作为btk激酶抑制剂的2,3-二氢异吲哚-1-酮诱导体与含此类的药学组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] W下化学式1来表示的化合物，有关其药学可接受的盐、醋、前药、水化合物、溶剂 化合物W及其异构体组合而成的群体中被选中的化合物，还有含与此有效成分的蛋白激酶 活化的异常或不受控制导致的疾病的治疗、缓解或预防用的药学组成物。
【背景技术】
[0002]BTK(布鲁顿氏酪胺酸激素炬ruton'Styrosinekinase))酶俗称属于Tec家族 (Tecfamily)非水溶体酪氨酸激酶，由650个氨基酸残基所组成，具有普列克底物蛋白相 同领域（普列克底物蛋白同源域（pleckstrinhomologydomain)) (PH-域（PH-domain))、 锋指域（zinc-fingerregion)、S册域（甜3domain),S肥域（甜2domain)，激酶域 (domain)。其中激酶领域在医药方面备受关注，呈现出研究较为活跃的趋势。
[0003] BTK激酶分布在部分T-细胞、自然杀伤细胞（naturalkillercell)、血浆细胞等 除外的B-细胞或造血细胞里，对各种炎症反应或基于癌的B细胞膜收容体炬CR)的信号传 输而活化的BTK，将活化磯脂酶C-丫2(化OS地olipaseCgamma2)(PLC丫2)等的分支信号 传输系统，并促进TNF-a、IL-6类似的细胞活素（cytokine)等，W及NF-kB的分泌起到核 屯、作用。
[0004] 有关炎症治疗方面，据了解BTK在B-细胞上捕捉炎症诱发物质信号的B-细胞抗 原收容体、CD40、TLR-4、Fcg等的膜收容体的反应，作为媒介作用。肥大细胞（mastcel
[0005]1)，B-cell还有巨瞻细胞（macrophage)的活化导致的炎症信号传输因素也受影 响，并阻碍BTK激酶，阻断炎症信号体系（I班信号传导（I班signaling))并抑制疾病的扩 展。该些信号传输是分泌免疫物质的较复杂的信号传输过程，此过程要经过蛋白质磯酸化、 脱磯酸化的各个阶段。在该里BTK在炎症起因信号传输体系中，SYK(脾酪氨酸蛋白激酶 (spleentyrosinekinase)) -起属于上位的阶段，与其他激酶目标相比，导致免疫反应的 因素其活化的防止，是更有效的。
[0006] 并且在抗癌治疗上，据了解BTK可把B细胞膜收容体炬CR)和B细胞表面的蛋白质 给变形，并发出抑制细胞自杀的信号（antisuicidesi即al)，因此阻碍BCR信号传输相关 的淋己肿和与此类似的癌症治疗有待可期。现实上法莫斯利（Pharmacyclics)公司的伊鲁 替巧（lutinib) (PCI-32765)在慢性淋己细胞性白血病（C虹oniclympho巧ticleukemia, 化L)的抗癌治疗药，最近得到了认可，紧接着由Avila公司的AVk292化合物，W小淋己细 胞性白血病（smalllympho巧ticleukemia,化L)W及化L为对象，处于临床3期阶段。此 类化合物为对象，患者群对稀有的化L、aL表示强项，相反患者群对最常见的（弥漫大B细 胞淋己瘤值ifTuselargeB-celllymphoma),DLBCL)等方面，没有多大的效果，所W-直 在被要求新的药剂。
[0007]BTK激酶阻碍剂在抗炎症和抗癌治疗剂上都可起作用的背景说明，是在文献 阳a1:ureQiemicalBiology7，（2011)，4]中有具体的说明。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是为了W下化学式1来表示的化合物，提供其药学可接受的盐、醋、 前药、水化合物、溶媒化合物W及此类的异构体组成的群组中，被选中的化合物。
[0009] 本发明的另一个目的是为了提供含有上述化合物的蛋白激酶活化的异常或不受 控制导致的疾病的治疗、缓解或预防用药学组成物。
[0010] 为了达到上述的目的，本发明
[0011] W下化学式1来表示的化合物，提供其药学可接受的盐、醋、前药、水化合物、溶媒 化合物W及此类的异构体组成的群组中，被选中的化合物：
[001引[化学式^
[0013]
上述Rs是指氨、面素或C烷基；
[0014] Ri及R2是指各个独立的氨或C烷基；
[0015] R3-R7是指各个独立的氨、面素、氯基、硝基或C面代烷基。
[0016] 并且，本发明包括上述的化合物为有效成分的蛋白激酶活化的异常或不受控制导 致的疾病治疗、缓解或预防用药学组成物。
【具体实施方式】
[0017] 本发明的具体说明如下。
[0018] 本发明是W下化学式1来表示的化合物，提供其药学可接受的盐、醋、前药、水化 合物、溶媒化合物W及此类的异构体组成的群组中，被选中的化合物：
[001引【化学式1】
[0020]
上述Rg是指氨、面素或C1_3烷基；
[0021] Ri及R2是指各个独立的氨或C1_3烷基；
[0022]R3-R7是指各个独立的氨、或作为吸前者的置换基。例如：面素、氯基、硝基或Ci_3面 代烷基。
[0023] 本发明的具体例子之一，上述的R3-R7有可能是各个独立的氨、氣、氯、漠、舰、氯 基、硝基、二氣甲基或=氣甲基。
[0024] 本发明的具体例子之一，上述的 [00巧]Ri及R2是各个独立的氨或甲基；
[0026] R3-R7是指各个独立的氨、氣、氯、氯基或=氣甲基；
[0027]Rs有可能是氨或氣。
[0028] 本明细书中使用的'面代'或'面素'，若没有其他的提示，可视为氣、氯、漠或舰。
[0029] 本明细书中使用的'姪'，若没有其他的提示，可视为直接型或分支型碳氨化合物 残基。
[0030] 按照本发明所示的化学式（I)的化合物可使用无机酸或从有机酸中诱导并在药 学可接受的盐的形态。药学上得到认可并可W使用的盐，含药剂学上得到认可的负离子在 其中的无毒性酸加成盐而形成的酸，比如：盐酸、横酸、硝酸、磯酸、氨漠酸、氨舰酸等的无机 酸、酒石酸、甲酸、巧樣酸、己酸、=氯己酸、=氣己酸、葡萄糖酸、苯酸、乳酸、延胡索酸、马来 酸等的有机駿酸盐、甲横酸、苯横酸、对甲苯横酸或蒙横酸等的横酸等所形成的酸加成盐， 尤其是横酸、甲横酸或氨面酸等所形成的酸加成盐最适合不过。
[0031] 上述化学式1的化合物'药学上得到认可并可使用的盐'通常使用的方法，从化学 式1的化合物里制造并使用。具体按照本发明的药剂学上得到认可并可W使用的盐，化学 式1的化合物水兼容性有机溶剂，比如巧酬、甲醇、己醇或氯化甲烧所烙化，加上过量的有 机酸或无机酸的酸水溶液，然后沉淀或制成结晶。接着此化合物的溶剂给蒸发或干燥过量 的酸，得出加成盐或析出的盐给吸进、过滤后制成。
[0032] 本明细书中使用的'醋'，是指R及R'各自独立的姪、环烷基、芳基、异核芳香基团 (通过环形碳与氧原子结合）及杂脂环族（通过环形碳结合）组成的群体中选择的n为0 或1的化学式-(R)n-COOR'的化学低聚物（chemicalmoiety)。
[003引本明细书中使用的'前药'，是指活体内（invivo)变成母体药物（parent化ug) 的药剂。前药在几种情况下，比上述的母体药物的下药还要方便，所w时常方便利用。比 如；W口服实现生物学方面的利用，可上述的母体药物在生物学上不可利用的。上述前药也 对母体药物的药学组合物中得到既有改善的溶解度。例如；药物的水溶性，会严重影响细 胞膜的移动，所W为了促进通过细胞膜的药物传递，而注射醋形态的前药，上述醋形态的前 药，在细胞内W物质代谢水解成駿酸或活性本体（activeentity)。
[0034] 按照本发明的化学式1的化合物，包括W此制造出的水化物及溶剂化物。
[0035] 并且，按照本发明的化学式1的化合物，也有可能带有非对称的碳中心随意可W 包含异构体，上述的异构体是对映异构体、非对映异构体或外消旋混合物，该些所有异构体 及混合物都包括在本发明的范围内。
[0036] 本发明的上述化学式1来表示的化合物，具体例为如下。
[0037] 1) 1- (2,6-二氯-苯基）-3- {3-氣-4-[7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代-2， 3-二氨-1H-异嘲噪-4-基]-苯基}-尿素；
[003引 2) 1- {3-氣-4- [7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代-2, 3-二氨-1H-异嘲 噪-4-基]-苯基} -3- (2-S氣甲基-苯基）-尿素；
[0039] 3) 1- (2,6-二氣-苯基）-3- {3-氣-4-[7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代-2， 3-二氨-1H-异嘲噪-4-基]-苯基}-尿素；
[0040] 4) 1- (2-氯-6-氣-苯基）-3- {3-氣-4- [7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧 代-2, 3-二氨-1H-异嘲噪-4-基]-苯基}-尿素；
[0041] 5)1-(2,6-双-二氣甲基-苯基）-3-{3-氣-4-[7-巧-甲基-1护咪 挫-2-基）-1-氧代-2, 3-二氨-1H-异嘲噪-4-基]-苯基}-尿素；
[004引 6) 1- {3-氣-4- [7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代-2, 3-二氨-1H-异嘲 噪-4-基]-苯基}-3-(2-氣-6-S氣甲基-苯基）-尿素；
[004引 7) 1- {3-氣-4- [7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代-2, 3-二氨-1H-异嘲 噪-4-基]-苯基}-3-(2,4,6-S氣-苯基）-尿素；
[0044] 8) 1- (2,6-二氣-苯基）-3- {3-氣-4-[7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代-2， 3-二氨-1H-异嘲噪-4-基]-苯基}-1-甲基-尿素；
[004引 9) 1- {3-氣-4- [7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代-2, 3-二氨-1H-异嘲 噪-4-基]-苯基} -3-五氣苯基-尿素；
[0046] 10) 1- (2, 5-二氣苯基）-3- {3-氣-4-[7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代异嘲 噪-4-基）苯基-尿素；
[0047] 11)1-(2,4-二氣-苯基）-3-{3-氣-4-[7-(5-甲基-1护咪挫-2-基）-1-氧代-2， 3-二氨-1H-异嘲噪-4-基]-苯基}-尿素；
[004引 12) 1- {3-氣-4-[7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代-2, 3-二氨-1H-异嘲 噪-4-基]-苯基} -3-化3，6-S氣-苯基）-尿素；
[0049] 13) 1- (3, 5-二氣-苯基）-3- {3-氣-4-[7- (5-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代-2， 3-二氨-1H-异嘲噪-4-基]-苯基}-尿素；
[0050] 14)1-(3,4-二氣-苯基）-3-{3-氣-4-[7-(5-甲基-1护咪挫-2-基）-1-氧代-2， 3-二氨-1H-异嘲噪-4-基]-苯基}-尿素；
[0051] 15) 1- (4-氛基-3-氣苯基）-3- (3-氣-4- (7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代 异嘲噪-4-基）苯基-尿素；
[0052] 16)1-(4-氯-3-(S氣甲基）苯基）-3-(3-氣-4-(7-巧-甲基-1H-咪 挫-2-基）-1-氧代异嘲噪-4-基）苯基）尿素；
[0053] 17) 1- (3-氯-2,6-二氣苯基）-3- (3-氣-4- (7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧 代异嘲噪-4-基）苯基）尿素；
[0054] 18) 1- (2-氯-3,6-二氣苯基）-3- (3-氣-4- (7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧 代异嘲噪-4-基）苯基）尿素；
[00巧]19) 1- (4-氯-2,6-二氣-苯基）-3- {3-氣-4- (7- (5-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧 代-2, 3-二氨-1H-异嘲噪-4-基]-苯基}-尿素拟及
[0056] 20) 1- {3-氣-4- [7-巧-甲基-1H-咪挫-2-基）-1-氧代-2, 3-二氨-1H-异巧I 噪-4-基]-苯基} -3- (2，3，5，6-四氣-苯基）-尿素。
[0057] 上述化学式1来表示的化合物，其药学得到认可并可W使用的盐、醋、前 药、水化合物、溶剂化合物W及其异构体组成的群体中选择的化合物ABL(阿贝森 酪氨酸激酶（Abelsontyrosinekinase)),ACK(激活的Cdc42相关酪氨酸激酶 (Activatedcdc42associatedkinase)),AXL极光激酶（Aurora),BLK炬淋己酪氨酸 激酶炬lymphoidtyrosinekinase)),BMX(骨髓X-连锁激酶炬onemarrowX-linked kinase)),BTK(布鲁顿酪氨酸激酶炬ruton'styrosinekinase)),CDK(周期蛋白 依赖性激酶（切clin-dependentkinase)),CSK(C-Src激酶），孤R(盘状结构域受 体值iscoidindomainrec巧tor)),EPHA(酪氨酸蛋白激酶型A受体巧地rintypeA receptorkinase)),阳lUF'eHfps/fes相关）酪氨酸激酶），阳S(猫肉瘤基因（Feline sarcomaoncogene)),FGFR(成纤维细胞生长因子受体（Fibroblastgrowthfactor rec巧tor))，FGR，化T(Fms样酪氨酸激酶）），F服(Fyn相关激酶），FYN，肥K(造血细胞激 酶化emopoieticcellkianse)),IRR(膜岛素受体相关受体（Insulin-rec巧tor-rel ated-receptor)),UK(白细胞介素-2 诱导T细胞激酶（Interleukin2-inducibleT cellkinase)),JAK(两面神激酶（Januskinase)