下干燥，得到橙色固体主题化合物(102mg, 92%)。力NMR59(300 MHz, DMSO画d6): 5=13.68(s, 1H), 10.89(s， 1H), 7.72-7.78(m, 3H), 6.82-6.96(m， 2H), 4.13-4.15(m, 1H), 3.08-3.12(d, 2H), 2.40-2.42(ds, 6H), 1.97-2.16(m, 4H)。 LC/MS: 430.3 [M-H]+。实施例19: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸((lS,2S)-2-羟基-环己基)-酰胺的制备向溶于10mL DMF的A4 (100mg, 0.24mmol)和DIEA (140mg， 0.96mmol)的溶液中添加(1 S,2S)-2-氨基-环己醇(45mg, 0.29mmo1)。在室温 下搅拌反应混合物几小时。将LC/MS用于测定反应的完全性。在减压下 蒸发DMF,并在声处理下使用5y。二乙胺/曱醇(25mL)沉淀残留物。通过 过滤收集固体，使用曱醇洗涤，在高真空下干燥，得到橙色固体主题化 合物(70mg, 74%产率)。& NMR (300 MHz， DMSO-d6): 5=13.62(s，lH), 10.88(s， 1H), 7.71-7.77(m, 2H)， 7.36-7.39(d, 1H), 6.81-6.95(m, 2H), 4.58國4.60(d， 1H), 3.48-3.60(m, lH),3.30-3.35(m, 1H), 2.41-2.44(ds, 6H)51.88画1.90(t, 2H), L62(S, 2H)， 1.23(s, 4H)。 LC/MS: 398.1 [M+H]+。实施例20: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-口引哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸((S)-6-氧代-哌啶-3-基)-酰胺的制备<formula>formula see original document page 61</formula>该主题化合物的其合成类似于实施例19的合成(19.1%产率)工H NMR (300 MHz, DMSO-d6):5=13.71(s, 1H)， 10,92(s, 1H), 7.95-7.98(d， lH),7.72國7.79(m, 2H), 6.82-6.96(m, 2H), 4.92-4.96(q, 1H), 4.53-4.89(t, 1H)， 3.96-4.02(q, 1H), 2.39画2.43(ds， 6H)， 1.88-1.90(t， 2H), 1.62(s, 2H), 1.23(s, 4H)。 LC/MS: 383.2 [M-H]+。实施例21: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-。引咮-(3Z)-亚基甲基l-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸((2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-他喃-2-基)-酰胺的制备 .<formula>formula see original document page 61</formula>该主题化合物的其合成类似于实施例19的合成(36.7%产率)& NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.68(s， lH),10.88(s, 1H), 7.95-7.97(d, 1H)， 7.71-7.78(m, 2H), 6.82-6.96(m， 2H), 4,84國4.90(t， 1H), 4.70-4.75(m, 2H), 4.56-4.57(m, IH), 4.38-4.39(d， 1H), 3.71-3.73(t, 1H), 3.29-3.55(m, 5H), 2.44國2.47(ds, 6H)。 LC/MS: 462.1 [M+H]+。实施例22:制备5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基 -1H-吡咯-3-羧酸[l-(2-羟基-乙酰基)-哌咬-4-基]-酰胺1 -(4-氨基-p底咬-l -基)-2-羟基-乙酮的制备乂 oHO63w OH ~^ h'n^(_vn~C22a 22b 22c步骤1:将化合物6a (2.12g, 10.6mmol)和化合物22a (l.Og)放入微波 反应器中。所产生的混合物在160。C下反应30分钟。蒸发混合物，并通 过柱色谱法(EA:PE4:1)纯化，得到化合物22b (1.3g)。步骤2:向溶于DCM (20mL)的化合物22b (1.3g, 5mmol)的溶液中添 加TFA(6mL)。在室温下搅拌所产生的混合物约1小时，并蒸发，不进行 进一步纯化用于下一个步骤。步骤3: 向溶于25mL DMF的A4 (200mg, 0.478mmol)和DIEA (0.2mL, 1.15mmo1)溶液中添加化合物22c (91mg， 0.57mmo1)。在室温下搅 拌反应混合物几小时。用LC/MS检测法测定反应完全。在减压下蒸发 DMF，并在超声处理下使用5。/。二乙胺/甲醇(10mL)沉淀残留物。通过过 滤收集固体，使用甲醇洗涤，在真空下干燥，得到主题化合物(180mg, 86.9%)。 & NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5=13.68(s, 1H)， 10.88(s, 1H), 7.62-7.78(m， 3H), 6.82國6.96(m, 2H), 4.48画4.52(t, 1H), 4.22-4.23(d, 1H)， 3.97-4.10(m, 3H), 3.65-3.69(d, 1H), 3.03國3.12(t, 1H)5 2.49-2.51(1, 1H), 2.37-2.40(ds, 6H), 1.80國1.83(t, 2H), 1.36-1.46(m, 2H) 。 LC/MS: 439.362[M画H]+。
实施例23: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-卩引哚-(32)-亚基曱基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-羟基-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺的制备
1-((8)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-羟基-乙酮的制备
o
83
22b
且o O1 o
23b
'o
23c
在制备化合物22c之后，制备化合物23c。遵照实施例22制备主题化合物(85.4%产率)& NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5二13.66(s,lH),10.86(s， 1H)， 7.70-7.89(m, 3H)， 6.80-6.94(m, 2H), 4.37-4.54(m, 2H),3.95画4.00(t, 2H)， 3.57画3.63(m, 1H), 3.35-3.50(m, 1H), 2.13画2.14(ds, 6H),1.86-1.93(m, 4H)。 LC/MS: 425.4 [M-H]+。
实施例24: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-。引咮-(32)-亚基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(4-羟基-四氢-呋喃-3-基)-酰胺的制备
634-氨基-四氢-呋喃-3 -醇的制备
C。 一 00> — o匸。
24a 24b 24c
步骤1:在使用冰水浴的(TC下向溶于150mL DCM的24a (5.04g,0.072mol)的溶液中添加85%mCPBA(18.86g，0.093mol)。在室温下，经周末搅拌混合物，滤出沉淀。使用饱和的NaHC03水溶液、水以及盐水连续洗涤过滤物。经无水Na2S04干燥有机层，浓缩，得到白色固体和黄色油状物的混合物(5.24g, 84.6%)。
步骤2:在密封试管中，于80。C下将从最后一步得到的粗24b (300mg,3.49mmol)、异丙醇(i-PrOH) (3mL)和26% NH4OH (10mL)的混合物加热18小时。滤出小量固体，并蒸发过滤物，得到粗24c(0.348g,96.80/0)。
步骤3:向溶于20mL DMF的A4 (199mg, 0.476mmol)的溶液中添加化合物24c (0.348g, 3.378mmo1),在室温下搅拌反应混合物几小时。用LC/MS检测法测定反应完全。在减压下蒸发DMF，并使用5%二乙胺/曱醇(10mL)沉淀残留物。然后将浆料放于冰箱中过夜，并浓缩去除大部分溶剂。向所产生的黄色浆料中添加乙醇，并浓缩去除大部分溶剂。然后将所产生的黄色浆辨"故于冰箱中1小时，通过过滤收集固体，使用乙醇洗涤，在真空下干燥，得到橙色固体主题化合物(170mg, 93%产率).^NMR (300 MHz, DMSO國d6): S=13.67(s, 1 H),10.88(s, 1H)， 7.71國7.78(m, 3H),6.82-6.96(m, 2H), 5.25-5.27(d, 1H), 4.14陽4.19(m, 2H), 3.96-4.00(q, 1H),3.86國3.90(q, 1H), 3.52-3.63(m, 2H), 2.39國2.41(ds， 6H) 。 LC/MS:384.3[M+H]+。
实施例25: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸((S)-2-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺的制备
6425a 25b
步骤l:在室温下，将溶于ACN (50mL)的HMDS (67mL, 0.32mol)逐滴添加至溶于ACN (50mL)中的25a (5g, 32mmol)溶液。在Nz保护下，将所产生的混合物加热至回流48小时。当反应完全时，冷却混合物，倒入冷甲醇(50mL)中，并搅拌30分钟。将所得到的混合物蒸发至干燥，在回流下使用氯仿(150ml^3)提取残留物。蒸发合并的氯仿溶液，得到粗25b(3.1 g, 96%)。
步骤2: 向溶于20mL DMF的A4 (334mg， 0.8mmol)和DIEA (lmL)的溶液中添加25b (120mg, 1.28mmo1)。在室温下搅拌反应混合物几小时。将LC/MS用于测定反应的完全性。在减压下蒸发DMF,并使用5%二乙胺/曱醇(10mL)沉淀残留物。通过过滤收集沉淀，使用甲醇洗涤，在真空下千燥，得到橙色固体主题化合物(83mg,27。/。产率)。& NMR (300 MHz,DMS0-d6): S=13.68(s， 1H)， 10.89(S, 1H), 7.71-7.82(m， 4H), 6.82-6.96(m,2H), 4.47-4.56(q, 1H), 3.18-3.25(m, 2H), 2.42-2.45(ds, 6H), 2.27-2.39(m, 1H)1.92画2.00(q, 1H)。 LC/MS: 383.0 [M+H]+。
实施例26: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(l-节基-4-羟基-吡咯烷-3-基)-酰胺的制备
654-氨基-1 -卡基-吡咯烷-3 -醇的制备
26a 26b 26c
步骤l:在搅拌下，向26a(4.77g, 30mmo1)、 98% H2S04 (1,95mL)、 H20(4.5mL)以及丙酮(30mL)的水冷却的溶液中添加85% mCPBA(7.91g 39mmo1)。在室温下使混合物反应48小时。蒸发丙酮，使用1NNaOH水 溶液中和混合物，并使用曱苯提取。经无水MgS04干燥有机相，并蒸发。 通过柱色i普法(EA:PE4:4)纯化残留物，得到26b (2.0g, 38%)。
步骤2: 于110。C下在密封试管中加热于10mL 26%氢氧化铵中的 26b混合物(618mg,3.53mmo1)24小时。滤出小量固体，蒸发过滤物，得 到粗26c (630mg, 93%产率)。
步骤3:向溶于50mL DMF中的A4 (493mg， 1.18mmo1)溶液中添加 化合物26c (0.455mg， 2.37mmo1)，在室温下搅拌反应混合物几小时。 LC/MS测定反应完全。在减压下蒸发DMF,并使用5。/。二乙胺/曱醇(10mL) 沉淀残留物。通过过滤收集沉淀，使用甲醇洗涤，在真空下干燥，得到 橙色固体主题化合物(517mg, 92.5%产率)。力NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3=13.66(s， 1H)， 10.87(s, 1H)， 7.71-7.77(m, 3H), 7.22-7.32(m, 5H)， 6.82-6.95(m, 2H), 5.03-5.05(d, 1H), 4.06-4.15(m, 2H), 3.50-3,64(q, 2H), 2.82-2,89(m, 2H), 2.35画2.41(m, 8H)。 LC/MS: 475.2 [M+H]+。
实施例27: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-。引咮-(32)-亚基曱基]-2,4-二曱基-111-
66吡咯-3-羧酸(l-乙酰基-4-羟基-吡咯烷-3-基)-酰胺的制备
在室温于H2气氛下，搅拌于30mL [DMF:MeOH4:l]中的实施例26 (283.7mg, 0.59mmo1)、 10% Pd/C(282mg)以及乙酸(3滴)的混合物。在 LC/MS检测到反应完全之后，滤出催化剂，蒸发过滤物至干燥。使用乙 醇研磨残留物，得到5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二 曱基-lH-吡咯-3-羧酸(4-羟基-吡咯烷-3-基)-酰胺(178mg, 67%)。
于冰浴上，向5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-。引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲 基-lH-吡咯-3-羧酸(4-羟基-p比咯烷-3-基)-酰胺(150mg, 0.39mmol)和D正A (89mg, 0.69mmol)的溶液中添加CH3C0C1 (33.7mg， 0.43mmo1)。在室温下 搅拌混合物3小时。在反应完全之后，在减压下蒸发DMF，使用曱醇研 磨残留物，通过过滤收集固体，使用乙醇洗涤，于真空中干燥，得到橙 色主题化合物(82mg， 57%产率)。& NMR (300 MHz, DMS0-d6): S=13.67(s: 1H), 10.87(s, 1H), 8.07-8.10(d, 1H), 7.71- 7.85(m, 3H)， 6.82-6.92(m, 2H), 5.34-5.44(dd, 1H), 4.13画4.18(d， 2H), 3.67-3.81(m, 4H), 2.38國2.40(ds, 6H), 1.92-1.93(d， 3H)。 LC/MS: 427.0 [M+H]+。
实施例28: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基曱基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3 -羧酸(1 -二甲基氨基草酰基-哌啶-4-基)-酰胺的制备
67<formula>formula see original document page 68</formula>
2-(4-氨基-派咬-1 -基)-N，N-二曱基-2-氧代-乙酰胺的制备
<formula>formula see original document page 68</formula>
步骤1: 向溶于30mL THF的水冷却的草酰氯(0.22mL, 2.5mmol)和 二甲基胺(0.204g, 2.5mmol)的溶液中添加DIEA(0.87mL, 5mmo1)。在室 温下搅拌混合物l小时，直接用于下一个步骤。
步骤2: 向上述溶液中添加化合物6a (0.5g， 2.5mmo1),然后添加 DIEA (0.87ml, 5mmo1)。在室温下搅拌过夜所产生的混合物，并蒸发。通 过柱色i普法纯化残留物，得到28b (307mg, 41 %)。
步骤3: 向溶于5mL DCM的化合物28b (172mg， 0.57mmol)的溶液 中添加TFA(0.66mL, 8.6mmo1)。在室温下搅拌所产生的混合物1小时， 并蒸发。将残留物添加至溶于20mL DMF的A4 (159mg， 0.38mmol)和 DIEA(lmL)的溶液中。在室温下搅拌反应混合物几小时。用LC/MS测定 反应完全。在减压下蒸发DMF,并使用5。/。二乙胺/甲醇(10mL)沉淀残留 物。通过过滤收集固体，使用曱醇洗涤两次，在真空下干燥，得到橙色 固体(169mg, 92.5%产率)& NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.68(s, 1H)， 10.89(s， 1H)， 7.64國7.78(m, 3H), 6.82-6.96(m， 2H), 4.03画4.23(m, 2H)， 3.38-3.49(m, 1H), 3.16-3.29(m, 1H)， 2.87國2.99(m, 7H), 2.39-2.42(ds, 6H), 1.87國1.90(m, 2H)， 1.40-1.49(m， 2H)。 LC/MS: 482.1 [M+H]+。
实施例29: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-口引哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((S)-l-二甲基氨基草酰基-吡咯烷-3-基)-酰胺的制备2-((S)-3-氨基-p比咯烷-l-基)-N,N-二曱基-2-氧代-乙酰胺(29b)的制备类似 于28c的制备
、P
83
O
28a
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293
yN、 一^rj
^ 一 ；>《
29b
该主题化合物的其合成类似于实施例28的合成(32mg,53.9。/。产率)。 & NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5=13.67-13.68(d， lH),10.87(s, 1H)， 7.71画7.92(m， 3H), 6,82-6.93(m， 2H)， 4.40-4.47(m, 1H), 3.39-3.62(m, 4H), 2.86-2.92(dd, 6H), 2.39誦2.41(dd, 6H)， 2.15-2.18(m, 1H), 1.94-2.13(m, 1H)。 LC/MS: 466.4 [M-H]+。
实施例30: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-P引咮-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[4-(吗啉-4-羰基)-环己基]-酰胺的制备
69步骤1:向溶于15rnL DMF的A4 (200mg, 0.478mmol)和DIEA (O.lMmL, 0.717mmol)的溶液中添加4-氨基-环己烷羧酸(8斗mg, 0.573mmol)。在室温下搅拌混合物。用LC-MS检测测定反应完全。在减 压下蒸发DMF,使用ACN研磨残留物几次，得到4-({5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氢-p引 哚-(3Z)-亚基 甲 基]-2,4-二 甲 基-111-吡咯-3-羰基}-氨基)-环 己烷羧酸 (180mg, 88.5%)。
步骤2:向溶于20mL DMF的4-({5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-卩引咪 -(32)-亚基曱基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羰基}-氨基)-环己烷羧酸溶液中添 加HATU (0.161g, 0.424mmo1)、 DIEA(0.072mL, 0.424mmol)以及吗啉 (0.0737g, 0.847mmo1)。在室温下搅拌过夜反应混合物。用LC-MS测定反 应完全。在减压下蒸发DMF,使用5。/o二乙胺/曱醇(5mL)沉淀残留物。通 过过滤收集沉淀，使用甲醇洗涤，在真空中干燥，得到橙色固体主题化 合物(69mg, 32.9%产率)。力NMR (300 MHz, DMS0國d6): 5=13.66(s, 1H)， 10.87(s， 1H)， 7.71画7.77(m, 2H), 7.53-7,55(d, 1H), 6.81-6.92(m, 2H), 3.95-3.96(m, 1H), 3.29-3.54(m， 8H), 2.64-2.67(m, 1H), 2.39-2.41(ds, 6H), 1.47-1.88(m，8H)。 LC/MS: 495.1 [M+H]+。
实施例31: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[4-(吡咯烷e-l-羰基)-环己基]-酰胺的制备<formula>formula see original document page 70</formula>该主题化合物的其合成类似于实施例30的合成(92mg, 67.8%产率): !H NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.64(s, 1H)， 10.86(s, 1H), 7.70- 7.76(m, 2H), 7.52-7.55(d, 1H), 6.80國6.94(m, 2H), 3.93國3.95(m, 1H), 3.41國3.46(m, 2H)3.22-3.28(m, 3H), 2.40國2.42(ds， 6H)， 1.68-1.90(m, 8H), 1.45-l,60(m, 4H)。 LC/MS: 479.1 [M+H]+。
实施例32: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-口引咮-(3Z)-亚基曱基-2，4-二曱基-lH-吡 咯-3-羧酸[4-(氮丙啶-l-羰基)-环己基)-酰胺的制备
叼
该主题化合物的其合成类似于实施例30的合成LC/MS: 449.3 [M-H]+。
实施例33: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-。引哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(lR,3S)-3-(吡咯烷-l-羰基)-环戊基]-酰胺的制备
o、
该主题化合物的其合成类似于实施例30的合成^ NMR (300 MHz， DMS0國d6): S=13.68(s, 1H), 10.88(s, 1H), 7.71國7.80(m, 3H), 6.81國6.95(m, 2H), 4.29画4.31(m, 1H), 3.38國3.0(m, 2H)， 3.17國3.30(m, 2H), 3.01画3.06(m, 1H), 2.42- 2.43(ds, 6H), 1.65画2.08(m, IOH)。 LC/MS: 465.2 [M+H]+。
71实施例34: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-卩引哚-(32)-亚基曱基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(lR,3S)-3-(吗啉-4-羰基)-环戊基]-酰胺的制备
o
该主题化合物的其合成类似于实施例30的合成^NMR(300 MHz， DMS0-d6): S=13.68(s, 1H), 10.88(s, 1H), 7.64-7.78(m, 3H), 6.81-6.95(m， 2H), 4.25-4.31 (m, 1H), 3.38-3.55(m, 8H)， 3.14-3.19(m, 1H), 2.41-2.42(ds, 6H)， 1.62-2.08(m, IOH)。 LC/MS: 481.2 [M+H]+。
实施例35: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氢-。引哚-(3Z)-亚基甲基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(1民38)-3-(氮丙啶-l-羰基)-环戊基]-酰胺的制备
该主题化合物的其合成类似于实施例30的合成LC/MS: 435.2 [M-H]+。

实施例36: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-丐1哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(lR,2S)-2-(吡咯烷-l-羰基)-环戊基-酰胺的制备该主题化合物的其合成类似于实施例30的合成^NMR(300 MHz, DMS0-d6): 3=13.67(s, 1H)， 10.88(s, 1H), 7.70-7.77(m， 2H)， 7.40國7.42(d， 2H), 6.82-6.93(m, 2H), 4.52画4.61(m, 1H), 3.62-3.70(m, 2H), 3.42-3.51(m， 1H)， 3.09-3.30(m, 3H), 2.38國2.41(ds, 6H), 1.49-l,98(m, IOH)。 LC/MS: 465.1 [M+H]+。
实施例37: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-卩引咮-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(lR,2S)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊基]-酰胺的制备
该主题化合物的其合成类似于实施例30的合成力NMR(300MHz: DMSO-d6): 3=13.67(s, 1H), 10.88(s， 1H)， 7.70國7.77(m， 2H), 7.30-7.33(d, 1H), 6.81-6.93(m,2H)， 4.56画4.63(m, 1H), 3.37-3.60(m, 8H), 3.21画3.27(m， 1H)， 2.38- 2.42(ds, 6H), 1.45-2.06(m, 6H)。 LC/MS: 481.1 [M+H]+。
实施例38: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氢-。引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(lR,2S)-2-(氮丙啶-l-羰基)-环戊基]-酰胺的制备
73该主题化合物的其合成类似于实施例30的合成LC/MS: 435.3[M画H]+。
实施例39: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氩-口引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((2S,3S,4R,5S) -3,4-二羟基-5-羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-酰 胺的制备 OH
39a 39b
向溶于20mL DMF的A4 (200mg, 0.478mmol)和DIEA (lmL)的溶液 中添加化合物39a (225mg, 0.623mmo1),在室温下搅拌反应混合物几小 时。用LC/MS检测法测定反应完全。在减压下蒸发DMF,使用5%二乙 胺/甲醇(10mL)沉淀残留物。通过过滤收集沉淀，使用曱醇洗涤，并在真 空中干燥，得到粗39b,在室温下于5ml95%TFA中溶解0.5小时。然后 蒸发混合物至千燥，使用甲醇研磨残留物几次，得到主题化合物(89mg，43%产率)。LC/MS: 432.2[M+H]+。
实施例40: 5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-。引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((S)-l-氨基甲酰甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺的制备
2-((S)-3-氨基-2-氧代-吡咯烷-l-基)-乙酰胺的制备 nH — +0""0 —屮o""o 。？ — "^o""o N — n"o ^
25b 40a 40b 40c 40d
步骤l:在室温下，向溶于甲醇(130mL)的25b (3.1g, 32mmol)溶液 中添加TEA (16mL)和(Boc)20(7.7g, 35.2mmol)。在室温下搅拌混合物过 夜，然后回流2小时。去除溶剂，通过柱色谱法(EA)纯化残留物，得到 白色固体40a (5.0g, 78%)。
步骤2:在0。C下向溶于THF (50mL)的40a (700mg， 3.5mmol)溶液 中添加60% NaH (560mg, 14mmol)。在0°C下搅拌1小时之后，添加溴乙 酸乙酯(700mg,4.2mmo1),并在室温下搅拌混合物过夜。在反应完全之后， 通过EA (50mL)稀释混合物，并通过盐水(50mL)淬灭。分离有机层和水 层。通过EA (50ml^3)提取水层。通过无水Na2S04干燥合并的EA相， 并蒸发，得到粗40b(1.0g,99o/Q)。
步骤3: 使气体NH3向溶于MeOH (20mL)的40b (0.27g， 0.94rnrno1) 溶液发出气泡l小时。在搅拌下于室温保持溶液24小时。蒸发溶剂，通 过柱色谱法纯化残留物，得到40c(170mg,70.3%)。向溶于5mLDCM的 化合物40c的溶液(160mg， 0.62mmol)中添加TFA (0.66mL, 8.6mmo1)。于 室温搅拌所产生的混合物约1小时，并蒸发。将残留物添加至溶于20mLDMF的A4 (172mg, 0.41匪ol)和DIEA(0.22mL, 1.23mmol)溶液。于室温 搅拌反应混合物几小时。用LC/MS测定反应完全。在减压下蒸发DMF, 并使用5。/。二乙胺/曱醇(10mL)沉淀残留物。通过过滤收集沉淀，使用乙 醇洗涤，在真空中干燥，得到橙色固体主题化合物(136mg，75.3。/。产率)。 & NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5=13.71(s, 1H), 10.92(s, 1H), 7.95-8.00(t, 1H), 7.73-7.79(m, 2H)， 7.22-7.42(ds, 2H), 6.82國6.97(m, 2H), 4.53-4.62(q, 1H), 3.73曙3.87(q, 2H), 3.37-3.46(m, 2H)， 2.39-2,40(ds， 6H), 1.95-2.02(m, 1H)。 LC/MS: 440.0 [M+H]+。
实施例41: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)4-(2-羟基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺的制备
(S)-3-氨基-l-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-酮的制备
40b 41a 41b
向溶于叔丁醇(5mL)的40b (160mg, 0.56mmol)的溶液中添加NaBH4 (85mg, 2.24mrno1)。将温度提高至80。C，并緩慢添加MeOH (0.6mL)。在 回流下保持所产生的混合物2小时。在冰浴下冷却之后，添加H20 (20rnL),在真空下蒸发乙醇。使用EA提取水相几次。经无水MgS04干 燥有机层，并浓缩。通过制备TLC纯化残留物，得到41a(38mg)。向溶 于5mL DCM的化合物41a (38mg, 0.156mmo1)溶液中添加TFA (0.18mL,
762.34mmol)。于室温搅拌所产生的混合物1小时并蒸发。将残留物添加至 溶于20rnL DMF的A4 (36mg, 0.086mmol)和DIEA (0.08mL， 0.43mmol)的 溶液中。于室温搅拌反应混合物几小时。用LC/MS检测法测定反应完全。 在减压下蒸发DMF,并使用5。/。二乙胺/甲醇(5mL)沉淀残留物。通过过滤 收集沉淀，使用乙醇洗涤，在真空中干燥，得到橙色固体(29mg, 79.2% 产率)NMR (300 MHz， DMS0画d6): 5=13.69(s, 1H), 10.91(s， 1H), 7.72-7.85(m, 3H), 6.82-6.96(m， 2H), 4.58-4.74(m， 2H)， 3.37画3.54(m, 4H), 3.12画3.20(m， 1H), 1.87画2.45(m, 8H), 1.23-1.97(m, 1H)。 LC/MS: 427.0 [M+H] +。
实施例42: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-卩引哚-(3Z)-亚基曱基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(R)-2-(2-羟基-乙基)-3-氧代-异噁唑啉-4-基]-酰胺的制备
42a 42b
向溶于150mL DMF中的A4 (1.75g, 4.2mmol)和DIEA (2.5g, 17mmo1) 的溶液中添加化合物42a (800mg, 5 .lmmol)。于室温搅拌反应混合物几'J 、
77时。用LC/MS测定反应完全。在减压下蒸发DMF,并在超声处理下使 用5。/。二乙胺/甲醇(500mL)沉淀残留物。通过过滤收集固体，使用甲醇洗 涤，并在真空下干燥，得到42b (1.41g， 87.6%产率)& NMR (300 MHz, DMS0-d6): S=13.68(s, 1H)， 10.88(s,lH), 7.71-7.77(m, 3H), 7.41(s,lH), 6.82-6.96(m, 2H), 4.08國4.13(m， 1H)， 3.06-3.13(m， 1H), 2.41-2.45(ds, 6H), 2.25國2.31(m, 2H), 1.79-l,98(m, 3H)。 LC/MS: 395.3 [M國H]+。
向于水浴上冷却的42b (1.0当量)的溶液中添加NaH(4.0或1.5当量)。 搅拌所产生的混合物1小时，然后添加2-溴乙醇(3当量)，于室温搅拌反 应混合物几小时。用LC/MS检测法测定反应完全。在减压下蒸发DMF, 并在超声处理下使用5%二乙胺/曱醇沉淀残留物。通过过滤收集固体，使 用甲醇洗涤两次，并通过制备LC进一步纯化，得到橙色固体主题化合物 (18mg, 11%产率)^ NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.70(s,lH), 10.91(s, 1H), 8.08-8.10(d, 1H), 7.72-7.79(m, 2H)， 6.82-6.97(m, 2H), 5.01-5.10(q, 1H), 4.79画4.81(t, 1H), 4.56-4.62(t, 1H), 4.02-4.08(q, 1H), 3.49-3.63(m, 4H)， 2.41-2.43(ds, 6H)。 LC/MS: 428.9 [M+H]+。
实施例43: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸((R)-2-二甲基氨基曱酰曱基-3-氧代-异噁唑啉-4-基)-酰胺的制
向于水浴上冷却的42b (1.0当量)的溶液中添加NaH(4.0或1.5当量)。 搅拌所产生的混合物1小时，然后添加2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(1.0当量), 于室温搅拌反应混合物几小时。用LC/MS一企测法测定反应完全。在减压
78下蒸发DMF,并在超声处理下使用5%二乙胺/甲醇沉淀残留物。通过过 滤收集固体，使用甲醇洗涤两次，通过柱色镨法进一步纯化，得到橙色 固体主题化合物(30mg, 13.6%产率)& NMR (300 MHz, DMS0-d6): S=13.73(s, 1H)， 10.93(s, 1H), 8.05画8.08(d, 1H)， 7.74-7.80(m, 2H), 6.82-6.97(m, 2H), 5.06-5.15(q， 1H)， 4.39-4.58(m, 3H), 4.05-4.11(q, 1H), 2.97(s， 3H), 2.84(s， 3H)， 2.44匿2.47(ds, 6H)。 LC/MS: 468.2 [M-H]+。
实施例44: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((R)-2-乙基-3-氧代-异噁唑啉-4-基)-酰胺的制备
(R)-4-氨基-2-乙基-异噁唑啉-3-酮的制备
k — +》a — —,《
42a 44a 44b 44c
步骤1:将化合物42a (500mg, 4.9mmol)和TEA (976mg, 9.64匪o1) 溶解于THF/水(85mL, V/V 10:7)的混合物中。在冰冷却下逐滴添加 (Boc)20(1.17g, 5.4mmo1)。在添加完成之后，将混合物温至室温，并搅拌 5小时。蒸发混合物至干燥，通过柱色谱法(EA:PE二3:1)纯化残留物，得 到白色固体化合物44a (600mg, 61%)。
步骤2: 在冰冷却下，向化合物44a (100mg, 0.5mmol)的溶液中添加 60%NaH (24mg， 0.6mmo1)。搅拌所产生的混合物1小时，添加溴乙烷(60mg 0.55mmo1)。将混合物升温至室温，搅拌过夜，并蒸发至干燥。通过柱色
79谙法(EA:PE40:1)纯化残留物，得到化合物44b (109mg, 94.7%)。
步骤3: 向溶于5mL DCM的化合物44b (109mg, 0.47mmol)的溶液 中添加TFA(810mg,7.1mmo1)。于室温搅拌所产生的混合物约1小时，并 蒸发，然后添加至溶于18mL DMF的A4(160mg, 0.38mmol)和DIEA (196mg, 1.52mmol)的溶液中。于室温搅拌反应混合物几小时。用LC/MS 检测法测定反应完全。在减压下蒸发DMF,并在超声处理下使用5%二 乙胺/甲醇(10mL)沉淀残留物。通过过滤收集固体，使用曱醇洗涤，并在 真空下干燥，得到主题化合物(123mg, 77.8%产率)。iHNMR (300 MHz， DMSO-d6): 5=13.71(s, 1H), 10.39(s， 1H), 8.07-8.10(d, 1H), 7.72-7.78(m, 2H), 6.82-6.96(m, 2H)， 4.97-5.06(q, 1H)， 4.57國4.62(t, 1H), 4.02-4.08(q, 1H), 3.50-3.58(m， 2H), 2.43國2.45(ds， 6H), 1.13-1.18(t， 3H) 。 LC/MS: 412.9 [M+H]+。
实施例45: 5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-巧|哚-(32)-亚基曱基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸((R)-2-氨基甲酰甲基-3-氧代-异噁唑啉-4-基)-酰胺的制备<formula>formula see original document page 80</formula>
该主题化合物的其合成类似于实施例44的合成(71 %产率)力NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.73(s, 1H)， 10.91 (s, 1H), 8.09-8.11(d， 1 H)， 7.73-7.79(m, 2H)， 7.33-7.53(ds, 2H), 6.82-6.97(m, 2H), 5.02-5.07(q, 1H)， 4.55國4.60(t, 1H), 4.01國4.17(m, 3H), 2.44-2.46(ds, 6H) 。 LC/MS: 441.9 [M+H]+。
实施例46: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基曱基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(R)-2-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-异噁唑啉-4-基]-酰胺的制备
该主题化合物的其合成类似于实施例44的合成(89.3%产率)& NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.75(s， 1H)， 1 0.91 (s, 1H)， 8.09-8.12(d， 1H): 7.72-7.79(m, 2H), 6.82國6.97.(m, 2H), 4.99-5.08(q, 1H), 4.57-4.63(t，lH)， 4.01-4.07(q, 1H), 3.37-3.74(m， 4H), 3.22(s， 3H), 2.35陽2.37(ds, 6H)。 LC/MS: 443.0 [M+H]+。
实施例47: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引哚-(32)-亚基曱基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸((R)-3-氧代-2-吡啶-3-基甲基-异噁唑啉-4-基)-酰胺的制备
该主题化合物的其合成类似于实施例44的合成(73.8%产率) NMR (300 MHz, DMSO画d6): S=13.73(s,lH), 10.91 (s， 1 H), 8.52-8.57(m, 2H), 8.17國8.19(d, 1H), 7.73國7.79(m, 3H)， 7.39-7,43(m， 1H), 6.82-6.97(m, 2H) 5.05國5.14(q, 1H), 4.63-4.85(q, 2H), 4.57-4.63(t, 1H),楊-4.13(q, 1H), 2.43-2.46(ds,6H)。 LC/MS: 476.1 [M+H]+。
实施例48: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢,引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基)-异噁唑啉-4-基]-酰胺的制备
(R)-4-氨基-2-(四氬-吡喃-4-基)-异噁唑啉-3-酮的制备
"a 48a 48b
步骤1:在-60。C下向溶于THF (20mL)的44a (150mg, 0,74rnrno1)、 48a (83mg, 0.82腿ol)以及PPh3 (290mg, l.lmmol)的溶液中逐滴添加 DEAD(206mg， 1.2mmo1)。在添加完成之后，将反应混合物逐渐温至室温， 并搅拌2天。然后，蒸发混合物，并通过柱色谱法(EA:PE-4:1)纯化残留 物，得到澄清的油状物，其仍含有小量的44a。再通过制备TLC纯化获 得的油状物，得到48b和POPh3 (131mg)的混合物。
步骤2: 于室温向获得的溶于DCM (4mL)的48b和POPh3 (131mg) 混合物的溶液中添加TFA (lmL)。搅拌混合物3小时，并蒸发，得到粗 48c,其直接用于下一个步骤。
步骤3:向溶于10mL DMF的A4 (84mg, 2mmol)的溶液中添加来自 最后一个步骤的粗48c和DIEA (2mL),于室温搅拌反应混合物过夜。用 LC/MS测定反应完全。在减压下蒸发反应混合物，并使用5%二乙胺/曱 醇(25mL)研磨残留物。通过过滤收集固体，使用曱醇洗涤，在真空下千 燥，得到橙色固体主题化合物(58mg, 62%)。 & NMR (300 MHz， DMSO-d6): 5=13.73(s, 1H), 10.94(s, 1H), 8.12-8.15(d, 1H)， 7.73-7.80(m, 2H), 6.82-6.87(m, 2H), 5.02-5.05(q, 1H)， 4.58-4.64(t, 1H), 3.86-4.14(m, 4H),
823.38画3.44(m, 2H), 2.42-2.50(ds, 6H)， L65-1.88(m， 4H)。 LC/MS: 469.0 [M+H]+。
实施例49: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氢-巧l哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(11)-3-氧代-2-(四氢-呋喃-3-基)-异噁唑啉-4-基)-酰胺的制备
44a 49a 幼b 49 c
其合成类似于实施例48的合成，除了使用化合物49a。获得橙色固 体主题化合物(59mg, 65%)。 ^ NMR (300 MHz， DMSO-d6): S=13.72(s,lH): 10.94(s, 1H), 8,12画8.15(d,lH), 7.73-7.80(m, 2H), 6.82-6.97(m, 2H)， 4.99画5.05(q， 1H)， 4.58画4.78(m, 2H)， 4.03-4.10(m, 1H), 3.69画3.88(m, 4H), 2.13-2.40(ds， 6H), 2.03-2.13(m, 4H)。 LC/MS: 454.9 [M+H]+。
实施例50: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸l-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺的制备(4-氨基-哌啶-l-基)-吗啉-4-基-甲酮(50d)的制备:
o
O NH八/。
503
、、
50b
o
o
6aV"。
.TFA
50d
50c
步骤1: 在(TC下向溶于DCM (100mL)的吗啉(20g， 0.23mol)、 吡 啶(31 mL， 0.38mo1)的溶液中逐滴添加氯羧基乙烷(ethyl chlorooate ) (27.4g, 0.253mol)。于室温搅拌获得的混合物过夜，并使用饱和的NaHC03 水溶液和盐水洗涤。经无水Na2S04千燥有机相，并蒸发，得到黄色固体 粗50a (36g， 96%)。
步骤2:在搅拌下，将溶于干燥ACN (200mL)的50a (20g, 0.126mol) 和P0C13 (97g, 0.63mol)混合物回流18小时。冷却之后，通过DCM (80mL) 稀释反应混合物，并将其倒入碎水中。分离有机层，并通过DCM (200ml^3)提取水层。使用饱和的NaHC03水溶液和盐水洗涤合并的DCM 相，经无水Na2S04千燥并蒸发。通过蒸馏纯化残留物。通过收集 82-84。C(lmmHg)的蒸馏物获得化合物50b (13g， 69%)。
步骤3:在(TC下向溶于DCM的6a (20g, 0.23mol)、 TEA (31mL， 0.38mol)的溶液中逐滴添加50b (27.4g， 0.253mol)。于室温搅拌获得的混合
84物过夜，并使用饱和的NaHC03水溶液和盐水洗涤。经无水Na2S04干燥， 并蒸发，得到黄色固体粗50c(77mg,95n/Q)。
去Boc ( de-Boc)步骤和最终与A4的偶联类似于实施例48,获得橙 色固体主题化合物(45mg, 60%)。 & NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13,68(s: 1H)， 10.90(s， 1H)， 7.59画7.78(m, 3H)， 6.81-6.93(m, 2H)， 3.91-3.94(m, 1H), 3.56-3.60(m, 6H), 3.11-3.13(m， 4H)， 2.83-2.91(t， 2H), 2.39-2.41(ds, 6H)， 1.79-1.83(m, 2H), 1.44-1.5 l(m, 2H)。 LC/MS: 496.0 [M+H]+。
实施例51: 5-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-口引哚-(32)-亚基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(8)-1-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺的制备
o
((R)-3-氨基-吡咯烷-l -基)-吗啉-4-基-甲酮的制备
、々
U 1。"-^ ~~^ AN O TFA
50b 51b O 51c
其合成类似于实施例50的合成，除了使用化合物51a以外。最终获 得橙色固体主题化合物(83mg, 79%)。力NMR (300 MHz， DMSO-d6): S=13.68(s， 1H), 10.90(s, 1H), 7.72-7.84(m, 3H), 6.82-6.93(m, 2H), 4.31-4.33(m， 1H)， 3.48-3.58(m， 6H), 3.24画3.34(m, 2H), 3.13画3.16(m, 4H), 2.38- 2.40(ds, 6H), 1.87-2.03(m, 2H)。 LC/MS: 480.3 [M画H]+。
85实施例52: 4-(《5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-卩引哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二曱基 -1 H-吡咯-3 -羰基}-氨基)-哌啶-1 -羧酸二甲基酰胺的制备
按照实施例50的方法获得橙色固体主题化合物(35mg, 56%)。力 NMR(300 MHz, DMSO画d6): 5=13.68(s， 1H)， 10.91(s， 1H), 7.60-7.79(m, 3H)， 6.81画6.96(m, 2H)， 3.90-3.92(m, 1H), 3.50-3.54(d, 2H)， 2.77-2.84(t, 2H), 3.13-3.16(m, 4H), 2.73(s, 6H), 2.39-2.41(ds, 6H), 1.78國1.82(m, 2H), 1.45-1.52(m, 2H)。 LC/MS: 452.3 [M画H]+。
实施例53: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氢-p引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3 -羧酸((S)-1 -二甲基氨基甲酰-吡咯烷-3 -基)-酰胺的制备
按照实施例51的方法获得橙色固体主题化合物(20mg, 55%)。 & NMR (300 MHz, DMSO國d6): S=13.68(s, 1H)， 10.91(s, 1H), 7.72-7.83(m, 3H): 6.82-6.96(m， 2H)， 4.28画4.36(m, 1H), 3.21画3.53(m, 4H)， 2.73(s, 6H), 2.38國2.40(ds， 6H), 1,85画2.04(m, 2H)。 LC/MS: 438.3 [M-H]+。实施例54: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[1-(2-曱氧基-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺的制备<formula>formula see original document page 87</formula>1-(4-氨基-哌啶-1-基)-2-甲氧基-乙酮(54d)的制备<formula>formula see original document page 87</formula>
步骤1:在(TC下向溶于DCM (170mL)的化合物54a (20mL, 0.26mol) 的溶液中逐滴添加草酰氯(30mL, 0.34mol),并添加几滴DMF。于室温搅 拌混合物过夜，并蒸发。蒸馏残留物，得到54b (25.4g, 90%)。
步骤2:在(TC下向溶于DCM (10mL)的6a (lOOmg, 0.5mmol)和TEA (0.16mL， 2mmol)的溶液中逐滴添加溶于DCM(10mL)的54b (60mg, 0.55mmol)。于室温搅拌获得的混合物过夜，并使用饱和的NaHC03水溶 液和盐水洗涤。有机相经无水Na2S04干燥，并蒸发，得到黄色固体粗54c (129mg， 95%)。
去Boc步骤和最终与A4的偶联类似于实施例48,获得橙色固体主 题化合物(65mg, 41%)。 & NMR (300 MHz， DMSO画d6): 5=13.65(s, 1H), 10.87(s, 1H), 7.59-7,76(m, 3H), 6.80画7.94(m, 2H), 3.96國4.23(m, 4H), 3.70-3.76(m, 2H)， 3.26(s, 3H), 3.08-3.16(m, 1H), 2.71画2.87(m, 1H), 2.37-2.40(ds, 6H), 1.83画1.85(m, 2H), 1.33-1.45(m, 2H)。 LC/MS: 454.9[M+H]+。
实施例55: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-甲氧基-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺的制备
按照实施例54的方法获得橙色固体主题化合物(51mg， 31%)。力 NMR (300 MHz, DMSO画d6): S=13,67(s, 1H), 10.88(s， 1H), 7.70-7.89(m, 3H): 6.80-6.94(m, 2H), 4.35-4.43(m， 1H), 3.97-3.99(d, 2H), 3.33國3.67(m, 4H), 3.23(s, 3H), 2.37國2.39(ds, 6H), 1,85-2.15(m, 2H)。 LC/MS: 440.9 [M+H]+。
实施例56: :^-((311)四氢呋喃-3-基){5-[(5-氟-2-氧代(111-苯并[(1]唑啉-3-亚基))甲基]-2,4-二曱基吡咯-3-基}羧酰胺的制备
使用(S)-(四氢呋喃-3-基)胺作为起始原材料，其合成类似于实施例48 的最后一个步骤。获得橙色固体主题化合物(82mg， 93%)。力NMR(300 MHz, DMS0曙d6): S=13.68(s, 1H), 10.91(s, 1H), 7.72-7.88(m, 3H), 6.83画6.93(m, 2H), 4.21-4,25(m, 1H), 3.53-3.87(m, 4H), 2.39-2.41(ds, 6H),2.39-2.41(m, 1H)， 2.09画2.12(m, 1H)。 LC/MS: 370.1 [M+H]十。
实施例57: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-氧代-异噁唑啉-4-基]-酰胺的制备<formula>formula see original document page 89</formula>
在0。C下，向溶于DMF (25mL)的42b (200mg, 0.52腿o1)、 Nal(78mg, 0.52謹ol)以及D正A (134mg, 1.04mmol)的溶液中，添加60% NaH (125mg， 3.13mmo1)。于室温搅拌l小时之后，向混合物中添加4-(2-氯-乙基)-吗啉 氯化物(194mg, 1.05mmo1)。于室温搅拌获得的混合物48小时。用LC/MS 测定反应完全。在减压下蒸发混合物，使用5。/。二乙胺/甲醇(25mL)研磨 残留物。通过过滤收集固体，再通过柱色谱法(CH2Cl2:MeOI^20:l)纯化， 得到橙色固体主题化合物(60mg, 23%)。力NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.59(s， 1H), 11.53(s， 1H)， 7.79國8.13(m, 3H), 7.04國7.12(m， 2H), 5.00-5.06(q, 1H), 4.57画4.62(t， 1H)， 3.97画4.10(m, 3H), 3.44-3.58(m, 4H), 2.78-2.94(m, 1H)， 2.47画2.50(ds, 6H)。 LC/MS: 498.2 [M+H]+。
实施例58: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-口引哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺的制备
<formula>formula see original document page 89</formula><formula>formula see original document page 90</formula>
步骤1:在0。C下向溶于DMF (5mL)的40a (lOOmg, 0.5mmol)的溶液 中添加60%NaH (21 mg, 0.53mmol)。于室温搅拌1小时之后，向混合物 中添加化合物l-溴-2-甲氧基-乙烷(67.5mg， 0.49mmol)。于室温搅拌获得 的混合物过夜，蒸发。通过柱色谱法(EA:PE4:1)纯化残留物，得到58a (68mg, 54%)。
步骤2:去Boc步骤和最终与A4的偶联类似于实施例48,获得橙色 固体主题化合物(54mg, 77%)。 力NMR (300 MHz, DMSO画d6): 5=13.68(s,lH)， 10.91(s,lH), 7.72画7.87(m, 3H), 6.82國6.93(m,2H), 4.59國4.62(q, 2H), 3.38-3.49(m, 6H)， 3.30(s, 3H), 2.42-2.45(ds, 6H), 2.15-2.20(m, 1H), 1.90-2.00(m， 1H)。 LC/MS: 439.3 [M-H]+。
实施例59: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-。引哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸((S)-2-氧代-l-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺的制备
其合成类似于实施例58的合成。获得橙色固体主题化合物(24mg: 66%)。力NMR (300 MHz， DMSO画d6): S=13.71(s， 1H), 10.93(s， 1H) 8.53画8.55(m, 1H), 8.00画8.02(d, 1H)， 7,73-7.80(m, 2H), 7.30-7.32(d， 2H) 6.82-6.95(m, 2H), 4.40画4.69(m, 3H), 3.28-3.34(m， 2H), 2.44-2.47(ds, 6H)。LC/MS: 472.2 [M-H]十。
实施例60: 5-[5-氟國2-氧代國l,2-二氢-P引哚画(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基國1 H-吡咯-3-羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氢-p比喃-4-基甲基)-异噁唑啉-4-基]-酰胺 的制备 一o
44a 60a 60b 60c
其合成类似于实施例58的合成。获得橙色固体主题化合物(51mg, 79%)。力丽R (300 MHz, DMSO-d6): S=13.72(s, 1H), 10.94(s, 1H),
8.14- 8.16(d, 1H), 7.73画7.80(m, 2H), 6.82-6.94(m, 2H), 5.06-5.10(q， 1H), 4.57-4.63(t, 1H), 4.03-4.12(m, 2H), 3.82画3.87(m, 2H), 3.40-3.42(m, 1H),
3.15- 3.42(m， 4H), 2.42-2.45(ds, 6H), 1.80-1.95(m, 1H), 1.53-1.64(m, 2H)， 1.18-1.26(m, 2H)。 LC/MS: 481.2 [M陽H]+。
实施例61 : 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基曱基]-2，4-二曱基 -111-吡咯-3-羧酸[(3)-1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺的制备
<formula>formula see original document page 91</formula><formula>formula see original document page 92</formula>步骤1:在回流下，搅拌溶于15mL乙腈的8a(100mg, 0.54mmol), 1-溴-2-甲氧基-乙烷(89.5mg， 0.64mmol)、 KI (94mg, 0.56mmol)以及K2C03(370mg,2.69mmol)的溶液48小时。在冷却之后，过滤混合物，蒸发过滤物至干燥。通过柱色谱法(EA:MeOH40:l)纯化残留物，得到黄色固体61a(102mg, 78%)。
步骤2: 去Boc步骤和最终与A4的偶联类似于实施例48,获得橙色固体主题化合物(73mg, 84%)。 ^ NMR(300 MHz, DMS0-d6): S=13.65(s,1H), 10.91(s， 1H)， 7.71-7.79(m, 3H)，6.82-6.96(m, 2H)， 4.31-4.33(m， 1H),3.40画3.44(t, 2H), 3.24(s, 3H), 2.82-2.88(m, 1H), 2.53-2.60(m， 5H),3.39國3.41(ds, 6H), 2.09画2.12(m, 1H), 1.67-1.71(m, 1H)。 LC/MS: 427.1[M+H]+。
实施例62: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-
吡咯-3-羧酸[1-(2-曱氧基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺的制备
.TFA
6a 62a 62b
其合成类似于实施例61的合成。获得橙色固体主题化合物(71mg76%)。力丽R (300 MHz， DMSO-d6): S=13.66(s， 1H), 10.90(s, 1H)7.54-7.78(m, 3H)， 6.81國6.96(m， 2H), 3.68画3.72(m, 1H), 3.40-3.44(1, 2H)3.23(s, 3H), 2.83-2.92(m, 2H), 2.45陽2.50(m， 2H)， 2.39-2.41(ds， 6H)，2,04誦2.11(t, 2H), 1.76-1.79(m， 2H), 1.46-1.57(m， 2H) 。 LC/MS: 441.1[M+H]+。
实施例63: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢,引哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[l-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺的制备
.TFA
63e
步骤1:按照实施例54中制备54c的方法合成橙化合物63c (125mg，60%)。
步骤2:于室温向溶于15mL乙腈的63c (125mg, 0.45mmol)的溶液中添加NH(CH3)2.HC1 (110mg, 1.36mmol)和DIEA (232mg, 1.8mmo1)。搅拌
获得的混合物过夜，并蒸发。将残留物重溶于DCM中，并使用盐水洗涤。分离DCM相，经无水Na2S04干燥，并蒸发，得到粗63d,其直接用于下一个步骤的合成(118mg, 92%)。步骤3: 去Boc步骤和最终与A4的偶联类似于实施例48，获得橙色固体主题化合物(49mg, 51%)。 & NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3=13.66(s:1H), 10.89(s, 1H), 7.61-7.77(m, 3H), 6.80-6.91(m， 2H), 4.21-4.25(d, 1H),3.95-3.99(d, 2H), 3.07-3.18(m, 4H), 2.70-2.79(m, 2H), 2.38- 2.40(ds, 6H),2.15(s, 6H), 1.79-1.83(m, 2H)。 LC/MS: 466.3 [M-H]+。
实施例64: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-lH-p比咯-3 -羧酸[(S)-1 -(2-二甲基氨基-乙酰基)-吡咯烷-3 -基]-酰胺的制备
<formula>formula see original document page 94</formula>
按照实施例63的方法合成橙色固体主题化合物(44mg, 47%)。 &NMR (300 MHz, DMSO画d6): 3=13.72(s， 1H), 10.91(s, 1H), 7.71-7.89(m, 3H):6.81-6.95(m， 2H), 4.35-4.44(m, 1H), 3.57-3.78(m, 4H), 2.99画3.01(d, 2H),2.38國2.40(ds, 6H), 2.08國2.13(ds, 6H), 1.85-2.04(m, 2H)。 LC/MS: 452.3[M-H]+。
实施例65: 5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-。引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[l-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺的制备
<formula>formula see original document page 94</formula>按照实施例62的方法合成橙色固体主题化合物(31mg， 39%)。力 NMR (300 MHz, DMSO画d6): 5=13.66(s， 1H), 10.90(s, 1H), 7.56-7.78(m， 3H): 6.81-6.95(m, 2H)， 4.40-4.46(m, 1H), 3.69-3.73(m, 1H), 3.45-3.50(m, 2H)， 2.72國2.84(d, 2H), 2.38-2.40(m， 8H), 1.90-2.20(m, 2H), 1.76画1.80(m， 2H), 1.24誦1.44(m, 2H)。 LC/MS: 427,2 [M+H]+。
实施例66: 5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-11引哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(S)-l-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺的制备
按照实施例61的方法合成橙色固体主题化合物(29mg, 35%)。 ^ NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.66(s, 1H), 10.87(s, 1H), 7.70-7.77(m, 3H): 6.81國6.95(m， 2H), 4.32画4.40(m, 2H), 3.44-3.50(q， 2H)， 2.77画2.83(t, 1H), 2.52-2.66(m, 2H), 2.39画2.46(m, 8H), 2.07隱2.13(m, 1H)， L62-1.69(m, 2H), 0.88-0.97-1.44(m, 1H)。 LC/MS: 413.2 [M+H]+。
实施例67: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氢-卩引哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸(6'-曱基-3，4，5,6-四氢-2H-[l,3']联吡咬基-4-基)-酰胺的制备
0
95<formula>formula see original document page 96</formula>
步骤1:在N2保护下向10mL 1，4-二噁烷中添加Pd(dba)3(18.3mg, 0.02mmol)、 4，5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(35mg、 0.06mmol)和 Cs2C03(456g， 1.4mmol),向该混合物中添加化合物6a(200mg， 1 mmol)和 66a(224mg, 1.3mmol)。将所产生的混合物加热至100°C24小时，冷却至 室温，溶解于EA(50mL)中，使用盐水和水洗涤。使用无水MgS04干燥有 机相，并在减压下浓缩，得到残留物，通过柱色谱法(PE:EA4:1)纯化残 留物，得到化合物66b(159mg, 55%)。
步骤2:接下来的去Boc步骤和最终的偶联步骤类似于实施例48， 获得橙色固体主题化合物(61mg, 71%)。 & NMR (300 MHz, DMS0-d6): S=13.67(s, 1H), 10.89(s, 1H), 8.16-8.17(d, 1H)， 7.62画7.78(m, 3H), 7.24國7.28(dd, 1H), 7.05-7.07(d, 1H), 6.81國6.95(m, 2H), 3.88画3.93(m, 1H)， 3.65-3.69(d, 2H), 3.17-3.26(m， 2H)， 2.79-2.88(m， 2H), 2.40-2.42(ds， 6H), 2.34(s, 3H), 1.84-1.92(m, 2H), 1.56-1.67(m, 2H)。 LC/MS: 474.2 [M+H]+。
实施例68: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基曱基-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备<formula>formula see original document page 96</formula>按照实施例67的方法合成橙色固体主题化合物(64mg, 65%)。力 NMR (300 MHz, DMSO-d6):弘13.67(s， 1H)， 10.89(s， 1H)， 7.92-7.95(d, 1H), 7.71-7.82(m， 3H), 7.00画7.03(d, 1H)， 6.81-6.95(m， 3H)， 4.54画4.58(m, 1H), 3.54國3.59(m, 1H), 3.37-3,42(m, 1H)， 3.28画3.30(m, 3H), 3.15-3.20(q， 1H), 2.38画2.40(ds, 6H)， 2.29(s, 3H), 2.22-2.27(m, 1H), 1.99-2.05(m， 1H)。 LC/MS:460.2 [M+H]十。
实施例69: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-卩引哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-2-氧代-l-(四氬-p比喃-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-酰胺的制 备
按实施例60的方法合成橙色固体主题化合物(30mg, 50%)。 & NMR (300 MHz, DMS0-d6): S=13.67(s， 1H), 10.91(s, 1H)， 7.71-7.88(m, 3H), 6.82-6.96(m, 2H)， 4.60-4.62(q, 1H), 3.82-3.85(d, 2H)， 2.29-3.31(m， 6H), 2.42画2.44(ds, 6H), 2.31画2.35(m, 1H), 1.84画1.98(m, 2H)， L49-1.58(m， 2H), 1.05-1.19(m, 2H)。 LC/MS: 481.0 [M+H]+。
实施例70: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-口引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[l-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺的制备
70a 70b
97步骤1: 于室温将30% H202水溶液(5mL)添加至溶于乙酸(5mL)的 70a(900mg， 8.2mmol)的溶液中。在添加过程中，；改出热量。于室温搅拌 所产生的混合物过夜，并进行蒸发。通过柱色谱法(EA:PE4:4)纯化残留 物，得到无色油状70b (538mg, 46%)。
接下来的步骤类似于实施例62。获得橙色固体主题化合物(97mg， 84%)。 & NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3=13.66(s, 1H)， 10.90(s, 1H), 7.55-7.79(m， 3H), 6.81-6.96(m, 2H)， 3.71-3.74(m, 1H), 3.26-3.31(m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.85國2.89(m， 2H), 2.68画2,72(t, 2H)， 2.39-2.41(ds， 6H), 2.04-2.12(t, 2H), 1.76-1.82(m, 2H), L49-1.56(m， 2H) 。 LC/MS: 487.2 [M-H]+。
实施例71: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基曱基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺的制备
<formula>formula see original document page 98</formula>
按照实施例70的方法合成橙色固体主题化合物(96mg, 84%)。力 NMR (300 MHz, DMSO画d6): S=13.67(s, 1H), 10.90(s, 1H), 7.71-7.80(m， 3H): 6.81-6.96(m, 2H), 4.35陽4.37(m， 1H), 3.27-3.34(m， 4H), 3.04(s， 3H)， 2.68-2.81(m, 4H), 2.39-2.41 (ds, 6H), 2.11画2.18(m, 1H), 1.68國1.74(m, 1H)。 LC/MS: 473.2 [M-H]+。
实施例72: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(R)-2-(2-甲磺酰基-乙基)-3-氧代-异噁唑啉-4-基]-酰胺的制备44a 70b 72a
步骤l:于微波瓶中混合化合物44a (100mg, 0.5mmol)、 70b (86mg, 0.61mmol)、 Kl(86mg, 0.52mmol)、 K2C03(342mg, 2.48mmol)以及乙腈 (20mL)。在微波条件下于140。C使所产生的混合物反应1小时。冷却之后， 过滤混合物。蒸发过滤物，通过柱色镨法(EA)纯化残留物，得到72a(82mg, 49%)。
接下来的步骤类似于实施例48。获得橙色固体主题化合物(71mg, 81%)。力NMR (300 MHz, DMS0-d6): 5=13.73(s， 1H)， 10.93(s, 1H), 8.13-8.16(d, 1H), 7.73-7.80(m, 2H)， 6.82-6.97(m, 2H), 4.96-5.05(q, 1H), 4.59-4.64(t, 1H), 4.08-4.14(t, 1H), 3.91-3.96(t, 2H), 3.44-3.49(t， 2H)， 3.06(s, 3H)， 2.43画2.45(ds， 6H)。 LC/MS: 491.0 [M+H]+。
实施例73: 5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-卩引咮-(32)-亚基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-2-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-异噁唑啉-4-基]-酰胺的制备
9973a 73b 73c 73d
步骤1:将化合物73a (500mg, 4.9mmol)和TEA (990mg, 9.8mmol)溶 解于THF/水的混合物(75mL,V/V2:l)中。在冰冷却下逐滴添加(Boc)20 (1.18g, 5.4mrno1)。在添加完成之后，将混合物升温至室温，并搅拌过夜。 将混合物蒸发至干燥，并通过柱色谱法(EA:PE4:3)纯化残留物，得到白 色固体化合物73b (406mg, 41%)。
步骤2:于微波瓶中混合化合物73b (200mg, 0.935mmo1)、 l-溴-2-曱 氧基-乙烷(156mg， 1.12mmo1)、 KI (163mg, 0.98mmol)、 K2C03(645mg, 4.68mmol)以及乙腈(20mL)。在樣i波条件下于140。C使所产生的混合物反 应1小时。冷却之后，过滤混合物。蒸发过滤物，通过柱色谱法(EA::PE4:3) 纯化残留物，得到73c (138mg， 54%)。
步骤3:接下来的去Boc步骤和最终的偶联步骤类似于实施例48, 获得橙色固体主题化合物(83mg, 83%)。 & NMR (300 MHz， DMSO-d6): 5=13.72(s, 1H), 10.94(s， 1H), 8.12誦8.15(d， 1H), 7.73-7.80(m, 2H), 6.82-6.97(m， 2H), 5.00画5.06(q, 1H)， 4.57-4.63(1， 1H)， 4.01-4.07(m， 1H), 3.45-3.71(m, 4H)， 3.27(s, 3H), 2.43-2.45(ds， 6H)。 LC/MS: 442.9 [M+H]+。
实施例74: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(11)-2-(2-乙氧基-乙基)-3-氧代-异噁唑啉-4-基]-酰胺的制备遵照实施例44的程序，获得4登色固体主题化合物(42mg, 91%)。 & NMR(300MHz， DMSO國d6): 5=13.73(s, 1H)， 10.94(s, 1H), 8.11画8.14(d, 1H), 7.73-7.80(m， 2H), 6.82-6.97(m, 2H), 5.02-5.05(q, 1H), 4.37- 4.63(t, 1H), 4.01-4.07(m, 1H), 3.40-3.70(m, 6H), 2.43画2.45(ds， 6H), 1.03-1.17(m, 3H)。 LC/MS: 457.2 [M+H]+。
实施例75: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氬-卩引哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-甲氧基-乙基)-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺的制备
75b 75c 75d 75e
步骤1:于室温向溶于H2O/l,4-二噁烷(30mL/30mL)的75a (2.0g, 15mmo1) 、 Na2C03(1.6g, 15mrno1)的溶液中逐滴添加(Boc)20(3.96g, 18.2mmol)。搅拌混合物过夜，并蒸发，去除1,4-二噁烷。使用37% HC1 将获得的水溶液调整至pH:2。过滤生成的沉淀，使用水洗涤，并千燥，得到白色固体75b (2.97g， 84%)。
步骤2:向溶于DMF (15mL)的75b (2.0g, 8.62mmol)的搅拌的溶液中 添加DCC (L775g, 8.62mmol)和HOSu (0.99g, 8.62mmol)。搅拌下加热混 合物至80。C6小时。蒸发DMF,于EA(25mL)中溶解残留物，并过滤。 使用水、盐水洗涤过滤物，并通过Na2S04干燥。在蒸发之后，通过柱色 谱法(EA:PE4:1)纯化残留物，得到淡黄色固体，将其从EA中重结晶出， 得到白色固体75c (0.83g, 45%)
步骤3:接下来的步骤类似于实施例73,获得橙色固体主题化合物 (83mg, 90%)。 ^ NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5=1 3.73(s, 1H), 10.92(s, 1H)， 8.17國8.19(d, 1H), 7.72-7.79(m, 2H), 6.82-6.97(m， 2H), 4.63-4.71(m， 1H), 3.58-3.63(q, 2H), 3.43-3.47(t, 2H), 3.30(s， 3H), 3.00-3.09(q， 1H), 2.63-2.70(dd, 1H), 2.43-2.44(ds, 6H)。 LC/MS: 455.0 [M+H]+。
实施例76: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-。引哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氢-呋喃-3-基甲基)-异噁唑啉-4-基]-酰胺的 制备 ,o、 一
76a 76b
步骤1:在0。C下向溶于DCM (20mL)的76a (250mg 2.45mmol)、 TEA (273mg, 2.7mmol)溶液逐滴添加曱磺酰氯(298mg, 2.6mmo1)。于室温搅拌 混合物过夜。在反应完成之后，使用Na2C03溶液洗涤混合物。分离有机相，并通过DCM(20mL承3)提取水相。合并有机相，经无水Na2S04干燥， 并蒸发，得到油状物76b(387mg, 88%)。
接下来的步骤类似于实施例72,获得橙色固体主题化合物(33mg, 78%): & NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.72(s, 1H), 10.92(s, 1H), 8.13-8.16(d, 1H), 7.73画7.79(m, 2H)， 6,82-6.97(m， 2H), 5.01-5.10(q， 1H), 4.58誦4.63(t， 2H), 4.04-4.11(m， 1H), 3.40-3.76(m, 6H), 2.72-2.88(m, 1H), 2.43-2.45(ds, 6H), 1.95-2.01(m， 1H), 1.59-1.63(m， 1H)。 LC/MS: 469.2 [M+H]+。
实施例77: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-口引哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-异噁唑啉-4-基]-酰胺的
制备<formula>formula see original document page 103</formula>按照实施例76的方法，获得橙色固体主题化合物(20mg, 72%)。 ^ NMR(300MHz, DMSO-d6):S=13.72(s， 1H)， 10.92(s, 1H), 8.10画8,14(m, 1H), 7.73-7.79(m， 2H), 6.82國6.94(m， 2H)， 5.00-5.10(m， 1H)， 4.57-4.62(t, 1H), 4.02-4.08(m, 2H), 3.57-3.77(m, 3H), 2.42-2.48(m, 1H), 2.40-2.49(ds, 6H)， 1.60國1.93(m, 4H)。 LC/MS: 468.9 [M+H]+。
实施例78: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-卩引哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-2,5-二氧代-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-酰胺的 制备75c 抑3 了扭
步骤1:于微波瓶中混合化合物75c (200mg， 0.93mmol)、 60a(201mg, 1.12mmol)、 KI (163mg, 0.98mmol)、 K2C03(644mg, 4.67mmol)以及乙腈 (20mL)。在微波条件下于140。C使所产生的混合物反应1小时。冷却之后， 过滤混合物。蒸发过滤物，通过柱色谦法(EA:PE4:3)纯化残留物，得到 78a(224mg, 77%)。
接下来的步骤类似于实施例48,获得橙色固体主题化合物(60mg, 72%)。 & NMR (300 MHz, DMS0-d6): S=13.72(s,lH), 10.93(s, 1H), 8.22画8.24(d, 1H), 7.72-7,79(m， 2H), 6.82國6.97(m， 2H), 4.58-4.65(m, 1H), 3.81國3.85(m, 1H)， 3.20-3.32(m， 4H)， 2.97-3.06(q, 1H), 2.65國2.72(dd, 1H), 2,42國2.43(ds, 6H)， 1.84-1.89(m, 1H), 1.58-1.64(m, 2H), 1.15-1.23(m, 2H)。 LC/MS: 495.2 [M+H]+。
实施例79: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-卩引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-2,5-二氧代-l-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺的制备
104<formula>formula see original document page 105</formula>
按照实施例48的方法，获得橙色固体主题化合物(71mg, 62%)。 ^ NMR (300MHz, DMSO-d6):3=13.73(s, 1H), 10.92(s， 1H), 8.17-8.20(d， 1H)， 7.73-7.79(m, 2H)， 6.82画6.97(m, 2H)， 4.55-4.62(m, 1H), 4.10画4.18(m， 1H), 3.90-3.95(dd， 2H), 3.32國3.39(m, 2H), 2.93画3.02(q， 1H), 2.59-2.67(dd， 1H), 2.38-2.43(ds, 6H), 2.26-2.37(m,2H), 1.48-l,51(d, 2H)。 LC/MS: 481,2 [M+H]+。
实施例80: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸((S)-l-二甲基氨基甲酰-2-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺的制备
<formula>formula see original document page 105</formula>
在0。C下，向溶于DMF (10mL)的40a (200mg, l.Ommol)溶液添加60% NaH (80mg, 2.0mmol)。于室温再搅拌1小时，向混合物中添加化合物80a (118mg, l.lmmol)。于室温搅拌所产生的混合物过夜，并蒸发。通过柱色i普法(EA:PE4:l )纯化残留物，得到80b (98mg, 36%)。
接下来的步骤类似于实施例48,得到橙色固体主题化合物(83mg, 76%)。 & NMR (300 MHz, DMSO画d6): 5=13.70(s, 1H)， 10.90(s, 1H)， 8.04-8.07(m, 1H), 7.72-7.78(m, 2H), 6.82-6.96(m， 2H)， 4.36画4.53(m, 1H), 3.57-3.62(m, 2H), 2.92(s, 6H)， 2.42國2.45(ds, 6H)， 2.30画2.34(m, 2H), 2.12-2.19(m,2H)。 LC/MS: 453.8 [M+H]+。
以上述类似的方式和使用通用方案制备本发明表中的化合物。
实施例81:生物活性评1^介
VEGFR2 (KDR)生物化学分析
基本根据下列程序分析所述化合物的生物化学活性。在25nl的最终 反应体积中，使用8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.33 mg/ml髓磷脂 碱蛋白，10 mM醋酸镁和[(y-33P-ATP](特异性活性大约500cpm/pmol,浓 度根据需要来定)温育KDR (h) (5-10 mU)。通过添加MgATP混合物启动 反应。于室温温育40分钟之后，通过添加5 pi的3%磷酸溶液终止反应。 将lOjil的反应液点至P30滤膜上，在75 mM磷酸中洗涤三次，每次5 分钟，并在曱醇中洗涤一次，然后干燥和闪烁计数。
PDGFR(3生物化学分析
基本根据下列程序分析所述化合物的生物化学活性。在25^1的最终 反应体积中，使用8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.1 mg/ml聚(谷 氨酸，酪氨酸)(poly(Glu,Tyr)4:l),10mM醋酸镁和[(y-33P-ATP](特 异性活性大约500 cpm/pmol,浓度根据需要来定)温育PDGFR(3(h) (5-10 mU)。通过添加MgATP混合物启动反应。于室温温育40分钟之后，通 过添加5pl的3%磷酸溶液终止反应。将lOpl的反应液点至滤膜A上， 在75mM磷酸中洗涤三次，每次5分钟，并在曱醇中洗涤一次，然后干 燥和闪烁计数。
106AMPK生物化学分析
基本根据下列程序分析所述化合物的生物化学活性。在25^il的最终 反应体积中，使用32 mM HEPES pH7.4, 0.65mM DTT, 0.012% Brij-35, 200 AMARAASAAALARRR， 10 mM醋酸镁和[(y-33P-ATP](特异性活 性大约500cpm/pmol,浓度根据需要来定)温育AMPK (r) (5-10 mU)。通过 添加MgATP混合物启动反应。于室温温育40分钟之后，通过添加5 |il 的3%磷酸溶液终止反应。将10(il的反应液点至P30滤膜上，在75mM 磷酸中洗涤三次，每次5分钟，并在甲醇中洗涤一次，然后干燥和闪烁 计数。
某些化合物表现出显著低于舒尼替尼的AMPK抑制活性。它们包括 但不限于实施例17、 22、 25、 29、 30、 31、 36以及48。
本发明所引用的所有参考文献，无论是印刷、电子、计算机可读存 储介质或其他形式，均通过引用整体明确地并入本申请，包括但不限于 摘要、文章、杂志、出版物、教科书、论文、互联网网址、数据库、专 利以及专利出版物。
应理解，尽管已经结合其详细说明书描述了本发明，但前述的说明 书意欲说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附的权利要求的 范围限制。其他方面、优点以及修改在下文的权利要求的范围内。
10权利要求
1.一种化学式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或水合物其中，Cy是环状结构，可为环烷基、杂环、芳基或杂芳基，其各自任选由Z1、Z2以及Z3取代；R1、R2、R3、R4以及R5各自独立地为(1)氢或R6，其中，R6是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基，其各自由Z1、Z2和一个或多个(优选一个或两个)Z3基团未取代或取代；(2)-OH或-OR6；(3)-SH或-SR6；(4)-C(O)2H、-C(O)qR6、-C(O)NR7R8、-C(O)C(O)NR7R8或-O-C(O)qR6，其中，q是1或2；(5)-SO3H、-S(O)qR6或-S(O)qNR7R8；(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NR7R8；(10)-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11；(11)-Z4-N(R12)-Z5-R6；(12)-P(O)(OR6)2；R7、R8、R9、R10、R11以及R12各自独立地为(1)氢或R6；(2)R7和R8和与它们所连接的氮原子一起可为杂环，所述杂环由Z1、Z2以及Z3未取代或取代；或(3)R9、R10以及R11的任两者和与它们连接的氮原子一起可为3元至12元饱和或不饱和单杂环、双杂环或三杂环，所述杂环由Z1、Z2以及Z3未取代或取代；Z1、Z2以及Z3各自独立地为(1)氢或Z6，其中，Z6为(i)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环或杂环烷基；(ii)自身由一个或多个相同或不同的(i)基团取代的(i)基团；或(iii)由一个或多个下列的(2)至(13)基团取代的(i)或(ii)基团；(2)-OH或-OZ16；(3)-SH或-SZ16；(4)-C(O)2H、C(O)qZ16、-C(O)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18或-O-C(O)qZ16，其中，q是1或2；(5)-SO3H、-S(O)qZ16或-S(O)qNZ17Z18；(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NR17R18；(10)-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20；(11)氧代；(12)-O-C(O)-Z16；(13)Z1、Z2以及Z3的任两者一起可为亚烷基、亚烯基、芳基、杂芳基，或者和与它们连接的原子一起可为完整的3元至8元饱和或不饱和环的杂环；Z4和Z5各自独立地为(1)单键；(2)-Z11-S(O)q-Z12-；(3)-Z11-C(O)-Z12-；(4)-Z11-O-Z12-；(5)-Z11-S-Z12-；(6)-Z11-O-C(O)-Z12-；或(7)-Z11-C(O)-O-Z12；Z11和Z12各自独立地为(1)单键；(2)亚烷基；(3)亚烯基；或(4)亚炔基；各Z16独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环或杂环烷基，其各自任选由一个或多个下列基团取代(2)-OH或-OZ21；(3)-SH或-SZ21；(4)-C(O)2H、C(O)qZ21、-C(O)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18或-O-C(O)qZ21，其中，q是1或2；(5)-SO3H，-S(O)qZ21，或-S(O)qNZ17Z18；(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NZ17Z18；(10)-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20；(11)氧代；(12)-O-C(O)-Z21；各Z17独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环或杂环烷基；各Z18独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环或杂环烷基；各Z19独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环或杂环烷基；各Z20独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环或杂环烷基；各Z21独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环或杂环烷基；各Z22独立地为(2)-OH或-OZ21；(3)-SH或-SZ21；(4)-C(O)2H、C(O)qZ21、-C(O)NZ21Z21、-C(O)C(O)NZ21Z21，或-O-C(O)qZ21，其中，q是1或2；(5)-SO3H、-S(O)qZ21，或-S(O)qNZ21Z21；(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NZ21Z21；(10)-Z4-N(Z21)-Z5-NZ21Z21；(11)氧代；(12)-O-C(O)-Z21；其中，Z17和Z18，或Z19和Z20，和与它们连接的氮原子一起可为杂环，所述杂环可由1、2或3个独立的Z22取代；以及其中，Z18、Z19或Z20和与它们连接的氮原子一起可为3元至12元饱和或不饱和单杂环、双杂环或三杂环，所述杂环由1、2或3个独立的Z22取代；条件是，所述化合物不是化学式IIa或IIb的化合物。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，所述Cy是任选由Z2以及Z3取代的非芳族环烷基或杂环结构。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中，所述Cy是任选由Z2以及Z3取代的杂环结构。
4. 一种权利要求1所述的分子，其中，4-吲哚酮位置中的R4、 R2或R3不是杂环或杂芳基。
5. 根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自 5-[5画氟-2画氧代-l，2画二氢-卩引哚-(3Z)-亚基甲基]誦2，4-二曱基國lH國吡咯-3國羧酸(l-乙酰基-哌咬-4-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氢-吲哚-(3Z)画亚基曱基]画2,4画二曱基-lH画吡咯-3画 羧酸(l-曱磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺，N-(2H-3,4,5,6-四氢吡喃-4-基;K5-[(5-氟-2-氧代(lH-苯并[d]唑啉-3-亚 基))曱基]-2,4-二甲基吡咯-3-基}曱酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲咮-(32)-亚基曱基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸派咬-4-基酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸((S)-l-乙酰基-吡咯烷-3-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-。引咮-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸((S)-1 -甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-吲咮-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(l,l-二氧代-四氢-p塞吩-3-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-吲味-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸(l-嘧咬-2-基-哌咬-4-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-卩引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(3,4,5,6-四氢-2H-[l,3']联吡咬基-4-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-11引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(4-羟基-l,l-二氧代-四氩-p塞吩-3-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-。引哚-(32)-亚基曱基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸(l,l-二氧代-六氢-噻吡喃-4-基)-酰胺，5隱[5-氟画2-氧代-l,2-二氢-卩引哚國(3Z)國亚基甲基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3画 羧酸((S)-6-氧代-哌咬-3-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸((2S,3S，4R,5S,6S)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-p比喃-2-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[1-(2-羟基-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2画氧代画l，2-二氢-卩引哚國(3Z)國亚基甲基]画2,4画二甲基-lH國吡咯画3画 羧酸[(S)-l-(2-羟基-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引哚-(32)-亚基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(4-羟基-四氬-呋喃-3-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸((S)-2-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺，5画[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-卩引哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3國 羧酸(l-节基-4-羟基-吡咯烷-3-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3國 羧酸(l-乙酰基-4-羟基-吡咯烷-3-基)-酰胺，5-[5-氟画2画氧代-l,2-二氢-吲哚國(3Z)-亚基曱基]國2,4-二甲基-lH-吡咯-3醒 羧酸(l -二甲基氨基草酰基-哌啶-4-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-。引哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((S)-l-二甲基氨基草酰基-吡咯烷-3-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引咮-(32)-亚基曱基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((2S,3S,4R,5S)-3,4-二羟基-5-羟基曱基-四氢-呋喃-2-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((S)-1 -氨曱酰基曱基-2-氧代-吡咯烷-3 -基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-羟基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基曱基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-2-(2 -羟基-乙基)-3-氧代-异噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(32)-亚基曱基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸((R)-2-二甲基氨甲酰基甲基-3-氧代-异噁唑啉-4-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((R)-2-乙基-3-氧代-异噁唑啉-4-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((R)-2-氨曱酰基曱基-3-氧代-异噁唑啉-4-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(11)-2-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-异噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((R)-3-氧代-2-吡啶-3-基曱基-异噁唑啉-4-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-吲哚-(3Z)國亚基甲基]匿2,4-二甲基-lH-吡咯画3画羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基)-异噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(32)-亚基曱基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氢-呋喃-3-基)-异噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5画氟-2-氧代-l,2國二氢-吲哚-(3Z)画亚基曱基]画2,4-二甲基画lH-吡咯画3画羧酸[l-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢J引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，4- ({5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羰基}-氨基)-哌啶-1 -羧酸二甲基酰胺，5- [5-氟-2-氧代-l，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸((S)-l-二甲基氨甲酰基-吡咯烷-3-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-甲氧基-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，N-((3R)氧杂环戊-3-基M5-[(5-氟-2-氧代(lH-苯并[d]唑啉-3-亚基》曱基]-2,4-二曱基吡咯-3-基}羧酰胺，5画[5-氟-2-氧代國l,2画二氢-吲哚國(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3國羧酸[(R)-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-氧代-异噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基甲基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2画二氢國丐l哚-(3Z)画亚基甲基]-2,4-二甲基画lH-吡咯-3國羧酸((S)-2-氧代-l-吡啶-4-基曱基-吡咯烷-3-基)-酰胺，5—[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-。引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氢-p比喃-4-基甲基)-异噁唑啉-4-基]-酰胺，5—[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-卩引咮-(32)-亚基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-曱氧基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，5國[5画氟-2國氧代-l,2-二氢國卩引哚画(3Z)画亚基甲基]-2,4-二甲基画lH-吡咯-3國羧酸[l-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺，5画[5國氟-2画氧代-l,2-二氢-吲咮國(3Z)國亚基曱基]國2,4誦二甲基-lH-吡咯-3画羧酸[l-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-二曱基氨基-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸
-酰胺，5國[5-氟-2國氧代-l，2-二氢-卩引哚画(3Z)画亚基甲基]-2,4画二曱基画lH-吡咯-3國羧酸(6'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[l,3']二吡啶-4-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-口引咪-(32)-亚基曱基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-卩引哚-(32)-亚基曱基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-2-氧代小(四氢-p比喃-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，5画[5-氟誦2-氧代-l,2画二氢-吲哚-(3Z)曙亚基甲基〗-2，4-二甲基画lH-吡咯-3画羧酸[1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺，5-[5-氟画2-氧代-l,2國二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]画2，4-二甲基-lH-吡咯-3陽羧酸[(S)-l-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，5画[5國氟画2-氧代國l,2画二氢-P引哚画(3Z)画亚基曱基]画2，4國二曱基-lH-吡咯-3画羧酸[(R)-2-(2-曱磺酰基-乙基)-3-氧代-异噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-2-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-异噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基曱基]-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(R)-2-(2-乙氧基-乙基)-3-氧代-异噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-。引哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-曱氧基-乙基)-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺，5画[5-氟画2-氧代陽l,2-二氢-吲哚-(3Z)画亚基甲基]-2,4國二甲基-lH-吡咯画3陽羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氢-呋喃-3-基曱基)-异噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲咮-(32)-亚基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氢-呋喃-2-基曱基)-异噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代画l，2-二氢-吲哚-(3Z)國亚基甲基]國2,4-二甲基-lH-吡咯-3画羧酸[(8)-2,5-二氧代-l-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引哚-(32)-亚基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-2,5-二氧代-l-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-。引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-11^比咯-3-羧酸((S)-l-二曱基氨甲酰基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺。
6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-11引哚-(32)-亚基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(4-羟基-环己基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基曱基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸(4-氨基-环己基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸(4-氧代-环己基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲咮-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-欺酸((lS,2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((lS，2R)-2-鞋基-环戊基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲咮-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(4-乙酰基氨基-环己基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(4-曱磺酰基氨基-环己基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸((lS,2S)-2-羟基-环己基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲咮-(3Z)-亚基曱基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[4-(吗啉-4-羰基)-环己基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[4-(吡咯烷-1-羰基)-环己基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l ，2-二氢-。引咮-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-旧-吡咯-3-羧酸[4-(氮丙啶-l-羰基)-环己基-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(1R,3 S)-3 -(吡咯烷-1 -羰基)-环戊基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-13引哚-(32)-亚基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(lR,3S)-3-(吗啉-4-羰基)-环戊基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-口引哚-(32)-亚基曱基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(lR,3S)-3-(氮丙啶-l -羰基)-环戊基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氢-p引哚-(3Z)-亚基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(lR,2S)-2-(吡咯烷-l-羰基)-环戊基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氢-P引哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(lR,2S)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊基]-酰胺，5—[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-11引咮-(32)-亚基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(lR,2S)-2-(氮丙啶-l-羰基)-环戊基]-酰胺。
7. 根据权利要求1所述的化合物，其中，所述Cy是任选取代的环烷基。
8. 根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化学式I的化合物是表l中所述的一种化合物，或其药用盐、溶剂化物或水合物。
9. 一种治疗具有相应需要的受治疗者的疾病或疾病症状的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1所述的一种化学式(I)的化合物或其药用盐、溶剂化物或水合物给药于所述受治疗者。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中，所述疾病或疾病症状是由激酶介导的。
11. 根据权利要求IO所述的方法，其中，所述疾病或疾病症状是由选自VEGFR、 PDGFR、 KIT、 Flt-l、 Flt-3、 Flt-4以及RET的激酶中的任一种或任何组合介导的。
12. 根据权利要求9所述的方法，其中，所述疾病或疾病症状是癌症、肿瘤或增生性紊乱。
13. —种调节激酶活性的方法，所述方法包括使激酶与权利要求1所述的一种化学式I的化合物接触。
14.一种制备一又利要求1所述的一种化学式I的化合物的方法，所述方法包括使本发明所述的一种中间物与 一种试剂反应，提供本发明所述的一种化学式I的化合物。
15. —种组合物，所述组合物包含权利要求l-8任一项所述的一种化学式I的化合物或其药学上可接受的盐，和一种药学上可接受的载体。
16. 根据权利要求15所述的组合物，所述组合物还包含另外的治疗剂。
17. 根据权利要求16所述的组合物，其中，所述另外的治疗剂是抗癌剂。
18. —种调节具有相应需要的受治疗者的激酶活性的方法，所述方法包括将有效量的权利要求l所述的一种化学式(I)的化合物或其药用盐、溶剂化物或水合物给药于所述受治疗者。
19. 根据权利要求18所述的方法，其中，所述化合物优先于抑制AMPK而选才奪性抑制激酶靼。
20. 根据权利要求19所述的方法，其中，所述化合物相对于抑制AMPK而选择性优先抑制激酶靶，具有比舒尼替尼更好的选择性。
21. 根据权利要求18所述的方法，其中，所述受治疗者经受很小的疲劳副作用或无疲劳副作用。
22. 根据权利要求1所述的化合物，其中，所述Cy是任选取代的5元环杂环。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述Cy是任选取代的6元环杂环。
24.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有化学式III的结
25. 根据权利要求24所述的化合物，其中，R3是卣素。
26. 根据权利要求25所述的化合物，其中，Rs是氟。
27. 根据权利要求24所述的化合物，其中，R4和R2是H, R3是氟。
28. —种鉴定优先于抑制AMPK而选4奪性抑制激酶靶的激酶抑制剂的方法，所述方法包括(i)分析一种试验化合物对激酶的抑制；(ii)分析所述试验化合物对AMPK的抑制；(iii)评价所述试-险化合物相对于抑制AMPK是否优先抑制激酶耙。
29. 根据权利要求28所述的方法，其中所述试验化合物相对于抑制AMPK而优先抑制激酶草巴，具有比舒尼替尼更好的选择性。
30. —种治疗具有相应需要的受治疗者的疾病或疾病症状的方法，所述方法包括将有效量的由权利要求28所述的方法鉴定的一种化合物或其药用盐、溶剂化物或水合物给药于所述受治疗者。
全文摘要
本发明涉及化合物、包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物和所述化合物的组合物的方法。本发明所述的化合物、组合物以及方法可用于激酶介导的过程的治疗性调节以及疾病和疾病症状的治疗，特别是某些激酶介导的那些。
文档编号C07D401/00GK101553482SQ200780042192
公开日2009年10月7日 申请日期2007年9月14日 优先权日2006年9月15日
发明者李志刚, 梁从新, 树 高 申请人:艾科睿制药公司