本发明涉及一种lcz696中间体的合成方法，属于医药合成领域。
背景技术：
lcz696是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，具有独特的作用模式，被认为能够减少衰竭心脏的应变，具有强大的市场潜力，化合物vii(3r,5s)-5-[(联苯-4-基)甲基]-3-甲基吡咯烷-2-酮是其重要中间体。
专利wo2008083967和us20120122844提供了合成化合物vii的工艺，合成路线如下：
可以看到，该合成路线在第五步甲基化反应有一定难度，易形成双甲基的异构体，且形成双甲基的异构体的比例较高，严重影响了产品纯度；同时，甲基化中间体不稳定，进一步影响了产品的收率和纯度。
技术实现要素：
为了解决现有技术中lcz696中间体制备困难，产品的收率和纯度等缺陷，本发明提供一种lcz696中间体的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种lcz696中间体的合成方法，其合成路线如下：
其中，r1为me，et或i-pr；x为cl，br或i；r2为ms，ts或tf。
me为甲基，et为乙基，i-pr为异丙基；ms为甲磺酰基，ts为对甲苯磺酰基，tf为三氟甲磺酰基。
上述合成路线，不仅降低了甲基化的难度，还通过后续反应将中间体构型翻转，大幅提高所需构型的比例，提高产品利用率，有益于工业化大规模生产。
上述lcz696中间体的合成方法，包括顺序相接的如下步骤：
第一步，以化合物i为原料，将其溶于醇r1oh溶液中，向体系中加入氯化亚砜，在-20～50℃条件下反应8～12h，得到化合物ii，其中，r1oh为甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种；
第二步，以化合物ii为原料，将其溶于溶剂中，向体系中加入还原剂，在-20～50℃条件下反应1～5h，得到化合物iii，其中，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂中的至少一种，溶剂为四氢呋喃、甲醇或乙醇中的至少一种；
第三步，以化合物iii为原料，将其溶于溶剂中，向体系中加入催化剂和苯甲醛，在30～120℃条件下反应10～16h，得到化合物iv，其中，催化剂为对甲苯磺酸或三氟乙酸中的至少一种，溶剂为甲苯或四氢呋喃中的至少一种；
第四步，以化合物iv为原料，将其溶于溶剂中，向体系中加入强碱，在-100～0℃条件下搅拌0.5～1h，然后加入卤代烃，在-100～0℃下继续反应1～5h，得到化合物v和v’，其中，卤代烃为氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷中的至少一种，溶剂为四氢呋喃或正己烷中的至少一种，强碱为lda(二异丙基氨基锂)、lihmds(六甲基二硅基胺基锂)和nah中的至少一种；
第五步，以化合物v和v’为原料，将其溶于溶剂中，向体系中加入lda(二异丙基氨基锂)，在-100～0℃条件下反应1～3h，加水淬灭，得到化合物v，其中，溶剂为四氢呋喃或正己烷中的至少一种；
第六步，以化合物v为原料，将其溶于第一溶剂中，向体系中加入酸，在第一温度0～100℃条件下反应24～48h，提纯得到中间体，将中间体溶于第二溶剂中，在第二温度-20～50℃条件下加入r2cl和缚酸剂，反应1～5h，得到化合物vi，其中，r2cl为mscl、tscl或tfcl中的至少一种，酸为对甲苯磺酸、甲酸、三氟乙酸或醋酸中的至少一种，缚酸剂为三乙胺、吡啶和n,n-二异丙基乙胺中的至少一种，第一溶剂和第二溶剂均为甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃或水中的至少一种；
第七步，以化合物vi为原料，将其溶于溶剂中，向体系中加入4-联苯硼酸、弱碱和钯催化剂，在0～100℃下反应8～12h，得到化合物vii，弱碱为碳酸钠、碳酸钾或磷酸钾中的至少一种，钯催化剂为pd(pph3)4或pdcl2(dppf)-dcm中的至少一种，溶剂为dmso(二甲基亚砜)、dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、二噁烷或甲苯中的至少一种。
上述方法中，后一步直接用前一步反应所得产物为原料，包括步骤五中的原料v和v’直接取自于步骤四所得，每一步反应都是独立的。
为了提高所得产品得率，优选，第一步中，反应温度为-10～20℃；r1oh为乙醇；化合物i与氯化亚砜的摩尔比为1：(1～3)。进一步优选，化合物i与氯化亚砜的摩尔比为1：(1～1.5)。
为了提高所得产品得率和纯度，优选，第二步中，反应温度为-15～10℃；还原剂为硼氢化锂；溶剂为四氢呋喃；化合物ii与还原剂的摩尔比为1：(1～5)。进一步优选，化合物ii与还原剂的摩尔比为1：(2～3)。
为了提高所得产品得率，优选，第三步中，反应温度为60～110℃；催化剂为对甲苯磺酸；溶剂为甲苯；化合物iii：苯甲醛：催化剂的摩尔比为1：(1～3)：(0.01～0.05)。进一步优选，化合物iii：苯甲醛：催化剂的摩尔比为1：(1～1.5)：(0.01～0.02)。
为了提高所得产品得率和纯度，优选，第四步中，反应温度为-80～-60℃；强碱为lda；卤代烃为ch3i；溶剂为四氢呋喃；化合物iv：强碱：卤代烃的摩尔比为1：(1～3)：(1～3)。进一步优选，化合物iv：强碱：卤代烃的摩尔比为1：(1.5～2)：(1.5～2)。
为了提高所得产品得率和纯度，优选，第五步中，反应温度为-80～-60℃；溶剂为四氢呋喃；化合物v和v’的摩尔用量之和：lda的摩尔用量为1：(1～5)。进一步优选，化合物v和v’的摩尔用量之和：lda的摩尔用量为1：(2～3)。
为了提高所得产品得率和纯度，优选，第六步中，第一温度为0～70℃，第二温度为-10～10℃；酸为醋酸；r2cl为mscl；缚酸剂为三乙胺；化合物v：酸：r2cl：缚酸剂的摩尔比为1：(0.1～1)：(1～2)：(1～2)。进一步优选，化合物v：酸：r2cl：缚酸剂的摩尔比为1：(0.5～0.7)：(1～1.2)：(1.5～2)。
为了提高所得产品得率和纯度，优选，第七步中，反应温度为60～90℃；弱碱为碳酸钾；溶剂为dmso-水(体积比为5:1)的混合溶剂；钯催化剂为pdcl2(dppf)-dcm；化合物vi：4-联苯硼酸：钯催化剂：弱碱的摩尔比为1：(1～3)：(0.01～0.1)：(2～5)。进一步优选，化合物vi：4-联苯硼酸：钯催化剂：弱碱的摩尔比为1：(1.5～2)：(0.05～0.08)：(3～4)。
本发明未提及的技术均参照现有技术。
本发明lcz696中间体的合成方法，不仅降低了甲基化的难度，还通过后续反应将中间体构型翻转，大幅提高所需构型的比例，提高产品得率、纯度及利用率，有益于工业化大规模生产。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
各实施例所用试剂除特别说明外，均为市售产品。实施例中室温指15-25℃。
实施例1
化合物ii合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物i(10mmol)，将其溶于无水乙醇(15ml)中，降温至-5～0℃，向体系中缓慢滴加氯化亚砜(11mmol)的乙醇溶液(10ml)，滴加完毕，缓慢升至室温反应10h。tlc点板，原料完全反应。减压蒸干反应液，残留物用二氯甲烷(50ml)和水(50ml)溶解，分液，水相用二氯甲烷(20ml*3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物ii(9.8mmol)，收率98％。
所得化合物ii1hnmr(500mhz,chloroform)：δ1.31(t，j＝6.0hz，3h)，2.29-2.50(m，3h)，2.54-2.67(m，1h)，4.19(q，j＝6.0hz，2h)，4.58(d，j＝8.4hz，1h)，7.04(s，1h)。
化合物iii合成的具体过程为：向反应瓶中加入licl(18mmol)，溶于干燥四氢呋喃溶液(15ml)中，控制温度-15～-10℃，向体系中加入硼氢化钾(18mmol)，搅拌30min，备用于下步反应。
向另一反应瓶中加入化合物ii(9mmol)，将其溶于干燥四氢呋喃溶液(20ml)中，降温至-15～-10℃，向体系中缓慢滴加上述反应液(上一段所得)，滴加完毕，缓慢升至室温反应2h。tlc点板，原料完全反应。向体系中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(5ml)，搅拌30min，用乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物iii(8.55mmol)，收率95％。
所得化合物iii1hnmr(500mhz，chloroform)：δ1.45(s，1h)，1.94(tdd，j＝15.1，9.9，4.8hz，1h)，2.12-2.25(m，1h)，2.41(qt，j＝12.5，7.3hz，2h)，3.34-3.46(m，2h)，3.63-3.71(m，1h)，5.99(s，1h)。
化合物iv合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物iii(8mmol)，苯甲醛(8.8mmol)，对甲苯磺酸(0.12mmol)和甲苯(20ml)。搅拌混合，升温至回流分水反应15h。tlc点板，原料反应完全。反应液降至室温，反应液依次用5％碳酸氢钠溶液(10ml*2)、饱和碳酸氢钠溶液(10ml*2)、饱和食盐水(10ml*2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物iv(7.52mmol)，收率94％。
化合物v和v’合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物iv(7mmol)，thf(30ml)搅拌溶解，液氮降温至-78℃，氮气保护下，向其中滴加lda的thf溶液(1.0m，10.5mmol)，滴加完毕保持-78℃，搅拌30min。再向体系中加入碘甲烷(10.5mmol)，-78℃下反应2h。tlc点板，原料完全反应。将体系缓慢升温至-10℃。向体系中加入饱和氯化铵溶液(5ml)淬灭，减压旋蒸thf。向残余液中加入乙酸乙酯(50ml)萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯-正己烷(10ml，1:1)重结晶，得到化合物v和v’(6.3mmol)，收率90％。
化合物v合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物v和v’(6mmol)，thf(30ml)搅拌溶解，液氮降温至-78℃，氮气保护下，向其中滴加lda的thf溶液(1.0m，12mmol)，滴加完毕保持-78℃，搅拌1.5h。升至室温，向体系中加入水(10ml)淬灭，减压旋蒸thf。向残余液中加入乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物v(5.76mmol)，收率96％。
所得化合物v1hnmr(500mhz，chloroform)：δ1.27(d，j＝6.4hz，3h)，1.75(ddd，j＝12.3，8.5，4.9hz，1h)，2.00(ddd，j＝12.4，8.4，4.8hz，1h)，2.25-2.40(m，1h)，3.60(p，j＝8.2hz，1h)，3.79(dd，j＝12.3，8.1hz，1h)，4.04(dd，j＝12.5，8.1hz，1h)，6.68(s，1h)，7.20-7.39(m，5h)。
化合物vi合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物v(5mmol)，醋酸(3mmol)，四氢呋喃(20ml)，水(5ml)，加热至回流，反应16h。减压旋干反应液，向残余物中加入甲苯(300ml)带干溶剂，残余物用水(20ml)溶解，水层依次用正己烷(20ml*3)、乙酸乙酯(20ml*2)萃取，合并有机相，减压旋干溶剂。残余物加入甲苯(20ml)旋干，得到中间体(4.65mmol)。
向反应瓶中加入中间体(4.65mol)，二氯甲烷(20ml)搅拌溶解，将溶液降温至0℃，再加入甲磺酰氯(6mmol)，随后加入三乙胺(9.3mmol)，控制温度0℃反应2h。反应完全后，加入水(10ml)溶解，分液，水相用二氯甲烷(20ml*2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩。向残余物中加入二氯甲烷(5ml)和甲基叔丁基醚(20ml)重结晶，得到化合物vi(4.3mmol)，收率92％。
所得化合物vi1hnmr(500mhz，cd3cl)：δ1.38(d，j＝6.4hz，3h)，1.91-2.04(m，1h)，2.13-2.25(m，1h)，2.37(qd，j＝6.5，3.2hz，1h)，3.06(s，3h)，3.53(ddt，j＝17.0，14.3，5.9hz，2h)，3.74-3.79(m，1h)，7.75(s，1h)。
化合物vii合成的具体过程为：将化合物vi(4mmol)溶于dmso(15ml)和水(3ml)混合液中，依次加入4-联苯硼酸(6mmol)、碳酸钾(16mmol)和pdcl2(dppf)-dcm(0.24mmol)。将反应液经脱气处理后，升温至80℃搅拌10h。tlc点板，原料完全反应。反应液用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯(20ml*3)洗涤。滤液分别用10％氯化铵溶液、饱和食盐水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(20ml)和石油醚(60ml)重结晶，得到化合物vii(3.26mmol)，收率82％，纯度99.6％。
所得化合物vii1hnmr(500mhz，cd3cl)：δ1.33-1.47(m，3h)，1.67-1.80(m，1h)，2.22-2.37(m，2h)，2.73(dd，j＝12.4，3.2hz，1h)，2.98(dd，j＝12.4，3.2hz，1h)，3.71-3.86(m，1h)，6.26(s，1h)，7.32(d，j＝7.5hz，2h)，7.37-7.44(m，1h)，7.48(t，j＝7.4hz，2h)，7.63(d，j＝7.5hz，2h)，7.73(dd，j＝7.5，1.5hz，2h)。
实施例2
化合物ii合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物i(10mmol)，将其溶于无水甲醇(15ml)中，降温至-5～0℃，向体系中缓慢滴加氯化亚砜(12mmol)的甲醇溶液(10ml)，滴加完毕，缓慢升至室温反应10h。tlc点板，原料完全反应。减压蒸干反应液，残留物用二氯甲烷(50ml)和水(50ml)溶解，分液，水相用二氯甲烷(20ml*3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物ii(9.4mmol)，收率94％。核磁共振氢谱同实施例1。
化合物iii～vii的合成过程同实施例1。
实施例3
化合物ii合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物i(10mmol)，将其溶于异丙醇(15ml)中，降温至-5～0℃，向体系中缓慢滴加氯化亚砜(12mmol)的异丙醇溶液(10ml)，滴加完毕，缓慢升至室温反应10h。tlc点板，原料完全反应。减压蒸干反应液，残留物用二氯甲烷(50ml)和水(50ml)溶解，分液，水相用二氯甲烷(20ml*3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物ii(8.7mmol)，收率87％。核磁共振氢谱同实施例1。
化合物iii～vii的合成过程同实施例1。
实施例4
化合物iii合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物ii(9mmol)，将其溶于干燥四氢呋喃溶液(20ml)中，降温至-15～-10℃，向体系中加入硼氢化钠固体(18.9mmol)，加料完毕，缓慢升至室温反应2h。tlc点板，原料完全反应。向体系中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(5ml)，搅拌30min，用乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物iii(8.01mmol)，收率89％。核磁共振氢谱同实施例1。
化合物ii和化合物iv～vii的合成过程同实施例1。
实施例5
化合物iii合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物ii(9mmol)，将其溶于干燥四氢呋喃溶液(20ml)中，降温至-15～-10℃，向体系中加入硼氢化钾固体(18mmol)，加料完毕，缓慢升至室温反应2h。tlc点板，原料完全反应。向体系中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(5ml)，搅拌30min，用乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物iii(8.19mmol)，收率91％。核磁共振氢谱同实施例1。
化合物ii和化合物iv～vii的合成过程同实施例1。
实施例6
化合物iv合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物iii(8mmol)，苯甲醛(8.8mmol)，三氟乙酸(0.16mmol)和甲苯(20ml)。搅拌混合，升温至回流分水反应15h。tlc点板，原料反应完全。反应液降至室温，反应液依次用5％碳酸氢钠溶液(10ml*2)、饱和碳酸氢钠溶液(10ml*2)、饱和食盐水(10ml*2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物iv(7.2mmol)，收率90％。
化合物ii～iii和化合物v～vii的合成过程同实施例1。
实施例7
化合物iv合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物iii(8mmol)，苯甲醛(8.8mmol)，对甲苯磺酸(0.12mmol)和四氢呋喃(20ml)。搅拌混合，升温至回流分水反应15h。tlc点板，原料反应完全。反应液降至室温，反应液依次用5％碳酸氢钠溶液(10ml*2)、饱和碳酸氢钠溶液(10ml*2)、饱和食盐水(10ml*2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物iv(6.48mmol)，收率81％。
化合物ii～iii和化合物v～vii的合成过程同实施例1。
实施例8
化合物v和v’合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物iv(7mmol)，thf(30ml)搅拌溶解，液氮降温至-78℃，氮气保护下，向其中滴加lihmds的thf溶液(1.0m，14mmol)，滴加完毕保持-78℃，搅拌30min。再向体系中加入溴甲烷(14mmol)，-78℃下反应2h。tlc点板，原料完全反应。将体系缓慢升温至-10℃。向体系中加入饱和氯化铵溶液(5ml)淬灭，减压旋蒸thf。向残余液中加入乙酸乙酯(50ml)萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯-正己烷(10ml，1:1)重结晶，得到化合物v和v’(5.95mmol)，收率85％。
化合物ii～iv和化合物vi～vii的合成过程同实施例1。
实施例9
化合物v和v’合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物iv(7mmol)，正己烷(30ml)搅拌溶解，液氮降温至-78℃，氮气保护下，向其中滴加lda的thf溶液(1.0m，10.5mmol)，滴加完毕保持-78℃，搅拌30min。再向体系中加入氯甲烷(14mmol)，-78℃下反应2h。tlc点板，原料完全反应。将体系缓慢升温至-10℃。向体系中加入饱和氯化铵溶液(5ml)淬灭，减压旋蒸有机溶剂。向残余液中加入乙酸乙酯(50ml)萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯-正己烷(10ml，1:1)重结晶，得到化合物v和v’(5.46mmol)，收率78％。
化合物ii～iv和化合物vi～vii的合成过程同实施例1。
实施例10
化合物v合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物v和v’(6mmol)，thf(30ml)搅拌溶解，液氮降温至-78℃，氮气保护下，向其中滴加lda的thf溶液(1.0m，15mmol)，滴加完毕保持-78℃，搅拌1.5h。升至室温，向体系中加入水(10ml)淬灭，减压旋蒸thf。向残余液中加入乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物v(5.64mmol)，收率94％。核磁共振氢谱同实施例1。
化合物ii～iv和化合物vi～vii的合成过程同实施例1。
实施例11
化合物v合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物v和v’(6mmol)，正己烷(30ml)搅拌溶解，液氮降温至-78℃，氮气保护下，向其中滴加lda的thf溶液(1.0m，12mmol)，滴加完毕保持-78℃，搅拌1.5h。升至室温，向体系中加入水(10ml)淬灭，减压旋蒸有机溶剂。向残余液中加入乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到化合物v(5.52mmol)，收率92％。核磁共振氢谱同实施例1。
化合物ii～iv和化合物vi～vii的合成过程同实施例1。
实施例12
化合物vi合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物v(5mmol)，醋酸(3mmol)，四氢呋喃(20ml)，水(5ml)，加热至回流，反应过夜。减压旋干反应液。向残余物中加入甲苯(300ml)带干溶剂，残余物用水(20ml)溶解，水层依次用正己烷(20ml*3)、乙酸乙酯(20ml*2)萃取，合并有机相，减压旋干溶剂。残余物加入甲苯(20ml)旋干，得到中间体(4.65mmol)。
向反应瓶中加入中间体(4.65mol)，二氯甲烷(20ml)搅拌溶解，将溶液降温至0℃，再加入对甲苯磺酰氯(6mmol)，随后加入吡啶(9.3mmol)，控制温度0℃反应2h。反应完全后，加入水(10ml)溶解，分液，水相用二氯甲烷(20ml*2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩。向残余物中加入二氯甲烷(5ml)和甲基叔丁基醚(20ml)重结晶，得到化合物vi(3.9mmol)，收率90％。核磁共振氢谱同实施例1。
化合物ii～v和化合物vii的合成过程同实施例1。
实施例13
化合物vi合成的具体过程为：向反应瓶中加入化合物v(5mmol)，三氟乙酸(2.5mmol)，二氯甲烷(20ml)，加热至回流，反应过夜。减压旋干反应液。向残余物中加入甲苯(300ml)带干溶剂，残余物用水(20ml)溶解，水层依次用正己烷(20ml*3)、乙酸乙酯(20ml*2)萃取，合并有机相，减压旋干溶剂。残余物加入甲苯(20ml)旋干，得到中间体(4.35mmol)。
向反应瓶中加入中间体(4.35mol)，二氯甲烷(20ml)搅拌溶解，将溶液降温至0℃，再加入三氟甲磺酰氯(6mmol)，随后加入n,n-二异丙基乙胺(9.3mmol)，控制温度0℃反应2h。反应完全后，加入水(10ml)溶解，分液，水相用二氯甲烷(20ml*2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩。向残余物中加入二氯甲烷(5ml)和甲基叔丁基醚(20ml)重结晶，得到化合物vi(3.7mmol)，收率86％。核磁共振氢谱同实施例1。
化合物ii～v和化合物vii的合成过程同实施例1。
实施例14
化合物vii合成的具体过程为：将化合物vi(4mmol)溶于dmso(15ml)和水(3ml)混合液中，依次加入4-联苯硼酸(6mmol)、碳酸钠(16mmol)和pd(pph3)4(0.24mmol)。将反应液经脱气处理后，升温至80℃搅拌过夜。tlc点板，原料完全反应。反应液用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯(20ml*3)洗涤。滤液分别用10％氯化铵溶液、饱和食盐水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(20ml)和石油醚(60ml)重结晶，得到化合物vii(3.2mmol)，收率80％。核磁共振氢谱同实施例1。
化合物ii～vi的合成过程同实施例1。
实施例15
化合物vii合成的具体过程为：将化合物vi(4mmol)溶于dmf(15ml)和水(3ml)混合液中，依次加入4-联苯硼酸(6mmol)、碳酸钾(16mmol)和pd(pph3)4(0.24mmol)。将反应液经脱气处理后，升温至80℃搅拌过夜。tlc点板，原料完全反应。反应液用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯(20ml*3)洗涤。滤液分别用10％氯化铵溶液、饱和食盐水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(20ml)和石油醚(60ml)重结晶，得到化合物vii(3.12mmol)，收率78％。核磁共振氢谱同实施例1。
化合物ii～vi的合成过程同实施例1。