用于制备4-(2-(4-甲基苯基硫基))苯基哌啶的化合物、其制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域。具体地，本发明涉及用于制备4- (2-(4-甲基苯 基硫基)）苯基哌啶的化合物、其制备方法及应用。
[0002] 背景材料
[0003] Tedatioxetine化学名为4 - (2 - (4 -甲基苯基硫基)）苯基哌陡，由灵北公司开 发用于治疗重症抑郁，是一单胺重摄取抑制剂，单胺转运重摄取抑制剂、5 -HT3拮抗剂和 5 -HT2c受体拮抗剂。用于治疗重症抑郁及广泛性焦虑，处于II期临床研究。Tedatioxetine 具有以下结构：
【主权项】
1. 一种制备式VIII化合物或其盐的方法，包括以式VII化合物为原料制备式VIII化 合物的步骤，其特征在于，式VII化合物在有机溶剂中，还原得式VIII化合物；
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的还原剂选自氢化铝锂、硼烷四氢呋 喃，硼烷二甲硫醚中的一种或几种；所述的有机溶剂选自四氢呋喃、二乙二醇二甲醚或者二 氧六环中的一种或几种。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述式VII化合物的制备方法，包括 如下步骤：化合物VI与尿素在无溶剂条件下熔融缩合反应得式VII化合物：
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的尿素和化合物VI的摩尔比范围为 1~10 :1，优选2~6 :1 ;所述反应的温度范围在130~190°C，优选140~170°C。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述式VI化合物的制备方法，包括如下步 骤：化合物III与式IV化合物在碱的作用下反应，然后经过水解制备化合物VI，
式IV化合物为具有活性亚甲基的化合物。
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的活性亚甲基化合物为乙酰乙酸乙 酯、乙酰乙酸甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、氰乙酸乙酯、氰乙酸甲酯或者氰乙酰胺； 优选乙酰乙酸乙酯；式IV化合物与式III化合物的摩尔比范围为1~8 :1，优选2~5 :1 ; 所述的碱选自哌啶、吡啶、胺、甲醇钠、乙醇钠或者叔丁醇中的一种或几种，优选哌啶、甲醇 钠。
7. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的水解分为两步，先在碱性条件下水 解，再在酸性条件下水解；水解反应时所用溶剂为乙醇、甲醇或者水中的一种或几种；所用 到的碱为氢氧化钠或者氢氧化钾水溶液，浓度为20~50% ;用到的酸为浓盐酸或氢溴酸。
8. 根据权利要求5-7任一所述的方法，其特征在于，所述式III化合物的制备方法，包 括如下步骤：化合物I与化合物II在碱作用下缩合反应制备化合物III，
式II化合物中X为卤素。
9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的碱为无机碱，反应溶剂为DMF、DMA、 DMSO或者1，4二氧六环，优选DMF;化合物II中的卤素为Cl、Br或者I，优选Br。
10. 根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸 铯、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或几种；所述的无机碱与式II化合物的摩尔比为1~5 : 1，优选1~2:1 ;化合物I与化合物II的摩尔比范围为3.0~1.0 :1，优选2.0~1.0:1。
11. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式VIII进一步酸加成盐为式IX， 反应包括如下步骤：在有机溶剂中，式VIII与盐酸反应得式IX，
12. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂选自丙酮，乙醇或者乙 酸乙酯等中的一种或几种，优选丙酮，溶剂与式VIII化合物的比例为1~20 :1，优选3~ 10 :1，反应温度范围为30~80°C，优选30~40°C，所用的盐酸为氯化氢的有机溶液或者浓 盐酸，氯化氢的有机溶剂选自HC1/EA，HCl/EtOH，HCVEt2O中的一种或几种。
13. 式VII化合物，式VI化合物：
【专利摘要】本发明公开了用于制备4-（2‐（4‐甲基苯基硫基））苯基哌啶的化合物、其制备方法及应用。本发明提供了两种制备4-（2‐（4‐甲基苯基巯基））苯基哌啶的中间体：3-（2‐（4‐甲基苯基巯基））苯基戊二酸和4-（2‐（4‐甲基苯基巯基））苯基哌啶‐2，6‐二酮及其制备与应用。该方法收率高，操作安全、方便，对环境污染小且利于工业化生产。
【IPC分类】C07C323-62, C07D211-88, C07D211-20
【公开号】CN104710345
【申请号】CN201310696010
【发明人】曹龙吉, 辛建创, 杨相平
【申请人】江苏恩华药业股份有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2013年12月17日
【公告号】WO2015090160A1