），用乙酸调节pH= 7-8,浓缩反应液， 向浓缩残渣中加入丙酮l〇〇mL、水20mL，升温至50度反应2小时，降温，浓缩，加水溶解，用 乙酸乙酯萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗涤后干燥，过滤，浓缩，即得9.3g化合物4,摩 尔收率为95%。
[0052]MS：m/e= 301. 2, [M+H]+；
[0053] 1H-NMR(DMS0,δppm) ：5. 85(s, 1H),5. 11 (s, 1H),4. 92(s, 1H),3. 58(s, 1H), 3. 22(m ，1H)，2. 85-3. 02 (m, 2H)，2. 17-2. 19 (m, 2H)，1. 17-2. 01 (m, 16H)，0· 9 (m, 3H)。
[0054] 3、化合物5的制备
[0055]室温下，于500mL三口瓶中加入化合物4(10.Og)、乙酸（200mL)、水（lOOmL)、锌粉 (56g)，于室温下搅拌12小时，过滤，浓缩，加水（200mL)溶解后，用碳酸氢钠中和至pH= 7-8,用二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，即得8.7g化合物5,摩 尔收率为93%。
[0056]MS：m/z= 87. 2；
[0057] [M+H]+;1H-匪R(DMS0,δppm) :5. 37(m，1H)，5.ll(s，1H)，4. 92(s，1H)，3. 58(s，1H )，3. 22 (m，1H)，2. 16-2. 18 (m，1H)，1. 25-2. 01 (m，22H)，0· 9 (m，3H)。
[0058] 4、化合物6的制备
[0059]将化合物5(10g)加入反应瓶中，加入四氢呋喃（140mL)和二氯甲烷（20mL)，搅拌 使溶清，加入200mL10wt%的碳酸钠水溶液，于室温下搅拌10分钟，然后分别加入8g次氯酸 钙和0.lgTEMPO,于室温下搅拌反应，当TLC监测反应完毕（约1小时），静置，抽滤，分液， 收集二氯甲烷层，干燥、浓缩，即得8. 8g化合物6,摩尔收率为90%。
[0060]MS：m/z= 285. 2；
[0061] [M+H]+;1H-匪R(DMS0,δppm) :5. 37(m，1H)，5.ll(s，1H)，4. 92(s，1H)，1· 42-2. 29 (m，22H)，0· 9 (m，3H)。
[0062] 5、去氧孕烯（化合物1)的制备
[0063] 将乙二胺（180g)加入500mL反应瓶中，搅拌，升温至60°C，分8次加入金属锂 (4. 5g)，待体系呈蓝色澄清后，自然降温至体系内温为50±2°C，停止通氩气；保温，通入 乙炔气体反应，待体系呈灰白色澄清液体，降温至体系内温为30±2°C，将化合物6(10g) 的四氢呋喃（l〇〇mL)溶液滴加入体系中，滴毕，继续反应；当反应完成（约5小时），降温 至-50°C，向冰乙醇（200mL)体系中加入乙酸乙酯（300mL);将反应体系缓慢倒入冰乙醇中， 同时缓慢分次加入乙酸乙酯（50mL)，反应液全部加完后再加入乙酸乙酯（50mL)和（120mL) 水，继续搅拌10分钟；加入干冰调pH值至7~8,静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有 机相，用饱和食盐水洗涤后经无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得粗品，用正己烷重结晶，即得 8. 0g白色晶体去氧孕烯（化合物1)，摩尔收率为80%，HPLC纯度为99. 2%。
[0064]熔点 108-110?;
[0065]MS：m/e= 3112；
[0066] [M+H]+;1H-匪R(DMS0,δppm) :5. 37(m，1H)，5.ll(s，1H)，4. 92(s，1H)，1. 65(s，1H )，3. 52 (s，1H)，1. 42-2. 29 (m，20H)，0· 9 (m，3H)。
[0067] 本实施例中所用的起始原料（化合物2)可按US3927046中所述方法制备获得，具 体合成路线如下所示：
[0068]
[0069] 最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细 地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容 作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种用于合成去氧孕帰的中间体，其特征在于，具有如下化学结构通式：通式中的取代基R选自氨、甲基或己基。2. -种制备权利要求1所述的中间体的方法，其特征在于：是通过二元醇对式2所 示化合物进行3位撰基的选择性保护反应得到，所述的二元醇具有如下化学结构式：其中的R选自氨、甲基或己基，其反应式如下所示：3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下操作；使式2所示化合物 溶解于有机溶剂中，降温至-10~-2(TC，加入二元醇及二氧六环/氯化氨溶液；保温揽拌 10~15分钟后，滴加脱水剂；滴毕，控制在-10~-15°C下继续反应；反应完毕，用碱进行中 和；浓缩除去有机溶剂后，向浓缩残渣中加入水，进行揽拌、抽滤、洗涂、干燥。4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于；所述的有机溶剂为己二醇二甲離或丙二醇 二甲離；所述的脱水剂为原甲酸Η己醋。5. -种应用权利要求1所述的中间体合成去氧孕帰的方法，其特征在于，包括如下反 应路线：其中： 反应a是对式3所示化合物进行还原反应，得到式4所示化合物； 反应b是对式4所示化合物进行还原反应，得到式5所示化合物； 反应C是对式5所示化合物进行消除反应，得到式6所示化合物； 反应d是对式6所示化合物进行己快化反应，即得到式1所示的去氧孕帰； 上述反应式中的取代基R选自氨、甲基或己基。6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，反应a包括如下操作；室温下，向式3所示 化合物中加入己醇和水；降温至内温为0~l〇°C，开始分批加入还原剂，还原剂的加入过程 需控制内温为15~2(TC;加毕，保温在15~2(TC揽拌反应；反应完毕，用酸进行中和；浓 缩反应液，向浓缩残渣中加入丙丽和水，升温至40~6(TC，继续反应1~3小时；降温，进 行后处理，即得式4所示化合物。7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于；所述的还原剂为测氨化钟、测氨化钢或测 焼。8. 如权利要求5所述的方法，其特征在于：反应b所述的还原反应采用Claisen还原 法或黄鸣龙还原法。9. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，反应C包括如下操作：向式5所示化合物中 加入四氨巧喃和二氯甲焼，揽拌使溶清；加入无机碱的水溶液，于室温下揽拌5~15分钟； 加入次氯酸巧和2, 2, 6, 6-四甲基脈巧-1-氧自由基，于室温下继续揽拌反应；待反应完毕， 静置，抽滤，分液，收集二氯甲焼层，干燥、浓缩，即得式6所示化合物。10. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，反应d包括如下操作：将己二胺加入反应 容器中，揽拌，升温至50~7(TC，加入金属裡，待体系呈藍色澄清后，自然降温至50 +2°C; 保温，通入己快气体，待体系呈灰白色澄清液体后，降温至体系内温为30±2°C，然后将式6 所示化合物的四氨巧喃溶液滴加入体系中，滴毕，保温反应；反应完全，进行后处理，即得到 式1所示的去氧孕帰。
【专利摘要】本发明公开了一种用于合成去氧孕烯的中间体及其制备方法和应用。所述中间体具有如下化学结构通式：通式中的取代基R选自氢、甲基或乙基。该中间体的制备是通过二元醇对式2所示化合物进行3位羰基的选择性保护反应得到，所述的二元醇具有如下化学结构式：其中的R选自氢、甲基或乙基，其反应式如下所示：应用所述的中间体合成去氧孕烯的方法，包括如下反应路线：
【IPC分类】C07J11/00, C07J21/00
【公开号】CN105237606
【申请号】CN201410331063
【发明人】安晓霞, 郭四根, 毛锋旺, 黄成军
【申请人】上海创诺制药有限公司
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2014年7月11日