, 1H),7. 23 (s, 1H) 7. 21 (m, 1H) 7. 20 (m, 1H) 7. 18 (m, 1H) 4. 42 (d, 1H) 4. 28 (d, 1H) 3. 66 (s, 1H)3. 28 (s, 3H)2. 99 (s, 3H) 1. 43 (s,lH)MS:m/z= 440. 2 (M+H) + ；
[0094]c).将化合物甲磺酰基-N-三苯甲基_D丝氨酸甲酯（22.lg, 50.lmmol,leq)中加 入三乙胺（16g，158. 4mol，3.leq)，并溶解在乙二醇二甲醚中加热回流过夜，反应完毕后用 盐酸洗涤，浓缩至干，再用乙醇重结晶，得到无色透明晶体即为N-三苯甲基-(R) -2-羧酸甲 酯环丙胺，收率78% ;本步骤中产物的核磁数据和质谱数据如下：
[0095]1HNMR(300MHz，CDC13) 7. 53 (s，2H)，7. 51 (s，2H)，7. 48 (d，2H)，7. 30 (d，3H)，7. 27 (m, 1H),7. 25 (m, 2H),7. 23 (t, 2H),7. 21 (t, 1H),3. 78 (s, 3H),2. 28 (m, 1H) ,1-91 (s, 1H) 1. 44 (m, 1H),MS:m/z= 344. 8 (M+H) +
[0096]d).将N-三苯甲基-(R) -2-羧酸甲酯环丙胺（14. 5g，40. 9mmol，leq)加入 至lj150mL二氯甲烷中室温下缓慢加入三氟乙酸（7. 7g，61.6mol，1.5eq)，搅拌反应，25°C 左右缓慢加入三乙胺（16g，158. 4mol，3. 88eq)，调节pH= 8左右，缓慢滴加B0C酸酐 (9. 6g，41. 5mol，1.Oleq)，全程温度在25°C-30°C，pH= 8。点板反应完毕，加入水淬灭，用 盐酸洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，有机相旋干得到无色油状物，即为产品1-叔丁氧羰 基（R)-2-羟甲基环丙胺。收率34% ;
[0097] 本步骤中产物的核磁和质谱测试数据如下：
[0098]1HNMR(300MHz，CDC13) 3. 73 (s，3H)，3. 00 (s，1H)，2. 47 (d，1H)，2. 36 (d，1H)，1. 41( m, 9H),MS:m/z= 202.l(M+H)+〇
[0099]e)将1-叔丁氧羰基（R)-2_羟甲基环丙胺（11. 6g，2. 88mol，leq)溶解在3L甲醇 中温度在25°C左右，加入硼氢化钠（4. 7g，123. 3mol，2. 14eq)，搅拌反应后加入饱和氯化铵 溶液80ml淬灭，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩完得到产品无色油状物即为（R)-叔丁基 2_羟甲基氮杂环丙烷-1-羧酸酯。收率43%。本步骤中产物的核磁数据和质谱数据如下：
[0100] 1HNMR(300MHz，DMS0) 3. 65 (s，1H)，3. 50 (m，1H)，3. 25 (m，1H)，1. 70 (m，1H)，1. 45(S ，1H)，1. 38(s，9H)MS:m/z= 174. 2(M+H)+。
[0101] f).将（R)_叔丁基2-羟甲基氮杂环丙烷-1-羧酸酯（23.lg，133mmol，leq)溶解 在150mL二氯甲烧中，加入咪唑（31. 7g, 466mmol, 3. 5eq)之后，室温分批加入叔丁基二甲基 氯硅烷（26. 9g，387. 7mmol，1. 2eq)，搅拌反应后，用盐酸洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，有 机相旋干得到产品无色油状物即为（R)-叔丁基2-(叔丁基二甲基硅基（羟甲基））氮杂环 丙烷-1-羧酸酯。收率31 %。本步骤中产物的核磁数据和质谱数据如下：
[0102] 1HNMR(300MHz，DMS0)4. 13(m，1H)，3. 88(m，1H)，1. 70(m，1H)，1. 45(m，1H)，1. 38(s ,9H),0. 98(s, 9H),0. 21(s, 6H)MS:m/z= 174. 2(M+H)+〇
[0103]g).将（R)_叔丁基2-(叔丁基二甲基硅基（羟甲基））氮杂环丙烷-1-羧酸酯 (20g，69mmol，leq)，溶解在5L四氢呋喃中。加入碘化亚铜（2g, 10. 5mmol，0. 15eq)，室温，缓 慢加入4-联苯基溴化镁格式试剂71mL(lmol/L)，反应30分钟，加入盐酸淬灭，有机相用氯 化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，有机相浓缩完毕，得到白色固体即为（R)-叔丁 基（1-((1，Γ联苯）-4_基）3-((叔丁基二甲基硅基）氧）丙烷-2-基）氨基甲酸酯。收 率48. 1%。本步骤中产物的核磁数据和质谱数据如下：
[0104] 1HNMR(300MHz,DMS0)7. 61(m, 1H),7. 57(m, 1H), 7. 51 (m, 2H), 7. 45 (m, 1H),7. 41( s, 1H),7. 33 (s, 1H),7. 28 (s, 1H),7. 26 (s, 1H),4. 72 (s, 1H),4. 72 (s, 1H),3. 88 (s, 1H),3. 61 (s, 2H), 2. 94 (s, 2H), 1. 42 (s, 9H),1. 02 (s, 9H),0. 12 (s, 6H),MS:m/z= 442. 4(M+H)+〇
[0105] 实施例4
[0106] 本实施例中公开了一种采用实施例3中的化合物A制备化合物B的方法，具体为：
[0107]将（R)-叔丁基（1-((1，Γ联苯）-4-基）3-((叔丁基二甲基硅基）氧）丙 烷-2-基）氨基甲酸酯（25g，56. 5mmol，leq)溶解在150mL二氯甲烷中，室温下缓慢加入四 丁基氟化铵（13. 5g，51. 5mmol，0. 9eq)，反应后，加入碳酸氢钠溶液，分液，有机相用食盐水 洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得到白色粉末即为化合物BLZC696中间 体，其化学名称为（R)-叔丁基（1_([1，1'_联苯]-4-基）-3-羟基丙烷-2-基）氨基甲酸 酯。收率86%纯度98. 2%，EE:97. 3%。本步骤中产品的核磁数据和质谱数据如下：
[0108] 1HNMR(300MHz,DMSO) 7. 65 (m, 1H), 7. 63 (m, 1H), 7. 58 (m, 1H), 7. 56 (m, 1H), 7. 47 (s, 1H), 7. 45 (s, 1H), 7. 28 (s, 1H), 7. 43 (s, 1H), 7. 36 (s, 1H), 7. 34 (s, 1H), 6. 61 (d, 1H), 4. 74 (m, 2H), 3. 60 (m, 2H), 3. 30 (m, 1H), 3. 28 (s, 1H), 2. 88 (m, 1H), 2. 64 (m, 1H), 1. 32 (s, 9H),MS:m/z =328. 3(M+H)+〇
[0109] 上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟 悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因 此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完 成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
【主权项】
1. 一种化合物，其特征在于：所述化合物为佩-叔下基（1-((1,Γ联 苯）-4-基）3-((叔下基二甲基娃基）氧）丙烷-2-基）氨基甲酸醋，其结构式如式A所 示：2. -种生产如权利要求1所述化合物的方法，包括如下步骤： a) D-丝氨酸甲醋盐酸盐与Ξ苯基氯甲烧在溶剂中反应形成N-Ξ苯甲基-D-丝氨酸甲 醋； b)N-S苯甲基-D-丝氨酸甲醋与甲横酷氯在溶剂中反应形成甲横酷基-Ν-Ξ苯甲 基-D-丝氨酸甲醋； C)甲横酷基-Ν-Ξ苯甲基-D-丝氨酸甲醋在有机碱和溶剂中加热形成Ν-Ξ苯甲 基-(时-2-簇酸甲醋环丙胺； d)N-S苯甲基-(时-2-簇酸甲醋环丙胺先与Ξ氣乙酸在溶剂中进行脱保护反应，再与 BOC酸酢进行上保护反应形成1-叔下氧幾基（时-2-径甲基环丙胺； e)l-叔下氧幾基（时-2-径甲基环丙胺与棚氨化钢在溶剂中进行还原反应形成（时-叔 下基2-径甲基氮杂环丙烷-1-簇酸醋； f) 将（时-叔下基2-径甲基氮杂环丙烷-1-簇酸醋与叔下基二甲基氯硅烷在溶剂中反 应形成（时-叔下基2-(叔下基二甲基娃基（径甲基））氮杂环丙烷-1-簇酸醋； g) (时-叔下基2-(叔下基二甲基娃基（径甲基））氮杂环丙烷-1-簇酸醋与4-联苯 基漠化儀格式试剂在舰化亚铜的催化作用下在溶剂中反应形成（时-叔下基Γ联 苯）-4-基）3-((叔下基二甲基娃基）氧）丙烷-2-基）氨基甲酸醋。3. 如权利要求2所述方法，其特征在于：步骤a)中所述溶剂为二氯甲烧，反应溫度 为-5~80°C;步骤a)的反应体系中还含有有机碱。4. 如权利要求2所述方法，其特征在于：步骤b)中反应溫度为-70~10°C，步骤b)的 反应体系中还含有有机碱。5. 如权利要求2所述方法，其特征在于对步骤C)中加热溫度为40~150°C;所述溶 剂为乙二醇二甲酸。6. 如权利要求2所述方法，其特征在于：步骤d)中反应的反应溫度不高于0°C;脱保护 反应结束后还包括采用有机碱中和。7. 如权利要求2所述方法，其特征在于：步骤e)中反应的反应溫度不高于10°C。8. 如权利要求2所述方法，其特征在于：步骤f)中的反应溫度不超过10°C，反应体系 中还含有有机碱。9. 一种生产化合物B的方法，所述化合物B为佩-叔下基Γ-联 苯]-4-基）-3-径基丙烷-2-基）氨基甲酸醋，其为LZC696中间体，所述化合物B的结构 式如下：其特征在于：所述方法为采用如权利要求1所述化合物A与四下基氣化锭在溶剂中反 应形成化合物B。10.如权利要求9所述方法，其特征在于：所述反应的反应溫度不超过0°C。
【专利摘要】本发明公开了一种化合物，所述化合物为(R)-叔丁基(1-((1,1’联苯)-4-基)3-((叔丁基二甲基硅基)氧)丙烷-2-基)氨基甲酸酯，其结构式如式A所示：A。采用这种化合物合成LZC696中间体，整个工艺过程没有昂贵的试剂和原料，无对氧气敏感反应，纯化程序简单，只需要在化合物3和最终产品重结晶纯化就可以达到商业化使用纯度。本发明合成工艺成本低，简单环保，适合工业化放量生产。
【IPC分类】C07F7/18, C07C271/16, C07C269/06
【公开号】CN105237560
【申请号】CN201510741154
【发明人】李尚立, 董玉军, 丁杨
【申请人】上海博氏医药科技有限公司
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2015年11月5日