一种3,4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体地说是一种3,4_二氢-4-芳基香豆素类化合物的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 3,4-二氢-4-芳基香豆素类化合物作为4-芳基香豆素的氢化衍生物，具有与其相 似的生物活性(Bioorg.MecL Chem. 2005,13:4300)。2001 年，Lee等人表明4-(3'，4'_二羟基 苯基)-5，7-二羟基-3，4-二氢香豆素具有较强的抗氧化作用（3711让68丨8,2001，15 :2247-2254)。2014年，Zhang等人发现该类化合物的抗氧化活性主要与其骈二羟基结构有关 (Biochimie，2014,107:203-210)。另外，Roelems等人研究表明4-(4'_羟基苯基）-5,7-二羟 基-8-烷基-3，4-二氢香豆素具有雌激素样作用(Eur. J.Med. Chem，2005，40:1042)。关于其 活性的研究报道较少，这就需要我们合成多种此类化合物，并进行深入的活性研究。
[0003] 合成3，4_二氢-4-芳基香豆素类化合物最普遍的方法是肉桂酸或其衍生物与酚类 的拼合。关于其催化剂及反应温度等条件的研究众多，例如反应比较剧烈的多聚磷酸法 (PPA)及对甲基苯磺酸法，多用于拼合肉桂酸和多酚;反应条件比较温和但时间较长的三氟 乙酸法及反应时间中等的三氟化硼乙醚法，多用于拼合带有推电子基团的肉桂酸衍生物与 多酚;固体酸蒙脱土KlO为催化剂的反应可用于拼合含邻二羟基的肉桂酰氯与多酚。但以上 已有合成3,4_二氢-4-芳基香豆素类化合物的方法存在反应剧烈、反应时间长、催化剂有毒 且不能回收利用等缺点，而已有的蒙脱土做催化剂的方法需将取代苯丙烯酸类化合物进行 酰氯化再与酚类化合物拼合，操作繁琐，且酰氯化需严格控制无水，条件苛刻。
【发明内容】
[0004] 本发明的技术任务是针对上述现有技术的不足，提供一种合成工艺简单、反应易 控制的3,4_二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法。
[0005] 本发明提供了一种3,4_二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特点是以取 代苯甲醛为起始原料，在哌啶的催化下，加入丙二酸生成取代苯基丙烯酸衍生物；以硫酸 酸化的蒙脱土 K-IO为催化剂，取代苯基丙烯酸衍生物与酚类化合物加热反应生成结构式 (I)表示的3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物，
[0007] 其中，办、1?2、1?3、1?4为11或0!1;
[0008] R5、R6、R7 为H、OH 或 OCH3。
[0009]合成路线可用下述反应式表示：
[0011] 作为优选，上述方法可以包括以下步骤：
[0012] a、以取代苯甲醛为起始原料，在吡啶溶液中，加入丙二酸，以哌啶为催化剂，加热 发生Perkin缩合反应，经分离纯化得到取代苯丙烯酸类化合物；
[0013] b、以硝基苯为溶剂，取代苯丙烯酸类化合物和酚类化合物在硫酸酸化的蒙脱土Κ-? 〇 催化下 ，发生酯化环化反应 ，再经分离纯化得 3 ， 4-二氢-4-芳基香豆素类化合物。
[0014] 作为优选，该方法中还包括催化剂蒙脱土 K-IO的回收利用。回收利用方法为:将步 骤b中酯化环化反应液过滤后的滤渣置于30~50°C真空干燥箱中干燥，干燥后即可直接应 用于催化合成同一种3，4_二氢-4-芳基香豆素类化合物。
[0015] 步骤a中取代苯甲醛与丙二酸的摩尔比优选为1: (1~1.5)，最佳为1:1.2;
[0016] 取代苯甲醛与吡啶的摩尔比优选为1:(1~5)，最佳为1:2.5;
[0017]哌啶与吡啶的摩尔比优选为1: (10~50)，最佳为1:24;
[0018] 反应温度为75°C~95°C，反应时间为4~12小时。
[0019] 步骤a中所述分离纯化是指将反应产物冷却10~20min，加1~5M冰盐酸溶液调至 酸性，放置不少于2小时，抽滤，水洗沉淀得取代苯丙烯酸类化合物粗品，再用无水乙醇重结 晶得取代苯丙烯酸类化合物纯品。
[0020] 步骤b中蒙脱土 K-IO的硫酸酸化方法优选为:将蒙脱土 K-IO加入硫酸溶液中制成 悬浊液，加热回流3-6小时，抽滤，蒸馏水洗至中性，真空干燥后即完成酸化处理。
[0021] 硫酸浓度优选为10 %~35 % (质量百分比），最佳为30 %;
[0022]每克蒙脱土需硫酸体积优选为5~12ml，最佳为IOml;
[0023]酸化温度90~100°C，最佳为95°C;真空干燥温度30~50°C。
[0024]步骤b中取代苯丙烯酸类化合物：酚类化合物：硝基苯的摩尔比优选为1:(1~ 1.2): (10~20)，最佳为1: 1. 1:19;每5mmo 1取代苯丙烯酸类化合物需要催化剂K-IO的量优 选为1~6g，最佳为2g;反应温度为80~120°C，反应时间2~10小时。
[0025]步骤b中所述分离纯化是指将酯化环化反应悬浊液趁热过滤，滤液加石油醚，自然 冷却析晶或低温搅拌，抽滤，石油醚洗涤沉淀得3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物粗品。其 中，滤液中所加石油醚量为硝基苯体积的1~5倍。
[0026] 纯度低于90%的粗品用石油醚-乙酸乙酯或丙酮-水重结晶得纯品。
[0027] 本发明的3,4_二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法与现有技术相比具有以下 突出的有益效果：
[0028] ( - )本发明以取代苯甲醛及多酚类化合物为起始原料，经过Perkin反应、酯化环 化等反应制备3，4-二氢-4-芳基香豆素类化合物，具有操作简单、反应时间短、分离纯化简 单、绿色无污染等特点，因此工艺可行、利于推广应用；
[0029](二)原料价格低廉，简单易得，易于工业生产。
【具体实施方式】
[0030]以具体实施例对本发明的3,4_二氢-4-芳基香豆素类化合物的制备方法作以下详 细地说明。
[0031 ]如无特别说明，下述所用各成分的含量为质量百分比含量。
[0032]实施例一:酸化蒙脱土 K-IO的制备
[0033] 将13g蒙脱土K-IO加入130ml硫酸溶液(质量浓度为30%)中制成悬浊液，90~100 °C下加热回流4小时，抽滤，蒸馏水洗至中性，在40°C下真空干燥，得到12.95g酸化蒙脱土 K- 10。
[0034]实施例二:4_(4 ' -甲氧基苯基)_7_羟基-3，4-二氢香豆素的制备 [0035] 1、在100mL的三口反应瓶中加入6 · 24g(60mmol)丙二酸，6ml (49 · 4mmol)对甲氧基 苯甲醛，10ml(124mmol)吡啶，0.51111(5.1111111〇1)六氢吡啶，加热至80°(3后回流711，反应完毕， 冷却IOmin，加入60ml3mol/ml冰盐酸溶液，放置一夜，抽滤，用400ml水洗涤沉淀，得到白色 粗品。粗品用无水乙醇重结晶，得白色纯品4-甲氧基苯基丙烯酸7.8g，收率97.5%。
[0036] 2、在100mL的三口反应瓶中，加入0.89g(5mmol)4-甲氧基苯基丙烯酸，0.6g (5.5mmol)间苯二酸，10ml(98mmol)硝基苯，搅拌均勾，加热至100°C，再加入2g硫酸酸化的 蒙脱土K-10，TLC检测反应进程(展开剂:二氯甲烷：甲醇= 10:1)，3小时后反应完毕，趁热过 滤，滤液中加20ml石油醚，放置一夜自然析晶，抽滤，20ml石油醚洗涤沉淀，真空干燥箱中干 燥得白色纯品0.8g，产率59.2 %。
[0037] IR:3332(0H) ;1736(C = 0);3040,1614,1583,1507,1450,1105,1028,984,832(苯 环）；1236,1146(C-0);2800(-0CH 3) ·
[0038] ^Mfl^eOOMHz.DMSO-dsWd.OSdm.C-SH)，3.73(3H，s，0CH 3)，4.32(lH，t，J = 6.0Hz，C-4H)，6.53(lH，dd，J = 2.4and 8.4Hz，C-6H)，6.55(lH，d，J = 2.4Hz，C-8H)，6·84 (lH，d，J = 8.4Hz，C-8H)，6.90and 7.06(4H，2Xd，J=1.8Hz，C-2'H，C-6'H，C-3'H and C-5' H)，9.74(lH，s，0H)
[0039] Ms:m/Z:207.7[M+1]+,162.6.
[0040] 实施例三:4_(3'，4'_二甲氧基苯基)-7_羟基-3,4_二氢香豆素的制备
[0041 ] 1、在 100mL 的三口 反应瓶中加入 6.24g(60mmol)丙二酸，8.3g(50mmol)3,4-二甲氧 基苯甲醛，l〇ml(124mmol)吡啶，0.51111(5.1111111〇1)六氢吡啶，加热至85°(3后回流411，反应完 毕，冷却IOmin，加入60ml3mol/ml冰盐酸溶液，放置一夜，抽滤，用400ml水洗涤沉淀，得到白 色粗品。粗品用无水乙醇重结晶，得白色纯品3,4_二甲氧基苯基丙烯酸9.0g，收率86.5%。 [0042] 2、在100mL的三口反应瓶中，加入1.04g(5mmol)3,4-二甲氧基苯基丙烯酸，0.6g (5.5mmo 1)间苯二酸，5ml (49mmo 1)硝基苯，搅拌均勾，加热至100°C，再加入2g硫酸酸化的 蒙脱土 K-IO，TLC检测反应进程(展开剂:二氯甲烷：甲醇=10:1 )，5.5小时后反应完毕，趁热 过滤，滤液中加20ml石油醚，放置3天自然析晶，抽滤，20ml石油醚洗涤沉淀，乙酸乙酯-石油 醚重结晶得浅黄色纯品0.5g，产率33.3%。
[0043] IR:3433(0H) ;1767(C = 0);3030,1628,1597,1514,1447,1101,1025，848,810(苯 环）；1267,1142(C-0);2790(-0CH 3) ·
[0044] 1HNMR(600MHz,DMS0-d6)5：3.05(2H,m,C-3H) ,3.70and 3.71 (6H,2X s ,3H and 3Η each，2X0CH3)，4.29(lH，t，J = 6.0Hz，C-4H)，6.52(lH，s，C-8H)，6.53-6.56(2H，m，C-6，H， C-5'H)，6.83-6.89(3H，m，C-6H，C-2'H，C-5H)，9.74(lH，s，0H).
[0045] Ms:m/Z:300.8[M+1 ]+,258.7,190.6,162.7.
[0046] 实施例四：4_(3 ' -甲氧基-4 ' -羟基苯基)-7_羟基-3，4-二氢香豆素的制备
[0047] 1、在100mL的三口 反应瓶中加入6 · 24g(60mmol)丙二酸，7 · 6g(50mmol )3_甲氧基- 4-羟基苯甲醛，10ml(124mmol)吡啶，0.51111(5.1111111〇1)六氢吡啶，加热至75°(3后回流1211，反 应完毕，冷却IOmin，加入60ml3mol/ml冰盐酸溶液，放置一夜，抽滤，用400ml水洗涤沉淀，得 到白色粗品。粗品用无水乙醇重结晶，得白色纯品3-甲氧基-4-羟基苯基丙烯酸8.4g，收率 86.6%〇
[0048] 2、在100mL的三口反应瓶中，加入0.97g(5mmol)3-甲氧基-4-羟基苯基丙烯酸， 0.6g(5.5mmol)间苯二酸，10ml(98mmol)硝基苯，搅拌均勾，加热至100°C，再加入2g硫酸酸 化的蒙脱土K-10，TLC检测反应进程(展开剂:二氯甲烷：甲醇= 10:1)，3小时后反应完毕，趁 热过滤，滤液中加20ml石油醚，放置一夜自然析晶，抽滤，20ml石油醚洗涤沉淀，乙酸乙酯-石油醚重结晶，抽滤，真空干燥箱中干燥得白色纯品0.5g，产率34.9 %。
[0049] IR:3415(0H) ;1724(C = 0);2994,1625,1602,1518,1454,1112,1028，841，809(苯 环）；1259,1152(C-0);2929(-0CH 3) ·
[0050] ^Mfl^eOOMHz.DMSO-dsWJ.OSdm.C-SH)，3.71(3H，s，0CH 3)，4.24(lH，t，J = 6.0Hz，C-4H)，6.44(lH，d，J = 7.8Hz，C-6H)，6.51(lH，s，C-8H)，6.54(lH，d，J = 8.4，C-6，H)， 6.70(lH，d，J = 7.8，C-5，H)，6.78(lH，s，C-2，H)，6.84(lH，d，J = 7.8，C-5H)，8.93and 9.72 (2H,2Xs,2X-OH).
[0051 ] Ms:m/Z:287.1[M+1]+,162.8.
[0052] 实施例五:4-(4 ' -甲氧基苯基)-7，8-二羟基-3，4-二氢香豆素的制备
[0053] 4-甲氧基苯基丙烯酸制备方法与实施例二相同。
[0054] 在IOOrnl的三口反应瓶中，加入0.898(5!11111〇1)4-甲氧基苯基丙烯酸，0.69 8 (5.51111]1〇1)邻苯三酸，1〇1111(