及结合的五元或六元杂脂环。说明性的取代烷基基团包括但不限 于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨甲基、氨乙基、羟甲基、甲氧基甲基、2-氟乙基和2-甲氧 基乙基等。
[0056] 属于"烷氧基"指的是一个-0_(烷基）和一个-0_(未取代的环烷基）基团。C1-C6 烷氧基旨在包括(^-(：6烷基基团，其中烷基的定义如上所述。代表性的实例包括但不 限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等等。
[0057] "芳基"指的是具有6到12个的碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共辄 电子系统。非限制性的芳基基团的实例为苯基、萘基和蒽基。芳基基团可以是取代的或 未取代的。代表性的取代基包括卤素、二卤代甲基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、疏基、烧硫 基、芳硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、C-羧基、0-羧基、0-氨甲酰基、N-氨甲酰基、0-硫 代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰氨基、亚磺酰基、磺酰基、氨基和-NRXRY，Rx 和RY如上文定义。
[0058] "杂环芳基"指具有5~12个环原子的单环或稠环基团，包含一个、两个、单个或四 个杂原子，该杂原子选自N、0和S，其余的环原子为C，且还具有一个完全共辄的pi-电子系 统。非限制性的未取代的杂环芳基的实例为吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑，吡唑、吡啶、 吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪、和咔唑。所述的杂环芳基可以是取代的或者未 取代的。代表性的取代基包括烷基、环烷基、卤素、二齒甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、疏基、烧 硫基、芳硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、磺酰氨基、C-羧基、〇-羧基、亚硫酰基、磺酰基， 0-氨甲酰基、N-氨甲酰基、0型硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、氨 基和-NRXRY，Rx和RY如上文所定义。
[0059] -种药学上可接受的杂环芳基为一种足够稳定的连接到本发明的化合物的杂环 芳基，被制成一种药物组合物然后被施于需要的病人。
[0060] "杂脂环基"或"杂环基"指的是具有3~12个环原子单环或稠环基团，其中1或 2个环原子为选自N、0和S(0)t (其中t为0、1、或2)的杂原子，其他的环原子为C。这些 环可以具有一个或多个双键。然而，这些环不具有完全共辄ji-电子系统。另外，这些环原 子中的一个或多个可以被桥氧基取代。合适的饱和杂脂环基团的实例包括但不限于四氢呋 喃、四氢噻吩、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪。
[0061] "卤素"指氟、氯、溴和碘。"卤代"指氟代、氯代、溴代和碘代，优选氟代或氯代。
[0062] "氨基酸"指由氨基（-NH2)和羧基（-C00H)功能基团组成的有机化合物，每个氨 基酸均由一个特定的侧链。实例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨 酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸和酪氨酸、3-氨基丙酸等等。
[0063] 本发明还包括本发明的化合物的同位素标记化合物，其中，一个或多个原子被具 有相同原子序数、但原子质量或质量数与自然界中普遍发现的原子质量或质量数不同的原 子取代。适于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢（如氘）和碳（如 13c)的同 位素。用较重同位素（如到）置换可能提供一定的治疗优势，这是由更大的代谢稳定性引 起的；例如，体内半衰期的增加或者是剂量要求的降低，因此在一些情况下会更加优选。
[0064] 氘（D或者2H)是一种非放射性的、稳定的氢原子同位素，氘的自然丰度为 0. 015%。如果化合物的氘水平已经被富集到高于它们的自然丰度水平0. 015%，则这种化 合物应被认为是非天然的。在本发明的一种化合物中，当一个特定的位置被指定为氘时，那 么氘的丰度大体上大于氘的自然丰度（0.015%)。在所述的化合物中，每个被指定为氘的 原子在被指定为氘的位置代表性地具有一个至少3000的最低同位素丰度因子。与本发明 中化合物的稳定取代同位素的程度相比，天然丰度稳定的氢浓度很小并无关紧要。
[0065] 当用于具有通式I的一种化合物时，术语"药学上可接受的"是指该化合物的这样 一种形式，该形式对于受试者的给药是安全的。例如，本发明化合物的游离碱、盐形式、溶剂 化物、水合物、前药或者是衍生物的形式是药学上可接受的，它们已经被政府机构或者监管 机构（如美国食品和药物管理局FDA)批准通过口服给药或者其他给药路径用于哺乳动物。
[0066] 词语"治疗有效量"是指量化每种药剂的用量，经过该用量的治疗在疾病严重性和 发生频次方面能够达到改善的目标，同时避免典型的与替代疗法相关的副作用。在一种实 施方案中，所述的有效量是以单剂量的形式给药或者是多剂量的形式给药。
[0067] 本发明的起始原料是已知的，或市场上可以买到的，或者是可以用类似于本领域 熟知的方法进行合成的。许多起始原料可以根据已知的方法进行制备，尤其可以使用描述 在实例中的方法进行制备。在合成起始原料中，在某些情况下功能基团在必要时用合适的 保护基团保护。保护基团的介绍和去除在下文中描述。
[0068] 在根据一个所需的程序合成具有通式I和II的化合物时，某些实施方式的步骤按 照一个适于制备所述化合物的顺序执行，包括描述在此的步骤或者描述在此的可替换顺序 的步骤，以及在某个实施方式中，必要时通过额外的保护/去保护步骤来进行或跟进。某些 实施方式中的中间产物原位分离或转运，纯化或者不纯化均可。
[0069]用于合成描述在此的抑制剂化合物的合成化学转化以及保护基团方法均是本领 域公知的，包括，如R.Larock表述在《综合有机转化》（VCH出版社（1989)中；T.W.Greene 和P.G.M.Wuts，在《有机合成中的保护基团》，约翰?威利父子出版公司（1999)，第3 版；L. Fieser和M. Fieser的《用于有机合成的Fieser和Fieser试剂》，约翰?威利父 子出版公司（1994);A. Katritzky和A. Pozharski的《杂化化学手册》，第二版（2001); M. Bodanszky和A. Bodanszky的《多肽合成实践》，施普林格出版社，柏林海德堡（1984年）； J. Seyden-Penne的《有机化学中铝还原和硼氢化学还原），第二版，Wiley-VCH，（1997);以 及L. Paquette编辑的《有机合成试剂百科全书》，约翰?威利父子出版公司（1995)。
[0070] 在一些实施例中，本发明的化合物还以多个互变异构体的形式表示。本发明明确 包括所有描述在此的所有互变异构体的形式。
[0071]在一种实施方案中的化合物还以顺式-或反式_、E-或Z-双键异构体形式存在。 所有这种化合物的所述异构体的形式均明确包含在本发明的保护范围内。
[0072] 质子NMR谱
[0073] 除非另外指明，所有的1HNMR光谱在瓦里安系列（Varianseries)的Mercury 300、400和500MHz的仪器上或是布鲁克系列400、500MHz的仪器上操作。当这样表征时，在 所示的适宜溶剂中，所有观测的质子都从四甲基硅烷（TMS)或其他内标至低场、以百万分 之一（ppm)形式记录的。
[0074] 缩写
[0075] DMF是指N，N-二甲基甲酰胺。
[0076] DCM是指二氯甲烷。
[0077] DIPEA是指二异丙基乙胺。
[0078]THF指四氢呋喃。
[0079] TEA指三乙胺。
[0080]EA指乙酸乙酯。
[0081] EDC指1_乙基_3_ (3_二甲基氛基丙基）碳二亚胺。
[0082]KI指碘化钾。
[0083]NaH指氢化钠。
[0084]RT指室温。
[0085] Fmoc-甘氨酸指N- (9-芴甲氧羰基）甘氨酸。
[0086] 化合物的合成
[0087] 具有通式I和II的化合物根据下面为本领域技术人员描述的方案进行合成，其 中，除非进一步指明，取代基如上述通式I-II中所定义的。下述的合成方法仅是示例性的， 并且本发明的化合物还可以根据本领域的技术人员的理解通过替换路线来合成。
[0088] 本发明中具有通式I的化合物的合成描述在方案1中。化合物A的合成方法已经 被报导使用文献（W02007084786、W02008098058和W02010006225)中描述的类似的步骤进 行。化合物A的氨基基团与化合物B在碱性条件下反应生成具有通式I的化合物。
[0089]方案1
[0090]
[0091] 合成具有通式I的化合物的可替代的方法是通过钯催化化合物C和化合物D的 Suzuki反应，如方案2所述。
[0092]方案 2
[0093]
[0094] 具有通式II的化合物的合成描述在方案3中。文献中公知化合物1与化合物E 的酰氯基和碱（如吡啶）反应可得到具有通式II的化合物。
[0095]方案 3
[0096]
[0097] 化合物9的合成描述在方案4中。Fmoc-甘氨酸与亚硫酰氯反应生产化合物7,化 合物7与化合物1在碱性条件下反应生产化合物8。化合物8用哌啶去保护后得到化合物 9〇
[0098]方案 4
[0099]
[0100] 说明
[0101] 本发明提供了能够调控一种或多种信号介导路径（包括但不限于PI3激酶）的化 合物。
[0102] 术语"调控"的意思是所述路径的功能活性（或它的一种成分）与不存在该化合 物时它的正常的活性相比发生了变化。这种影响包括任何调控的质量或程