度，包括增加、使 感到痛苦、使扩张、增强、促进、刺激、降低、阻断、抑制、缩减、减少、拮抗等。
[0103] 本发明的化合物同样可以调控一种或多种下述过程，包括但不限于，例如，细胞增 殖（包括，如分化、细胞存活和/或增值）、肿瘤细胞增长（包括，如，如分化、细胞存活和/ 或增值）、肿瘤消退、内皮细胞生长（包括，如，如分化、细胞存活和/或增值）、血管生成（血 管生长）、淋巴管生成（淋巴管生长）、和/或造血作用（如T-和B-细胞发育、树突细胞发 育等）。
[0104]出于不被任何理论或机制限制的目的，发现本发明的化合物具有调控激酶活性的 作用。然而，本发明的方法并不限于任何特定的机制或者这些化合物是如何达到他们的治 疗效果的。
[0105] 短语"激酶活性"指y-磷酸从三磷酸腺苷（ATP)转移到蛋白质底物（如丝氨酸、 苏氨酸或酪氨酸）的氨基酸残基的催化活性。化合物可以调控激酶活性，如通过直接与ATP 竞争激酶的ATP结合口袋来抑制该活性，通过在酶的结构中产生一个构象变化来影响它的 活性（如通过破坏生物活性的三维结构），通过无活性构象结合并锁住该激酶来抑制等。
[0106] 制剂及使用方法
[0107] 施用化合物的量以及用本发明所述的化合物和/或组合物来治疗癌症的给药方 案取决于各种各样的因素，包括受试者的年龄、体重、性别和身体状况，疾病的类型、疾病的 严重程度、给药的途径和频率，以及所使用的具体的化合物。因此，给药方案可以大范围地 改变，但是以使用标准方法常规地进行确定。
[0108] -日的剂量大约为0? 01mg/kg到500mg/kg体重，优选地在大约0? 01mg/kg和大约 50mg/kg体重之间，更优选地在大约0. 01mg/kg和大约30mg/kg体重之间，进一步优选地在 大约0.Olmg/kg和大约lOmg/kg体重之间，并且对于披露在此的所有的使用方法都是适用 的。所述日剂量可以每天分一至四次给药。
[0109] 虽然单独施用本发明的化合物是可能的，但在描述的方法中，通常施用的化合物 在药物组合物中作为活性成分存在。因此，在本发明的另外的实施方案中，本发明提供了 一种药物组合物，该药物组合物包括本发明的一种化合物与一种药学上可接受的载体的结 合，所述药学上可接受的载体包括描述在此的稀释剂、赋形剂、助剂等等（在这里统一的指 代"载体"材料），并且，必要时，还包括其他的活性成分。
[0110] 本发明的药物组合物包括有效量的本发明的化合物或有效剂量的本发明的化合 物。本发明的化合物的有效剂量包括小于、等于或大于该化合物的有效量，例如，在一种药 物组合物中，为了施用有效量的该化合物，需要施用两个单位剂量或者更多单位剂量，如以 片剂、胶囊剂等形式；或者，可替代的，对一种多剂量药物组合物，如粉剂、液体剂等，通过施 用该组合物的一部分来施用有效量的该化合物。
[0111] 给药途径
[0112] 合适的给药途径包括但不限于口服给药、静脉给药、直肠给药、雾化、非胃肠给药、 眼内给药、肺部给药、转化粘液质、经皮给药、阴道给药、耳内给药、鼻腔给药和局部给药。此 外，仅以举例的方式说明，非胃肠给药包括肌内注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射以及鞘 内注射、直接脑室内注射、腹腔内注射、淋巴管注射和鼻内注射。
[0113] 本发明的化合物可以口服给药。口服给药涉及吞咽，其结果是所述化合物进入胃 肠道，或者口腔给药或者舌下给药，此时所述化合物从口部直接进入血液流。适于口服给药 的剂型包括固体制剂（如片剂、包含颗粒的胶囊剂）、液体制剂或者粉剂、含片（包括填充液 体的含片）、咀嚼片、多颗粒和纳米颗粒、凝胶、固态溶液、脂质体、膜体（包括口腔粘贴片）、 卵状制剂、喷雾制剂和液体制剂。
[0114] 本发明的化合物也可以按照如Liang和Chen的《治疗专利专家意见》（11 (6)， 981-986,（2001))中描述的快速溶解、快速崩解剂型的方式使用，在这里通过引用将其全文 结合披露在此。
[0115] 肠胃外给药的剂型可以制备成即释型或缓释型。缓释型制剂包括延迟释放、持续 释放、脉冲释放、控制释放、定向释放和程序释放。因此，本发明的化合物可以被制备成固体 剂、半固体剂、触变性流体施用，作为植入仓库来提供活性化合物的缓释。这种剂型的实例 包括药物包覆的支架和PGLA微球体。
[0116] 组合物
[0117] 尽管本发明的化合物可以作为唯一的活性药物制剂来给药或施用，他们也可以用 一种或多种本发明化合物与其他制剂的组合来使用。
[0118] 在一个实施方案中，描述在此的一种化合物的治疗效果通过使用一种助剂来增加 (如，这种助剂本身可能只有微小的治疗效果，但是和其他治疗剂一起结合使用后，对患者 的总体治疗效果增加）。或者，在某些实施例中，通过将描述在此的化合物中的一种与其他 同样具有治疗效果的治疗剂（其包括一个治疗方案）一起施用使患者享受益处。
[0119] 在某个特定的实施方案中，具有通式I和II的一种化合物与一种第二治疗剂联合 施用，其中，具有通式I和II的化合物与该第二治疗剂调控正在处理的疾病、病症或病况的 不同方面，因此与单独施用任一个治疗剂相比，可以提供更好的效果。
[0120] 在任何情况下，无论被治疗的疾病、病症或病况，患者经历的总体的有益效果可能 仅仅是两种治疗剂的效果的叠加或者患者可能会经历一种协同效益。
[0121] 在某些实施方案中，当描述在此的化合物与一种或多种其他制剂（如一种额外的 治疗有效的药物、一种助剂等）联合使用时，在制定药物组合物配方和/或制定治疗方案时 采用不同的治疗有效剂量。用于联合治疗方案的药物或其他制剂的治疗有效量可以通过类 似于上文提出的活性物本身的方法来确定。此外，这里描述的预防/治疗方法包括小剂量 给药的应用，例如，提供多次、少剂量从而减少毒副作用。在某些实施方案中，一种组合治疗 方案包括这样一种治疗方案，其中，具有通式I和II的化合物在描述在此的一种第二制剂 之前、之中或之后施用，并且延续到用该第二药物的治疗过程中的任何时候或者是用该第 二药物终止治疗后的任何时候。它同样包括这样的治疗，其中，在治疗期间，具有通式I和 II的一种化合物与联合施用的该第二药物同时施用或者在不同的时间施用和/或降低或 增加间隔。联合治疗进一步包括周期性的治疗，该周期性的治疗在不同的时间开始和结束 从而帮助病人的临床管理。
[0122] 可以理解的是，用于治疗、预防或改善病症从而减轻痛苦的治疗方案根据各种不 同的因素进行修正。这些因素包括受试者经受的疾病、病症或病况，以及受试者的年龄、性 另IJ、饮食和身体状况。依次，在某些情况下，实际上采用不同的治疗方案，且在某些实施方式 中，与在此处提出的治疗方案相背离。
[0123] 对于描述在此的联合治疗，联合施用的化合物的剂量根据联合使用的药物的类 型、使用的具体的药物、治疗的疾病或病症等等改变。在另外的实施方式中，当与一种或多 种其他治疗剂联合施用时，在此提供的化合物与一种或多种其他治疗剂同时施用或按顺序 施用。
[0124] 在联合治疗中，多种治疗制剂（其中的一种是描述在此的任意一种）按照顺序进 行给药或者甚至是同时给药。举例来说，如果是同时给药，这些治疗直接通过一种单一、统 一形式或者多种形式（如，作为单独的药丸或者是作为两个分开的药丸）提供。在某些实 施方案中，这些治疗剂中的一种以多次给药的形式提供，而在另外的实施方案中，这些治疗 剂中的两种（如果存在或者是更多）以多次给药的形式提供。在非同时给药的某些实施方 式中，多次给药之间的时间间隔从〇到4周不等。另外，所述的联合施用方法、组合物和组 合制剂不限于仅仅使用两种制剂，使用多种治疗组合仍在预期内。
[0125] 具有通式I和II的化合物以及包括具有通式I和II的化合物的组合制剂在一种 疾病或病症产生前、产生中或产生后给药，且施用这些包含一种化合物的组合物的时间不 同。因此，在某个实施方式中，描述在此的化合物作为预防药物施用并且向具有发展成病症 或疾病的受试者持续给药从而预防这种疾病或病症的方法。在另外的实施方式中，这些化 合物和组合物在症状发生时或在症状发生后尽快给药。在特定的实施方式中，只要是检测 到疾病或者病状的方式或者疑似疾病或者病状的发生是可行的就施用描述在此的化合物， 且施用的时间为治疗该疾病所需要的时间。在某些实施方式中，所述的治疗时间长短不同， 每个受试者的治疗时间调整为适合于每个受试者的具体需要。例如，在特定的实施方式中， 描述在此的一种化合物或者包含该化合物的一种制剂至少两周给药一次，施用1个月到5 年左右。
[0126] 具体地，在某些实施方式中，本发明的化合物与其他治疗方法的结合使用用于预 防或治疗癌症的方法对于本领域技术人员是公知的。
[0127] 实例1N-(5_(2,6-双吗啉基嘧啶-4-基）-4_(三氟甲基）嘧啶-2-基）乙酰胺 的合成（化合物2)。
[0128]
[0129] 根据文献（W02007084786 和W02008098058)制备 5-(2,6_ 双吗啉基嘧 啶-4-基）-4_(三氟甲基）吡啶-2-胺（化合物1)。在0°C下向化合物1 (100mg，1.Oeq) 和吡啶（47. 4mg，2. 5eq)的DCM(5mL)溶液中加入乙酰氯（28. 2mg，1.2eq)。在0°C下将反 应混合物搅拌过夜，同时，TLC显示起始原料的消耗。用水（20ml)猝灭反应。用乙酸乙酯 (8X20mL)萃取水相，然后用浓盐水清洗合并的有机层，干燥（Na2S04)，过滤并浓缩。粗产物 用硅胶柱通过急骤层析的方法纯化得到30mgN- (5- (2,6-双吗啉