作为pi3激酶抑制剂的吡啶化合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 交叉引用
[0002] 本发明要求2013年1月12日申请的美国临时专利申请号61/848, 790的权益，并 全文引入作为参考。
技术领域
[0003] 本发明涉及PI3激酶抑制剂及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药和代 谢物，其制备方法，以及这些化合物在治疗激酶介导的诸如癌症的疾病和病症上的用途。
【背景技术】
[0004] 蛋白激酶代表了催化靶蛋白质底物的磷酸化的一个大家族酶。磷酸化通常是指磷 酸基团从ATP转移到蛋白质底物的转移反应。磷酸基团附着在蛋白质底物上的常见位点包 括例如酪氨酸残基、丝氨酸残基或苏氨酸残基。蛋白质激酶家族中的激酶的实例包括但不 限于Abll(v_AblAbelson鼠科白血病病毒致癌基因同源体1)、Akt、Aik、Bcr-Abll、Blk、 Brk、Btk、c-Kit、c-Met、c-Src、c-Fms、CDK1-10、b-Raf、c-Rafl、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、 ErbB3、ErbB4、Erk、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Flt-1、Fps、Frk、Jak、KDR、MEK、 TOGFR、PIK、PKC、PYK2、Ros、Tie、Tie2和Zap70。由于在许多细胞过程中它们都有活性，蛋 白激酶已经成为重要的治疗靶点。
[0005] PI3激酶（磷脂酰肌醇3-激酶，PI3Ks)是一类能够使磷脂酰肌醇的肌醇环的 3' -0H磷酸化的脂质激酶。磷脂酰肌醇3-激酶家族分为3类：1类、II类和III类。上述 分类基于一级结构、调控模式以及体外脂质底物特异性。PI3激酶负责协调多种细胞功能， 包括增殖、细胞生存、脱粒、膜泡运输以及细胞迀移，这些均与癌症相关。
[0006] 为此，为了鉴定作为PI3激酶抑制剂的小分子做了很多尝试。例如，嘧啶衍生物 (国际专利申请W02007084786和W02008098058)已经被描述为PI3激酶抑制剂。
[0007] 因此，能够抑制蛋白激酶如PI3和其他激酶活性的化合物，无论是单独作用还是 联合抑制，都可以用于治疗人类疾病，如癌症。
[0008] 发明概述
[0009] 本发明提供了具有通式I的化合物：
[0010]
[0011] 或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或者前药或者对映异构体或者代谢物，其 中：
[0012] R1为氢基、CfC6烷基、羟基、氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、C6-C12芳基、3-12元 杂脂环基，或者5-12元杂环芳基；
[0013] R2为氢基、C 烷基、C 烷氧基、三氟甲基、氰基或羟基；
[0014] R3为C「C6烷基、-C(0)R4、-S02R4或-C(0) 0R5;
[0015] 1?4为C「C6烷基；被卤素、重氢或羟基中的一种或多种取代的C「C6烷基；(：6_(：12芳 基；3-12元杂脂环基；5-12元杂环芳基；或者是氨基酸的某个残基；
[0016] R5为CfC6烷基；被CfC6酰氧基取代的CfC6烷基；或者3-12元杂脂环基；
[0017] Y为N或CH;以及
[0018] 当Y为CH时，X为N，且当Y为N时，X为CH。
[0019] 本发明进一步提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括具有如上述通式I的 化合物和一种药学上可接受的载体。
[0020] 本发明还进一步提供了用于治疗或预防PI3激酶介导的病症的方法，该方法包括 向哺乳动物受试者施用治疗有效量的如上所述的具有通式I的任意一种化合物。
[0021] 发明详细说明
[0022] 在本发明的一些实施方案中，本发明提供了具有通式I的化合物：
[0023]
[0024] 或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或者前药或者对映异构体或者代谢物，其 中：
[0025] R1为氢基、CfC6烷基、羟基、氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、C6-C12芳基、3-12元 杂脂环基，或者5-12元杂环芳基；
[0026] R2为氢基、C 烷基、C 烷氧基、三氟甲基、氰基或羟基；
[0027] R3为C「C6烷基、-C(0)R4、-S02R4或-C(0) 0R5;
[0028] 1?4为C「C6烷基；被卤素、重氢或羟基中的一种或多种取代的C「C6烷基；(：6_(：12芳 基；3-12元杂脂环基；5-12元杂环芳基；或者是氨基酸的某个残基；
[0029] R5为CfC6烷基；被CfC6酰氧基取代的CfC6烷基；或者3-12元杂脂环基；
[0030] Y为N或CH;以及
[0031] 当Y为CH时，X为N，且当Y为N时，X为CH。
[0032] 在某些实施方案中，本发明提供了具有通式I的化合物，其中，R1为吗啉基。
[0033] 在其他实施方案中，本发明提供了具有通式I的化合物，其中，R2为三氟甲基。
[0034] 在某些实施方案中，本发明提供了具有通式I的化合物，其中，R3为-C(0)CH3。
[0035] 在某些实施方案中，本发明提供了具有通式I的化合物，其中，X为N，Y为CHA1为 吗啉基，R2为-CF3，以及R3为C「C6烷基。
[0036] 在其他实施方案中，本发明提供了具有通式I的化合物，其中，R3为-C(0)CH2NH2。
[0037] 在某些实施方案中，本发明提供了具有通式II的化合物：
[0038]
[0039] 或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或者前药或者立体异构体或者互变异构体或 者代谢物，其中：
[0040] 1?6为C「C6烷基；被卤素、重氢或羟基中的一种或多种取代的C「C6烷基；C「(：6烷 氧基；被酰氧基取代的CfC6烷氧基；C6_C12芳基；或者是氨基酸的某个残基。
[0041] 在某些实施方案中，本发明提供了具有通式II的化合物，其中，R6为甲基。
[0042] 在其他实施方案中，本发明提供了具有通式II的化合物，其中，R6为-CH2NH2。
[0043] 在某些实施方案中，本发明提供了具有通式II的化合物，其中，R6为-0CH2CH3。
[0044] 在某些具有代表性的实施方案中，本发明提供了选自下组但不限制于下组的化合 物：
[0045]
[0046]
[0047
[0048]
或者其药学上可接受的盐、 溶剂化物或者前药或者代谢物。
[0049] 在其他实施方案中，本发明的化合物是以药学上可接受的盐的形式存在的。在某 些实施方案中，本发明的化合物是以溶剂化物的形式存在的。在其他实施方案中，本发明的 化合物是以代谢物的形式存在的。在其他实施方案中，本发明的化合物是以药物前体的形 式存在的。在某些实施方案中，本发明的化合物是一种对映异构体。在其他实施方案中，本 发明的化合物是一种非对映异构体。在另外的实施方案中，本发明的化合物的氘的丰度至 少约1%。
[0050] 在一些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括本发明的 化合物和一种药学上可接受的载体。在某些实施方案中，这些组合物用于治疗由蛋白激酶 调控的一类疾病。在某些实施方案中，这些组合物用于预防或者治疗一种高度增殖性的病 症和/或血管生成障碍。在某些实施方式中，这些药物组合物进一步包括一种抗肿瘤制剂、 免疫抑制剂、免疫刺激剂或者他们的组合。在另外的实施方案中，所述的药物组合物适于口 服给药、肠胃外给药或静脉给药。在某些实施方式中，本发明提供了调控激酶信号传导的方 法，包括向哺乳动物受试者施用治疗有效量的描述在此的任意一种化合物。
[0051] 在其他的实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防PI3激酶介导的病症，所述 的方法包括向哺乳动物受试者施用治疗有效量的描述在此的本发明的任意一种化合物。
[0052] 在另外的实施方式中，本发明提供了用于治疗肿瘤的方法，包括向需要治疗的哺 乳动物受试者施用治疗有效量的描述在此的本发明的任意一种化合物。在某些实施方案 中，所述的肿瘤选自皮肤癌、白血病、结肠癌、肾细胞癌、胃肠道间质肿瘤、实体瘤、骨髓瘤、 乳腺癌、胰腺癌、非小细胞性肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、结肠直 肠癌以及前列腺癌。在某些实施方案中，该方法进一步包括施用一种或多种抗肿瘤制剂。
[0053] 在另外的实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防一种高度增殖性的病症和/ 或血管生成障碍的方法，该方法包括向哺乳动物受试者施用治疗有效量的描述在此的本发 明的任意一种化合物。
[0054] 下述的定义将有助于理解在此描述的本发明。
[0055] 术语"烷基"旨在包括线性的、分支的以及环状的碳氢基团，它们仅仅包含单一的 碳-碳键且可以是未被取代的或者任选地被一个或多个官能团所取代。烷基基团优选的 链长为1到6个碳原子。烷基旨在包括(^、(： 2、(：3、(：4、05和06烷基基团。烷基可以是 被取代的或者未被取代的。典型的取代烷基基团包括环烷基、芳基、杂芳基、杂脂基、羟基、 烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、〇-氨甲酰基、N-氨甲酰 基、〇-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、0-羧基、硝基、甲硅 烷基、氨基和-NRXRY，其中，Rx和RY各自独立地选自氢基、烷基、环烷基、芳基、羰基、乙酰基、 磺酰基、三氟甲磺酰基以