专利名称：Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学，具体涉及PIM激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用。
背景技术：
PIM激酶是三个同系丝氨酸/苏氨酸激酶，同属钙调蛋白依赖型蛋白激酶(CAMK) 一族。研究证明，PM激酶在造血组织中有着广泛的表达(J. Biol. Chem.，280，14168-14 176，2005;Blood, 105，4477-4483，2005)，并且对细胞生存和扩散有着重要的作用，并在人体癌症肿瘤中以及炎症状态下有过度表达(J. Exp. Med.，201，259-266，2005;Biochem. Soc. Trans.，32，315-319，2004)。因此，PM激酶被越来越多的用于研究治疗肿瘤和免疫调节药物的祀标。PIM-I (Provirus Integrationof Maloneyl)基因是莫洛尼鼠白血病病毒诱导的T细胞淋巴瘤中原病毒频繁插入的部位，PIM-I激酶也因此而得名 (Cell, 37，141—150，1984)。此后发现，编码 PIM-2 (Provirus Integration of Maloney2) 的基因也有同样的弱点(J. Clin. Invest.，115，2679-2688，2005)。PIM-3 最初名为 KID-1 (Kinase Induced by Depolarizationl),后因其蛋白序列与PIM-1高度一致(71%氨基酸重复度)而更名(Nature, 428，332-337，2005;Cell, 56，673-682，1989)。PM_1，2，3 在很多血液肿瘤中有过度表达(PNAS USA，86，8857-8861，1989)。PM-I被发现在前列腺癌发展过程中会有更多表达(J. Clin. Pathol.，59，285-288，2006)，PIM-2在人体慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤白血病中的表达会有增加(Leuk. Lymph.，45，951-955，2004)，而PM-3 的异常表达则被认为对肝纤维瘤(Int. J. Cancer, 114，209-218，2005)和胰腺癌(Cancer Res.，66，6741-6747，2006)的发展和扩散起了重要的作用。
PM-1，2，3通常对生长因子和细胞因子的刺激产生反应，因而对造血细胞的生存和扩散产生作用。剔除PM-1，2，3基因的小鼠能正常存活，但个子较小，而且在造血细胞扩散过程中对生长因子的反应也有所减弱。如果只剔除三种PM中的一种，对小鼠没有明显的影响，可见三种P頂的功能有所重叠(Cel 1，56，673-682，1989)。PM激酶的作用底物包括调节细胞凋亡的Bcl-2族成员BAD (FEBS Letters, 571，43-49，2004)， 调节细胞周期的 p21 (Biochim. Biophys. Acta, 1593,45-55,2002)，CDC25A， C-TA, (J. Biol. Chem. , 279, 48319-48328, 2004),以及调节蛋白质合成的 4ΕΒΡ1 (Blood, 105，4477-4483，2005)。PM激酶的这些作用显示其有防止细胞凋亡和促进细胞生长和扩散的功能。因此，PM激酶在肿瘤中的过度表达对癌细胞的存活于扩散起了作用。所以，抑制肿瘤中过度表达PIM激酶是治疗癌症的有效方法。除了治疗癌症以外，PM激酶抑制剂也可用于治疗自免疫疾病，过敏及器官移植的免疫反应 (Immunology, 116, 82-88，2005)。发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究PIM激酶抑制剂新化合物，设计制备治疗癌
本发明式I化合物为吡啶类化合物结构的PIM激酶抑制剂。
本发明还提供了式I化合物的异构体，非对映异构体，对映异构体，互变异构体和盐。
上述式I中A，E，J，Q，X，Y，Z，m,定义如下
权利要求
1. PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂的结构式为以下式I
2.根据权利要求I所述的PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂包括式I化合物的异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐。
3.根据权利要求I所述的PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂包括下列化合物2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(吗啉-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物1;2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌嗪-I-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物2；2-(2, 6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸{4-[4-(1-羟乙基)_哌啶-I-酰基]_吡啶-3-基}_酰胺化合物32- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3-羟甲基-哌啶-I-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物4 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸{4-[3-(1-羟乙基)_哌啶-I-酰基]_吡啶-3-基}_酰胺化合物52-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3,4- 二羟基-四氢吡咯_1_酰基)_吡啶-3-基]-酰胺化合物63-(3- {[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-3，8- 二氮杂-双环[3. 2. I]辛烷-8-甲酸叔丁酯化合物7 ；2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3，8- 二氮杂-双环[3. 2. I]辛烷-3-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物8 ;3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基} -N- (3-羟基-金刚烷_1_基)-异烟酰胺化合物9 ；2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (2- 二甲基氨基甲基-吗啉-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物10 ；3-{[ (3- {[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}-吡啶-4-酰基)-氨基]-甲基}-四氢吡咯-I-甲酸叔丁酯化合物11 ;3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基} -N-四氢吡咯-3-基甲基-异烟酰胺化合物12 ；3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基} -N- ((IR, 3S) -3羟基-环戊基)-异烟酰胺化合物13[I-(3-{[2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}_吡啶-4-酰基)_哌啶-4-基]-甲酸叔丁酯化合物14 ；2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (4-氨基-哌啶-I-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物15 ；3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基} -N-(四氢吡喃-4-基)-异烟酰胺化合物16 ；3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基} -N-氧杂环丁烷-3-基-异烟酰胺化合物17 ；[I-(3-{[2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基}_吡啶-4-酰基)-哌啶-3-基]-甲酸叔丁酯化合物18 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-氨基-哌啶-I-酰基)_吡啶-3-基]-酰胺化合物19 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸(4-环己砜基-吡啶-3-基)-酰胺化合物20 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物21 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-砜基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物22 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3-羟基丙基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物23 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3-羟基丙烷-I-砜基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物24 ；2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物25 ；2- (2-氟-5-甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物26 ；2-异丙基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物27 ；2-吗啉-4-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物28 ；2-环己基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物29 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基甲氧基)-吡啶_3_基]-酰胺化合物30 ；5-氨基-N- (4-(反-4-氨基环己基氧基)吡啶-3-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_酰胺化合物31 ；N- (4-(顺-4-氨基环己基氧基)吡啶-3-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_酰胺化合物32 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(反-4-羟基环己基氧基)吡啶-3-基)噻唑-4-酰胺化合物33 ；2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物34 ；2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物35 ；·2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物·36 ；·2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(四氢吡喃-4-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物37 ；·2-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(I-甲基-吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物38 ；··2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(氮杂环丁烷-3-羟基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合·物39 ；·2-(2，6- 二氟苯基)-N- [4- (R-哌啶-3-羟基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物40 ；·2-(2，6- 二氟苯基)-N- [4- (S-哌啶-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物41 ；·2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(四氢吡喃-4-羟基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物·42；·(R) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶_3_]-噻唑4-甲酰胺化合物·43；·(S) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑4-甲酰胺化合物·44；·2·-(2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物45 ；·3-氨基-6-(2，6- 二氟苯基)-N- [4-(哌啶-4-羟基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物46 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物47 ；·4-(3- [2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-吡啶-4-羟基)-哌啶-I-甲酰胺化合物48 ；·2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(2，6- 二甲基-哌啶-4-羟基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物49 ；·2·-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(8-氮杂双环[3. 2. I]辛烷_3_羟基)-吡啶-]-噻唑-4-甲酰胺化合物50·2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4- (3-氟哌啶-4-羟基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物·51 ；(S) -2- (2-氟苯基)-N- [4-(吡咯皖-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物52 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-N- [2-甲基-4-(哌啶-4-羟基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物53 ；(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物54 ；(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物55 ；·2-(2，6- 二氟苯基)-N- {4- [I- (2-甲氧乙基)-吡咯皖-3-羟基]-吡啶_3_}-噻唑_4_甲酰胺化合物56;·2-(2，6- 二氟苯基)-N- {4-[I- (2-羟乙基)-吡咯皖-3-羟基]-吡啶-3-}-噻唑-4-甲酰胺化合物572-(2，6- 二氟苯基)-N-[4_(l-氮杂-双环[2. 2. 2]羊烧-3-甲氧基)-卩比唳-3-]-噻唑_4_甲酰胺化合物58 ；·2-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物59 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (4-羟基-哌啶-I-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物60 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸(4-环己砜基-氮氧化-吡啶-3-基)-酰胺化合物61 ；·2-(2,6- 二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(吗啉-4-酰基)_吡啶-3基]-酰胺化合物·62 ；·3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-吡啶-2-酰基]-氨基} -N-(四氢吡喃-4-基)-异烟酰胺化合物63 ；·3-{[2- (2, 6- 二氟苯基)-批唳-2-酰基]-氨基} -N-氧杂环丁烧-3-基-异烟酰胺化合物64 ；·3-(2，6- 二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(4-羟基-氮杂环庚烷-I-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物65··3·-(2，6- 二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4- (4-羟基-哌啶-I-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物66 ；·2-(2，6- 二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(哌嗪-I-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物·67 ；·3-(2，6- 二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4- (5-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉_2_酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物68 ；·2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(4-羟基-氮杂环庚烷-I-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物69·2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(I-酯甲基-双环[2. 2. 2]辛烷_4_酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物70 ；·2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(I-羧基-双环[2. 2. 2]辛烷_4_酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物71 ；·2-(2，6- 二氟苯基)-N- [4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噁唑-4-甲酰胺化合物72 ；·5- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噻吩-2-甲酰胺化合物73 ；·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物74 ；·5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(四氢-2H-吡喃4_)甲氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物75N- (4-(反-4-氨基环己氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物·76 ；·5-氨基-N- (4-(氮杂环丁烷-3-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物77 ；·4-(3- (2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)环己甲酸乙酯化合物78 ；·6N-(4-(4-甲酰胺基环己氧基)吡啶-3-)-2-(2, 6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物.79 ；.4-(3-(2-(2,6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)环己甲酸化合物80 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((IR, 3S) -3-羟基环戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物81 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((IS, 3R) -3-羟基环戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物82 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-((3-氟哌啶-4-氧基)哌啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物.83 ；.6-(2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-) -2-吡啶甲酰胺化合物84 ；N- (4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物.85 ；.5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羟基环己氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物86 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2-羟乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物87 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 5S) -5-羟甲基吡咯皖_3_氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物88 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 5R) _5_羟甲基吡咯皖_3_氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物89 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-( 二甲胺基乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物90 ；(S) -3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶_3_) -2-吡啶甲酰胺化合物91 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3R, 4R) -3-氟哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑4-甲酰胺化合物92 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 4R) -3-氟哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑4-甲酰胺化合物93 ；(R) -3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶_3_) -2-吡啶甲酰胺化合物94 ；N- (4-(氮杂环庚烷-3-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物.95 ；.2-(2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((2S, 4S) -4-羟基吡咯皖_2_)甲氧基)吡啶_3_)噻唑_4_甲酰胺化合物96;(Z) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羟基-2- 丁烯氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物97 ；N- (4- (6-氨基螺[3. 3]庚烷-2-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺化合物98 ；N- (4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -6- (2，6- 二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物.99 ；.3-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -6- (2，6- 二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物100 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物101 ；2-(2,6- 二氟苯基)-N-(4-(4-羟丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物102 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羟丙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物103；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羟丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物104；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羟丙基硫代)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物 105 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((2，2- 二甲基-1，3- 二氧五环_4_)甲氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物106 ；3-(3-(5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶_4_氧基)丙氨基甲酸叔丁酯化合物1075-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2- (2，2- 二甲基-1，3- 二氧五环_4_)乙氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物108 ；2-(3-(5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)乙酸乙酯化合物 109 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羟基-3-甲基丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物1105-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羟基-丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物111 ;5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2-羟基-乙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物112 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2，3- 二羟基丙氧基)吡啶_3_)噻唑4-甲酰胺化合物113 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3，4- 二羟基丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物114 ;5-氨基-N- (4- (3-胺丙氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑4-甲酰胺化合物115 ；2-(2，6-二氟苯基)-5-甲酰基-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物 116 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-5-甲基-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物117 ；2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)-5-甲胺基噻唑_4_甲酰胺化合物118 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羟戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物119 ；5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)吡啶_3_)噻唑4-甲酰胺化合物1205-氨基-N- (4- (-4-胺丁氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_甲酰胺化合物121 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-(甲胺基)丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物122。
4.根据权利要求3所述的PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂包括下列化合物2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌嗪-I-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物2 ；2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3，8- 二氮杂-双环[3. 2. I]辛烷-3-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物8 ;3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基} -N- (3-羟基-金刚烷_1_基)-异烟酰胺化合物9 ；2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (2- 二甲基氨基甲基-吗啉-4-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物10 ；3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基} -N-四氢吡咯-3-基甲基-异烟酰胺化合物12 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (4-氨基-哌啶-I-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物15 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3-氨基-哌啶-I-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物19 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物21 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-砜基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物22 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3-羟基丙基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物23 ；2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物25 ；2- (2-氟-5-甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物26 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基甲氧基)_吡啶_3基]-酰胺化合物30 ；5-氨基-N- (4-(反-4-氨基环己基氧基)吡啶-3-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_酰胺化合物31 ；N- (4-(顺-4-氨基环己基氧基)吡啶-3-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_酰胺化合物32 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(反-4-羟基环己基氧基)吡啶-3-基)噻唑-4-酰胺化合物33 ；2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物34 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物35 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物.36 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(四氢吡喃-4-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物37 ；.2-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(I-甲基-吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物38 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(氮杂环丁烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑4-甲酰胺化合物.39 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4- (R-哌啶-3-羟基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物40 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4- (S-哌啶-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物41 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(四氢吡喃-4-羟基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物.42 ；(R) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物43 ；(S) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物44 ；.2-(2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物45 ；.3-氨基-6-(2，6- 二氟苯基)-N- [4-(哌啶-4-羟基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物46 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物47 ；.4-(3-[2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-吡啶-4-羟基)-哌啶-I-甲酰胺化合物48 ；.2-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(2，6-二甲基-哌啶_4_羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物49 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4- (8-氮杂双环[3. 2. I]辛烷-3-羟基)-吡啶-]-噻唑-4-甲酰胺化合物50.2-(2，6- 二氟苯基)-N-[4- (3-氟哌啶-4-羟基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物.51 ；(S) -2- (2-氟苯基)-N- [4-(吡咯皖-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物52 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N-[2-甲基-4-(哌啶-4-羟基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物53 ；(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物54 ；(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物55 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- {4- [I- (2-甲氧乙基)-吡咯皖-3-羟基]-吡啶_3_}-噻唑_4_甲酰胺化合物56;.2- (2，6- 二氟苯基)-N- {4- [I- (2-羟乙基)-吡咯皖-3-羟基]-吡啶-3-}-噻唑-4-甲酰胺化合物57.2-(2，6- 二氟苯基)-N-[4_(l-氮杂-双环[2. 2. 2]羊烧-3-甲氧基)-卩比唳-3-]-噻唑_4_甲酰胺化合物58 ；.2-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物59 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(哌嗪-I-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物.67 ；.2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(I-酯甲基-双环[2. 2. 2]辛烷_4_酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物70 ；.2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(I-羧基-双环[2. 2. 2]辛烷_4_酰基)-吡啶-3基]-酰胺化合物71 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噁唑-4-甲酰胺化合物72 ；.5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物74 ；.5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(四氢-2H-吡喃4_)甲氧基)吡啶_3_)噻唑4-甲酰胺化合物75N- (4-(反-4-氨基环己氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物.76 ；.5-氨基-N-(4-(氮杂环丁烷-3-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物77 ；N-(4-(4-甲酰胺基环己氧基)吡啶-3-)-2-(2, 6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物.79 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((IR, 3S) -3-羟基环戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物81 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((IS, 3R) -3-羟基环戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物82 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-((3-氟哌啶-4-氧基)哌啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物.83 ；.6-(2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-) -2-吡啶甲酰胺化合物84 ；N- (4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物.85 ；.5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羟基环己氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物86 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2-羟乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物87 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 5S) -5-羟甲基吡咯皖_3_氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物88.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 5R) _5_羟甲基吡咯皖_3_氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物89(S) -3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶_3_) -2-吡啶甲酰胺化合物91 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3R, 4R) -3-氟哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物92 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 4R) -3-氟哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物93 ；(R) -3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶_3_) -2-吡啶甲酰胺化合物94 ；N- (4-(氮杂环庚烷-3-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物95 ；2-(2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((2S, 4S) -4-羟基吡咯皖_2_)甲氧基)吡啶_3_)噻唑_4_甲酰胺化合物96;(Z) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羟基-2- 丁烯氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物97 ；N- (4- (6-氨基螺[3. 3]庚烷-2-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺化合物98 ；N- (4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -6- (2，6- 二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物99 ；3-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -6- (2，6- 二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物100 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物101 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(4-羟丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物102 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羟丙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物103；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羟丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物104；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羟丙基硫代)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物 105 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羟基-3-甲基丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物1105-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羟基-丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物111 ;5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2-羟基-乙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物112 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2，3- 二羟基丙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物113 ;5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3，4- 二羟基丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物114 ;5-氨基-N- (4- (3-胺丙氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑_4_甲酰胺化合物115 ；2-(2，6-二氟苯基)-5-甲酰基-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物 116 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-5-甲基-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物117 ；2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)-5-甲胺基噻唑_4_甲酰胺化合物·118；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羟戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物·119 ；5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物1205-氨基-N- (4- (-4-胺丁氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_甲酰胺化合物·121 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-(甲胺基)丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物122。
5.根据权利要求4所述的PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂包括下列化合物2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物21 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3-羟基丙基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物23 ；2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物25 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基甲氧基)-吡啶_3_基]-酰胺化合物30 ；5-氨基-N- (4-(反-4-氨基环己基氧基)吡啶-3-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_酰胺化合物31 ；N- (4-(顺-4-氨基环己基氧基)吡啶-3-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_酰胺化合物32 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(反-4-羟基环己基氧基)吡啶-3-基)噻唑-4-酰胺化合物33 ；2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物34 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物35 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物·36 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(四氢吡喃-4-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物37 ；2-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(I-甲基-吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物38 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(氮杂环丁烷-3-羟基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物39 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4- (R-哌啶-3-羟基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物40 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4- (S-哌啶-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物41 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(四氢吡喃-4-羟基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物42 ；(R) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物43 ；(S) -2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物44 ；2-(2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物45 ；3-氨基-6-(2，6- 二氟苯基)-N- [4-(哌啶-4-羟基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物46 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物47 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N-[4- (3-氟哌啶-4-羟基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物51 ；(S)-2- (2-氟苯基)-N- [4-(吡咯皖-3-羟基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物52 ；(R) -5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羟基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物54 ；(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羟基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物55 ；2-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物59 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物74 ；5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(四氢-2H-吡喃4_)甲氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物75N- (4-(反-4-氨基环己氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物76 ；5-氨基-N-(4-(氮杂环丁烷-3-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物77 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((IR, 3S) -3-羟基环戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物81 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((IS, 3R) -3-羟基环戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物82 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-((3-氟哌啶-4-氧基)哌啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物83 ；6-(2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-) -2-吡啶甲酰胺化合物84 ；N- (4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物85 ；·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羟基环己氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物86 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2-羟乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物87 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 5S) -5-羟甲基吡咯皖_3_氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物88·2-(2, 6-二氟苯基)-N-(4-((3S，5R)-5-羟甲基吡咯皖-3-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物89(S) -3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶_3_) -2-吡啶甲酰胺化合物91 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3R, 4R) -3-氟哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物92 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 4R) -3-氟哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物93 ；(R) -3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶_3_) -2-吡啶甲酰胺化合物94 ；·N- (4-(氮杂环庚烷-3-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物·95 ；·2-(2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((2S, 4S) -4-羟基吡咯皖_2_)甲氧基)吡啶_3_)噻唑_4_甲酰胺化合物96;N- (4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -6- (2，6- 二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物·99 ；·3-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -6- (2，6- 二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物100 ；·2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(3-羟丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物101 ；·2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(4-羟丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物102 ；·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羟丙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物·103；·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羟丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物·104；·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羟基-3-甲基丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物110·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羟基-丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物111 ;·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2，3- 二羟基丙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物113 ;·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3，4- 二羟基丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物114 ;·5-氨基-N- (4- (3-胺丙氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑_4_甲酰胺化合物·115 ；上式中，X，Y, Z, J1, J2，R22如上述定义；(一)制备式I中的E取代基为巯基或砜基的化合物带有或不带有保护基团的BI I当量在二异丙基乙基胺3当量存在时，与4-氯-3-硝基吡啶Al当量，在溶剂二氧六环中加热，40° C下反应1-16小时，生成硫醚中间体Cl ;C1I当量与Na2S2O4 3当量，在饱和NaHCO3溶液3当量存在时，在溶剂甲醇中加热，35°C条件下反应1-10小时后还原成胺基吡啶Dl ;带有或不带有保护基团的芳香羧酸E I当量，在偶合试剂苯并三氮唑-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯1-1. 5当量，二异丙基乙基胺3当量存在下，在溶剂，DMF中加热，40° C与胺Dl I当量反应O. 5-8小时，生成硫醚K ;当K中没有保护基团，则K即为式I中E取代基为砜基的硫醚化合物；当K带有保护基团叔丁氧基甲酸酯，再除去保护基团■ 与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温25° C混合后搅拌1-16小时，然后在室温25。C下减压蒸馏除去溶剂后得到式I中的硫醚化合物K ；硫醚化合物K I当量与间氯过氧苯甲酸2. 2当量，在溶剂CH2Cl2中，在室温25° C下氧化后生成硫砜产物J ;当J中没有保护基团，则J即为式I中E取代基为砜基的硫砜化合·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羟戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物·119；·5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(4-(4-羟基-4-甲基戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物120·5-氨基-N- (4- (-4-胺丁氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_甲酰胺化合物·121 ；·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-(甲胺基)丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物122。
6.如权利要求I所述PIM激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤:
7.如权利要求I所述PIM激酶抑制剂在制备药物中的应用。
8.如权利要求2所述PIM激酶抑制剂在制备药物中的应用。
9.如权利要求3所述PIM激酶抑制剂在制备药物中的应用。
10.如权利要求4所述PIM激酶抑制剂在制备药物中的应用。
11.如权利要求5所述PIM激酶抑制剂在制备药物中的应用。
12.根据权利要求7-11中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防癌症药物中的应用。
13.根据权利要求7-11中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防自身免疫性疾病药物中的应用。
14.根据权利要求7-11中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防过敏性反应疾病药物中的应用。
15.根据权利要求7-11中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的应用。
16.根据权利要求7-11中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防抗器官移植排斥反应药物中的应用。
17.根据权利要求7-11中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为PIM激酶抑制剂作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
全文摘要
本发明提供了一种PIM激酶抑制剂，其结构式为以下通式I化合物本发明还提供了式I化合物的异构体，非对映异构体，对映异构体，互变异构体和盐。上述式I中E，J，Q，X，Y，Z，m如权利要求1所述定义。经PIM激酶生物化学活性测试法测试，本发明化合物(1-122)对PIM-1激酶的活性有明显的抑制作用。在3微摩尔浓度下对PIM-1激酶的活性抑制率都超过了50%，最高的达到了100%。所有优选化合物对PIM-2和PIM-3激酶的活性也有相当的抑制作用。在化合物浓度为3微摩尔时，对PIM-2和PIM-3激酶的活性抑制率最高都达到100%。因此，本发明的PIM激酶抑制剂可以用于制备治疗或预防癌症、自身免疫性疾病、过敏性反应疾病或抗器官移植排斥反应药物中的应用。有较大的临床应用价值。本发明提供了制备方法。
文档编号C07D405/14GK102924445SQ20121027172
公开日2013年2月13日 申请日期2012年8月1日 优先权日2011年8月11日
发明者葛羽 申请人:上海吉铠医药科技有限公司