作为欧若拉激酶抑制剂的衍生物的制作方法

作为欧若拉激酶抑制剂的衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于抑制欧若拉激酶的如式（I)或式（la)所示的取代吡唑类衍生物，或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，和含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及其药物组合物来制备用于防护，处理，治疗或减轻患者增殖性疾病的药物的用途。
【专利说明】作为欧若拉激酶抑制剂的衍生物 发明领域
[0001] 本发明涉及用于治疗某些疾病，特别是增殖性疾病如癌症，以及制备用于治疗增 殖性疾病的药物的某些新型化合物及其制备方法，以及含有其作为活性成分的药物组合 物。
[0002] 发明背景
[0003] 癌症以及其它高增殖性疾病的特征是不受控制的细胞增殖。细胞增殖正常调节的 丧失通常是由于调控整个细胞周期进行的细胞通道的基因受到损伤而发生。
[0004] 研究表明，在真核细胞中，蛋白磷酸化的有序级联控制着细胞周期。目前已经鉴定 出在此级联中具有重要作用的几个家族的蛋白酶。与正常组织相比，许多上述激酶的活性 在人肿瘤中明显增加。这可能是由于蛋白质表达水平提高或者辅助激活蛋白或抵制蛋白的 表达发生变化所导致。
[0005] 最先鉴定并被广泛研究的细胞周期调节因子是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK)， 特异性CDK在特定时间的活性对于引发以及协助整个细胞周期的进程是不可或缺的。 例如，CDK4蛋白似乎通过使成视网膜细胞癌基因产物pRb磷酸化而控制进入细胞周期 (G0-G1-S转换）。该刺激转录因子E2F从pRb释放，然后E2F起作用，增加进入S期所必须 的基因转录。CDK4通过结合配对蛋白细胞周期蛋白D而刺激其催化活性。癌症与细胞之间 存在直接联系的最初证据之一是在许多人肿瘤中观测到细胞周期蛋白Dl基因被扩增并且 细胞周期蛋白D浓度增高（参见Science, 1996, 274, 1672-1677, Sherr等）。其它研究（参 见Nature Medicine, 1997, 3, 231-234, Loda等）也已证实⑶K功能的负调节因子在人肿瘤 中通常是负调节或缺失，导致这些激酶被不适当激活。
[0006] 最近鉴定出结构上不同于CDK家庭的蛋白激酶，它在调节细胞周期中具有关键 作用，似乎对于肿瘤形成也很重要。这些激酶包括新鉴定的果蝇属欧若拉（Drosophila aurora)和酿酒酵母（S.cerevisiae) Ipll蛋白的人同源物。这些基因的三种人同源物欧 若拉-A、欧若拉-B和欧若拉-C(Aurora-A、Aurora_B和Aurora-C)编码调节细胞周期的丝 氨酸-苏氨酸蛋白激酶（参见 Trends in Cell Biology, 2001，11，49-54, Adams 等）。它们 在G2和有丝分裂阶段出现一个表达和激酶活性峰值，若干观察显示人欧若拉蛋白与癌症 有关。欧若拉-A基因位于染色体20ql3, 一个在人肿瘤中常常被扩增的区域。欧若拉-A 可能是这种扩增的主要靶基因，研究发现在超过50%的原发性人结直肠癌中欧若拉-A DNA扩增，mRNA过度表达。与相邻正常组织相比，在这些肿瘤中的欧若拉-A蛋白水平显 著升高。研究（参见Nature Genetics, 1998, 20, 189-93, Zhou等）已经证实人为过度表 达欧若拉-A导致中心体数量明显增加，这是癌症发生的已知过程。过一步的研究（参见 Chromsoma, 2001，110, 65-74, Adams等）证实与正常细胞相比，肿瘤细胞中欧若拉-B的表达 也明显增加。
[0007] 现有研究已证实：通过反义寡核苷酸处理人肿瘤细胞系消除欧若拉-A的表达及 功能（W01997022702和W01999037788)，导致细胞周期被抑制，在这些肿瘤细胞中产生抗增 殖作用。此外，已经证实欧若拉-A和欧若拉-B的小分子抑制剂在人肿瘤细胞中具有抗增 殖作用，仅siRNA处理可选择性消除欧若拉-B表达。这说明抑制欧若拉-A和欧若拉-B的 功能将产生抗增殖作用，这可用于治疗人肿瘤以及其它高增殖性疾病。此外，与针对细胞周 期上游的信号传导途径相比，抑制欧若拉（Aurora)激酶作为这些疾病的治疗方法具有明 显的优势。由于细胞周期在所有这些不同信号传导活动的最下游，所以针对细胞周期的疗 法将对所有增殖性肿瘤细胞有效，而针对特定信号传导分子如表皮生长因子受体的方法将 仅对表达这些受体的肿瘤细胞有效。
[0008] 许多嘧啶衍生物被公开用于抑制欧若拉激酶，W02002057259、W02002059111、 W02004000833、W02008115973介绍了某些取代嘧啶化合物，但仍有更多具有欧若拉激酶抑 制特性的化合物。 发明摘要
[0009] 本发明提出了一类新的具有抑制欧若拉激酶尤其是欧若拉-A激酶和/或欧若 拉-B激酶作用的衍生物。本发明化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化 物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，以及包含以上化合物 的药物组合物，可用于治疗增殖性疾病。具体地讲，本发明化合物可用于治疗已知Aurora 激酶作用的增殖性疾病如癌症，无论是实体瘤还是血液性瘤的形式，尤其是，例如结直肠 癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，膀胱癌，肾癌，脑瘤，颈癌，中枢 神经系统癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化，肺纤维化，白血病，淋巴癌，风湿性 疾病，慢性炎症，冷球蛋白血症，非淋巴网状系统肿瘤，丘疹性黏蛋白沉积症，家族性脾性贫 血，多发性骨髓瘤，淀粉样变，孤立性浆细胞瘤，重链病，轻链病，恶性淋巴瘤，慢性淋巴细胞 白血病，原发性巨球蛋白血症，半分子病，单核细胞白血病，原发性巨球蛋白血症紫癜，继发 性良性单克隆丙种球蛋白病，溶骨性病变，骨髓瘤，急性淋巴细胞白血病，淋巴母细胞瘤，部 分非霍奇金淋巴瘤，Sezary综合征，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，霍奇金 淋巴瘤，毛细胞白血病，结肠癌，直肠癌，肠道息肉，憩室炎，结肠炎，胰腺炎，肝炎，小细胞肺 癌，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母 细胞瘤，子宫癌，慢性肝炎，肝硬化，卵巢癌，胆囊炎，头颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，非小细 胞肺癌，宫颈癌，睾丸肿瘤，膀胱癌或骨髓瘤。
[0010] 本发明一方面提供一种取代吡唑类衍生物，其为如式（I)或式（Ia)所示的结构， 或如式（I)或式（Ia)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合 物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
[0011]
【权利要求】
1. 一种取代吡唑类衍生物，其为如式（I)或式（Ia)所示的结构，或如式（I)或式（Ia) 所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产 物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
其中： Q 为-NH-，或-Ο- --1 为吗啉基， C5_12 桥双环基 ， C5_12 桥杂双环基， C5_12 螺双环基， C5_12 螺杂双环基， C5_12 稠 合双环基，或C5_12桐合杂双环基； R2 为 R4R4aN-C ( = 0) -NH-，R5R5aCH-C ( = 0) -NH-或 R6O-C ( = 0) -NH-; R3为H，或Cp6烷基； 或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成五元杂环；其中，所述的五元杂环可以被 R7NH-C( = 0)-，C6_1(l芳基Cp6烷基，或R8R 8aCH-C( = 0)-，单取代或相同或不同的多取代； 其中，R4为H，CV6烷基，C3_6环烷基，C 3_6环烷基Cp6烷基，C6_1(l芳基Cp 6烷基，Cg杂芳 基Cp6烷基，CV9杂芳基，或C6_1(l芳基； R4a为Cp6烷基，C3_6环烷基，C 3_6环烷基C^6烷基，C6_1(l芳基CV 6烷基，Cp9杂芳基Cp6烷 基，Cp9杂芳基或C6_1(l芳基；或者，R4和R 4a与其所连的N原子一起形成C2_9杂环基； 各R5和R5a独立地为H，或C3_6环烷基；或者，R 5和R5a与其所连的碳原子一起形成C3_6 碳环基； R6为CV6烷基或C6_1Q芳基； 其中，R7为CV6烷基，C3_6环烷基，C 3_6环烷基C^6烷基，C6_1(l芳基Cp 6烷基，Cp9杂芳基 CV6烷基，Cp9杂芳基，或C6_1(l芳基； 其中，各R8和R8a独立地为氢，C6_1(l芳基，Cp 6烷氧基，或C3_6环烷基；或者，R8和R8a与 其所连的碳原子一起形成C3_6碳环基； 1)其中，当Q为NH，且R1为吗啉基，R3为H，或Cp6烷基时， R2 为 R4R4aN-C ( = 0) -NH-，R5R5aCH-C ( = 0) -NH-或 R6O-C ( = 0) -NH-; 其中，R4为C2_6烷基； R4a为Cp6烷基，C3_6环烷基，C 3_6环烷基Cp6烷基，Cp9杂芳基Cp6烷基，或Cp 9杂芳基； 或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成以下子结构式：
R5和R5a与其所连的碳原子一起形成环己基或环戊基； R6为CV4烷基； 其中，所述R1，R2, R3, R4, R4% R5, R5% R6, R7, R8和R8a中所述的桥杂双环基，桥双环基，稠 合双环基，稠合杂双环基，螺双环基，螺杂双环基，碳环基，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基 烷基，杂芳基烷基，杂芳基，芳基，杂环基，碳环基和烷氧基，可以独立地被F，Cl，Br, CV4烷 基，氣基，CV4烧氧基，氛基，轻基，Cp4烧氣基，氧代（=0)，乙醜基，二氣甲基或硝基，单取代 或相同或不同的多取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中， Q 为-NH-; R1为吗啉基，或以下子结构式：
其中，各Q1和X3独立地为N，或CH ; 各 X1，X2, X4, X5, X6 和 X7 独立地为-CH2-, -0-，-NR9a-，或-S-; 各q，m，p，r和s独立地为0,1，2, 3,或4 ; 各R9a独立地为H，乙酰基，甲基或乙基； R2 为 R4R4aN-C ( = 0) -NH-，R5R5aCH-C ( = 0) -NH-或 R6O-C ( = 0) -NH-; R3为H，或Cp4烷基； 或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成如下子结构式：
其中，所述R2和 R3与其所连的碳原子一起形成的子结构式可以被R7NH-C( = 0)-，C6_1(l芳基CV6烷基，或 R8R8aCH-C( = 0)-，单取代或相同或不同的多取代； 其中，R4为H，Cp6烷基，C3_6环烷基，C 3_6环烷基Cp6烷基，或C6_1(l芳基； R4a为Cp6烷基，C3_6环烷基，C 3_6环烷基Cp6烷基，或C6_1(l芳基；或者，R 4和R4a与其所连 的N原子一起形成5-6兀的杂环基； 各R5和R5a独立地为H，或C3_6环烷基；或者，R 5和R5a与其所连的碳原子一起形成C3_6 碳环基； R6为CV4烷基或C6_1Q芳基； 其中，R7为C3_6环烷基，或C6_1(l芳基Cg烷基； 其中，各R8和R8a独立地为氢，CV4烷氧基，C6_ 1(l芳基，或C3_6环烷基；或者，R8和R8a与 所连的碳原子一起形成C3_6碳环基； 其中，所述的R2, R3, R4, R4a，R5, R5a，R6, R7, R8和R8a中所述的烷基，环烷基，芳基，芳基烷 基，杂环基，碳环基，环烷基烷基，和所述的R1所代表的子结构式，可以独立地被F，Cl, Br, Cu烧基，氣基，Cp4烧氧基，氛基，轻基，Cp4烧氣基，氧代（=0)，乙醜基，二氣甲基或硝基， 单取代或相同或不同的多取代； 1)其中，当Q为NH，且R1为吗啉基，R3为H，或Cp4烷基时， R2 为 R4R4aN-C ( = 0) -NH-，R5R5aCH-C ( = 0) -NH-或 R6O-C ( = 0) -NH-; 其中，R4为C2_6烷基； R4a为Cp6烷基，或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成以下子结构式：
R5和R5a与其所连的碳原子一起形成环己基或者环戊基； R6为CV4烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中， R1为吗啉基，或以下子结构式：

R2 为 R4R4aN-C ( = 0) -NH-，R5R5aCH-C ( = 0) -NH-或 R6O-C ( = 0) -NH-; R3为H，甲基，乙基，或丙基； 或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成以下子结构式：
其中，所述R2和R3与其所连的碳原子一起形成的子结构式 可以被R7NH-C( = 0)-，苯基亚甲基，或R8R8aCH-C( = 0)-，单取代或相同或不同的多取代； 其中，R4为H，甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基-丙基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基 亚甲基，2_氣-苯基或3_氣-苯基； R4a为甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基-丙基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基亚甲基， 2-氟-苯基或3-氟-苯基；或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成如下子结构式 ：
各R5和R5a独立地为H，环丙基，环戊基，或者环己基；或者，R5和R 5a与其所连的碳原子 一起形成环丙基，环戊基，环丁基，或者环己基； R6为甲基，乙基，丙基，异丙基，2_氣-苯基或3_氣-苯基； 其中，R7为环丙基，环戊基，环己基，或苯基亚甲基； 其中，各R8和R8a独立地为氢，甲氧基，乙氧基，苯基，环戊基，环己基，2-氟-苯基或 3-氟-苯基；或者，R8和R8a与其所连的碳原子一起形成环丙基，环戊基，环丁基，或者环己 基； 其中，所述R2, R3, R4, R4% R5, R5a，R6, R7, R8和R8a中所述的甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙 基-丙基，环丙基，环戊基，环丁基，环己基，环丙基亚甲基，苯基亚甲基，杂环基，苯基和所 述的R1所代表的子结构式，可以独立地被F，Cl，Br, CV4烷基，氨基，Cp4烷氧基，氰基，羟基， CV4烷氨基，氧代（=0)，乙酰基，三氟甲基或硝基，单取代或相同或不同的多取代； 1)其中，当Q为NH，且R1为吗啉基，R3为H，甲基，乙基，或丙基时， R2 为 R4R4aN-C ( = 0) -NH-，R5R5aCH-C ( = 0) -NH-或 R6O-C ( = 0) -NH-; 其中，R4为乙基，丙基，异丙基，丁基或1-乙基-丙基； R4a为甲基，乙基，异丙基，丁基，1-乙基-丙基或戊基，或者，R4和R4a与其所连的N原 子一起形成以下子结构式：
R5和R5a与其所连的碳原子一起形成环戊基或者环己基； R6为甲基，乙基，异丙基，丙基或丁基。
其中：R1为以下子结构式：
4.根据权利要求1所述的化合物，其为如式（II)或式（IIa)所示的取代吡唑类衍生 物，
其中，各Q1和X3独立地为N，或CH ; 各 X1，X2, X4, X5, X6 和 X7 独立地为-CH2-, -0-，-NR9a-，或-S-; 各q，m，p，r和s独立地为0,1，2, 3,或4 ; 各R9a独立地为H，乙酰基，甲基或乙基； R2 为 R4R4aN-C ( = 0) -NH-，R5R5aCH-C ( = 0) -NH-或 R6O-C ( = 0) -NH-; R3为H，或Cp4烷基； 或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成如下子结构式：
其中，所述R2和 R3与其所连的碳原子一起形成的子结构式可以被R7NH-C( = 0)-，C6_1(l芳基CV6烷基，或 R8R8aCH-C( = 0)-，单取代或相同或不同的多取代； 其中，R4为H，Cp6烷基，C3_6环烷基，C 3_6环烷基Cp6烷基，或C6_1(l芳基； R4a为Cp6烷基，C3_6环烷基，C 3_6环烷基Cp6烷基，或C6_1(l芳基；或者，R 4和R4a与其所连 的N原子一起形成5-6兀的杂环基； 各R5和R5a独立地为H，或C3_6环烷基；或者，R 5和R5a与其所连的碳原子一起形成C3_6 碳环基； R6为CV4烷基或C6_1Q芳基； 其中，各R7独立地为C3_6环烷基，或C6_ 1(l芳基C^4烷基； 其中，各R8和R8a独立地为氢，C^4烷氧基，C6_ 1(l芳基，或C3_6环烷基；或者，R8和R8a与 其所连的碳原子一起形成C3_6碳环基； 其中，所述的R2, R3, R4, R4a，R5, R5a，R6, R7, R8和R8a中所述的烷基，环烷基，芳基，杂环基， 环烷基烷基，芳基烷基，碳环基和所述的R1所代表的子结构式，可以独立地被F，Cl，Br, C^4 烧基，M基，Cp4烧氧基，氛基，轻基，Cp4烧氣基，氧代（=0)，乙醜基，二氣甲基或硝基，单取 代或相同或不同的多取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中， R1为以下子结构式：
R2 为 R4R4aN-C ( = 0) -NH-，R5R5aCH-C ( = 0) -NH-或 R6O-C ( = 0) -NH-; R3为H，甲基，乙基，或丙基； 或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成如下子结构式：
其中，所述R2和R3与其所连的碳原子一起形成的子结构式可 以被R7NH-C( = 0)-，苯基亚甲基，或R8R8aCH-C( = 0)-，单取代或相同或不同的多取代； 其中，R4为H，甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基-丙基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基 亚甲基，2_氣-苯基或3_氣-苯基； R4a为甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基-丙基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基亚甲基， 2- 氟-苯基或3-氟-苯基；或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成如下子结构式：
各R5和R5a独立地为H，环丙基，环戊基，或者环己基；或者，R5和R 5a与其所连的碳原子 一起形成环丙基，环丁基，环戊基，或者环己基； R6为甲基，乙基，丙基，异丙基，2_氣-苯基或3_氣-苯基； 其中，R7为环丙基，环戊基，环己基，或苯基亚甲基； 其中，各R8和R8a独立地为氢，甲氧基，乙氧基，苯基，环戊基，环己基，2-氟-苯基或 3- 氟-苯基；或者，R8和R8a与所连的碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，或者环己基。
6.根据权利要求1所述的取代吡唑类衍生物，其为如式（IIb)或式（IIab)所示的取代 吡唑类衍生物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代 谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中： R2 为 R4R4aN-C ( = 0) -NH-，R5R5aCH-C ( = 0) -NH-或 R6O-C ( = 0) -NH-; R3为H，或Cp4烷基； 或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成如下子结构式：
其中，所述R2和 R3与其所连的碳原子一起形成的子结构式可以被R7NH-C( = 0)-，C6_1(l芳基CV6烷基，或 R8R8aCH-C( = 0)-，单取代或相同或不同的多取代； 其中，R4为C2_6烷基； R4a为Cp6烷基，或者，R4和R4a与其所连的N原子一起形成以下子结构式：
R5和R5a与其所连的碳原子一起形成5-6元的碳环基； R6为CV4烷基； 其中，R7为C3_6环烷基，或C6_1(l芳基Cg烷基； 其中，各R8和R8a独立地为氢，CV4烷氧基，C6_ 1(l芳基，或C3_6环烷基；或者，R8和R8a与 其所连的碳原子一起形成C3_6碳环基； 其中，所述的R2, R3, R4, R4a，R5, R5a，R6, R7, R8和R8a中所述的烷基，环烷基，芳基，杂环基， 环烷基烷基，芳基烷基，碳环基和所述的R1所代表的子结构式，可以独立地被F，Cl，Br, C1 _4 烧基，氣基，C1 _4烧氧基，氛基，轻基，C1 _4烧氣基，氧代（=0)，乙醜基，二氣甲基或硝基，单 取代或相同或不同的多取代。
7. 根据权利要求6所述的化合物，其中， R2 为 R4R4aN-C ( = 0) -NH-，R5R5aCH-C ( = 0) -NH-或 R6O-C ( = 0) -NH-; 其中，R4为乙基，丙基，异丙基，丁基或1-乙基-丙基； R4a为甲基，乙基，异丙基，丁基，1-乙基-丙基或戊基，或者，R4和R4a与其所连的N原 子一起形成以下子结构式：
R5和R5a与其所连的碳原子一起形成环戊基或者环己基； R6为甲基，乙基，异丙基，丙基或丁基； R3为H，甲基，乙基，或丙基； 或者R2和R3与其所连的碳原子一起形成如下子结构式：
其中，所述R2和R3与其所连的碳原子一起形成的子结构式可 以被R7NH-C( = 0)-，苯基亚甲基，或R8R8aCH-C( = 0)-，单取代或相同或不同的多取代； 其中，各R7独立地为环丙基，环戊基，环己基，或苯基亚甲基； 其中，各R8和R8a独立地为氢，甲氧基，乙氧基，苯基，环戊基或环己基；或者，R8和R 8a与 所连的碳原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，或者环己基； 其中，所述的R2, R3, R4, R4a，R5, R5a，R6, R7, R8和R8a中所述的甲基，乙基，丙基，异丙基，丁 基，1 -乙基-丙基，戊基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基亚甲基，碳环基，环丙基，环戊基， 苯基，环己基，苯基亚甲基和所述的R 1所代表的子结构式，可以独立地被F，Cl, Br, CV4烷 基，氣基，C1 _4烧氧基，氛基，轻基，C1 _4烧氣基，氧代（=0)，乙醜基，二氣甲基或硝基，单取 代或相同或不同的多取代。
8. 根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构：

或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，水合物，代谢产物， 酯，药学上可接受的盐或它的前药。
9. 药物组合物，包含如权利要求1所述的化合物。
10. 根据权利要求9所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀 释剂，辅剂和媒介物的至少一种。
11. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中更进一步地包含附加治疗剂，这些附加治 疗剂为化学治疗药物，抗增殖剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，用于治疗动脉粥样硬化的药物 及用于治疗肺纤维化的药物的至少一种。
12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是苯丁酸 氮芥（chlorambucil)，美法仑（melphalan)，环憐酸胺（cyclophosphamide)，异 环磷酰胺（ifosfamide)，白消安（busulfan)，卡莫司汀（carmustine)，洛莫司汀 (Iomustine)，链月尿佐菌素（streptozocin)，J頓 f白（cisplatin)，卡 f白（carboplatin)， 奥沙利钼（oxaliplatin)，达卡巴嗪（dacarbazine)，替莫唑胺（temozolomide)，丙 卡巴餅（procarbazine)，甲氨蝶呤（methotrexate)，氟尿啼陡（fIuorouraci 1)，阿 糖胞苷（cytarabine)，吉西他滨（gemcitabine)，巯基 票呤（mercaptopurine)，氟达 拉滨（fludarabine)，长春碱（vinblastine)，长春新碱（vincristine)，长春瑞滨 (vinorelbine)，紫杉醇（paclitaxel)，多西紫杉醇（docetaxel)，拓扑替康（topotecan)， 伊立替康（irinotecan)，依托泊苷（etoposide)，曲贝替定（trabectedin)，更生 霉素（dactinomycin)，多柔比星（doxorubicin)，表柔比星（epirubicin)，道诺霉 素（daunorubicin)，米托蒽醌（mitoxantrone)，博来霉素（bleomycin)，丝裂霉素 C(mitomycin)，伊沙匹隆（ixabepilone)，他莫昔芬（tamoxifen)，氟他胺（flutamide)，戈 那瑞林类似物（gonadorelin analogues)，甲地孕丽（megestrol)，强的松（prednidone)， 地塞米松（dexamethasone)，甲泼尼龙（methylprednisolone)，沙利度胺（thalidomide)， 干扰素 α (interferon alfa)，亚叶酸I丐（Ieucovorin)，西罗莫司（sirolimus)，西罗莫 司脂化物（temsirolimus)，依维莫司（everolimus)，阿法替尼（afatinib)，alisertib， amuvatinib，阿帕替尼（apatinib)，阿西替尼（axitinib)，硼替佐米（bortezomib)，波舒替 尼（bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布（cediranib)，crenolanib，克卓替尼 (crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，达沙替尼（dasatinib)，dovitinib， 厄洛替尼（erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼（gefitinib)，ibrutinib，埃克 替尼（icotinib)，伊马替尼（imatinib)，iniparib，拉巾白替尼（Iapatinib)，lenvatinib， linifanib，linsitinib，马赛替尼（masitinib)，momelotinib，莫替沙尼（motesanib)， 来那替尼（neratinib)，尼罗替尼（nilotinib)，niraparib，oprozomib，olaparib，巾白[!坐 中白 尼(pazopanib), pictilisib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, rigosertib, rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼（saracatinib)，saridegib，索拉非尼（sorafenib)， 舒尼替尼（sunitinib)，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib， trametinib，凡德他尼（vandetanib)，veliparib，威罗菲尼（vemurafenib)，vismodegib， volasertib，阿仑单抗（alemtuzumab)，贝伐单抗（bevacizumab)，brentuximab vedotin， 卡妥索单抗（catumaxomab)，西妥昔单抗（cetuximab)，地诺单抗（denosumab)，吉妥 珠单抗（gemtuzumab)，伊匹单抗（ipilimumab)，尼妥珠单抗（nimotuzumab)，奥法木 单抗（ofatumumab)，帕尼单抗（panitumumab)，利妥昔单抗（rituximab)，托西莫单抗 (tositumomab)，曲妥珠单抗（trastuzumab)，或它们的组合。
13. 使用权利要求1所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物，来防护，处理，治疗 或减轻患者由欧若拉激酶所介导的疾病的用途。
14. 根据权利要求13所述的用途，其中欧若拉激酶是欧若拉-A激酶或欧若拉-B激酶。
15. -种使用权利要求1所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物来制备用于防 护，处理，治疗或减轻患者增殖性疾病的药物的用途。
16. 根据权利要求15所述的用途，其中所述增殖性疾病是指结直肠癌，胃癌，乳腺癌， 肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，膀胱癌，肾癌，脑瘤，颈癌，中枢神经系统癌症，恶 性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化，肺纤维化，白血病，淋巴癌，风湿性疾病，慢性炎症， 冷球蛋白血症，非淋巴网状系统肿瘤，丘疹性黏蛋白沉积症、家族性脾性贫血、多发性骨髓 瘤、淀粉样变，孤立性浆细胞瘤，重链病，轻链病，恶性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，原发性 巨球蛋白血症，半分子病，单核细胞白血病，原发性巨球蛋白血症紫癜，继发性良性单克隆 丙种球蛋白病，溶骨性病变，骨髓瘤，急性淋巴细胞白血病，淋巴母细胞瘤，部分非霍奇金淋 巴瘤，Sezary综合征，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，霍奇金淋巴瘤，毛细胞 白血病，结肠癌，直肠癌，肠道息肉，憩室炎，结肠炎，胰腺炎，肝炎，小细胞肺癌，神经母细胞 瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，子宫癌， 慢性肝炎，肝硬化，卵巢癌，胆囊炎，头颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，非小细胞肺癌，宫颈癌， 睾丸肿瘤，膀胱癌或骨髓瘤。
【文档编号】C07D491/08GK104211692SQ201410245663
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2014年6月4日 优先权日:2013年6月4日
【发明者】刘兵, 张英俊, 张吉泉, 李燕平, 杨学绮, 张健存, 郑常春 申请人:广东东阳光药业有限公司