一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法，包括步骤为：以3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶为原料用N-溴代丁二酰亚胺进行取代得到取代产物，所述取代产物与乙酰乙酸甲酯反应后在碘化亚铜的作用下关环得到2-甲氧基-6-羟基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯。通过上述方式，本发明的用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法，该方法合成反应成本低，能够有效的降低生产成本，反应条件温和，保证操作人员的安全，精制过程方便且操作简单，反应产物质量好、收率高、且环保效果好。
【专利说明】-种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默病（AD)临床表现为进行性认知障碍、行为紊乱和日常生活能力衰退， 这些症状与胆碱类神经递质缺乏有关，据此确立了拟胆碱治疗的理论基础。1993年，石杉碱 甲作为抗痴呆药被美国FDA批准上市，为胆碱酯酶抑制剂。石杉碱甲（商品名哈伯因）是从 中草药千层塔中分离到的有效单体，是一种新型的可逆性乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，能 选择性地结合和抑制皮质和海马的AChE，阻止AChE催化水解，促进胆碱能神经传导，改善 AD患者的临床症状。动物试验发现石杉碱甲口服后对皮质AChE的抑制强度高于国外同类 产品多奈哌齐的24倍，具有更好的生物利用度，且更易透过血脑屏障。1996年，我国批准其 为二类新药。
[0003] 对石杉碱甲的逆合成分析如下：
【权利要求】
1. 一种用于合成石杉碱甲的中间体的制备方法，其特征在于，包括步骤为：以 3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶为原料用N-溴代丁二酰亚胺进行取代得到取代产物，所述取 代产物与乙酰乙酸甲酯反应后在碘化亚铜的作用下关环得到2-甲氧基-6-羟基-7, 8-二 氢-5-喹啉羧酸甲酯。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应的反应时间是12小时， 所述取代反应结束后用亚磷酸二乙酯处理得到所述取代产物即3-溴-2-(溴甲基）-6-甲 氧基批陡。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代产物与乙酰乙酸甲酯反应 的过程为：在〇°C下往钠氢和四氢呋喃的混合液中滴加乙酰乙酸甲酯，搅拌15分钟，滴加二 异丙基氨基锂后搅拌20分钟，再冷却至-78°C，滴加所述3-溴-2-(溴甲基）-6-甲氧基吡 啶的四氢呋喃溶液，〇°C下搅拌2小时，氯化铵水溶液淬灭反应，得到（3-溴-6-甲氧基吡 啶-2-取代）-3-羰基戊酸甲酯。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述关环反应是将（3-溴-6-甲氧基 吡啶-2-基）-3-羰基戊酸甲酯、碳酸铯、L-脯氨酸、碘化亚铜、二氧六环混合并用氮气置换 后回流8小时得到2-甲氧基-6-羟基-7, 8-二氢-5-喹啉羧酸甲酯。
【文档编号】C07D215/48GK104151240SQ201410255987
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年6月11日 优先权日:2014年6月11日
【发明者】张凯 申请人:苏州景泓生物技术有限公司