7]N-(2'-氣-4'-(1, 1, 1, 3, 3, 3-六氣-2-径基丙烷-2-基）-[1, 1'-联 苯]-4-基）-1-(4-(S氣甲基）苯基）甲横酷胺、
[0118] 4-((N-(2'-氣-4' -(1, 1, 1, 3, 3, 3-六氣-2-径基丙烷-2-基）-[1, 1'-联 苯]-4-基）氨横酷基）甲基）苯甲酸甲醋。
[0119] 本发明还提供一种上述化合物其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物 共结晶复合物、水合物、溶剂合物。
[0120] 本发明所述的化合物具体式IA通过包含如下步骤的方法（一）制备得到：
[0121]
[0122] 在缩合剂和碱的作用下化合物A与化合物B，缩合得到目标产物IA。各式中，Rj为 H时，Ri、R2、Ra的定义与上述定义相同。
[0123] 本发明所述的化合物具体式IB可W通过包含如下步骤的方法（二）制备得到：
[0124]
[0125] 在一定反应条件下化合物A与化合物B，缩合得到目标产物IB。各式中，Rs为1) Cl~C4烷基；2)C1~C4亚烷基-R5;扣C。~C4亚烷基-杂环基；4)C。~C4亚烷基-芳基； Ri、R2、Ra的定义与上述定义相同。
[0126] 上述化合物或其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物共结晶、复合物、 水合物、溶剂合物在制备ROR受体抑制剂中的应用。
[0127] 上述化合物或其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物共结晶复合物、 水合物、溶剂合物在制备治疗糖尿病、脑脊髓炎、胶原诱导性关节炎、多发性硬化症、风湿性 关节炎、牛皮癖、炎症性肠道疾病、克隆疾病、哮喘、肺部疾病和前列腺癌等疾病的药物中的 应用。
[0128] 有益效果：（1)本发明提供了一种全新结构的横酷胺类化合物，该类化合物对ROR 蛋白具有非常好的抑制作用，可用于开发新的ROR蛋白抑制剂；(2)该类化合物可用于制备 ROR受体抑制剂或制备治疗糖脂代谢、免疫功能、癌症等疾病的药物，如用于制备治疗糖尿 病、脑脊髓炎、胶原诱导性关节炎、多发性硬化症、风湿性关节炎、牛皮癖、炎症性肠道疾病、 克隆疾病、哮喘、肺部疾病和前列腺癌等；（3)本发明所述的化合物制备方法简单，适合大 规模工业化生产。
【附图说明】
[0129] 图1为说明书实施例1-44化合物对ROR丫蛋白的抑制活性。
[0130] 图2为说明书实施例45-88化合物对ROR丫蛋白的抑制活性。
[0131] 图3为说明书实施例1-44化合物对ROR丫细胞水平的抑制活性。
[0132] 图4为说明书实施例44-88化合物对ROR丫细胞水平的抑制活性。
【具体实施方式】
[0133]W下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限 定。
[0134] 本发明所述化学物中，当任何变量（例如Ri、Rz等）在任何组分中出现超过一次， 则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要运 种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原 子上。如果环系统为多环，其意味着运种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理 解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并 可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。如果取代 基自身被超过一个基团取代，应理解运些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使 结构稳定。短语"任选被一个或多个取代基取代"被认为与短语"任选被至少一个取代基取 代"相当且在此情况下优选的实施方案将具有0-3个取代基。
[0135] 本文所用术语"烷基"和"亚烷基"意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链 的饱和脂肪控基。例如，"Ci-Cs烷基"中"CI-Cs"的定义包括W直链或支链排列的具有1、2、 3、4、或5个碳原子的基团。例如/'Cl-巧烷基"具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下 基、叔下基、异下基、戊基。术语"环烷基"指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪控基。例 如"环烷基"包括环丙基、甲基-环丙基、2, 2-二甲基-环下基、2-乙基-环戊基、环己基等。
[0136] 本文所用术语"杂芳基"代表环中多达6个原子的稳定的单环或每个环中多达6个 原子双环碳环，其中至少一个环为芳香环且含有1-4个选自0、N和S的杂原子。本定义范 围内的杂芳基包括但不限于：咪挫基、=挫基、化挫基、巧喃基、嚷吩基、嗯挫基、异嗯挫基、 化嗦基、化嗦基、化晚基、喀晚基、化咯基。对于下列杂芳基的定义，"杂芳基"也理解为包括 任何含有氮的杂芳基的N-氧化物衍生物。在杂芳基取代基是双环的且含有一个环为非芳 香性或不含有杂原子的例子中，应理解各自经芳香环或经含杂原子环连接。
[0137] 本文中所用术语"杂环"或"杂环基"是指含有1-4个选自0、N和S的杂原子的5 元或6元芳香性或非芳香性杂环，且包括双环基团。"杂环基"因此包括上面提及的杂芳基， 也包括其二氨化及四氨化类似物。"杂环基"进一步的实例包括但不限于：咪挫基、吗I挫基、 异嚷挫基、异嗯挫基、嗯二挫基、嗯挫基、氧杂环下烷基、化喃基、化嗦基、化挫基、化嗦基、化 晚基、喀晚基、化咯基、哇嗯嘟基、四挫基、嚷二挫基、嚷挫基、嚷吩基、S挫基、1，4 -二嗯烧 基、化咯烷基、二氨咪挫基、二氨异嗯挫基、二氨异嚷挫基、二氨嗯二挫基、二氨嗯挫基、二氨 化嗦基、二氨化挫基、二氨化晚基、二氨喀晚基、二氨化咯基、二氨四挫基、二氨嚷二挫基、 二氨嚷挫基、二氨嚷吩基、二氨=挫基、二氨氮杂环下烷基、四氨巧喃基和四氨嚷吩基，及其 N-氧化物。杂环取代基的连接可通过碳原子或通过杂原子实现。
[013引在一个实施方案中，杂环基选自咪挫基、化晚基、1-化咯烧酬、2-赃晚酬、2-喀晚 酬、2-化咯烧酬、嚷吩基、嗯挫基、=氮挫基、异嗯挫基。
[0139] 正如本领域技术人员所理解的，本文中所用"面素"意指包括氯、氣、漠和舰。
[0140] 除非另有定义，烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可视为未被取代的或 取代的。例如，（Ci-Ce)烷基可被一个、两个或S个选自0H、面素、烷氧基、二烷基氨基或杂环 基，例如吗嘟基、赃晚基等的取代基取代。
[0141] 本发明包括式I化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。 本文中一些特定的示例性化合物为胺类化合物的质子化了的盐。术语"游离形式"指W非 盐形式的胺类化合物。包括在内的药学上可接受的盐不仅包括本文所述特定化合物的示例 性盐，也包括所有式I化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技 术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如化OH稀水溶 液、碳酸钟稀水溶液、稀氨水及碳酸氨钢稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某 些物理性质例如在极性溶剂中溶解度与其各自成盐形式多少有些区别，但是为发明的目的 运种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。
[0142] 可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的 药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐 形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的， 通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
[0143] 因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有 机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐 酸、氨漠酸、硫酸、氨基横酸、憐酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、班巧酸、乙 醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、巧樣酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、径基马来酸、苯乙酸、 谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯横酸、2-乙酷氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯横酸、甲横酸、 乙烧二横酸、草酸、径乙基横酸、=氣乙酸等制备的盐。
[0144] 如果本发明化合物为酸性的，则适当的"药学上可接受的盐"指通过药学上可接 受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐.得自无机碱的盐包括侣盐、锭盐、巧盐、铜盐、 铁盐、亚铁盐、裡盐、儀盐、儘盐、亚儘盐、钟盐、钢盐、锋盐等。特别优选锭盐、巧盐、儀盐、钟 盐和钢盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述的碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取 代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、 胆碱、N，N' -二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙 醇胺、乙二胺、N-乙基吗嘟、N-乙基赃晚、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、径钻胺、异丙基 胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗嘟、赃嗦，赃晚、狐哇、多胺树脂、普鲁卡因、嚷岭、可可碱、= 乙胺、=甲胺、=丙胺、氨基下=醇等。
[0145] 由于在生理条件下化合物中脱质子化的酸性部分例如簇基可为阴离子的，而运种 带有的电荷然后可被内部带有阳离子的质子化了的或烷基化的碱性部分例如四价氮原子 平衡抵消，所W应注意本发明化合物是潜在的内盐或两性离子。
[0146] 本发明所述的组合物可W是液体、半液体或固体形式，按照适合于所用的给药途 径的方式配制。本发明所述的组合物可W按照下列给药方式给药：口服、肠胃外、腹膜内、静 脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、口腔、鼻内、脂质体等方式。
[0147] 口服组合物可W是固体、凝胶或液体。固体制剂的实例包括但不限于片剂、胶囊 剂、颗粒剂和散装粉剂。运些制剂可W选择地含有粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、 甜味剂和矫味剂等。粘合剂的实例包括但不限于微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明 胶溶液、薦糖和淀粉糊；润滑剂的实例包括但不限于滑石、淀粉、硬脂酸儀、硬脂酸巧、硬脂 酸；稀释剂的实例包括但不限于乳糖、薦糖、淀粉、甘露糖醇、憐酸二巧；助流剂的实例包括 但不限于二氧化娃；崩解剂的实例包括但不限于交联簇甲基纤维素钢、淀粉径乙酸钢、藻 酸、玉米淀粉、马铃馨淀粉、甲基纤维素、琼脂和簇甲基纤维素。
[0148] W肠胃外给予本发明组合物，一般W注射为主，包括皮下、肌内或静脉内注射。注 射剂可W被制成任何常规形式，如液体溶液或悬液、适合于在注射之前溶解或悬浮在液体 中的固体形式或者乳剂。可用于本发明注射剂的药学上可接收的载体的实例包括但不限于 水性载体、非水性载体、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、悬浮与分散剂、乳化剂、馨合 剂和其它药学上可接受的物质。水性载体的实例包括氯化钢注射液、林格式注射液、等渗葡 萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖与乳酸化林格氏注射液；非水性载体的实例包括植物来 源的固定油、棉巧油、玉米油、芝麻油和花生油；抗微生物剂的实例包括间甲酪、节醇、氯下 醇、苯扎氯锭等；等渗剂的实例包括氯化钢和葡萄糖；缓冲剂包括憐酸盐和巧樣酸盐。
[0149] 本发明组合物还可W制备成无菌的冻干粉针剂，将化合物溶于憐酸钢缓冲溶液， 其中含有葡萄糖或其他适合的赋形剂，随后在本领域技术人员已知的标准条件下将溶液无 菌过滤，继之W冷冻干燥，得到所需的制剂。
[0150] 除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下列方案中显示 的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合 物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基数目并不必需符合权利要求中所用的数目， 且为清楚起见，显示单取代基连接到在上文中式I的定义下允许有多取代基的化合物上。
[0151]W下实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范 围。
[0152] 实施例1
[0153] 1-乙基-N-(2-氣-4-(1, 1, 1, 3, 3, 3-六氣-2-径基丙烷-2-基）苯基）-2-氧 代-1，2-二氨苯并[Cd]吗I噪-6-横酷胺的制备
[0154]
[015引步骤1.制备1，3-二氧代-2, 3-二氨-IH-非那締-2-基4-甲基苯横酸醋
[0156]
[0157] 在圆底烧瓶中加入1，8-糞二甲酸酢（1-1) (11.9g，0.06mol)、盐酸径胺（4. 18g， 0.06mol)和化晚（70血)，加热至回流1小时。冷却至80°C，快速加入4-甲苯横酷氯 (22.88g,0.12mol),升溫至回流反应1. 5小时。冷却至室溫,将混合物倾倒入200g冰水中， 揽拌有黄色沉淀析出。静置，抽滤，水洗=次，碳酸氨钢饱和溶液揽拌洗涂，抽滤，水洗=次， 得到17g中间体化合物1-1 (78% )。
[0158] 步骤2.制备苯并[Cd]吗I噪-2 (IH)-酬
[0159]
[0160] 在圆底烧瓶中分别加入1，3-二氧代-2, 3-二氨-IH-非那締-2-基4-甲基苯横 酸醋（17g，〇.〇48mol)，50血乙醇，40血水W及2. 7mol/L的氨氧化钢溶液60血，加热回流 池，冷却并减压除去乙醇，在75°C时滴入盐酸，调节PH至3,有黄色沉淀析出，抽滤，柱层析 得6. 65g黄色固体化合物1-2(82%)。MS巧SI)，m/z:]Tl70. 0
[0161] 步骤3.制备1-乙基苯并[Cd]吗I噪-2 (IH)-酬
[0162]
[0163] 在圆底烧瓶中加入苯并[。(1]吗|噪-2(1巧-酬化.65邑，0.039111〇1)加入100血 N，N-二甲基甲酯胺作为溶剂，冰浴下加入氨化钢（2. 8Ig, 0. 117mol)，揽拌5分钟，滴入舰丙 烧（7. 33g，0. 047mol)，低溫滴加10分钟，室溫反应，TLC监测反应；待反应完全后，冰浴下滴 入水泽灭反应；用乙酸乙醋萃取=次，合并有机层，饱和氯化钢水溶液洗一次，无水硫酸钢 干燥过夜，旋干，得到6. 46g黄色固体化合物1-3(84% )。MS巧SI)，m/z:M+198. 0
[0164] 步骤4.制备1-乙基-2-氧代-1，2-二氨苯并[Cd]吗I噪-6-横酷氯
[0165]
[0166] 将1-乙基苯并[。(1]吗|噪-2(1巧-酬化.46邑，0.033111〇1)用100血氯仿作为反应 溶剂，冰浴下滴加氯横酸（11. 5g，0. 099mol)，揽拌10分钟，升溫至50°C，反应化；将反应混 合物倒入冰水中，揽拌至无气体逸出，用二氯甲烧萃取水层=次，合并有机层，饱和氯化钢 水溶液洗一次，无水硫酸钢干燥，柱层析，得到5. 75g黄绿色粉末状固体化合物1-4(59% )。 MS巧SI)，m/z:M+297. 1
[0167] 步骤5.制备2-(4-氨基-3-氣苯基）-1, 1, 1, 3, 3, 3-六氣代-2-丙醇
[016 引
[0169]取二氣苯胺（3g，0. 027mol)，六氣丙酬巧.74g，0. 029mol)W及P-Ts0H(465mg， 0.003)压力容器中。抽真空后用氣气保护加热至90°C，反应过夜。冷却到室溫。用饱和碳 酸氨钢洗一次，乙酸乙醋萃取=次。合并有机层，用饱和氯化钢洗一次，旋干溶剂，柱层析， 先用阳将未反应的原料过出后，柱层析阳：EA=20 :1。得到粉色固体化合物1-5,1.6g，收 率 20%。MS:]T= 279. 1
[0170] 步骤6.制备1-乙基-N-(2-氣-4-(1, 1, 1, 3, 3, 3-六氣-2-径基丙烷-2-基）苯 基）-2-氧代-1，2-二氨苯并[Cd]吗I噪-6-横酷胺
[0171]
[017引取化合物1-5巧9mg，0. 199mmol)加入2血THF，5ml丙酬溶解，加入化合物 1-4巧0mg，0.ISmmol)，加入2血的2, 6-lutidine作为碱。加热至60°C反应过夜，水洗，EA萃 取，柱层析阳：EA= 10 :1-4:1,得到黄绿色粉末 26mg，收率：25. 5%。IhNMR(400MHz，DMS0) 5 10. 74 (s, 1H),8. 86 (s, 1H),8. 56 (d,J= 8. 4Hz,IH),8. 13 (d,J= 7. 2, 2H),7. 85 (t,J =8. 4Hz,IH),7. 48 (t,J= 8. 4Hz,IH),7. 40 (d,J= 9. 2Hz,IH),7. 29 (t,J= 8.細z, 2H)，3. 91 (q,J= 7. 2Hz, 2H)，I. 24 (t,J= 7. 2Hz, 3H).M= 535.I.
[0173] 实施例2
[0174]N- (2-氣-4- (I,I,I, 3, 3, 3-六氣-2-径基丙烷-2-基）苯基）-4, 4-二甲基-2-氧 代-1，2, 3, 4-四氨哇嘟-6-横酷胺的制备
[0175]
[0176] 步骤1.制备3-甲基-N-苯基-2-丙締胺
[0177]
[017引取苯胺（lg，0.Olmol)，加入6血[I比晚，在(TC下揽拌，缓慢滴入3-甲基己豆酷氯 (1.44mL)。抽真空后用氣气保室溫反应比。加入稀盐酸，至不再有白色沉淀产生，抽滤，滤 饼分别用水和石油酸洗，异丙醇重结晶，得到1. 65g固体（化合物2-1)，收率88%。
[0179] 步骤2.制备4,4-二甲基-2-氧代-1,2, 3,4-四氨哇嘟
[0180]
[0181] 取化合物2-1(1. 65g，0.009)，加入二氯甲烧（20mL)，置于(TC中。分批加入S氯化 侣巧g，0.037mol)。室溫反应化。用饱和碳酸氨钢洗两遍，二氯甲烧萃取，有机层用饱和氯 化钢洗一遍，无水硫酸钢干燥。柱层析EA:阳=1:3得产物（化合物2-2) 1. 5g，收率91 %。
[0182] 步骤3.制备4, 4-二甲基-2-氧代-1，2, 3, 4-四氨哇嘟-6-横酷氯
[0183]
[0184]取化合物2-2 (0. 5g，0. 003mol)，加入氯仿15mL使其溶解，冰浴下缓慢滴入2mL氯 横酸，加热至50°C，反应化，结束反应。将混合物倒入50血冰水中，用二氯甲烧萃取S次， 合并有机层，用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钢干燥化，得产物（化合物2-3)。MS:M+1 = 279. 1
[0185] 步骤4.制备N-(2-氣-4-(1, 1, 1, 3, 3, 3-六氣-2-径基丙烷-2-基）苯 基）-4, 4-二甲基-2-氧代-1，2, 3, 4-四氨哇晰-6-横醜胺
[0186]
[0187]取化合物1-5 (lOOmg，0. 36mmol)加入2血THF，5血丙酬溶解，加入化合物 2-3(118mg，0. 43mmol)，加入 2,6-lutidine2血。加热至 60°C反应过夜，水洗，EA萃 取，柱层析阳：EA= 10 :1，得到产物 85mg，收率：46 %。咱NMR(400MHz，DMSO) 5 10. 5 4 (s, 1H), 10. 30 (s, 1H), 8. 90 (s, 1H), 7. 60 (d,J= 8. 4Hz,IH), 7. 44 (s, 2H), 7. 38 (d,J= 12.OHz,IH)，6. 97 (d,J= 8. 4Hz,IH)，2. 37 (s, 2H)，I. 10 (s, 6H).M= 513. 0 [018引实施例3
[0189]N-(2-氣-4-(1,I,I, 3, 3, 3-六氣-2-径基丙烷-2-基）苯基）-2-氧代-I-丙 基-1，2, 3, 4-四氨哇嘟-6-横酷胺的制备
[0190]
[01川步骤1.制备1-丙基-3, 4-二氨哇嘟-2 (IH)-酬
[0192]
[0193]取 3, 4-二氨哇嘟-2 (IH)-酬（Ig，6.Smmol)，加入无水DMF，在-5°C下揽拌 5min， 氣气保护下分批加入氨化钢（0. 5g，0.02mol)，加完后揽拌5min，滴入舰丙烷（1.75g， 0.Olmol)，室溫反应过夜。加水泽灭，用乙酸乙醋萃取S次。合并有机层，分别用饱和氯化钢 洗一遍，无水硫酸钢干燥。柱层析：PE;EA= 10:1得到1. 2g产物（化合物3-1)，收率95 %。
[0194] 步骤2.制备2-氧代-1-丙基-1，2, 3, 4-四氨哇嘟-6-横酷氯
[0195]
[0196]取化合物3-1 (0. 5g，2. 64mmol)，加入氯仿15血使其溶解，冰浴下缓慢滴入2ml氯 横酸，加热至50°C，反应12h，结束反应。将混合物滴入50血冰水中，用二氯甲烧萃取S次， 合并有机层，用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钢干燥化，柱层析阳:EA= 10:1.得到黄白色 固体粉末（化合物3-2) 260mg，收率32%。
[0197] 步骤3.制备N-(2-氣-4-(1, 1, 1, 3, 3, 3-六氣-2-径基丙烷-2-基）苯基）-2-氧 代-1-丙基-1，2, 3, 4-四氨哇嘟-6-横酷胺
[019引
[0199] 采用合成方法如实施例2中的步骤4。得到白色粉末73mg，收率：38%。Ih NMR(400MHz,DMSO) 5 10. 48(S,1H)，8. 90(S,1田，7. 67 (d,J= 8.細Z,1田，7. 63(S,1H)，7. 44 (m, 3H)，7. 28 (d,J= 8.細Z, 1田，3. 83 (m, 2田，2. 88 (m, 2田，2. 56 (m, 2田，1. 50 (dd,J= 14. 8, 7. 2Hz, 2H)，0. 85 (t,J= 7. 2Hz, 3H).M+ = 529. 0,M= 527. 2.
[0200] 实施例4
[0201]N-(2-氣-4-(1, 1, 1, 3, 3, 3-六氣-2-径基丙烷-2-基）苯基）-2-氧代-3-丙 基-2, 3-苯并[d]恶挫-6-横酷胺的制备
[0202]
[0203] 步骤1.制备2-氧代-3-丙基苯并[d]恶挫-2 (3H)-酬
[0204]
[0205]取苯并[d]恶挫-2(3H)-酬（2g，0. 015mol)，舰丙烷（3. 77g，0. 022mol)。加热至 60°C，反应过夜，冷却。加水，乙酸乙醋萃取=次，合并有机层，用饱和食盐水洗一遍，无水硫 酸钢干燥。柱层析阳:EA= 10:1得透明油状产物（化合物4-1)2. 2g，收率84%。
[020引步骤2.制备2-氧代-3-丙基-2, 3-苯并[d]恶挫-6-横酷氯
[0207]
[0208]取化合物4-1 (0. 3g，1. 69mmol)，加入氯仿15血使其溶解，冰浴下缓慢滴入2血氯 横酸，加热至50°C，反应12h，结束反应。将混合物滴入50血冰水中，用二氯甲烧萃取S次， 合并有机层，用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钢干燥化，柱层析PE:EA= 10:1.得到固体粉 末（化合物4-2) 86mg，收率18 %。
[0209] 步骤3.制备N-(2-氣-4-(1, 1, 1, 3, 3, 3-六氣-2-径基丙烷-2-基）苯基）-2-氧 代-3-丙基-2, 3-苯并[d]恶挫-6-横酷胺
[0210]
[0211]采用合成方法如实施例2中的步骤4,得到白色粉末20mg，收率：11%。古NMR (400MHz, DMSO) 510. 56 (s, 1H),8. 91 (s, IH),7. 73 (s, IH),7. 69 (m, IH),7. 48 (m, 2H), 7. 4 0 (m, 2H), 3. 78 (t, J = 7. 2Hz, 2H), I.68(dd, J = 14. 4, 7. 2Hz, 2H), 0. 87 (t, J = 7. 2Hz, 3H). M = 515. 0.
[0引引 实施例5
[021引N-(2-氣-4-(I, I, I, 3, 3, 3-六氣-2-径基丙烷-2-基）苯基）-2-氧代日引噪口林-5-横酷胺的制备
[0214]
[0215] 步骤1.化合物5-1的制备
[0216]
[0217]取吗I噪-2-酬（0. 5g，3. 75mmol)，冰浴下缓慢滴入2血氯横酸，加热至68°C，反应 2h，结束反应。将混合物倒入30mL冰中，有固体析出，抽滤，柱层析阳：EA= 5 :1，得到产物 (化合物5-1) 330mg，收率38%
[0218] 步骤2.制备N-(2-氣-4-(1, 1, 1, 3, 3, 3-六氣-2-径基丙烷-2-基）苯基）-2-氧 代吗I噪嘟-5-横酷胺
[0219]
[0220] 采用合成方法如实施例2中的步骤4。得到白色粉末IOmg,收率：7%。古 NMR (400MHz, DMSO) 5 10. 80 (S, 1田，10. 41 (S, 1田，8. 89 (S, 1H)，7. 63 (m, 2田，7. 39化J = 13. 2Hz, 3H)，6. 92化J =8. OHz, 1H)，3. 54 (S, 2H). M- = 471. 0.
[0221] 实施例6
[0222] N- (2-氣-4- (1, 1, 1, 3, 3, 3-六氣-2-径基丙烷-2-基）苯基）-2, 4-二氧-1, 3-二 丙基-1，2, 3, 4-四氨哇挫嘟-6-横酷胺的制备
[0223]
[0224] 步骤I.制备1，3-二丙基四氨哇挫嘟-2, 4 (IH，3H)-二酬
[0225]
[0226] 取四氨哇挫嘟-2, 4 (1H，3H)-二酬（Ig)，舰丙烷（3. 14g)。加热至60°C，反应过夜， 冷却。加水，乙酸乙醋萃取=次，合并有机层，用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钢干燥。柱层 析阳:EA= 8:1得透明油状产物（化合物6-1)1. 07g，收率70.8%。
[0227] 步骤2.制备2, 4-二氧-1，3-二丙基-1，2, 3, 4-四氨哇挫嘟-6-横酷氯 [022引
[0229]取化合物6-1 (0.7g)，加入氯仿15mL使其溶解，冰浴下缓慢滴入2ml氯横酸，加热 至50°C，反应12h，结束反应。将混合物滴入50mL冰水中，用二氯甲烧萃取S次，合并有机 层，用饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钢干燥化，柱层析PE:EA= 10:1.得到固体粉末化合物 6-2。
[0230] 步骤3.制备N-(2-氣-4-(1, 1, 1, 3, 3, 3-六氣-2-径基丙烷-2-基）苯 基）-2, 4-二氧-1，3-二丙基-1，2, 3, 4-四氨哇挫嘟-6-横酷胺
[0231]
[0232] 采用合成方法如实施例2中的步骤4,得到白色粉末7mg，收率：3%。 iH^R(400MHz，DMS0)5l0.71(s，lH)，8.91(s，lH)，8.41(s，lH)，8.07(d，J= 9. 2Hz, 1H)，7. 67 (