专利名称：利伐斯的明的中间体化合物的制备方法及中间体化合物的制作方法
技术领域：
本发明具体的涉及一种利伐斯的明的中间体化合物的制备方法及中间体化合物。
背景技术：
化合物⑶-3-(1-(N，N-二甲胺基)乙基)苯酚是合成利伐斯的明的关键中间体。 利伐斯的明Revastigmine具有中枢选择性抑制胆碱酯酶活性，可以有效治疗早老性痴呆。 其酒石酸盐于1997年在瑞士上市。商品名为EXEL0N，(式VIII)。
权利要求
1. 一种利伐斯的明的中间体化合物VII的制备方法，其特征在于包含下列步骤将化合物VI进行脱去羟基的苄基保护基的反应，即可；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的化合物VII的制备方法包含下列步骤在甲醇、乙醇或异丙醇溶剂中，在5%或10% Pd/C催化下，将化合物VI和氢气反应，脱去羟基的苄基保护基，即可；其中，氢气的压力为l-20Bar。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的化合物VI由下列方法制得将化合物V和二甲胺进行亲核取代反应，即可；
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的ASC2-C8烷酰基、三氟乙酰基、 甲磺酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基或三氟甲磺酰基。
5.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述的亲核取代反应包含下列步骤将化合物V与二甲胺的溶液进行亲核取代反应，即可；其中，所述的二甲胺与化合物V 的摩尔比为1 10 1 ；所述的二甲胺的溶液为四氢呋喃、甲醇或水溶液，其中二甲胺的浓度为1 5M。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为0 100°C；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
7.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述的化合物V由下列方法制得 将化合物IV和酰化试剂进行酯化反应，即可；
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的酯化反应包含下列步骤溶剂中，在有机碱的作用下，将化合物IV和酰化试剂进行酯化反应，即可；其中，所述的溶剂为醚类、芳烃、卤代烃和偶极非质子溶剂中的一种或多种；所述的酰化试剂为C2-C12烷酰氯、 C2-C12烷酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐、苯磺酸酐；化合物IV与酰化试剂的摩尔比为1.0 2.0 1;所述的有机碱为三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、二甲基苯胺、吡啶、N，N-2-甲基-4-氨基吡啶、1， 8-二氮杂环[5，4，0] i^一烯-7或1，4_ 二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷；有机碱与化合物IV的摩尔比为1 6 1。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的醚类为乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种；所述的芳烃为苯、甲苯、氯苯和二甲苯中的一种或多种；所述的卤代烃为二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的偶极非质子溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺和/或二甲基亚砜。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的酯化反应的温度为-10 5°C; 所述的酯化反应的时间以检测反应完全为止。
11.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的化合物IV由下列方法制得溶剂中，在碱性助剂的存在下，在式IX所示的催化剂的作用下，将化合物III和氢气进行不对称催化氢化反应，即可；
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述的手性二膦配体为手性联芳型二膦配体或其衍生物；所述的手性胺配体为1，2_ 二苯基-1，2-乙二胺或1，1_双甲氧苯基)-3-甲基-1，2-丁二胺。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于所述的手性二膦配体为BINAP、 MeOBIPHEP, P-Phos, Cn-TUNEPHOS, SEGPHOS、SYNPHOS、ClMeOBIPHEP, PHANPH0S 或 SDP，结构如下所示
14.如权利要求11 13任一项所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂IX为 RuCl2 (s) xylBinap (s) -Daipen0
15.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述的碱性助剂用通式MY来表示，M 是碱金属或碱土金属；Y是碳酸根、氢氧根或C1 C12烷氧基；碱性助剂与化合物III的摩尔比为0.001 0.1 1 ；所述的溶剂选自水或有机溶剂，其中有机溶剂为醚类、芳烃、卤代烃和醇中的一种或多种；所述的催化剂IX与化合物III的摩尔比为1/1000000 1/10 ；所述的氢气的压力为15 1500psi ；所述的不对称催化氢化反应的温度为-20 200°C。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于所述的碱性助剂为K2C03、K0H、K0CH3、 KOCH(CH3) 2、KOC (CH3) 3、NaOH、NaOCH3、NaOCH(CH3) 2 或 NaOC (CH3) 3 ；碱性助剂与化合物 III 的摩尔比为0.01 0.02 1 ；所述的醚类为乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种；所述的芳烃为苯、甲苯、氯苯和二甲苯中的一种或多种；所述的卤代烃为二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的醇为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的催化剂IX与化合物III的摩尔比为1/500000 1/100 ；所述的氢气的压力为 150 500psi ；所述的不对称催化氢化反应的温度为25 100°C。
17.一种利伐斯的明的中间体化合物IV的制备方法，其特征在于包含下列步骤溶剂中，在碱性助剂的存在下，在式IX所示的催化剂的作用下，将化合物III和氢气进行不对称催化氢化反应，即可；
18. 一种制备利伐斯的明的中间体化合物V、VI或化合物VI的盐酸盐；
全文摘要
本发明公开了一种利伐斯的明的中间体化合物VII的制备方法，其特征在于包含下列步骤将化合物VI进行脱去羟基的苄基保护基的反应，即可。本发明还公开了利伐斯的明的中间体化合物V、VI和化合物VI的盐酸盐。本发明的制备方法产物产率高，化学纯度和光学纯度均很高，成本低，后处理简单，可应用于工业化生产。
文档编号B01J31/22GK102381988SQ20101027020
公开日2012年3月21日 申请日期2010年8月31日 优先权日2010年8月31日
发明者吴树林, 张伟, 李永超, 谢银君 申请人:凯瑞斯德生化(苏州)有限公司