一种用于合成去氧孕烯的中间体及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于合成去氧孕烯的中间体及其制备方法和应用，属于药物合成
技术领域。
【背景技术】
[0002] 去氧孕烯的化学名为：13β-乙基-11-次甲基-18, 19-双失碳孕留_4_烯-20块 基-17β-醇，是一种孕激素避孕药，抗雌性激素的活性很强，能抑制排卵及促性腺激素的 分泌，用于防止妊娠。
[0003] 去氧孕烯的合成路线较多，如：
[0004] 1、US3927046报道的如下合成路线：
[00051
[0006] 该路线是经典的制备路线，但此路线存在的问题是需要使用恶臭的乙二硫醇，对 环境极不友好。
[0007] 2、CN201210397815. 9报道的合成方法中需要使用乙二硫醇保护剂一直到最后通 过还原反应除去环氧硫醚，故不可能消除成品中的异味，实际生产较难采用此方法。
[0008] 3、CN200810246594. 9报道了以下一种合成路线：
[0009]
[0010] 但该方法同样需要使用到恶臭的乙二硫醇，必须考虑严格的劳动保护及废气的外 漏，不利于工业化生产要求。
[0011] 4、US3927046和US5831104中均公开了如下一种合成路线：
[0012]
[0013] 该方法以左炔诺孕酮沃氏物的前体为发酵原料，经数步反应后得到目标物，合成 过程需经选择性保护17-羰基、Wittig反应、水解及炔化等步骤，虽然该方法避免了使用恶 臭的乙二硫醇，但文献（US5831104)报道对17-羰基的保护反应的选择性较低，导致成本较 高，故也不适合工业化生产要求。
【发明内容】
[0014] 为了解决现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种用于合成去氧孕烯 的中间体及其制备方法和应用，以更好地满足去氧孕烯的工业化生产要求。
[0015] 为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
[0016] -种用于合成去氧孕烯的中间体，其特征在于，具有如下化学结构通式：
[0017]
I式中的取代基R选自氢、甲基或乙基。
[0018] -种制备上述中间体的方法，其特征在于：是通过二元醇对式2所示化合物进行3
位羰基的选择性保护反应得到，所述的二元醇具有如下化学结构式 {其中的R 选自氢、甲基或乙基，其反应式如下所示：
[0019]
[0020] 作为优选方案，上述方法包括如下操作：使式2所示化合物溶解于有机溶剂中，降 温至-10~-20°c，加入二元醇及二氧六环/氯化氢溶液；保温搅拌10~15分钟后，滴加 脱水剂；滴毕，控制在-10~_15°C下继续反应；反应完毕，用碱进行中和；浓缩除去有机溶 剂后，向浓缩残渣中加入水，进行搅拌、抽滤、洗涤、干燥。
[0021] 作为进一步优选方案，所述的有机溶剂为乙二醇二甲醚或丙二醇二甲醚。
[0022] 作为进一步优选方案，所述的脱水剂为原甲酸三乙酯。
[0023] 作为进一步优选方案，进行中和的碱为三乙胺。
[0024] -种应用上述中间体合成去氧孕烯的方法，包括如下反应路线：
[0025]
[0026]其中：
[0027] 反应a是对式3所示化合物进行还原反应，得到式4所示化合物；
[0028] 反应b是对式4所示化合物进行还原反应，得到式5所示化合物；
[0029] 反应c是对式5所示化合物进行消除反应，得到式6所示化合物；
[0030] 反应d是对式6所示化合物进行乙炔化反应，即得到式1所示的去氧孕烯；
[0031] 上述反应式中的取代基R选自氢、甲基或乙基。
[0032] 作为优选方案，反应a包括如下操作：室温下，向式3所示化合物中加入乙醇和水； 降温至内温为〇~l〇°C，开始分批加入还原剂，还原剂的加入过程需控制内温为15~20°C; 加毕，保温在15~20°C搅拌反应；反应完毕，用酸进行中和；浓缩反应液，向浓缩残渣中加 入丙酮和水，升温至40~60°C，继续反应1~3小时；降温，进行后处理，即得式4所示化 合物。
[0033] 作为进一步优选方案，所述的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠或硼烷，进行中和的酸 为乙酸。
[0034] 作为优选方案，反应b所述的还原反应采用Claisen还原法或黄鸣龙还原法。
[0035] 作为进一步优选方案，所述的Claisen还原法包括如下操作：室温下，将式4所示 化合物加入乙酸和水中，然后加入锌粉，于室温下搅拌反应；反应结束，进行后处理，即得式 5所示化合物。
[0036] 作为优选方案，反应c包括如下操作：向式5所示化合物中加入四氢呋喃和二 氯甲烷，搅拌使溶清；加入无机碱的水溶液，于室温下搅拌5~15分钟；加入次氯酸钙和 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO)，于室温下继续搅拌反应；待反应完毕，静置，抽 滤，分液，收集二氯甲烷层，干燥、浓缩，即得式6所示化合物。
[0037] 作为进一步优选方案，所述的无机碱为碳酸钠或碳酸氢钠。
[0038] 作为优选方案，反应d包括如下操作：将乙二胺加入反应容器中，搅拌，升温至 50~70°C，加入金属锂，待体系呈蓝色澄清后，自然降温至50±2°C;保温，通入乙炔气体， 待体系呈灰白色澄清液体后，降温至体系内温为30±2°C，然后将式6所示化合物的四氢 呋喃溶液滴加入体系中，滴毕，保温反应；反应完全，进行后处理，即得到式1所示的去氧孕 烯。
[0039] 本发明中所述的式2所示化合物可参照US3927046中所述方法制备获得。
[0040] 与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
[0041] 1、通过本发明提供的中间体，可实现制备去氧孕烯的起始物料来源更为广泛，且 可较容易地制备得到纯度大于99%的去氧孕烯，不仅提高了去氧孕烯的质量，而且降低了 去氧孕烯的生产成本。
[0042]2、本发明所述中间体的制备方法及应用所述中间体合成去氧孕烯的方法均规避 了乙二硫醇的使用，具有绿色环保、操作简单可控、收率高、成本低、易于纯化、易于工业化 生产等优点，可更好地满足去氧孕烯的规模化生产要求，具有应用价值。
【具体实施方式】
[0043] 下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。
[0044] 实施例
[0045]
[0046] 1、化合物3的制备
[0047]向250mL三口瓶中加入化合物2(10.2g)、乙二醇二甲醚（150mL)，搅拌使溶解；降 温至-10°c，加入乙二醇（2. 51mL)及二氧六环/氯化氢溶液（1.0mL，3. 5N)，搅拌10~15 分钟，然后开始滴加脱水剂原甲酸三乙酯(6.93g)，控制温度在-10至-15°C继续反应3小 时，缓慢滴入三乙胺（1. 8mL)，搅拌10分钟，浓缩乙二醇二甲醚，加入水150mL，搅拌0. 5小 时，抽滤，水洗涤，干燥，即得黄色固体（化合物3)10.3g，摩尔收率为90%。
[0048]MS：m/e= 343. 2 [M+H] +；
[0049]1H-NMR(DMS0,δppm) :5. 37 (s，1H)，5· 11 (s，1H)，4· 92 (s，1H)，3· 95-4. 05 (m，4H)，1 ? 49-2. 29,（m，16)，1. 25-1. 35 (m，2H)，0· 9 (m，3H)。
[0050] 2、化合物4的制备
[0051]室温下，于500mL三口瓶中加入化合物3(10.Og)、乙醇（200mL)和水（49mL)，室温 下搅拌并降温至内温为0-KTC，开始逐渐分批加入硼氢化钠固体，加入过程需控制内温在 15-20°C，加毕，保温搅拌反应，反应完毕（约30分钟