吡唑激酶抑制剂和其它抗肿瘤剂的组合的制作方法

专利名称：：吡唑激酶抑制剂和其它抗肿瘤剂的组合的制作方法专利说明吡唑激酶抑制剂和其它抗肿瘤剂的组合本发明涉及抑制或调节细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成酶激酶(GSK，例如GSK-3)活性的吡唑化合物与两种或两种以上其它抗癌剂的组合，并涉及这类组合的治疗用途。
背景技术：
：式(I)及其亚组的化合物以及化合物4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺及其盐酸加成盐在我们较早的国际专利申请PCT/GB2004/003179(公开号WO2005/012256)作为细胞周体蛋白依赖性激酶(CDK激酶)和糖原合成酶激酶-3(GSK3)的抑制剂被公开。化合物4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的甲磺酸和乙酸加成盐及其晶体以及制备它们的方法在我们较早的申请USSN60/645,973和GB0501475.8中公开。负责控制细胞内的多种信号传导过程的蛋白激酶构成了一个结构上相关的大的酶家族(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)TheProteinKinaseFactsBook.IandII.AcademicPress，SanDiego，CA)。激酶可以根据其磷酸化的底物(例如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂类等)而分成不同的家族。已经鉴定出了通常对应于各个激酶家族的序列模体(例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEBJ.，9576-596(1995)；Knighton等人，Science，253407-414(1991)；Hiles等人，Cell，70419-429(1992)；Kunz等人，Cell，73585-596(1993)；Garcia-Bustos等人，EMBOJ.，132352-2361(1994))。蛋白激酶可根据其调节机制来进行表征。这些机制包括，例如，自身磷酸化作用、通过其它激酶的转磷酸化作用、蛋白质-蛋白质交互作用、蛋白质-脂类交互作用和蛋白质-多核苷酸交互作用。一种蛋白激酶可能会受到一个以上机制的调节。激酶通过将磷酸基团添加至靶蛋白来调节许多不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、细胞凋亡、运动性、转录、翻译和其它发信号过程。这些磷酸化事件起着调节或调控靶蛋白生物功能的分子ON/OFF开关的作用。靶蛋白响应各种细胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养胁迫等而发生磷酸化作用。合适的蛋白激酶在信号通路中的作用是激活或灭活(直接地或间接地)例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子。由蛋白质磷酸化作用的控制缺陷引起的不受控的信号已经涉及许多疾病，包括，例如炎症、癌、变态反应/哮喘、免疫系统的疾病和病症、中枢神经系统的疾病和病症，以及血管生成。细胞周期蛋白依赖性激酶真核细胞分裂的过程可被广义地分成称为G1、S、G2和M的一系列连续的时相。已经证实，通过细胞周期不同时相的正确进程关键依赖于被称为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)的蛋白质家族和称为细胞周期蛋白的不同组的其同源蛋白伙伴的空间和时间上的调控。Cdks是cdc2(也被称为cdk1)的同源丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白质，其在序列依赖性背景的不同多肽的磷酸化作用中能够利用ATP作为底物。细胞周期蛋白是一个以包含大约100个氨基酸的同源区为特征的蛋白质家族，该同源区被称为“细胞周期蛋白盒”，其用于同特异性cdk伙伴蛋白质结合和定义选择性。各种cdks和细胞周期蛋白在整个细胞周期的表达水平、降解速率和活化水平的调节导致一系列cdk/细胞周期蛋白复合物的循环形成，其中cdks为酶促活化。这些复合物的形成经由不连续的细胞周期检查点控制传代，由此使细胞分裂的过程能够继续。在给定的细胞周期检查点不能满足必要的生物化学标准，即无法形成必需的cdk/细胞周期蛋白复合物，可导致细胞周期中止和/或细胞凋亡。异常的细胞增殖，如癌中所显示，常可归因于正确的细胞周期控制的缺失。因此抑制cdk酶活性提供了一种使异常分裂的细胞停止分裂和/或被杀死的方法。cdks和cdk复合物的多样性以及它们在介导细胞周期中的决定性角色，提供了基于所定义的生物化学理论来选择的广谱的潜在治疗靶标。从细胞周期的G1期到S期的进程主要由cdk2、cdk3、cdk4和cdk6通过与D和E型细胞周期蛋白成员的结合而调节。D型细胞周期蛋白似乎有助于不通过G1限制点进行传代，而cdk2/细胞周期蛋白E复合物是从G1到S期转换的关键。随后通过S期和进入G2的进程被认为需要cdk2/细胞周期蛋白A复合物。有丝分裂，和触发它的G2到M期的转换，两者均受到cdk1及A和B型细胞周期蛋白复合物的调节。在G1期，视网膜细胞瘤蛋白(Rb)和相关的袋状蛋白(pocketprotein)例如p130，是cdk(2、4和6)/细胞周期蛋白复合物的底物。通过G1的进程由于Rb和p130被cdk(4/6)/细胞周期蛋白-D复合物过度磷酸化从而失活而部分地促进。Rb和p130的过度磷酸化造成转录因子例如E2F的释放，并因此导致通过G1和进入S期的进程所必需的基因，例如细胞周期蛋白E的基因的表达。细胞周期蛋白E的表达促进cdk2/细胞周期蛋白E复合物的形成，其通过Rb的进一步磷酸化作用而放大或维持E2F水平。cdk2/细胞周期蛋白E复合物也磷酸化其它DNA复制所需的蛋白质，例如NPAT，其涉及组蛋白生物合成。G1的进程和G1/S的转换也受到包含在cdk2/细胞周期蛋白E途径中的有丝分裂原刺激的Myc途径的调节。Cdk2还经由p21水平的p53调节与p53介导的DNA损伤应答途径有联系。p21为cdk2/细胞周期蛋白E的蛋白抑制剂，因此能够阻断或延迟G1/S转换。cdk2/细胞周期蛋白E复合物因此可表示来自Rb、Myc和p53途径的生物化学刺激在一定程度上被整合的点。因此Cdk2和/或cdk2/细胞周期蛋白E复合物代表了在异常分裂的细胞中中止或恢复性控制细胞周期的良好治疗靶点。cdk3在细胞周期中的确切角色并不清楚。目前为止还没有同源的细胞周期蛋白伙伴被鉴定，但是cdk3的显性负调节形式延迟G1期细胞，因此暗示cdk3具有调节G1/S转换的作用。虽然大多数的cdks参与细胞周期的调节，但有证据表明某些cdk家族成员参与了其它生物化学过程。以cdk5为例，它是神经元正确发育所必需的，而且也参与了几种神经元的蛋白质例如Tau、NUDE-1、synapsin1、DARPP32和Munc18/Syntaxin1A复合物的磷酸化作用。神经元的cdk5通常通过与p35/p39蛋白质的结合而活化。然而，Cdk5活性可通过结合p25(一种p35的截短类型)来去调节。p35到p25的转化和随后cdk5活性的去调节可由局部缺血、兴奋性中毒和β-淀粉样肽诱发。因而p25已经牵涉到神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的发病机制，因此作为针对这些疾病的治疗靶点引起了人们的兴趣。Cdk7是一种具有cdc2CAK活性并且结合细胞周期蛋白H的核蛋白。Cdk7已被鉴定为TFIIH转录复合物的成分，其具有RNA聚合酶II的C-末端结构域(CTD)活性。这和由Tat介导的生物化学途径的HIV-1转录调节有关。Cdk8结合细胞周期蛋白C并参与RNA聚合酶II的CTD的磷酸化作用。同样地，cdk9/细胞周期蛋白-T1复合物(P-TEFb复合物)参与RNA聚合酶II对延伸的控制。HIV-1基因组通过病毒反式作用因子Tat经由其与细胞周期蛋白T1的交互作用的转录活化也需要PTEF-b。因此cdk7、cdk8、cdk9和P-TEFb复合物是抗病毒治疗的潜在靶点。在分子水平上，cdk/细胞周期蛋白复合物活性的介导需要一系列刺激性和抑制性的磷酸化或去磷酸化事件。Cdk磷酸化作用由一组cdk活化激酶(CAK)和/或诸如wee1、Myt1和Mik1的激酶来完成。去磷酸化作用由磷酸酯酶例如cdc25(a&c)、pp2a或KAP来完成。Cdk/细胞周期蛋白复合物的活性可进一步由两个家族的内源性细胞蛋白质抑制剂调节Kip/Cip家族或INK家族。INK蛋白特异性地结合cdk4和cdk6。P16ink4(也被称为MTS1)是潜在的肿瘤抑制基因，其在大量原发癌中发生突变或缺失。Kip/Cip家族包含诸如p21Cip1，waf1、p27Kip1和p57kip2等蛋白质。如先前所讨论的，p21被p53诱导且能够灭活cdk2/细胞周期蛋白(E/A)和cdk4/细胞周期蛋白(D1/D2/D3)复合物。在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中已经观察到非典型的低水平p27表达。相反，细胞周期蛋白E在实体瘤中的过表达显示与患者预后不良相关。细胞周期蛋白D1的过表达与食道癌、乳腺癌、鳞状细胞癌和非小细胞肺癌相关。上面已概述了Cdks及其相关蛋白质在增殖细胞中协调和驱动细胞周期的关键性角色。还描述了一些其中cdks起关键作用的生化途径。因此，开发一种采用靶向一类cdks或特定cdks的治疗法来治疗增殖疾病如癌症的单一疗法可能是非常需要的。还可以考虑将cdk抑制剂用于治疗其它病症例如病毒感染、自身免疫疾病和神经变性疾病。当与现存的或新的治疗剂组合治疗时，靶向cdk的治疗在前述疾病的治疗中也可提供临床益处。以cdk为靶点的抗癌治疗可能具有优于多种现有抗肿瘤剂的优点，因为它们不与DNA直接作用，因此降低了继发肿瘤发展的危险。糖原合成酶激酶糖原合成酶激酶-3(GSK3)是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，在人类中以两种广泛表达的同种型存在(GSK3α&βGSK3β)。GSK3参与胚胎发育、蛋白质合成、细胞增殖、细胞分化、微管动力学、细胞运动性和细胞凋亡。因而GSK3涉及疾病状态的进程，例如糖尿病、癌、阿尔茨海默病、中风、癫痫、运动神经元疾病和/或头部外伤。系统发育的GSK3与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)密切相关。被GSK3识别的肽底物共有序列为(Ser/Thr)-X-X-X-(pSer/pThr)，其中X为任意氨基酸(在(n+1)、(n+2)、(n+3)位)，pSer和pThr分别是磷酸化丝氨酸和磷酸化苏氨酸(n+4)。GSK3在(n)位磷酸化第一个丝氨酸或苏氨酸。第(n+4)位的磷酸-丝氨酸或磷酸-苏氨酸是启动GSK3以得到最大底物转换所必需的。GSK3α在Ser21，或GSK3β在Ser9的磷酸化引起GSK3的抑制作用。突变和肽竞争研究已经引出了GSK3磷酸化的N末端通过自动抑制机制能够与磷酸化的肽底物(S/TXXXpS/pT)竞争的模型。也有资料提出GSK3α和GSKβ可以分别由酪氨酸279和216的磷酸化作用进行精细地调节。这些残基向Phe的突变引起体内激酶活性的降低。GSK3β的X射线晶体结构有助于揭示GSK3激活和调节的所有方面。GSK3构了哺乳动物胰岛素应答途径的一部分且能够磷酸化和因此灭活糖原合成酶。由此，通过抑制GSK3而增量调节糖原合成酶活性并由此增量调节糖原合成已被视为对抗II型或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的可能手段，该病症是一种其中机体组织变得对胰岛素刺激有耐受性的病症。肝、脂肪或肌肉组织中的细胞对胰岛素的应答被结合于细胞外胰岛素受体的胰岛素触发。它造成胰岛素受体底物(IRS)蛋白质的磷酸化和随后向细胞膜的募集。IRS蛋白质的进一步磷酸化启动了磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)向细胞膜的聚集，其能够释放出第二信使磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸。它促进3-肌醇磷脂依赖性蛋白质激酶1(PDK1)和蛋白激酶B(PKB或Akt)在膜上的共定位，在那里PDK1激活PKB。PKB能分别通过Ser9或ser21的磷酸化来磷酸化并借此抑制GSK3α及/或GSKβ。GSK3的抑制接着触发糖原合成酶活性的上调。能抑制GSK3的治疗剂因此能够诱发类似于在胰岛素刺激中观察到的那些细胞应答。GSK3的另一个体内底物是真核细胞蛋白质合成起始因子2B(eIF2B)。eIF2B通过磷酸化而失活，因此能够抑制蛋白质生物合成。因此，GSK3的抑制，例如通过“哺乳动物雷帕霉素靶蛋白”(mTOR)的失活，可上调蛋白质生物合成。最后，有一些通过促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)路径，使GSK3被激酶例如促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶1(MAPKAP-K1或RSK)磷酸化而调节GSK3活性的证据。这些资料提示GSK3活性可受到细胞分裂、胰岛素及氨基酸刺激的调控。已知GSK3β也是脊椎动物Wnt信号途径中的一种重要成分。已经证实这条生物化学途径对于正常胚胎发育很重要且可调节正常组织中的细胞增殖。GSK3对于Wnt刺激的应答是被抑制。这可导致GSK3底物例如Axin、腺瘤性结肠息肉病(APC)的基因产物和β-连环蛋白的去磷酸化。Wnt途径的异常调节与许多癌有关。APC和/或β-连环蛋白中的突变常见于结肠直肠癌和其它的肿瘤中。β-连环蛋白也已显示出在细胞附着中的重要性。因此GSK3也可在一定程度上调节细胞附着过程。除了已描述的生化途径外，也有GSK3通过细胞周期蛋白D1的磷酸化来参与细胞分裂的调节、参与转录因子例如c-Jun、CCAAT/增强子结合蛋白α(C/EBPα)、c-Myc和/或其它底物如激活T细胞核因子(NFATc)、热休克因子-1(HSF-1)和c-AMP应答元件结合蛋白(CREB)的磷酸化的资料。GSK3还显示出在调节细胞凋亡中起作用，虽然有组织特异性。GSK3经由促细胞凋亡机理在调节细胞凋亡中的作用可能与其中可发生神经元细胞凋亡的医学病症密切相关。这些病症的例子是头部外伤、中风、癫痫、阿尔茨海默病和运动神经元疾病、进行性核上性麻痹、皮质基底核变性和皮克氏病。在体外已经证实GSK3能够过度磷酸化微管体相关蛋白Tau。Tau的过度磷酸化破坏了它与微管的正常结合，而且可导致细胞内Tau微丝的形成。据信这些微丝的不断蓄积可最终导致神经元功能障碍和变性。因此通过抑制GSK3来抑制Tau的磷酸化可提供一种限制和/或预防神经变性效应的方法。弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞周期的进程是由细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和作为细胞周期负调控蛋白的CDK抑制因子(CDKi)的联合作用来调控的。p27KIP1是细胞周期调控中关键的CDKi，其降解是G1/S的转换所必需的。尽管在增殖的淋巴细胞中缺乏p27KIP1的表达，但已经报道了一些侵袭性B细胞淋巴瘤显示出反常的p27KIP1染色。在此类型的淋巴瘤中发现了p27KIP1异常的高表达。在单变量及多变量分析中，这些发现的临床相关性分析显示，在此类型肿瘤中高水平的p27KIP1的表达是不良的预后指标。这些结果显示弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中有异常的p27KIP1表达，具有不良的临床特征，提示通过与其它细胞周期调节因子蛋白的交互作用可导致该异常的p27KIPl蛋白质失去功能。(Br.J.Cancer.1999Jul；80(9)1427-34.p27KIP1在弥漫性大B细胞淋巴瘤中异常表达并且与不良的临床结果有关。SaezA，SanchezE，Sanchez-BeatoM，CruzMA，ChaconI，MunozE，CamachoFI，Martinez-MonteroJC，MollejoM，GarciaJF，PirisMA.DepartmentofPathology，VirgendelaSaludHospital，Toledo，Spain.)慢性淋巴细胞白血病B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)是西半球最常见的白血病，且每年约有10,000个新病例被诊断(ParkerSL，TongT，BoldenS，WingoPACancerstatistics，1997.Ca.Cancer.J.Clin.475，(1997))。相对于其它形式的白血病，CLL的总的预后良好，即使是最晚期的患者也有3年的存活中位值。与先前使用的以烷化剂为基础的治疗相比，加入氟达拉滨作为CLL症状患者的起始治疗可导致较高比率的完全响应(27％对3％)和无进展的存活期(33对17个月)。虽然在治疗后达到临床上的完全响应是改进CLL存活率的最初步骤，但多数患者并未达到完全缓解或对氟达拉滨没有反应。再者，所有用氟达拉滨治疗的CLL患者最后都复发，因而使其只能用作单纯的舒缓性药剂(RaiKR，PetersonB，EliasL，ShepherdL，HinesJ，NelsonD，ChesonB，KolitzJ，SchifferCAArandomizedcomparisonoffludarabineandchlorambucilforpatientswithpreviouslyuntreatedchroniclymphocyticleukemia.ACALGBSWOG，CTG/NCI-CandECOGInter-GroupStudy.Blood88141a，1996(摘要552，suppl1)。因此，如果想实现该疾病治疗的进一步改进，必需鉴定具有补充氟达拉滨的细胞毒性和去除由固有的CLL耐药性因子诱发的耐药性的新作用机制的新药剂。关于CLL患者对治疗反应较差和不良存活率的研究得最为广泛的标准预测因子是异常的p53功能，其以点突变或染色体17p13缺失为特征。的确，事实上对烷化剂或嘌呤类似物的治疗没有反应已在那些具有异常p53功能的CLL患者的多种单一机构的病例系列中被证明。一种有能力克服与CLL的p53突变有关的抗药性的治疗剂的引入，将可能为成为该病治疗的重要进步。细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂福拉利多(flavopiridol)和CYC202在体外可诱发来自B细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)的恶性细胞的凋亡。福拉利多给药造成对caspase3活性的刺激和p27(kip1)的caspase-依赖性的分解，p27是一种细胞周期的负调控因子，其在B-CLL中过表达。(Blood.1998Nov15；92(10)3804-16Flavopiridolinducesapoptosisinchroniclymphocyticleukemiacellsviaactivationofcaspase-3withoutevidenceofbcl-2modulationordependenceonfunctionalp53.ByrdJC，ShinnC，WaselenkoJK，FuchsEJ，LehmanTA，NguyenPL，FlinnIW，DiehlLF，SausvilleE，GreverMR)。大量抗癌剂在如下文详细描述的本发明的组合中找到了应用。本发明的目的是提供抑制或调节(特别是抑制)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成酶激酶(如GSK-3)活性的吡唑化合物以及两种或两种以上抗癌剂的治疗组合。与组合的各组分所显示的各自的作用相比，该组合可具有对抗肿瘤细胞生长的有益地有效作用。现有技术来自DuPont的WO02/34721公开了一种作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的茚并[1，2-c]吡唑-4-酮。来自BristolMyersSquibb的WO01/81348描述了5-硫-、亚磺酰基-和磺酰基吡唑并[3，4-b]-吡啶作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的用途。同样来自BristolMyersSquibb的WO00/62778公开了一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂。来自Cyclacel的WO01/72745A1描述了2-取代的4-杂芳基-嘧啶及其制备、包含它们的药物组合物和其作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂的用途以及其在治疗增殖性疾病例如癌症、白血病、银屑病等中的用途。来自Agouron的WO99/21845描述了一种用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的4-氨基噻唑衍生物。该发明还涉及包含该化合物的药物组合物的治疗或预防用途，和通过给予有效量的该化合物来治疗恶性疾病和其它疾病的方法。来自Agouron的WO01/53274公开了一种作为CDK激酶抑制剂的化合物，其可包含连接到含N杂环基团的被酰胺取代的苯环。WO01/98290(Pharmacia&Upjohn)公开了一种作为蛋白激酶抑制剂的3-氨基羰基-2-酰胺基-噻吩衍生物。来自Agouron的WO01/53268和WO01/02369公开了通过抑制蛋白激酶例如细胞周期蛋白依赖性激酶或酪氨酸激酶来调节或抑制细胞增殖的化合物。Agouron的化合物具有直接地或经由CH＝CH或CH＝N基团连接至吲唑环的3-位的芳基或杂芳基环。WO00/39108和WO02/00651(两者皆属于DuPont医药)描述了杂环化合物，它是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，尤其是Xa因子和凝血酶的抑制剂。据称该化合物可用作抗凝血剂或用于预防血栓栓塞症。US2002/0091116(Zhu等人)、WO01/19798和WO01/64642各自公开了作为Xa因子抑制剂的不同组的杂环化合物。公开和例举了一些1-取代的吡唑甲酰胺类化合物。US6,127,382，WO01/70668、WO00/68191、WO97/48672，WO97/19052和WO97/19062(均属于Allergan)各自公开了用于治疗包括癌在内的各种过度增殖疾病的具有类视色素活性的化合物。WO02/070510(拜耳)描述了一种用于治疗心血管疾病的氨基-二羧酸化合物。虽然一般性地提及了吡唑类，但在此份文件中没有吡唑的特定实施例。WO97/03071(KnollAG)公开了一种用于治疗中枢神经系统病症的杂环基-甲酰胺衍生物。一般性地提及了吡唑作为杂环基的例子，但是没有公开或例举具体的吡唑化合物。WO97/40017(NovoNordisk)描述了作为蛋白酪氨酸磷酸酶的调节剂的化合物。WO03/020217(Univ.Connecticut)公开了一种用于治疗神经病症的大麻素受体调节剂吡唑3-酰胺。其中描述了(第15页)该化合物可被用于癌症化疗中，但并不清楚该化合物作为抗癌剂是否有效或其是否为了其它目的而给药。WO01/58869(BristolMyersSquibb)公开了可用于治疗多种疾病的大麻素受体调节剂。所预见的主要用途为治疗呼吸疾病，尽管提及了癌的治疗。WO01/02385(AventisCropScience)公开了作为杀真菌剂的1-(喹啉-4-基)-IH-吡唑衍生物。其中公开了作为合成中间体的1-未取代的吡唑。WO2004/039795(Fujisawa)公开了作为载脂蛋白B分泌抑制剂的包含1-取代的吡唑基团的酰胺。据称该化合物可用于治疗高血脂等病症。WO2004/000318(CellularGenomics)公开了作为激酶调节剂的各种氨基-取代的单环类。无吡唑类的例举化合物。发明概述本发明提供了具有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制或调节活性的吡唑化合物与两种或两种以上其它抗癌剂的组合，其中所述组合具有对抗异常细胞生长的功效。因此，例如，预期本发明的组合可用于减轻或降低癌症的发病率。因此，一方面，本发明提供了具有式(0)的化合物与两种或两种以上其它抗癌剂的组合或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中X是基团R1-A-NR4-或者5-或6-元的碳环或杂环；A是价键、SO2、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；Y是价键或长度为1、2或3个碳原子的亚烷基链；R1是氢；具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或者任选被一个或一个以上取代基取代的C1-8烃基，所述取代基选自卤素(例如氟)、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，且其中烃基的1或2个碳原子可以任选被选自O、S、NH、SO、SO2的原子或基团代替；R2是氢；卤素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基；R3选自氢和具有3-12个环成员的碳环和杂环基团；且R4是氢或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基。在一个实施方案中，本发明提供了具有式(I0)的化合物与两种或两种以上其它抗癌剂的组合或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中X是基团R1-A-NR4-或者5-或6-元的碳环或杂环；A是价键、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；Y是价键或长度为1、2或3个碳原子的亚烷基链；R1是氢；具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或任选被一个或一个以上取代基取代的C1-8烃基，所述取代基选自卤素(例如氟)、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，且其中烃基的1或2个碳原子可以任选被选自O、S、NH、SO、SO2的原子或基团代替；R2是氢；卤素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基；R3选自氢和具有3-12个环成员的碳环和杂环基团；且R4是氢或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基。在另一个实施方案中，本发明提供了具有式(I)的化合物与两种或两种以上抗癌剂的组合或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中X是基团R1-A-NR4-；A是价键、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；Y是价键或长度为1、2或3个碳原子的亚烷基链；R1是氢；具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或任选被一个或一个以上取代基取代的C1-8烃基，所述取代基选自卤素(例如氟)、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，且其中烃基的1或2个碳原子可以任选被选自O、S、NH、SO、SO2的原子或基团代替；R2是氢；卤素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基；R3选自氢和具有3-12个环成员的碳环和杂环基团；且R4是氢或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基。下列任选限制条件中的任何一个或多个的任何组合均可适用于式(0)、(I0)、(I)和其亚组的化合物(a-i)如果A是价键且Y-R3是烷基、环烷基、任选取代的苯基或任选取代的苯基烷基，则R1不是取代或未取代的二氢萘、二氢色满、二氢苯并二氢噻喃(dihydrothiochroman)、四氢喹啉或四氢苯并呋喃基团。(a-ii)X和R3各自不是含有马来酰亚胺基团的部分，其中马来酰亚胺基团具有与其3-和4-位连接的氮原子。(a-iii)R1不是含有嘌呤核苷基团的部分。(a-iv)X和R3各自不是含有环丁烯-1，2-二酮基团的部分，其中环丁烯-1，2-二酮基团具有与其3-和4-位连接的氮原子。(a-v)R3不是含有4-单取代的或4，5-二取代的2-吡啶基或2-嘧啶基或者5-单取代的或5，6-二取代的1，2，4-三嗪-3-基或3-哒嗪基的部分。(a-vi)X和R3各自不是含有与取代或未取代的吡啶、二嗪或三嗪基团连接的取代或未取代的吡唑-3-基胺基团的部分。(a-vii)如果A是C＝O且Y-R3是烷基、环烷基、任选取代的苯基或任选取代的苯基烷基，则R1不是取代或未取代的四氢萘基、四氢喹啉基、四氢色满基或四氢苯并二氢噻喃基。(a-viii)如果R3是H且A是价键，R1不是含有二-芳基(bis-aryl)、二-杂芳基(bis-heteroaryl)或芳基杂芳基的部分。(a-ix)R3不是含有1，2，8，8a-四氢-7-甲基-环丙烯并[c]吡咯并[3，2，e]吲哚-4-(5H)-酮基团的部分。(a-x)如果Y是价键，R3是氢，A是CO且R1是取代的苯基，苯基上的各取代基均不是基团CH2-P(O)RxRy，其中Rx和Ry各自选自烷氧基和苯基。(a-xi)X不是4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基咪唑-2-基羰基氨基。在另一个实施方案中，本发明提供了具有式(Ia)的化合物与两种或两种以上其它抗癌剂的组合或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中X是基团R1-A-NR4-；A是价键、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；Y是价键或长度为1、2或3个碳原子的亚烷基链；R1是具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或任选被一个或一个以上取代基取代的C1-8烃基，所述取代基选自氟、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，且其中烃基的1或2个碳原子可以任选被选自O、S、NH、SO、SO2的原子或基团代替；R2是氢；卤素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基；R3选自氢和具有3-12个环成员的碳环和杂环基团；且R4是氢或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基。下列任选限制条件中的任何一个或多个的任何组合均可适用于式(Ia)和其亚组的化合物以上限制条件(a-i)至(a-xi)。(b-i)R3不是桥连的氮杂二环基团。(b-ii)如果A是价键，则R3不是含有未取代的或取代的苯基的部分，所述苯基在其邻位连接有取代或未取代的氨基甲酰基或氨基硫羰基。(b-iii)如果A是价键，则R3不是含有异喹啉或喹喔啉基团的部分，所述异喹啉和喹喔啉基团各自连接有取代或未取代的哌啶或哌嗪环。(b-iv)如果A是价键且R1是烷基，则R3不是含有噻三嗪(thiatriazine)基团的部分。(b-v)如果R1或R3含有其中具有S(＝O)2环成员的杂环与碳环稠合的部分，所述碳环不是取代或未取代的苯环。(b-vi)如果A是价键，R1不是芳基烷基、杂芳基烷基或哌啶基烷基，它们各自连接有选自如下的取代基氰基，和取代或未取代的氨基，氨基烷基，脒，胍，和氨基甲酰基。(b-vii)如果X是基团R1-A-NR4-，A是价键且R1是非芳族基团，则R3不是直接与5，6-稠合的二环杂芳基连接的六元单环芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，本发明提供了具有式(Ib)的化合物与两种或两种以上其它抗癌剂的组合或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中X是基团R1-A-NR4-；A是价键、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；Y是价键或长度为1、2或3个碳原子的亚烷基链；R1是具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或任选被一个或一个以上取代基取代的C1-8烃基，所述取代基选自氟、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，且其中烃基的1或2个碳原子可以任选被选自O、S、NH、SO、SO2的原子或基团代替；R2是氢；卤素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基；R3选自具有3-12个环成员的碳环和杂环基团；且R4是氢或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基。下列任选限制条件中的任何一个或多个的任何组合均可适用于式(Ib)和其亚组的化合物限制条件(a-i)至(a-vii)、(a-ix)和(a-xi)。限制条件(b-i)至(b-vii)。(c-i)如果A是价键，R1不是取代的芳基烷基、杂芳基烷基或哌啶基烷基。(c-ii)如果X是氨基或烷基氨基且Y是价键，R3不是二取代的噻唑基，其中取代基之一选自氰基和氟代烷基。在限制条件(a-iii)中对嘌呤核苷基团的提及指的是取代的和未取代的嘌呤基团，其连接有单糖基团(例如戊糖或己糖)或单糖基团的衍生物，例如脱氧单糖基团或取代的单糖基团。在限制条件(b-i)中对桥连氮杂二环基团的提及指的是其中二环烷烃的一个碳原子已经被氮原子代替的二环烷烃桥环体系。在该桥环体系中，两个环共用两个以上的原子，参见例如AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，WileyInterscience，第131-133页，1992。以上式(I)、(Ia)和(Ib)中的限制条件(a-i)至(a-x)、(b-i)至(b-vii)、(c-i)和(c-ii)涉及下列现有技术文献中的公开内容。(a-i)US2003/0166932，US6,127,382，US6,093,838(a-ii)WO03/031440(a-iii)WO03/014137(a-iv)WO02/083624(a-v)WO02/064586(a-vi)WO02/22608，WO02/22605，WO02/22603&WO02/22601(a-vii)WO97/48672，WO97/19052(a-viii)WO00/06169(a-ix)US5,502,068(a-x)JP07188269(b-i)WO03/040147(b-ii)WO01/70671(b-iii)WO01/32626(b-iv)WO98/08845(b-v)WO00/59902(b-vi)US6,020,357，WO99/32454&WO98/28269(b-vii)WO2004/012736(c-i)US6,020,357，WO99/32454&WO98/28269(c-ii)US2004/0082629上述任选限制条件(a-i)至(a-xi)、(b-i)至(b-vii)、(c-i)至(c-ii)中的任何一个或多个的任何组合也均可适用于本文所定义的式(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和其亚组的化合物或者其盐或互变异构体或溶剂合物。在本发明的下列方面和实施方案中，对“本发明的组合”的提及指的是式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物与两种或两种以上其它抗癌剂的组合。除非上下文给出其它含义，否则与在本申请的其它部分中一样，在本部分中，对式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物的提及包括本文所定义的所有其它亚组。术语‘亚组’包括本文所定义的所有优选项、例子和具体化合物。此外，对式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和其亚组的化合物的提及包括下文所讨论的其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式。优选地，其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物。更优选地，其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物。对具体的其它抗癌剂的提及包括其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式，例如，本文所讨论的那些。优选地，其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物。更优选地，其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物。本发明还提供了·用于在哺乳动物中减轻或降低包括异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的发病率的本发明的组合。·用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症的本发明的组合。·预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症的方法，该方法包括对需要其的个体施用本发明的组合。·减轻或降低由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症的发病率的方法，该方法包括对需要其的个体施用本发明的组合。·在哺乳动物中减轻或降低包括异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的发病率的方法，该方法包括对哺乳动物施用抑制异常细胞生长有效量的本发明的组合。·在哺乳动物中治疗包括异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的方法，该方法包括对哺乳动物施用抑制异常细胞生长有效量的本发明的组合。·用于在哺乳动物中抑制肿瘤生长的本发明的组合。·在哺乳动物中抑制肿瘤生长的方法，该方法包括对哺乳动物施用抑制肿瘤生长有效量的本发明的组合。·用于抑制肿瘤细胞生长的本发明的组合。·抑制肿瘤细胞生长的方法，该方法包括使肿瘤细胞与施用于哺乳动物的抑制肿瘤细胞生长有效量的本发明的组合接触。·包含本发明的组合和可药用载体的药物组合物。·用在药物中的本发明的组合。·本发明的组合在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗本文所公开的任意一种疾病状态或病症。·治疗或预防本文所公开的任意一种疾病状态或病症的方法，该方法包括对患者(例如需要其的患者)施用本发明的组合。·减轻或降低本文所公开的疾病状态或病症的发病率的方法，该方法包括对患者(例如需要其的患者)施用本发明的组合。·在哺乳动物患者中诊断和治疗癌症的方法，该方法包括(i)筛选患者以确定患者患有的或可能将罹患的癌症是否是对如下治疗敏感的癌症用具有对抗细胞周期蛋白依赖性激酶的活性的化合物和两种或两种以上其它抗癌剂进行的治疗；和(ii)如果表明这些患者的疾病或病症是敏感的，然后对患者施用本发明的组合。·本发明的组合在制备药物中的用途，所述药物用于在已经被筛选并且已经被确定患有癌症或具有罹患癌症的危险的患者中治疗或预防癌症，所述癌症对用具有对抗细胞周期蛋白依赖性激酶的活性的化合物和两种或两种以上其它抗癌剂进行的治疗敏感。·在患者中治疗癌症的方法，其包括以在所述癌症的治疗中具有疗效的量和施用方案对所述患者施用本发明的组合。·在需要其的患者中预防、治疗或控制(managing)癌症的方法，所述方法包括对所述患者施用预防或治疗有效量的本发明的组合。·本发明的组合在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生抗癌作用。·包含本发明的组合的小盒(kit)。·在温血动物如人中治疗癌症的方法，其包括对所述动物施用有效量的本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)或其亚组的化合物并相继例如在前或在后或同时施用有效量的两种或两种以上其它抗癌剂。·用于抗癌治疗的药盒(pharmaceuticalkit)，其包含剂型形式的本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和其亚组的化合物和也为剂型形式的两种或两种以上其它抗癌剂(例如其中的剂型被一起包装在共同的外包装中)。·在哺乳动物中组合癌症治疗的方法，其包括施用治疗有效量的本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和其亚组的化合物和治疗有效量的两种或两种以上其它抗癌剂。·本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和其亚组的化合物，其用于与两种或两种以上其它抗癌剂组合治疗以在哺乳动物中减轻或降低包括异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的发病率。·本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和其亚组的化合物，其用于与两种或两种以上其它抗癌剂组合治疗以在哺乳动物中抑制肿瘤生长。·本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和其亚组的化合物，其用于与两种或两种以上其它抗癌剂组合治疗以在需要其的患者中预防、治疗或控制癌症。·本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和其亚组的化合物，其用于在患有癌症的患者中提高或增强响应率，其中所述患者正在用两种或两种以上其它抗癌剂进行治疗。·在患有癌症的患者中提高或增强响应率的方法，其中所述患者正在用两种或两种以上其它抗癌剂进行治疗，该方法包括对患者与两种或两种以上其它抗癌剂组合施用本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和其亚组的化合物。·本发明的组合在制备药物中的用途，所述药物用于本文所定义的任何治疗用途。在每一种上述用途、方法和本发明的其它方面以及下文所列出的本发明的任何方面和实施方案中，对本文所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和其亚组的化合物的提及在其范围内包括所述化合物的盐或溶剂合物或互变异构体或N-氧化物。本发明还提供了其它组合、用途、方法、化合物和工艺，如下文权利要求中所列出的那样。一般的优选含义和定义本文所用的用于细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和糖原合成酶激酶(GSK，例如GSK-3)活性的术语“调节”旨在定义激酶生物学活性水平的变化。因此，调节包括实现相关激酶活性增加或降低的生理学变化。在后者的情况下，可以将调节描述为“抑制”。调节可以直接或间接发生，可以由任何机理且在任何生理学水平上介导，包括例如在基因表达(包括例如转录、翻译和/或翻译后修饰)水平上、在编码直接或间接作用于细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成酶激酶-3(GSK-3)活性水平的调控元素的基因的表达水平上或在酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成酶激酶-3(GSK-3))活性水平上介导(例如由变构机理、竞争抑制、活性位点灭活、反馈抑制通路干扰等介导)。因此，调节可以表示细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成酶激酶-3(GSK-3)的升高的/抑制的表达或者超-或低-表达，包括基因扩增(即多个基因拷贝)和/或转录作用引起的表达增加或减少以及突变引起的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成酶激酶-3(GSK-3)的高-(或低-)活性和(灭活)活化(包括(灭活)活化)。术语“调节的”和“进行调节”应做相应解释。本文所用的术语“介导的”，例如与本文所述的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成酶激酶-3(GSK-3)结合使用(和用于利用各种生理学过程、疾病、状态、病症、治疗、处理或干预)的该术语旨在起限制性作用，使得使用该术语的各种过程、疾病、状态、病症、处理和干预是其中细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成酶激酶-3(GSK-3)发挥生物学作用的那些。在该术语用于疾病、状态或病症的情况下，细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成酶激酶-3(GSK-3)所发挥的生物学作用可以是直接或间接的，并且对于疾病、状态或病症的症状表现(或其病因学或进展)而言可以是必要的和/或充分的。因此，细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成酶激酶-3(GSK-3)活性(且特别是异常水平的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成酶激酶-3(GSK-3)活性，例如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成酶激酶-3(GSK-3)超表达)无需必需是疾病、状态或病症的直接原因更正确地说，认为CDK-和/或GSK-(例如GSK-3-)介导的疾病、状态或病症包括其中仅部分涉及CDK和/或GSK-3的具有多因素病因和复合进展的那些。在该术语用于治疗、预防或干预的情况下(例如在本发明的“CDK-介导的治疗”和“GSK-3-介导的预防”中)，CDK和/或GSK-3所发挥的作用可以是直接或间接的，并且对于治疗、预防或干预的结果而言可以是必要的和/或充分的。术语“干预”是本文所用的一个技术用语，用于定义在任意水平上实现生理学变化的任何力量。因此，干预可以包括任何生理学过程、事件、生物化学通路或细胞/生物化学事件的诱导或抑制。本发明的干预通常实现(或有助于)疾病或病症的治疗、处理或预防。本发明的组合是产生治疗有效作用的两种或两种以上抗癌剂与式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和其亚组的化合物的组合。术语“有效(的)”包括有利的作用，如累加作用、协同作用、副作用减少、毒性降低、疾病进展所需时间增加、存活时间延长、一种活性剂对另一种活性剂增敏或复敏(resensitization)或者响应率提高。有利地，有效作用可使得施用于患者的每种或一种组分剂量降低，从而降低化疗的毒性，同时产生和/或保持相同的疗效。本文中的“协同”作用指的是由组合产生的大于组合中组分单独存在时的疗效总和的疗效。本文中的“累加”作用指的是由组合产生的大于组合中任一组分单独存在时的疗效的疗效。本文所用的术语“响应率”在实体瘤的情况下指的是在给定时间点例如12周肿瘤尺寸的减小程度。因此，例如，50％响应率意指肿瘤尺寸减小50％。本文对“临床响应”的提及指的是50％或更大的响应率。在本文中“部分响应”被定义为响应率小于50％。本文所用的用于两种或两种以上化合物和/或活性剂(在本文中也称为组分)的术语“组合”可以定义其中两种或两种以上化合物/活性剂联合的物质。本文中的术语“组合的”和“进行组合”应做相应解释。组合中两种或两种以上化合物/活性剂的联合可以是物理性的或非物理性的。物理性联合的组合化合物/活性剂的例子包括·包含混合(例如在同一个单位剂量内)的两种或两种以上化合物/活性剂的组合物(例如单个制剂)；·包含其中两种或两种以上化合物/活性剂被化学/物理化学性结合(例如通过交联、分子附聚或与常见介质部分键合而结合)的物质的组合物；·包含其中两种或两种以上化合物/活性剂被化学/物理化学性共同包装(例如，分布在脂囊泡、颗粒(例如微粒或纳米粒)或乳滴上或分布在其内)的物质的组合物；·其中两种或两种以上化合物/活性剂被共同包装或共同存在(例如作为一组单位剂量的一部分)的药盒、药包或患者包；非物理性联合的组合化合物/活性剂的例子包括·包含两种或两种以上化合物/活性剂中的至少一种以及临时联合至少一种化合物以形成两种或两种以上化合物/活性剂的物理联合的说明书的物质(例如非单个制剂)；·包含两种或两种以上化合物/活性剂中的至少一种以及用于与两种或两种以上化合物/活性剂组合治疗的说明书的物质(例如非单个制剂)；·包含两种或两种以上化合物/活性剂中的至少一种以及用于施用于其中已经(或正在)施用两种或两种以上化合物/活性剂中的其它化合物/活性剂的患者群体的说明书的物质；·包含特别适于与两种或两种以上化合物/活性剂中的其它化合物/活性剂组合使用的量或形式的两种或两种以上化合物/活性剂中的至少一种的物质。本发明的组合包含三种或三种以上组分(a)式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和其亚组的化合物；和(b)两种或两种以上其它抗癌剂。本文所用的术语“组合治疗”旨在定义包括使用两种或两种以上化合物/活性剂的组合(如上文所定义)的治疗。因此，在本申请中对“组合治疗”、“组合”和化合物/活性剂“组合”使用的提及可以指的是作为同一总治疗方案的一部分进行施用的化合物/活性剂。如此以来，两种或两种以上化合物/活性剂中的每一种的剂量学可以不同每一种可以在相同时间或在不同时间施用。因此，应当理解的是组合的化合物/活性剂可以在同一药物制剂中(即一起)或在不同的药物制剂中(即独立地)被相继(例如在前或在后)或同时施用。在同一制剂中同时施用是以单个制剂的形式进行施用，而在不同药物制剂中同时施用是非单个制剂的形式。组合治疗中两种或两种以上化合物/活性剂中的每一种的剂量学也可以因施用途径而不同。本文所用的术语“药盒”定义一组一个或一个以上单位剂量的药物组合以及给药手段(例如测量装置)和/或递送手段(例如吸入器或注射器)，任选全部包含在共同的外包装内。在包含两种或两种以上化合物/活性剂的组合的药盒中，各化合物/活性剂可以是单个制剂或非单个制剂。单位剂量可以包含在泡罩包装内。药盒还可以任选包含使用说明书。本文所用的术语“药包”定义一组一个或一个以上单位剂量的药物组合物，任选包含在共同的外包装内。在包含两种或两种以上化合物/活性剂的组合的药包中，各化合物/活性剂可以是单个制剂或非单个制剂。单位剂量可以包含在泡罩包装内。药包还可以任选包含使用说明书。本文所用的术语“患者包”定义一种给患者开具的包装，其含有用于整个疗程的药物组合物。患者包通常含有一个或一个以上泡罩包装。在药剂师从大批供应分出患者的药物供应时，患者包优于传统处方，因为患者总是能获取包含在患者包中的包装插页，在患者处方中其通常是缺失的。已经证明包括包装插页可提高患者对医师说明的顺应性。相对于各化合物/活性剂独立施用时的疗效，本发明的组合可产生治疗有效作用。除非上下文另有说明，否则下列一般的优选含义和定义适用于部分X、Y、Rg、R1至R4中的每一个部分和其任何亚定义、亚组或实施方案。在本说明书中，除非上下文另有说明，否则对式(I)的提及包括式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的亚组、例子或实施方案。因此，例如，尤其是对其中涉及式(I)的治疗用途、药物制剂和制备化合物的工艺的提及也被认为提及了式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的亚组、例子或实施方案。类似地，除非上下文另有说明，否则在对式(I)化合物给出优选含义、实施方案和例子的情况下，它们也适用于式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的亚组、例子或实施方案。除非上下文另有说明，否则对本文所用的“碳环”和“杂环”基团的提及既包括芳族环系，又包括非芳族环系。因此，例如，术语“碳环和杂环基团”在其范围内包括芳族的、非芳族的、不饱和的、部分饱和的和完全饱和的碳环和杂环环系。一般而言，这类基团可以是单环的或二环的，可以含有例如3-12个环成员，更通常是5-10个环成员。单环基团的例子是含有3、4、5、6、7和8个环成员、更通常是3-7个、优选5或6个环成员的基团。二环基团的例子是含有8、9、10、11和12个环成员、更通常是9或10个环成员的那些。碳环或杂环基团可以是具有5-12个环成员、更通常是5-10个环成员的芳基或杂芳基。本文所用的术语“芳基”指的是具有芳族特征的碳环基团，术语“杂芳基”在本文中用于表示具有芳族特征的杂环基团。术语“芳基”和“杂芳基”包括其中一个或一个以上的环是非芳族的多环(例如二环)环系，条件是至少一个环是芳族的。在这类多环体系中，基团可以通过芳族环或通过非芳族环连接。芳基或杂芳基可以是单环或二环基团，可以是未取代的或被一个或一个以上取代基取代，例如被一个或一个以上本文所定义的基团R10取代。术语“非芳族基团”包括没有芳族特征的不饱和环系、部分饱和的和完全饱和的碳环和杂环环系。术语“不饱和的”和“部分饱和的”指的是其中环结构含有共用一个以上价键的原子、即环含有至少一个重键例如C＝C、C≡C或N＝C键的环。术语“完全饱和的”指的是其中环原子之间不存在重键的环。饱和的碳环基团包括下文所定义的环烷基。部分饱和的碳环基团包括下文所定义的环烯基，例如环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。环烯基的其它例子有环己烯基。杂芳基的例子有含有5-12个环成员、更通常是5-10个环成员的单环和二环基团。杂芳基可以是例如五元或六元单环或由稠合的五和六元环或两个稠合的六元环或者作为一个另外的例子由两个稠合的五元环形成的二环结构。每个环可以含有至多约4个杂原子，所述杂原子通常选自氮、硫和氧。通常杂芳基环含有至多4个杂原子，更通常含有至多3个杂原子，更通常含有至多2个、例如1个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可能是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或者基本上是非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。一般而言，包括环的任何氨基取代基在内的杂芳基中存在的碱性氮原子数小于5。五元杂芳基的例子包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑和四唑基团。六元杂芳基的例子包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。二环杂芳基可以是例如选自以下的基团a)与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的苯环；b)与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡啶环；c)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的嘧啶环；d)与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡咯环；e)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡唑环；f)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的咪唑环；g)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的噁唑环；h)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的异噁唑环；i)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的噻唑环；j)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的异噻唑环；k)与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的噻吩环；l)与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的呋喃环；m)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的噁唑环；n)与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的异噁唑环；o)与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的环己基环；和p)与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的环戊基环。含有与另一个五元环稠合的五元环的二环杂芳基的具体例子包括但不限于咪唑并噻唑(例如咪唑并[2，1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并[1，2-a]咪唑)。含有与五元环稠合的六元环的二环杂芳基的具体例子包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、异苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、中氮茚、二氢吲哚、二氢异吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶)、三唑并嘧啶(例如[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶)、苯并间二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶(例如吡唑并[1，5-a]吡啶)基团。含有两个稠合的六元环的二环杂芳基的具体例子包括但不限于喹啉、异喹啉、色满、苯并二氢噻喃、色烯、异色烯、色满、异色满、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基团。杂芳基的一个亚组包括吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色满基、苯并二氢噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑、苯并噻唑基和苯并异噻唑、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、嘌呤基(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、色烯基、异色烯基、异色满基、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。含有芳族环和非芳族环的多环芳基和杂芳基的例子包括四氢萘、四氢异喹啉、四氢喹啉、二氢苯并噻吩(dihydrobenzthiene)、二氢苯并呋喃、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、4，5，6，7-四氢苯并呋喃、二氢吲哚和茚满基团。碳环芳基的例子包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。非芳族杂环基团的例子包括未取代的或取代的(被一个或一个以上基团R10取代)具有3-12个环成员、通常是4-12个环成员、更通常是5-10个环成员的杂环基团。这类基团可以例如是单环的或二环的，并且通常具有1-5个杂原子环成员(更通常是1、2、3或4个杂原子环成员)，所述杂原子通常选自氮、氧和硫。当存在硫时，在毗连的原子和基团允许的情况下，其可以以-S-、-S(O)-或-S(O)2-的形式存在。杂环基团可含有例如环状醚部分(例如在四氢呋喃和二噁烷中)、环状硫醚部分(例如在四氢噻吩和二噻烷中)、环状胺部分(例如在吡咯烷中)、环状酰胺部分(例如在吡咯烷酮中)、环状硫代酰胺、环状硫代酸酯、环状酯部分(例如在丁内酯中)、环状砜(例如在环丁砜和环丁烯砜(sulpholene)中)、环状亚砜、环状磺酰胺和其组合(例如吗啉和硫吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。杂环基团的其它例子是含有环状脲部分的那些(例如在咪唑烷-2-酮中)。在杂环基的一个亚组中，杂环基含有环状醚部分(例如在四氢呋喃和二噁烷中)、环状硫醚部分(例如在四氢噻吩和二噻烷中)、环状胺部分(例如在吡咯烷中)、环状砜(例如在环丁砜和环丁烯砜中)、环状亚砜、环状磺酰胺和其组合(例如硫吗啉)。单环非芳族杂环基团的例子包括5-、6-和7-元单环杂环基团。具体例子包括吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪。另外的例子包括硫吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特别是硫吗啉)。此外的例子还包括氮杂环丁烷、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶如N-甲基哌啶。非芳族杂环基的一个优选的亚组由饱和基团如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、硫吗啉S，S-二氧化物、哌嗪、N-烷基哌嗪和N-烷基哌啶组成。非芳族杂环基的另一个亚组由吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、硫吗啉S，S-二氧化物、哌嗪和N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪组成。杂环基的一个具体亚组由吡咯烷、哌啶、吗啉和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)和任选的硫吗啉组成。非芳族碳环基团的例子包括环烷基如环己基和环戊基、环烯基如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基以及环己二烯基、环辛四烯、四氢萘次甲基和萘烷基。优选的非芳族碳环基团是单环，最优选是饱和的单环。典型的例子有三、四、五和六元饱和碳环，例如任选取代的环戊基和环己基环。非芳族碳环基团的一个亚组包括未取代的或取代的(被一个或一个以上基团R10取代)单环基团，特别是饱和的单环基团，例如环烷基。这类环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；更通常是环丙基、环丁基、环戊基和环己基，特别是环己基。非芳族环状基团的其它例子包括桥环体系如二环烷烃和氮杂二环烷烃，但是这类桥环体系一般是次优选的。“桥环体系”意指其中两个环共用两个以上原子的环系，参见例如AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，WileyInterscience，第131-133页，1992。桥连环系的例子包括二环[2.2.1]庚烷、氮杂-二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、氮杂-二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.1]辛烷和氮杂-二环[3.2.1]辛烷。桥连环系的一个具体例子是1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基。在本文提及碳环和杂环基团的情况下，除非上下文另有说明，否则碳环或杂环可能是未取代的或者被一个或一个以上取代基R10取代，所述R10选自卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环和杂环基团；基团Ra-Rb，其中Ra是价键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb选自氢、具有3-12个环成员的碳环和杂环基团和C1-8烃基，所述C1-8烃基任选被一个或一个以上选自羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环和杂环基团的取代基取代，并且其中C1-8烃基的一个或一个以上碳原子可以任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替；Rc选自氢和C1-4烃基；且X1是O、S或NRc，X2是＝O、＝S或＝NRc。在取代基R10包含或包括碳环或杂环基团的情况下，所述碳环或杂环基团可以是未取代的或者可以本身被一个或一个以上另外的取代基R10取代。在式(I)化合物的一个亚组中，这类另外的取代基R10可以包括碳环或杂环基团，其本身通常不进一步被取代。在式(I)化合物的另一个亚组中，所述另外的取代基不包括碳环或杂环基团，而是选自上文在R10的定义中列出的基团。可以选择取代基R10以便它们含有不超过20个非氢原子，例如不超过15个非氢原子，例如不超过12个或11个或10个或9个或8个或7个或6个或5个非氢原子。在碳环和杂环基团具有一对位于毗连环原子上的取代基的情况下，两个取代基可以连接从而形成环状基团。因此，两个毗连的基团R10与它们所连接的碳原子或杂原子一起可以形成5-元杂芳基环或5-或6-元非芳族碳环或杂环，其中所述的杂芳基和杂环基含有至多3个选自N、O和S的杂原子环成员。例如，位于环的毗连碳原子上的一对毗连的取代基可以经由一个或一个以上杂原子和任选取代的亚烷基连接以形成稠合的氧杂-、二氧杂-、氮杂-、二氮杂或氧杂-氮杂-环烷基。这类连接的取代基的例子包括卤素取代基的例子包括氟、氯、溴和碘。特别优选氟和氯。在上文和下文所用的式(I)化合物的定义中，术语“烃基”是一个通称术语，其包括具有全碳骨架并由碳和氢原子组成的脂肪族、脂环族和芳族基团，另有说明的情况除外。在某些情况下，如本文所定义，构成碳骨架的一个或一个以上碳原子可以被规定的原子或原子团代替。烃基的例子包括烷基、环烷基、环烯基、碳环芳基、链烯基、炔基、环烷基烷基、环烯基烷基和碳环芳烷基、芳烯基和芳炔基。这类基团可以是未取代的或者在有说明的情况下如本文所定义被一个或一个以上取代基取代。除非上下文另有说明，否则下文表述的例子和优选含义适用于在式(I)化合物的取代基的各种定义中提及的各烃基取代基或含烃基的取代基。优选的非芳族烃基是饱和基团如烷基和环烷基。例如，一般而言，除非上下文另有说明，否则烃基可以具有至多8个碳原子。在具有1-8个碳原子的烃基亚组内，具体例子有C1-6烃基，如C1-4烃基(例如C1-3烃基或C1-2烃基)、任何各个数值的具体例子或选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烃基的数值的组合。术语“烷基”既涵盖直链烷基，又涵盖支链烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基、正-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基和正-己基及其异构体。在具有1-8个碳原子的烷基亚组内，具体例子是C1-6烷基，如C1-4烷基(例如C1-3烷基或C1-2烷基)。环烷基的例子有衍生自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷的那些。在环烷基亚组内，环烷基具有3-8个碳原子，具体例子是C3-6环烷基。链烯基的例子包括但不限于乙烯基(乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、丁烯基、丁-1，4-二烯基、戊烯基和己烯基。在链烯基亚组内，链烯基具有2-8个碳原子，具体例子有C2-6链烯基，如C2-4链烯基。环烯基的例子包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基和环己烯基。在环烯基亚组内，环烯基具有3-8个碳原子，具体例子是C3-6环烯基。炔基的例子包括但不限于乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。在具有2-8个碳原子的炔基亚组内，具体例子是C2-6炔基，如C2-4炔基。碳环芳基的例子包括取代的和未取代的苯基。环烷基烷基、环烯基烷基、碳环芳烷基、芳烯基和芳炔基的例子包括苯乙基、苄基、苯乙烯基、苯基乙炔基、环己基甲基、环戊基甲基、环丁基甲基、环丙基甲基和环戊烯基甲基。当存在时和在说明的情况下，烃基可以任选被一个或一个以上取代基取代，所述取代基选自羟基、氧代基、烷氧基、羧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3-12个(通常3-10个，更通常5-10个)环成员的单环或二环的碳环和杂环基团。优选的取代基包括卤素如氟。因此，例如，取代的烃基可以是部分氟化或全氟化的基团，如二氟甲基或三氟甲基。在一个实施方案中，优选的取代基包括具有3-7个环成员、更通常是3、4、5或6个环成员的单环的碳环和杂环基团。在说明的情况下，烃基的一个或一个以上碳原子可以任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1(或其亚组)代替，其中X1和X2如上文所定义，条件是至少保留烃基的一个碳原子。例如，烃基的1、2、3或4个碳原子可以被所列出的原子或基团之一代替，代替原子或基团可以相同或不同。一般而言，被代替的线性或骨架碳原子的数量与代替它们的基团中的线性或骨架原子的数量一致。其中烃基的一个或一个以上碳原子已经被上文所定义的代替原子或基团代替的基团的例子包括醚和硫醚(C被O或S代替)、酰胺、酯、硫代酰胺和硫代酸酯(C-C被X1C(X2)或C(X2)X1代替)、砜和亚砜(C被SO或SO2代替)、胺(C被NRc代替)。另外的例子包括脲、碳酸酯和氨基甲酸酯(C-C-C被X1C(X2)X1代替)。在氨基具有两个烃基取代基的情况下，它们可以与它们所连接的氮原子一起并且任选与另1个杂原子如氮、硫或氧一起连接形成4-7个环成员、更通常是5-6个环成员的环结构。本文所用的术语“氮杂-环烷基”指的是其中一个碳环成员已经被氮原子代替的环烷基。因此，氮杂-环烷基的例子包括哌啶和吡咯烷。本文所用的术语“氧杂-环烷基”指的是其中一个碳环成员已经被氧原子代替的环烷基。因此，氧杂-环烷基的例子包括四氢呋喃和四氢吡喃。类似地，术语“二氮杂-环烷基”、“二氧杂-环烷基”和“氮杂-氧杂-环烷基”分别指的是其中两个碳环成员已经被两个氮原子或被两个氧原子或被一个氮原子和一个氧原子代替的环烷基。无论是关于存在于碳环或杂环部分上的取代基还是关于存在于式(I)化合物其它位置上的其它取代基，本文所用的定义“Ra-Rb”尤其包括这样的化合物，其中Ra选自价键、O、CO、OC(O)、SC(O)、NRcC(O)、OC(S)、SC(S)、NRcC(S)、OC(NRc)、SC(NRc)、NRcC(NRc)、C(O)O、C(O)S、C(O)NRc、C(S)O、C(S)S、C(S)NRc、C(NRc)O、C(NRc)S、C(NRc)NRc、OC(O)O、SC(O)O、NRcC(O)O、OC(S)O、SC(S)O、NRcC(S)O、OC(NRc)O、SC(NRc)O、NRcC(NRc)O、OC(O)S、SC(O)S、NRcC(O)S、OC(S)S、SC(S)S、NRcC(S)S、OC(NRc)S、SC(NRc)S、NRcC(NRc)S、OC(O)NRc、SC(O)NRc、NRcC(O)NRc、OC(S)NRc、SC(S)NRc、NRcC(S)NRc、OC(NRc)NRc、SC(NRc)NRc、NRcC(NRcNRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc和NRcSO2，其中Rc如上文所定义。部分Rb可以是氢或其可以是选自具有3-12个(通常是3-10个、更通常是5-10个)环成员的碳环和杂环基团和任选如上文所定义的那样被取代的C1-8烃基。烃基、碳环和杂环基团的例子如上文所述。如果Ra是O且Rb是C1-8烃基，Ra和Rb一起形成烃氧基。优选的烃氧基包括饱和的烃氧基如烷氧基(例如C1-6烷氧基，更通常是C1-4烷氧基如乙氧基和甲氧基，特别是甲氧基)、环烷氧基(例如C3-6环烷氧基如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基)和环烷基烷氧基(例如C3-6环烷基-C1-2烷氧基如环丙基甲氧基)。烃氧基可以被本文所定义的各种取代基取代。例如，烷氧基可以被卤素(例如在二氟甲氧基和三氟甲氧基中)、羟基(例如在羟基乙氧基中)、C1-2烷氧基(例如在甲氧基乙氧基中)、羟基-C1-2烷基(在羟基乙氧基乙氧基中)或环状基团(例如环烷基或上文所定义的非芳族杂环基团)取代。带有非芳族杂环基团作为取代基的烷氧基的例子是其中杂环基团是饱和环状胺如吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7-环烷基-哌嗪、四氢吡喃或四氢呋喃且烷氧基是C1-4烷氧基、更通常是C1-3烷氧基如甲氧基、乙氧基或正-丙氧基的那些。烷氧基可以被单环基团如吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪及其N-取代的衍生物如N-苄基、N-C1-4酰基和N-C1-4烷氧基羰基取代。具体例子包括吡咯烷子基乙氧基、哌啶子基乙氧基和哌嗪子基乙氧基。如果Ra是价键且Rb是C1-8烃基，烃基Ra-Rb的例子如上文所定义。烃基可以是饱和的基团如环烷基和烷基，这类基团的具体例子包括甲基、乙基和环丙基。烃基(例如烷基)可以被本文所定义的各种基团和原子取代。取代的烷基的例子包括被一个或一个以上下列基团取代的烷基卤素原子如氟和氯(具体例子包括溴乙基、氯乙基和三氟甲基)或羟基(例如羟基甲基和羟基乙基)、C1-8酰氧基(例如乙酰氧基甲基和苄氧基甲基)、氨基和单-和二-烷基氨基(例如氨基乙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基和叔丁基氨基甲基)、烷氧基(例如C1-2烷氧基如甲氧基-在甲氧基乙基中)和环状基团如上文所定义的环烷基、芳基、杂芳基和非芳族杂环基团)。被环状基团取代的烷基的具体例子是其中环状基团是饱和环状胺如吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7-环烷基-哌嗪、四氢吡喃或四氢呋喃且烷基是C1-4烷基、更通常是C1-3烷基如甲基、乙基或正-丙基的那些。被环状基团取代的烷基的具体例子包括吡咯烷子基甲基、吡咯烷子基丙基、吗啉代甲基、吗啉代乙基、吗啉代丙基、哌啶基甲基、哌嗪子基甲基和本文所定义的其N-取代形式。被芳基和杂芳基取代的烷基的具体例子包括苄基和吡啶基甲基。如果Ra是SO2NRc，Rb可以是例如氢或任选取代的C1-8烃基或者碳环或杂环基团。其中Ra是SO2NRc的Ra-Rb的例子包括氨基磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基和二-C1-4烷基氨基磺酰基以及由环状氨基如哌啶、吗啉、吡咯烷、任选N-取代的哌嗪如N-甲基哌嗪形成的磺酰胺。其中Ra是SO2的基团Ra-Rb的例子包括烷基磺酰基、杂芳基磺酰基和芳基磺酰基，特别是单环芳基和杂芳基磺酰基。具体例子包括甲基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。如果Ra是NRc，Rb可以是例如氢或任选取代的C1-8烃基或者碳环或杂环基团。其中Ra是NRc的Ra-Rb的例子包括氨基、C1-4烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基)、二-C1-4烷基氨基(例如二甲基氨基和二乙基氨基)和环烷基氨基(例如环丙基氨基、环戊基氨基和环己基氨基)。部分X、Y、A、Rg、R1至R4和R10的具体实施方案和优选含义X在式(I)中，X是基团R1-A-NR4-或者5-或6-元碳环或杂环。在一个实施方案中，X是基团R1-A-NR4-。在另一个实施方案中，X是5-或6-元碳环或杂环。A在式(I)中，A是价键、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)。应当理解的是，与吡唑环4-位链接的部分R1-A-NR4因此可以是胺R1-NR4、酰胺R1-C(＝O)NR4、脲R1-NRgC(＝O)NR4或氨基甲酸酯R1-OC(＝O)NR4的形式。在本发明化合物的一个优选组中，A是C＝O，因此基团R1-A-NR4是酰胺R1-C(＝O)NR4的形式。在另一组的本发明的化合物中，A是价键，因此基团R1-A-NR4是胺R1-NR4的形式。R4R4是氢或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基。烃基上的任选的取代基的数量通常根据取代基的性质而变化。例如，在取代基是卤素的情况下，可以存在1-3个卤素原子，优选2或3个卤素原子。在取代基是羟基或烷氧基的情况下，通常仅存在一个这类取代基。R4优选是氢或C1-3烷基，更优选是氢或甲基，最优选是氢。RgRg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基。如果Rg是被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基，通常仅存在一个这类取代基。Rg优选是氢或C1-3烷基，更优选是氢或甲基，最优选Rg是氢。R2R2是氢、卤素、C1-4烷氧基或任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基。如果R2是卤素，其优选选自氯和氟，其最优选是氟。如果R2是C1-4烷氧基，其可以是例如C1-3烷氧基、更优选是C1-2烷氧基，最优选是甲氧基。如果R2是任选取代的C1-4烃基，烃基优选是C1-3烃基，更优选是C1-2烃基，例如任选取代的甲基。任选取代的烃基的任选的取代基优选选自氟、羟基和甲氧基。烃基上任选的取代基的数量通常根据取代基的性质而变化。例如，在取代基是卤素的情况下，可以存在1-3个卤素原子，优选2或3个。在取代基是羟基或甲氧基的情况下，通常仅存在一个这类取代基。构成R2的烃基优选是饱和的烃基。饱和烃基的例子包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基和环丙基。在一个实施方案中，R2是氢、卤素、C1-4烷氧基或任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基。在另一个实施方案中，R2是氢、氟、氯、甲氧基或任选被氟、羟基或甲氧基取代的C1-3烃基。在一个优选的实施方案中，R2是氢或甲基，最优选是氢。R1R1是氢、具有3-12个环成员的碳环或杂环基团或任选被一个或一个以上取代基取代的C1-8烃基，所述取代基选自卤素(例如氟)、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，且其中烃基的1或2个碳原子可以任选被选自O、S、NH、SO、SO2的原子或基团代替。碳环或杂环基团和烃基的例子和这类基团的一般优选含义在上文一般的优选含义和定义部分中有描述，并且在下文有描述。在一个实施方案中，R1是芳基或杂芳基。如果R1是杂芳基，具体的杂芳基包括含有至多3个选自O、S和N的杂原子环成员的单环杂芳基和含有至多2个选自O、S和N的杂原子环成员且其中两个环均是芳族环的二环杂芳基。这类基团的例子包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基(例如3-吲哚基、6-吲哚基)、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基(例如2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基)、吡唑基(例如吡唑-5-基)、吡唑并[1，5-a]吡啶基(例如吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)、噁唑基(例如)、异噁唑基(例如异噁唑-4-基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、喹啉基(例如2-喹啉基)、吡咯基(例如3-吡咯基)、咪唑基和噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)。杂芳基R1的一个亚组由呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、咪唑基和噻吩基组成。R1杂芳基的一个优选的亚组包括2-呋喃基、3-呋喃基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。优选的芳基R1是苯基。基团R1可以是未取代的或取代的碳环或杂环基团，其中一个或一个以上取代基可以选自上文所定义的基团R10。在一个实施方案中，R1上的取代基可以选自基团R10a，其由卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、基团Ra-Rb组成，其中Ra是价键、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO或SO2，Rb选自氢和任选被一个或一个以上取代基取代的C1-8烃基，所述取代基选自羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、羧基和具有3-6个环成员的单环非芳族碳环或杂环基团；其中C1-8烃基的一个或一个以上碳原子可以任选被O、S、SO、SO2、X3C(X4)、C(X4)X3或X3C(X4)X3代替；X3是O或S；且X4是＝O或＝S。在碳环和杂环基团具有一对位于毗连环原子上的取代基的情况下，两个取代基可以连接从而形成环状基团。因此，两个毗连的基团R10与它们所连接的碳原子或杂原子一起可以形成5-元杂芳基环或5-或6-元非芳族碳环或杂环，其中所述的杂芳基和杂环基含有至多3个选自N、O和S的杂原子环成员。特别是两个毗连的基团R10与它们所连接的碳原子或杂原子一起可以形成含有至多3个、特别是2个选自N、O和S的杂原子环成员的6-元非芳族杂环。更特别是两个毗连的基团R10可以形成含有2个选自N或O的杂原子环成员的6-元非芳族杂环，如二噁烷，例如[1，4二噁烷]。在一个实施方案中，R1是碳环基团，例如苯基，其具有一对位于毗连环原子上的取代基从而形成环状基团，例如形成2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯。更特别地，R1上的取代基可以选自卤素、羟基、三氟甲基、基团Ra-Rb，其中Ra是价键或O，Rb选自氢和任选被一个或一个以上取代基取代的C1-4烃基，所述取代基选自羟基、卤素(优选氟)和5和6元饱和的碳环和杂环基团(例如含有至多2个选自O、S和N的杂原子的基团，如未取代的哌啶、吡咯烷子基、吗啉代、哌嗪子基和N-甲基哌嗪子基)。基团R1可以被一个以上取代基取代。因此，例如，可以存在1或2或3或4个取代基。在一个实施方案中，在R1是六元环(例如碳环如苯环)的情况下，可以存在1、2或3个取代基，这些取代基可以位于环的2-、3-、4-或6-位。例如，苯基R1可以是2-单取代的、3-单取代的、2，6-二取代的、2，3-二取代的、2，4-二取代的、2，5-二取代的、2，3，6-三取代的或2，4，6-三取代的。更特别地，苯基R1可以是在2-位上单取代的或在2-和6-位上二取代的，取代基选自氟、氯和Ra-Rb，其中Ra是O且Rb是C1-4烷基(例如甲基或乙基)。在一个实施方案中，氟是一个优选的取代基。在另一实施方案中，优选的取代基选自氟、氯和甲氧基。非芳族基团R1的具体例子包括未取代的或取代的(被一个或一个以上基团R10取代)单环环烷基。这类环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；更通常是环丙基、环丁基、环戊基和环己基，特别是环己基。非芳族基团R1的另外的例子包括未取代的或取代的(被一个或一个以上基团R10取代)的具有3-12个环成员、通常是4-12个环成员、更通常是5-10个环成员的杂环基团。这类基团可以例如是单环的或二环的，并且通常具有1-5个通常选自氮、氧和硫的杂原子环成员(更通常是1、2、3或4个杂原子环成员)。当存在硫时，在毗连的原子和基团允许的情况下，其可以以-S-、-S(O)-或-S(O)2-的形式存在。杂环基团可含有例如环状醚部分(例如在四氢呋喃和二噁烷中)、环状硫醚部分(例如在四氢噻吩和二噻烷中)、环状胺部分(例如在吡咯烷中)、环状酰胺(例如在吡咯烷酮中)、环状酯(例如在丁内酯中)、环状硫代酰胺和硫代酸酯、环状砜(例如在环丁砜和环丁烯砜中)、环状亚砜、环状磺酰胺和其组合(例如吗啉和硫吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。在杂环基团R1的一个亚组中，杂环基团含有环状醚部分(例如在四氢呋喃和二噁烷中)、环状硫醚部分(例如在四氢噻吩和二噻烷中)、环状胺部分(例如在吡咯烷中)、环状砜(例如在环丁砜和环丁烯砜中)、环状亚砜、环状磺酰胺和其组合(例如硫吗啉)。单环非芳族杂环基团R1的例子包括5-、6-和7-元单环杂环基团如吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪。另外的例子包括硫吗啉和其S-氧化物和S，S-二氧化物(特别是硫吗啉)。另外的例子还包括N-烷基哌啶如N-甲基哌啶。非芳族杂环基团R1的一个亚组包括未取代的或取代的(被一个或一个以上基团R10取代)的5-、6-和7-元单环杂环基团如吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、哌嗪和N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪，其中一个具体的亚组由吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉和N-甲基哌嗪组成。一般而言，优选的非芳族杂环包括吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、硫吗啉S，S-二氧化物、哌嗪、N-烷基哌嗪和N-烷基哌啶。杂环基团的另一个具体的亚组由吡咯烷、哌啶、吗啉和N-烷基哌嗪和任选的N-甲基哌嗪以及硫吗啉组成。如果R1是被碳环或杂环基团取代的C1-8烃基，碳环和杂环基团可以是芳族的或非芳族的，并且可以选自上文给出的这类基团的例子。取代的烃基通常是饱和的C1-4烃基如烷基，优选是CH2或CH2CH2基团。在取代的烃基是C2-4烃基的情况下，一个碳原子及其相连的氢原子可以被磺酰基代替，例如在部分SO2CH2中。如果与C1-8烃基连接的碳环或杂环基团是芳族的，这类基团的例子包括含有至多4个选自O、S和N的杂原子环成员的单环芳基和单环杂芳基以及含有至多2个选自O、S和N的杂原子环成员且其中两个环均是芳族环的二环杂芳基。在上文“一般的优选含义和定义”部分中给出了这类基团的例子。这类基团的具体例子包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。作为C1-8烃基的取代基的芳基和杂芳基的具体例子包括苯基、咪唑基、四唑基、三唑基、吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、吡咯基和噻吩基。这类基团可以被一个或一个以上本文所定义的R10或R10a取代。如果R1是被非芳族碳环或杂环基团取代的C1-8烃基，非芳族或杂环基团可以是选自上文给出的这类基团列表中的基团。例如，非芳族基团可以是具有4-7个环成员、例如5-7个环成员并且通常含有0-3个、更通常是0、1或2个选自O、S和N的杂原子环成员的单环基团。如果环状基团是碳环基团，其还可以选自具有3个环成员的单环基团。具体例子包括单环环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基以及5-、6-和7-元单环杂环基团吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、哌嗪和N-烷基哌嗪如N-甲基哌嗪。一般而言，优选的非芳族杂环基团包括吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉和N-甲基哌嗪。如果R1是任选取代的C1-8烃基，烃基可以如上文所定义，并且优选长度为至多4个碳原子，更通常是长度为至多3个碳原子，例如长度为1或2个碳原子。在一个实施方案中，烃基是饱和的，并且可以是无环的或环状的，例如无环的。无环的饱和烃基(即烷基)可以是直链或支链烷基。直链烷基R1的例子包括甲基、乙基、丙基和丁基。支链烷基R1的例子包括异丙基、异丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。在一个实施方案中，烃基是具有1-6个碳原子、更通常是1-4个碳原子、例如1-3个碳原子、例如1、2或3个碳原子的直链饱和基团。如果烃基是取代的，这类基团的具体例子是取代的(例如被碳环或杂环基团取代)的甲基和乙基。C1-8烃基R1可以任选被一个或一个以上取代基取代，所述取代基选自卤素(例如氟)、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，并且其中烃基的1或2个碳原子可以任选被选自O、S、NH、SO、SO2的原子或基团代替。烃基的具体取代基包括羟基、氯、氟(例如在三氟甲基中)、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基，优选的取代基是羟基和氟。如果A是C＝O，具体的基团R1-CO是在以下表1中列出的基团。在表1中，基团与吡唑-4-氨基的氮原子的连接点用从羰基延伸出的末端单键表示。因此，例如，表中的基团B是三氟乙酰基，表中的基团D是苯基乙酰基，表中的基团I是3-(4-氯苯基)丙酰基。基团R1-CO的一个亚组由以上表1中的基团A至BF组成。基团R1-CO的另一个亚组由以上表1中的基团A至BS组成。一组优选的基团R1-CO由基团J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ、BS和BAI组成。另一组优选的R1-CO由基团J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ和BS组成。更优选的基团R1-CO-是AJ、AX、BQ、BS和BAI。基团R1-CO-的一个特别优选的亚组由AJ、BQ和BS组成。基团R1-CO-的另一个特别优选的亚组由AJ和BQ组成。如果X是R1-A-NR4，A是C＝O且R1是在4-位上带有取代基的苯基环，4-位上的取代基优选不是在邻位具有SO2NH2或SO2Me基团的苯基。在一个一般的实施方案中，R1可以不是取代或未取代的四氢喹啉、色满、色烯、苯并二氢噻喃、苯并噻喃、二氢-萘或四氢萘基团。更特别地，R1可以不是通过其芳族环与部分A-NR4-连接的取代或未取代的四氢喹啉、色满、色烯、苯并二氢噻喃、苯并噻喃、二氢-萘或四氢萘基团。在另一个一般的实施方案中，如果R1是取代或未取代的苯基，部分Y-R3可以不是氢、未取代的C1-10烷基、未取代的C5-10环烷基、未取代的苯基、未取代的C1-10烷基苯基或未取代的苯基-C1-10烷基。在基团R1-A-NR4-的环境中，如果R1是任选取代的烃基且烃基包含或含有取代或未取代的烯烃基团，优选的是烯烃基团的碳-碳双键不直接与基团A键合。还是在基团R1-A-NR4-的环境中，如果R1是任选取代的烃基，烃基可以不是烯烃基团。在另一个一般的实施方案中，如果Y是价键，R3是氢，A是CO且R1是取代的苯基，苯基上的各取代基可以不是基团CH2-P(O)RxRy，其中Rx和Ry各自选自烷氧基和苯基。Y在式(I)化合物中，Y是价键或长度为1、2或3个碳原子的亚烷基链。术语“亚烷基”具有通常的含义，指的是二价的饱和无环烃链。烃链可以是支链的或无支链的。烃链可以是支链或无支链的。在亚烷基链是支链的情况下，其可以具有一个或一个以上甲基侧链。亚烷基的例子包括-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-和-CH(CH3)-CH(CH3)-。在一个实施方案中，Y是价键。在另一个实施方案中，Y是亚烷基链。如果Y是亚烷基链，其优选是无支链的，更特别是含有1或2个碳原子，优选1个碳原子。因此，优选的基团Y是-CH2-和-CH2-CH2-，最优选的基团是(CH2)-。在Y是支链的情况下，其优选具有不超过两个甲基侧链。例如，其可以具有一个甲基侧链。在一个实施方案中，Y是基团-CH(Me)-。在一个亚组的化合物中，Y是价键、CH2、CH2CH2或CH2CH(CH3)。R3基团R3选自氢和具有3-12个环成员的碳环和杂环基团。在一个亚组的化合物中，Y是价键，R3是氢。在另一个亚组的化合物中，Y是上文所定义的亚烷基链，R3是氢。在另一个亚组的化合物中，Y是价键或亚烷基链(例如基团-(CH2)-)，R3是碳环或杂环基团。在另一个亚组的化合物中，Y是价键，R3是碳环或杂环。在另一个亚组的化合物中，Y是亚烷基链(例如基团-(CH2)-)，R3是碳环或杂环基团。碳环和杂环基团R3可以是芳基、杂芳基、非芳族碳环或非芳族杂环，这类基团的例子在上文“一般的优选含义和定义”部分中有详细描述，并且在下文中有描述。优选的芳基R3是未取代的和取代的苯基。杂芳基R3的例子包括含有至多3个(更优选至多2个)选自O、S和N的杂原子环成员的单环杂芳基。优选的杂芳基包括含有1或2个杂原子环成员的五元环和含有1个杂原子环成员的六元环，最优选氮。杂芳基的具体例子包括未取代的或取代的吡啶基、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、异噁唑、噁唑、呋喃基和噻吩基团。具体的杂芳基有未取代的和取代的吡啶基，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，尤其是3-和4-吡啶基。如果吡啶基是取代的，它们可以带有一个或一个以上取代基，通常不超过两个，最通常是一个取代基，所述取代基例如选自C1-4烷基(例如甲基)、卤素(例如氟或氯，优选氯)和C1-4烷氧基(例如甲氧基)。吡啶基上的取代基还可以选自氨基、单-C1-4烷基氨基和二-C1-4烷基氨基，特别是氨基。在一个实施方案中，如果R3是芳基(例如苯基)或杂芳基，碳环或杂环基团上的取代基可以选自基团R10a，其由以下基团组成卤素、羟基、三氟甲基、氰基、具有3-7个(通常5或6个)环成员的单环碳环和杂环基团以及基团Ra-Rb，其中Ra是价键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；且Rb选自氢、具有3-7个环成员的碳环或杂环基团和任选被一个或一个以上取代基取代的C1-8烃基，所述取代基选自羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-7个环成员的碳环或杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或一个以上碳原子可以任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替，Rc、X1和X2如上文所定义。非芳族基团R3的例子包括任选取代(被R10或R10a取代)的环烷基、氧杂-环烷基、氮杂-环烷基、二氮杂-环烷基、二氧杂-环烷基和氮杂-氧杂-环烷基。另外的例子包括C7-10氮杂-二环烷基如1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基。这类基团的具体例子包括未取代的或取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃、吗啉、四氢呋喃、哌啶和吡咯烷基团。非芳族基团R3的一个亚组由环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶和吡咯烷基团组成。优选的非芳族基团R3包括未取代的或取代的环戊基、环己基、四氢吡喃、四氢呋喃、哌啶和吡咯烷基团。非芳族基团可以是未取代的或被一个或一个以上上文所定义的基团R10或R10a取代。R3的具体取代基(例如(i)当R3是芳基或杂芳基时或(ii)当R3是非芳族基团时)选自基团R10a，其由以下基团组成卤素；羟基；具有3-6个环成员且含有至多2个选自O、N和S的杂原子环成员的单环碳环和杂环基团；和基团Ra-Rb，其中Ra是价键、O、CO、CO2、SO2、NH、SO2NH或NHSO2；Rb选自氢、具有3-6个环成员且含有至多2个选自O、N和S的杂原子的碳环或杂环基团；和任选被一个或一个以上取代基取代的C1-6烃基，所述取代基选自羟基、氧代基、卤素、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-6个环成员且含有至多2个选自O、N和S的杂原子环成员的碳环或杂环基团；且其中C1-6烃基的一个或两个碳原子可以任选被O、S、SO、SO2或NH代替。在一个实施方案中，R3上的优选的R10a取代基(例如(i)当R3是芳基或杂芳基时或(ii)当R3是非芳族基团时)包括卤素；基团Ra-Rb，其中Ra是价键、O、CO、C(X2)X1，Rb选自氢、具有3-7个环成员的杂环基团和任选被一个或一个以上取代基取代的C1-4烃基，所述取代基选自羟基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3-7个环成员的杂环基团。R3上的特别优选的取代基R10a(例如(i)当R3是芳基或杂芳基时或(ii)当R3是非芳族基团时)包括卤素，尤其是氟、C1-3烷氧基如甲氧基和任选被氟、羟基(例如羟基甲基)、C1-2烷氧基或5-或6-元的饱和杂环如哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基和N-甲基哌嗪子基取代的C1-3烃基。在另一个实施方案中，R3(无论是芳族的还是非芳族的)的取代基选自·卤素(例如氟和氯)·任选被一个或一个以上取代基取代的C1-4烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)，所述取代基选自卤素、羟基、C1-2烷氧基和含有1或2个选自O、N和S的杂原子的五或六元饱和杂环，所述杂环任选进一步被一个或一个以上C1-4基团(例如甲基)取代，且其中当存在S时，S可以以S、SO或SO2的形式存在；·任选被一个或一个以上取代基取代的C1-4烷基，所述取代基选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基磺酰基氨基、3-6元的环烷基(例如环丙基)、苯基(任选被一个或一个以上选自卤素、甲基、甲氧基和氨基的取代基取代)和含有1或2个选自O、N和S的杂原子的五和六元饱和杂环，所述杂环任选进一步被一个或一个以上C1-4基团(例如甲基)取代，且其中当存在S时，S可以以S、SO或SO2的形式存在；·羟基；·氨基、单-C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、苄氧基羰基氨基和C1-4烷氧基羰基氨基；·羧基和C1-4烷氧基羰基；·C1-4烷基氨基磺酰基和C1-4烷基磺酰基氨基；·C1-4烷基磺酰基；·基团O-Hets或NH-Hets，其中Hets是含有1或2个选自O、N和S的杂原子的五或六元饱和杂环，所述杂环任选进一步被一个或一个以上C1-4基团(例如甲基)取代，且其中当存在S时，S可以以S、SO或SO2的形式存在；·含有1或2个选自O、N和S的杂原子的五或六元饱和杂环，所述杂环任选进一步被一个或一个以上C1-4基团(例如甲基)取代，且其中当存在S时，S可以以S、SO或SO2的形式存在；·氧代基；和·含有至多2个氮环成员且任选被一个或一个以上选自卤素、甲基和甲氧基的取代基取代的六元芳基和杂芳基环。在一个优选亚组的化合物中，R3是碳环或杂环基团R3a，其选自苯基；C3-6环烷基；含有至多2个选自N、O、S和SO2的杂原子环成员的五和六元的饱和非芳族杂环；含有1、2或3个氮环成员的六元杂芳基环；和含有至多3个选自N、O和S的杂原子环成员的五元杂芳基环；其中每个碳环或杂环基团R3a任选被至多4个、优选至多3个、更优选至多2个(例如1个)取代基取代，所述取代基选自氨基；羟基；氧代基；氟；氯；C1-4烷基-(O)q-，其中q是0或1，且C1-4烷基部分任选被氟、羟基或C1-2烷氧基取代；单-C1-4烷基氨基；二-C1-4烷基氨基；C1-4烷氧基羰基；羧基；基团Re-R16，其中Re是价键或C1-3亚烷基链，R16选自C1-4烷基磺酰基；C1-4烷基氨基磺酰基；C1-4烷基磺酰基氨基-；氨基；单-C1-4烷基氨基；二-C1-4烷基氨基；C1-7-烃氧基羰基氨基；含有至多3个氮环成员的六元芳族基团；C3-6环烷基；含有1或2个选自N、O、S和SO2的杂原子环成员的五或六元饱和非芳族杂环，当饱和非芳族基团任选被一个或一个以上甲基取代时的基团R16，和当芳族基团任选被一个或一个以上选自氟、氯、羟基、C1-2烷氧基和C1-2烷基的基团取代时的基团R16。在另一个实施方案中，R3选自·任选被1-4个(例如1-2个，例如1个)取代基R10或R10a取代的单环芳基；·任选被1-4个(例如1-2个，例如1个)取代基R10或R10a取代的C3-C7环烷基；·含有1个选自O、N和S的环杂原子且任选被氧代基和/或被1-4个(例如1-2个，例如1个)取代基R10或R10a取代的饱和五元杂环；·含有1或2个选自O、N和S的环杂原子且任选被氧代基和/或被1-4个(例如1-2个，例如1个)取代基R10或R10a取代的饱和六元杂环；·含有1或2个选自O、N和S的环杂原子且任选被1-4个(例如1-2个，例如1个)取代基R10或R10a取代的五元杂芳基环；·含有1或2个氮环成员(优选1个氮环成员)且任选被1-4个(例如1-2个，例如1个)取代基R10或R10a取代的六元杂芳基环；·各自具有7-9个环成员且任选被1-4个(例如1-2个，例如1个)取代基R10或R10a取代的单-氮杂二环烷基和二氮杂二环烷基。基团Y-R3的具体例子在表2中列出。在表2中，基团与吡唑-3羧酰胺基团的氮原子的连接点用从该基团延伸出的末端单键表示。因此，例如，表中的基团CA是4-氟苯基，表中的基团CB是4-甲氧基苄基，表中的基团CC是4-(4-甲基哌嗪子基)-苯基甲基。选自表2的一个基团亚组由基团CA至EU组成。选自表2的另一个基团亚组由基团CA至CV组成。选自表2的优选的基团包括基团CL、CM、ES、ET、FC、FG和FH。选自表2的特别优选的基团包括基团CL、CM和ES，最优选CL和CM。在另一个一般的实施方案中，当R3是氮杂-环烷基时，式(I)化合物中的基团X优选是R1-A-NR4，其中A是CO、NRg(C＝O)或O(C＝O)。另外或者作为替代选择，当R3是氮杂-环烷基时，氮杂-环烷基的氮原子优选不被与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯或四氢萘基团连接的亚烷基链取代。在另一个一般的实施方案中，当Y是长度为1个碳原子的亚烷基链时，R3不是带有取代或未取代的环己氧基或环己硫基的任选取代的苯基。在另一个一般的实施方案中，R3不是通过单键与单环或二环芳基直接连接的含有五元杂芳基环的部分或R3不是含有双杂芳基的部分，所述杂芳基包含通过单键连接在一起的两个五元杂芳基环。在另一个一般的实施方案中，R1不是通过单键与单环或二环芳基直接连接的含有五元杂芳基环的部分或R1不是含有双杂芳基的部分，所述杂芳基包含通过单键连接在一起的两个五元杂芳基环。在另一个一般的实施方案中，如果Y-R3是烷基、环烷基、任选取代的苯基或任选取代的苯基烷基，R1-A-NR4不是任选取代的烟酰基-氨基或苯甲酰基-氨基。当A是价键时(和任选当A是CO、NRg(C＝O)或O(C＝O)时)，Y-R3可以不是在1-位被同时带有氧基取代基如羟基、芳基取代基和二唑或三唑取代基的烃链取代的环烷基。优选地，R1或R3各自不是含有在苯环的3-和4-位两者上具有硫基和/或氧基取代基如羟基、烷氧基和烷硫基的取代的苯基的部分。在另一个一般的实施方案中，当Y-R3是未取代的或取代的苄基或苯乙基或萘基甲基时，X可以不是C1-5烷基氨基或C1-7酰基氨基。基团Y-R3优选不包括连接有未取代的或取代的咪唑基团的苯并-稠合的内酰胺基团。基团Y-R3优选不包括部分-CH＝C(CO2Rq)-S-，其中Rq是氢或烷基。在另一个一般的实施方案中，R1和R3均不含有其中五元含氮杂芳基直接或经由亚烷基、氧杂-亚烷基、硫杂-亚烷基或氮杂-亚烷基与未取代的吡啶基或与取代的芳基、杂芳基或哌啶环连接的部分，各个所述的环连接有选自氰基和取代或未取代的氨基、氨基烷基、脒、胍和氨基甲酰基的基团。在另一个一般的实施方案中，R1和R3各自不是未取代的含氮杂环基或含氮杂芳基或者苯并呋喃或苯并噻吩基团，其中所述的含氮杂环基、含氮杂芳基、二环苯并呋喃或苯并噻吩基团通过单键直接与取代的吡啶基或苯基连接。在另一个一般的实施方案中，R1和R3均不含有其中五元含氮杂芳基直接或经由亚烷基、氧杂-亚烷基、硫杂-亚烷基或氮杂-亚烷基与取代的芳基、杂芳基或哌啶环或与未取代的吡啶基连接的部分。一般而言，优选的是在本发明的化合物含有羧酸基团的情况下，它们含有不超过一个这类基团。式(I)、(Ia)和(Ib)的具体的和优选的亚组本发明的化合物的一个具体的组如式(II)所示或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中R1、R2、R3和Y各自独立地选自本文所定义的R1、R2、R3和Y。在式(II)中，优选的是R2是氢或C1-4烷基(例如C1-3烷基)，更优选R2是氢。在式(II)化合物的一个亚组中，R1是(i)任选被一个或一个以上取代基(例如1、2或3个取代基)取代的苯基，所述取代基选自氟；氯；羟基；含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5-和6-元饱和杂环基团，所述杂环基团任选被一个或一个以上C1-4烷基取代；C1-4烃氧基；和C1-4烃基；其中C1-4烃基和C1-4烃氧基任选被一个或一个以上取代基取代，所述取代基选自羟基、氟、C1-2烷氧基、氨基、单和二-C1-4烷基氨基、苯基、卤代苯基、具有3-7个环成员(更优选4、5或6个环成员，例如5或6个环成员)的饱和碳环基团或5或6个环成员且含有至多2个选自O、S和N的杂原子的饱和杂环基团；或2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯；或(ii)含有1或2个选自O、S和N的杂原子的单环杂芳基；或含有一个选自O、S和N的杂原子的二环杂芳基；单环和二环杂芳基各自任选被一个或一个以上取代基取代，所述取代基选自氟；氯；C1-3烃氧基；和任选被羟基、氟、甲氧基或含有至多2个选自O、S和N的杂原子的五或六元饱和碳环或杂环基团取代的C1-3烃基；或(iii)具有3-6个环成员的取代或未取代的环烷基；或(iv)任选被一个或一个以上取代基取代的C1-4烃基，所述取代基选自氟；羟基；C1-4烃氧基；氨基；单-或二-C1-4烃基氨基；和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，且其中烃基的一个碳原子可以任选被选自O、NH、SO和SO2的原子或基团代替。在组(i)中，基团R1的亚组由任选被一个或一个以上取代基取代的苯基组成，所述取代基选自氟；氯；羟基；C1-3烃氧基；和C1-3烃基，其中C1-3烃基任选被一个或一个以上取代基取代，所述取代基选自羟基、氟、C1-2烷氧基、氨基、单和二-C1-4烷基氨基、具有3-7个环成员(更优选4、5或6个环成员，例如5或6个环成员)的饱和碳环基团或5或6个环成员且含有至多2个选自O、S和N的杂原子的饱和杂环基团。在式(II)化合物的另一个亚组中，R1选自以上的(i)和(iii)，并且另外选自亚组(aii)，其中亚组(aii)由以下基团组成2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、2-吡啶基、吲哚基、2-噻吩基和3-噻吩基，它们各自任选被一个或一个以上选自氟、氯、C1-3烃氧基和任选被羟基、氟或甲氧基取代的C1-3烃基的取代基取代。在其中R1是(i)任选取代的苯基的式(II)所定义的化合物组中，其可以是例如未取代的苯基或2-单取代的、3-单取代的、2，3-二取代的、2，5-二取代的或2，6-二取代的苯基或2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯，其中取代基选自卤素；羟基；C1-3烷氧基；和C1-3烷基，其中C1-3烷基任选被羟基、氟、C1-2烷氧基、氨基、单和二-C1-4烷基氨基或具有3-6个环成员的饱和碳环基团和/或5或6个环成员且含有1或2个选自N和O的杂原子的饱和杂环基团取代。在一个实施方案中，R1选自未取代的苯基、2-氟苯基、2-羟基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2-氟-6-羟基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2，6-二氯苯基和2-氯-6-氟苯基，并且还任选选自5-氟-2-甲氧基苯基。在另一个实施方案中，R1选自未取代的苯基、2-氟苯基、2-羟基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2-氟-6-羟基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基和2-氟-5-甲氧基苯基。具体的基团R1是2，6-二氟苯基、2-氟-6-甲氧基苯基和2，6-二氯苯基。一个特别优选的基团R1是2，6-二氟苯基。另一个特别优选的基团R1是2，6-二氯苯基。当R1是(ii)含有1或2个选自O、S和N的杂原子的单环杂芳基或含有1个杂原子的二环杂芳基时，单环和二环杂芳基的例子包括呋喃基(例如2-呋喃基和3-呋喃基)、咪唑基、吡啶基(例如2-吡啶基)、吲哚基、噻吩基(例如2-噻吩基和3-噻吩基)。这类基团的任选的取代基包括氯、氟、甲基、甲氧基、羟基甲基、甲氧基甲基、吗啉代甲基、哌嗪子基甲基、N-甲基哌嗪子基甲基和哌啶基甲基。基团(ii)的具体例子包括未取代的2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基、未取代的4-(1H)-咪唑基、未取代的5-(1H)-咪唑基、未取代的3-呋喃基、未取代的3-噻吩基、2-甲基-3-噻吩基和未取代的3-吡咯基，另外的例子包括4-甲氧基-3-噻吩基、5-(1-吡咯烷基)甲基-2-呋喃基和5-(4-吗啉代)甲基-2-呋喃基。当R1是(iii)任选取代的环烷基时，其可以是例如取代或未取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。当环烷基是取代的时，优选的取代基包括甲基、氟和羟基。环烷基的具体例子包括1-甲基环丙基、1-羟基环丙基和未取代的环己基、环戊基和环丁基。在式(II)和基团R1的环境中，任选取代的烃基的例子是任选取代的甲基、乙基和丙基，其中烃基的一个碳原子任选被O、NH、SO或SO2代替。这类基团的具体例子包括甲基、乙基、三氟甲基、被具有3-12个环成员的碳环或杂环基团取代的甲基和乙基、被具有3-12个环成员的碳环或杂环基团取代的磺酰基甲基、羟基甲基、羟基乙基、3-羟基-2-丙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。烃基以及碳环和杂环基团的例子如上文在这类基团的一般定义中所述。具体的碳环和杂环基团包括未取代的或取代的苯基、吲哚基、四唑基、三唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、咪唑基，其中任选的取代基可以选自本文所定义的基团R10和其亚组。在式(II)化合物的另一个亚组中，R1是任选被一个或一个以上取代基取代的C1-4烃基，所述取代基选自氟、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，且其中烃基的1个碳原子可以任选被选自O、NH、SO和SO2的原子或基团代替。在一个实施方案中，R1是基团R1a-(V)n-，其中n是0或1；V选自CH2、CH2CH2和SO2CH2；且R1a是选自以下的碳环或杂环基团苯基；具有至多4个选自N、O和S的杂原子环成员的五元杂芳基环；含有1或2个氮环成员的六元杂芳基环；含有1或2个选自N、O、S和SO2的杂原子环成员的五或六元饱和非芳族杂环；C3-6环烷基；吲哚；和喹啉；其中各个碳环和杂环基团R1a可以任选被一个或一个以上取代基取代，所述取代基选自含有至多2个选自N、O、S和SO2的杂原子环成员的五或六元饱和非芳族碳环和杂环基团；羟基；氨基；氧代基；单-C1-4烷基氨基；二-C1-4烷基氨基；氟；氯；硝基；C1-4烷基-(O)q-，其中q是0或1，C1-4烷基部分任选被氟、羟基、C1-2烷氧基或含有至多2个选自N、O、S和SO2的杂原子环成员的五或六元饱和非芳族碳环或杂环基团取代；苯基和C1-2-亚烷基二氧基。式(II)中的基团R1-CO-的具体实例在上文的表1中列出。优选的基团R1-CO的一个亚组由基团J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ和BS组成。基团R1-CO的另一个亚组由基团A至BF组成。基团R1-CO的另一个亚组由基团A至BS组成。特别优选的基团是表1中的基团AJ、BQ和BS，例如由AJ和BQ组成的亚组。本发明的化合物的另一个组如式(III)所示或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中R1、R2、R3和Y如本文所定义。除非上下文另有说明，否则基团R1、R2、R3和Y的例子和优选含义如上文式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)和(II)化合物中所述。式(III)化合物的具体亚组包括(i)其中R1是含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子环成员的杂芳基的化合物；(ii)其中R1是任选被一个或一个以上取代基取代的C1-6烃基的化合物，所述取代基选自氟、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，且其中烃基的1个碳原子可以任选被选自O、NH、SO和SO2的原子或基团代替；和(iii)其中R1是具有3-12个环成员的非芳族碳环或杂环基团的化合物。其中R1是(i)杂芳基的式(III)化合物的例子包括5-和6-元单环杂芳基，例如含有1或2个选自O、N和S的杂原子环成员的5-和6-元单环杂芳基。在一个实施方案中，杂芳基是含有1或2个氮环成员的单环基团。在另一个实施方案中，杂芳基选自含有1或2个氮环成员的6-元环，例如吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪基团，一个具体的亚组由吡嗪基和吡啶基组成。杂芳基可以是未取代的或者被一个或一个以上本文所定义的基团R10取代。其中R1是(ii)任选取代的C1-6烃基的式(III)化合物的例子包括其中烃基是未取代的烃基、例如未取代的烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基和3-戊基的那些。其中R1是非芳族碳环或杂环基团的化合物的例子包括其中碳环或杂环基团是单环的且含有至多2个选自氧和氮的杂原子的那些。这类基团的具体例子是环己基和哌啶子基。式(I)化合物的另一个亚组可以用式(IV)表示或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中R1和R2如本文所定义；任选的第二个价键可以存在于编号为1和2的碳原子之间；U和T中的一个选自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t；U和T中的另一个选自NR14、O、CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O；r是0、1、2、3或4；t是0、1或2；R11选自氢、卤素(特别是氟)、C1-3烷基(例如甲基)和C1-3烷氧基(例如甲氧基)；R13选自氢、NHR14、NOH、NOR14和Ra-Rb；R14选自氢和Rd-Rb；Rd选自价键、CO、C(X2)X1、SO2和SO2NRc；Ra、Rb和Rc如上文所定义；且R15选自任选被羟基、C1-2烷氧基、卤素或单环5-或6-元碳环或杂环基团取代的C1-4饱和烃基，条件是U和T不能同时是O。除非上下文另有说明，否则基团R1和R2的例子和优选含义如上文式(I)、(Ia)、(Ib)和(II)中所述。在式(IV)中，r可以是0、1、2、3或4。在一个实施方案中，r是0。在另一个实施方案中，r是2，在又一个实施方案中，r是4。在式(IV)中，优选化合物的一个亚组是其中在编号1和2的碳原子之间仅存在一个单键的化合物组。然而，在另一个亚组的化合物中，在编号1和2的碳原子之间存在一个双键。另一个亚组的化合物以在2-碳(当编号1和2的碳原子之间存在单键时)和/或6-碳上偕二取代为特征。优选的偕二取代基包括二氟和二甲基。另一个亚组的化合物以在编号3的碳原子上、即在基团T的α位上存在烷氧基例如甲氧基为特征。式(IV)包括其中例如R3选自任意下列环系的化合物优选的环系包括G1和G3。式(IV)内的化合物的一个优选的亚组可以用式(IVa)表示或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中R1和R2如上文所定义；U和T中的一个选自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t；U和T中的另一个选自CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O；r是0、1或2；t是0、1或2；R11选自氢和C1-3烷基；R13选自氢和Ra-Rb；R14选自氢和Rd-Rb；Rd选自价键、CO、C(X2)X1、SO2和SO2NRc；Ra、Rb和Rc如上文所定义；且R15选自任选被羟基、C1-2烷氧基、卤素或单环5-或6-元碳环或杂环基团取代的C1-4饱和烃基。除非另有说明，否则基团R1和R2的例子和优选含义如上文在式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)和(II)化合物中所述。在式(IVa)中，T优选选自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t；U优选选自CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O。在取代基R11和R14的定义中，Rb优选选自氢；具有3-7个环成员的单环碳环和杂环基团；和任选被一个或一个以上取代基取代的C1-4烃基(更优选无环的饱和C1-4基团)，所述取代基选自羟基、氧代基、卤素、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3-7个环成员(更优选3-6个环成员)的单环碳环和杂环基团，且其中C1-4烃基的一个或一个以上碳原子可以任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1代替；Rc选自氢和C1-4烃基；且X1是O、S或NRc，X2是＝O、＝S或＝NRc。R11优选选自氢和甲基，最优选是氢。R13优选选自氢；羟基；卤素；氰基；氨基；单-C1-4饱和烃基氨基；二-C1-4饱和烃基氨基；单环5-或6-元碳环和杂环基团；任选被羟基、C1-2烷氧基、卤素或单环5-或6-元碳环或杂环基团取代的C1-4饱和烃基。R13的具体例子有氢、羟基、氨基、C1-2烷基氨基(例如甲基氨基)C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基)、C1-2烷氧基(例如甲氧基)、C1-2烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基)、羟基-C1-2烷基(例如羟基甲基)、C1-2-烷氧基-C1-2烷基(例如甲氧基甲基和甲氧基乙基)、羧基、C1-4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)和氨基-C1-2-烷基(例如氨基甲基)。R14的具体例子有氢；任选被氟或五或六元饱和杂环基团取代的C1-4烷基(例如选自以下的基团(i)甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、丁基、2，2，2-三氟乙基和四氢呋喃基甲基；和/或(ii)2-氟乙基和2，2-二氟乙基)；环丙基甲基；取代或未取代的吡啶基-C1-2烷基(例如2-吡啶基甲基)；取代或未取代的苯基-C1-2烷基(例如苄基)；C1-4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基和叔丁氧基羰基)；取代的和未取代的苯基-C1-2烷氧基羰基(例如苄氧基羰基)；取代的和未取代的5-和6-元杂芳基如吡啶基(例如2-吡啶基和6-氯-2-吡啶基)和嘧啶基(例如2-嘧啶基)；C1-2-烷氧基-C1-2烷基(例如甲氧基甲基和甲氧基乙基)；C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基)。优选的化合物包括其中(i)U是CHR13(更优选CH2)且T是NR14和(ii)T是CHR13(更优选CH2)且U是NR14的那些。式(IV)化合物的一个具体的优选的亚组可以用式(Va)表示或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中R14a选自氢、任选被氟取代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、丁基和2，2，2-三氟乙基)、环丙基甲基、苯基-C1-2烷基(例如苄基)、C1-4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基和叔丁氧基羰基)、苯基-C1-2烷氧基羰基(例如苄氧基羰基)、C1-2-烷氧基-C1-2烷基(例如甲氧基甲基和甲氧基乙基)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基)，其中当存在苯基部分时，苯基部分任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自氟、氯、任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基；w是0、1、2或3；R2是氢或甲基，最优选是氢；R11和r如上文所定义；且R19选自氟；氯；任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基；和任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基。式(IV)化合物的另一个具体的优选的亚组可以用式(Vb)表示或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中R14a选自氢、任选被氟取代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、丁基和2，2，2-三氟乙基)、环丙基甲基、苯基-C1-2烷基(例如苄基)、C1-4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基和叔丁氧基羰基)、苯基-C1-2烷氧基羰基(例如苄氧基羰基)、C1-2-烷氧基-C1-2烷基(例如甲氧基甲基和甲氧基乙基)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基)，其中当存在苯基部分时，苯基部分任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自氟、氯、任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基；w是0、1、2或3；R2是氢或甲基，最优选是氢；R11和r如上文所定义；且R19选自氟；氯；任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基；和任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基。在式(Va)和(Vb)中，当w是1、2或3时，优选的是苯基环是2-单取代的、3-单取代的、2，6-二取代的、2，3-二取代的、2，4-二取代的、2，5-二取代的、2，3，6-三取代的或2，4，6-三取代的。苯基环最优选是在2-和6-位被选自氟、氯和甲氧基的取代基二取代的。R11优选是氢(或r是0)。R14a最优选是氢或甲基。式(Va)化合物的一个优选的亚组可以用式(VIa)表示或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中R20选自氢和甲基；R21选自氟和氯；且R22选自氟、氯和甲氧基；或者R21和R22中的一个是氢，另一个选自氯、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和苄氧基。式(Va)化合物的另一个优选的亚组可以用式(VIb)表示或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中R20选自氢和甲基；R21a选自氟和氯；且R22a选自氟、氯和甲氧基。式(VIb)内的具体化合物包括4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺；4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺；和4-(2-氟-6-甲氧基-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺；或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物。本方面的另一组化合物用式(VII)表示或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中R2、R3和Y如上文所定义，G是5-或6-元碳环或杂环。基团G可以是未取代的碳环或杂环，或其可以是带有一个或一个以上取代基的取代的碳环或杂环，所述取代基选自上文所定义的基团R10和R10a。碳环或杂环可以是芳族的或非芳族的，这类杂环的例子如上文所述。在基团G的环境中，优选的杂环是含有氮原子的那些，基团G通过该氮原子与吡唑环连接。具体的杂环是含有至多3个氮原子(更优选至多2个，例如1个)并任选含有氧原子的饱和杂环。这类环的具体例子是六元环如哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪和吗啉。当基团G是碳环基团时，其可以是例如6-元芳基环。例如，基团G可以是未取代的苯基，或其可以是带有一个或一个以上取代基的取代的苯基，所述取代基选自上文所定义的基团R10和R10a。如果存在取代基，其更通常是小取代基如羟基、卤素(例如氟和氯)和任选被氟(例如三氟甲基)或羟基(例如羟基甲基)取代的C1-4烃基(甲基、乙基和环丙基)。在一个一般的实施方案中，如果X是非芳族杂环基团，则R3可以不是直接与5，6-稠合的二环杂芳基连接的六元单环芳基或杂芳基。本发明的另一组化合物用式(VIII)表示或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中R1、R2、R3和Y如本文所定义。优选的基团R1、R2、Y和R3在上文标题为“一般的优选含义和定义”的部分中有描述，并且与本文所定义的式(I)和(II)化合物及其亚组有关。为了避免疑虑，应当理解的是基团R1的每个一般的和具体的优选含义、实施方案和例子可以与本文所定义的基团R2和/或R3和/或R4和/或R10和/或Y和/或Rg和/或其亚组的每个一般的和具体的优选含义、实施方案和例子组合，并且所有这类组合均包括在本申请中。通常对组成式(I)化合物的各种官能团和取代基进行选择以便式(I)化合物的分子量不超过1000。更通常地，化合物的分子量小于750，例如小于700或小于650或小于600或小于550。更优选地，分子量小于525，例如分子量为500或更小。式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和其亚组的具体化合物如下文实施例中所述。一个特别优选的化合物是4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺和其盐，特别是酸加成盐，如甲磺酸、乙酸和盐酸的盐。盐、溶剂合物、互变异构体、异构体、N-氧化物、酯、前药和同位素对式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和其亚组的化合物或具体的另外的抗癌剂的提及也包括其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式，例如下文所讨论的那些。优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物。更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物。许多式(I)化合物可以以盐、例如酸加成盐的形式存在，或者在某些情况下可以以有机或无机碱的盐如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐的形式存在。所有这类盐均包括在本发明的范围内，对式(I)化合物的提及包括化合物的盐形式。与在本申请前面的部分中一样，应当认为除非上下文另有说明，否则所有对式(I)的提及也提及了式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和其亚组。可以根据PharmaceuticalSaltsProperties，Selection，andUse，P.HeinrichStahl(编辑)，CamilleG.Wermuth(编辑)，ISBN3-90639-026-8，Hardcover，388页，2002年8月中描述的方法选择和制备盐形式。可以用各种酸(无机酸和有机酸)形成酸加成盐。酸加成盐的例子包括与选自下组的酸形成的盐乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、2，5-二羟基苯甲酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑姆酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸，以及酰化的氨基酸和阳离子交换树脂。盐的一个具体组包括与选自下组的酸形成的盐乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、天冬氨酸(例如L-天冬氨酸)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(例如(+)樟脑酸)、癸酸、辛酸、碳酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、富马酸、半乳糖二酸、2，5-二羟基苯甲酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、盐酸、羟乙磺酸、异丁酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1，5-二磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑姆酸、磷酸、丙酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、甲苯磺酸(例如对-甲苯磺酸)、戊酸和昔萘酸(xinafoicacid)。盐的另一个具体的组由与盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸形成的盐组成。盐的一个优选的组由与甲磺酸、盐酸、乙酸、己二酸、L-天冬氨酸和DL-乳酸形成的盐组成。具体的盐是与盐酸、甲磺酸和乙酸形成的盐。一种优选的盐是与甲磺酸形成的盐。另一种优选的盐是与乙酸形成的盐。还有一种优选的盐是与盐酸形成的盐。例如，如果化合物是阴离子性的，或者具有可以是阴离子性的官能团(例如-COOH可以是-COO-)，则可以与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的例子包括但不限于碱金属离子如Na+和K+、碱土金属阳离子如Ca2+和Mg2+以及其它阳离子如Al3+。合适的有机阳离子的例子包括但不限于铵离子(即，NH4+)和取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些合适的取代的铵离子的例子是衍生自以下物质的那些乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄基胺、胆碱、葡甲胺和氨基丁三醇，以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的一个例子是N(CH3)4+。在式(I)化合物含有胺官能团的情况下，这些化合物可以形成季铵盐，例如通过按照本领域技术人员公知的方法与烷基化剂反应来形成季铵盐。这类季铵化合物在式(I)的范围内。本发明的化合物的盐形式通常是可药用盐，可药用盐的例子在Berge等人，1977，″PharmaceuticallyAcceptableSalts，″J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页中有讨论。然而，不可药用的盐也可以以中间体形式被制备，然后可以将其转化成可药用盐。这类非可药用盐形式可能是有用的，例如用于纯化或分离本发明的化合物，它们也形成了本发明的一部分。用于制备本文所述的式(I)和其亚组和例子的化合物的液体(例如水性)组合物的具体的盐是在给定的液体载体(例如水)中具有大于25mg/ml液体载体(例如水)、更通常是大于50mg/ml、优选大于100mg/ml的溶解度的盐。在本发明的一个实施方案中，本文所定义的式(I)化合物以包含水性溶液的药物组合物的形式被提供，所述水性溶液含有浓度大于25mg/ml、通常大于50mg/ml、优选大于100mg/ml的盐形式的所述化合物。含有胺官能团的式(I)化合物也可以形成N-氧化物。本文对含有胺官能团的式(I)化合物的提及也包括N-氧化物。在化合物含有数个胺官能团的情况下，一个或一个以上氮原子可以被氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具体例子是叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。可以通过用氧化剂如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺来形成N-氧化物，参见例如AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，WileyInterscience，页。更具体地，可以通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的操作步骤制备N-氧化物，其中胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应，例如在惰性溶剂如二氯甲烷中反应。式(I)化合物可以以许多不同的几何异构形式和互变异构形式存在，对式(I)化合物的提及包括所有这类形式。为了避免疑虑，在化合物可以以数种几何异构形式或互变异构形式中的一种存在并且仅具体描述或给出了一种的情况下，所有其它几何异构形式或互变异构形式也包括在式(I)中。例如，在式(I)化合物中，吡唑基团可以是下列两种互变异构形式A和B中的一种。简言之，通式(I)给出了形式A，但是应认为所述通式包括两种互变异构形式。互变异构形式的其它例子包括例如酮基-、烯醇-和烯醇化物-形式，例如下列互变异构体对酮基/烯醇(在下面给出)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式-硝基。除非上下文另有要求，否则在式(I)化合物含有一个或一个以上手性中心并且可以以两种或两种以上旋光异构体的形式存在的情况下，对式(I)化合物的提及包括其所有旋光异构形式(例如对映体、差向异构体和非对映异构体)，所述旋光异构形式为单一的旋光异构体或者两种或两种以上旋光异构体的混合物(例如外消旋混合物)。可以用其旋光活性来表征和鉴别旋光异构体(即，为+和-异构体，或d和l异构体)或者可以根据其绝对立体化学用Cahn、Ingold和Prelog开发的“R和S”命名法来表征它们，参见AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，JohnWiley&Sons，NewYork，1992，第109-114页，还参见Cahn，Ingold&Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1966，5，385-415。可以用包括手性色谱法(在手性载体上进行的色谱法)在内的许多技术对旋光异构体进行分离，这类技术是本领域技术人员所公知的。作为手性色谱法的替代选择，可以通过以下方法分离旋光异构体与手性酸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸形成非对映异构体盐，用选择结晶(preferentialcrystallisation)分离非对映异构体，然后将盐离解成游离碱的单一对映体。在式(I)化合物以两种或两种以上旋光异构体形式存在的情况下，一对对映体中的一种对映体可以优于另一种对映体，例如，在生物学活性方面优于另一种对映体。因此，在某些情况下，可能需要仅用一对对映体中的一种或仅用多个非对映异构体中的一种作为治疗剂。因此本发明提供了含有具有一个或一个以上手性中心的式(I)化合物的组合物，其中例如至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的式(I)化合物以单一旋光异构体(例如对映体或非对映异构体)的形式存在。在一个一般的实施方案中，式(I)化合物总量的99％或99％以上(例如基本上全部)可以以单一旋光异构体(例如对映体或非对映异构体)的形式存在。本发明的化合物包括具有一个或一个以上同位素取代的化合物，对具体元素的提及在其范围内包括该元素的所有同位素。例如，对氢的提及在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。类似地，对碳和氧的提及在其范围内分别包括12C、13C和14C与16O和18O。同位素可以是放射性的或非放射性的。在本发明的一个实施方案中，化合物不含有放射性同位素。优选将这类化合物用于治疗用途。然而，在另一个实施方案中，化合物可以含有一种或一种以上放射性同位素。含有这类放射性同位素的化合物在诊断的情况下可能是有用的。酯如带有羧酸基团或羟基的式(I)化合物的羧酸酯和酰氧基酯也包括在式(I)范围内。酯的例子有含有基团-C(＝O)OR的化合物，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酯基团的具体例子包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。酰氧基(反向酯)基团的例子用-OC(＝O)R表示，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰氧基的具体例子包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。式(I)还包括化合物的任何多晶型物、化合物的溶剂合物(例如水合物)、复合物(例如与诸如环糊精等化合物的包合配合物或包合物或与金属的复合物)和化合物的前药。“前药”意指例如在体内被转化成式(I)的生物学活性化合物的任何化合物。例如，一些前药是活性化合物的酯(例如，生理学可接受的易于代谢的酯)。在代谢过程中，酯基团(-C(＝O)OR)被裂解产生活性药物。这类酯可以通过例如母体化合物中的任何羧酸基团(-C(＝O)OH)的酯化来形成，在适宜的情况下，对母体化合物中的任何其它反应基团事先进行保护，如果需要，之后再进行去保护。这类易于代谢的酯的例子包括式-C(＝O)OR的那些，其中R是C1-7烷基例如，-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；C1-7氨基烷基(例如，氨基乙基；2-(N，N-二乙基氨基)乙基；2-(4-吗啉代)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基(例如，酰氧基甲基；酰氧基乙基；新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-碳酰氧基乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；异丙氧基-碳酰氧基甲基；1-异丙氧基-碳酰氧基乙基；环己基-碳酰氧基甲基；1-环己基-碳酰氧基乙基；环己基氧基-碳酰氧基甲基；1-环己基氧基-碳酰氧基乙基；(4-四氢吡喃基氧基)碳酰氧基甲基；1-(4-四氢吡喃基氧基)碳酰氧基乙基；(4-四氢吡喃基)碳酰氧基甲基；和1-(4-四氢吡喃基)碳酰氧基乙基)。另外，一些前药被酶促活化产生活性化合物或经进一步化学反应产生活性化合物的化合物(例如，在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前药可以是糖衍生物或其它糖苷共轭物，或者可以是氨基酸酯衍生物。化合物4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的甲磺酸和乙酸加成盐本发明的组合可以包含下文所述的任何化合物、其盐、溶剂合物、互变异构体和同位素，在上下文允许的情况下，还包括N-氧化物、其它离子形式和前药。对化合物4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺和其酸加成盐的提及在其范围内包括其所有溶剂合物、互变异构体和同位素，在上下文允许的情况下，还包括N-氧化物、其它离子形式和前药。酸加成盐可以选自与选自下组的酸形成的盐乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、天冬氨酸(例如L-天冬氨酸)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(例如(+)樟脑酸)、癸酸、辛酸、碳酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、富马酸、半乳糖二酸、2，5-二羟基苯甲酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙磺酸、异丁酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1，5-二磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑姆酸、磷酸、丙酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、甲苯磺酸(例如对-甲苯磺酸)、戊酸和昔萘酸。酸加成盐的一个亚组包括与选自下组的酸形成的盐乙酸、己二酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、天冬氨酸(例如L-天冬氨酸)、己酸、碳酸、柠檬酸、十二烷酸、富马酸、半乳糖二酸、葡庚糖酸、葡糖酸(例如D-葡糖酸)、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、乙醇酸、马尿酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、马来酸、棕榈酸、磷酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)和硫氰酸。更具体地，盐是与选自甲磺酸和乙酸的酸形成的酸加成盐及其混合物。在一个实施方案中，盐是与甲磺酸形成的酸加成盐。在另一个实施方案中，盐是与乙酸形成的酸加成盐。为了方便，由甲磺酸和乙酸形成的盐在本文中可以分别称为甲磺酸盐或甲烷磺酸盐和乙酸盐。在固体状态的情况下，盐可以是结晶性的或无定形的或其混合物。在一个实施方案中，盐是无定形的。在无定形固体中，通常在结晶形式中存在的三维结构不存在，在无定形形式中分子间的相对位置基本上是随机的，参见例如Hancock等人.J.Pharm.Sci.(1997)，86，1)。在另一个实施方案中，盐基本上是结晶性的；即，它们50％-100％是结晶性的，更特别是它们可以至少50％是结晶性的，或至少60％是结晶性的，或至少70％是结晶性的，或至少80％是结晶性的，或至少90％是结晶性的，或至少95％是结晶性的，或至少98％是结晶性的，或至少99％是结晶性的，或至少99.5％是结晶性的，或至少99.9％是结晶性的，例如100％是结晶性的。在另一个实施方案中，盐选自由下列盐组成的组50％-100％是结晶性的盐、至少50％是结晶性的盐、至少60％是结晶性的盐、至少70％是结晶性的盐、至少80％是结晶性的盐、至少90％是结晶性的盐、至少95％是结晶性的盐、至少98％是结晶性的盐、至少99％是结晶性的盐、至少99.5％是结晶性的盐和至少99.9％是结晶性的、例如100％是结晶性的盐。更优选地，盐可以是下列盐(或者可以选自由下列盐组成的组)95％-100％是结晶性的盐，例如至少98％是结晶性的盐，或至少99％是结晶性的盐，或至少99.5％是结晶性的盐，或至少99.6％是结晶性的盐，或至少99.7％是结晶性的盐，或至少99.8％是结晶性的盐，或至少99.9％是结晶性的盐，例如100％是结晶性的盐。基本上是结晶性的盐的一个例子是与甲磺酸形成的结晶性盐。基本上是结晶性的盐的另一个例子是与乙酸形成的结晶性盐。固体状态的盐可以是溶剂化的(例如水化的)或非-溶剂化的(例如无水的)。在一个实施方案中，盐是非溶剂化的(例如无水的)。非溶剂化的盐的例子是本文所定义的与甲磺酸形成的结晶性盐。本文所用的术语“无水的”不排除在盐(例如盐的晶体)上或盐(例如盐的晶体)中存在一些水的可能。例如，在盐(例如盐晶体)的表面上可能存在一些水，或者在盐(例如晶体)的主体内存在少量水。通常无水形式每分子化合物含有小于0.4个分子的水，更优选每分子化合物含有小于0.1个分子的水，例如含有0分子的水。在另一个实施方案中，盐是溶剂化的。在盐是水化的情况下，它们可以含有例如至多3分子结晶水，更通常是含有至多2分子水，例如1分子水或2分子水。也可以形成其中存在的水分子数小于1或不是整数的非化学计量的水合物。例如，在存在小于1分子水的情况下，可以每分子化合物存在例如0.4或0.5或0.6或0.7或0.8或0.9分子的水。其它溶剂合物包括醇化物，如乙醇化物或异丙醇化物。可以通过常规化学方法如PharmaceuticalSaltsProperties，Selection，andUse，P.HeinrichStahl(编辑)，CamilleG.Wermuth(编辑)，ISBN3-90639-026-8，Hardcover，388页，2002年8月中描述的方法由母体化合物4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺合成盐。一般而言，可以通过使母体化合物4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺与适宜的酸在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中进行反应来制备这类盐；一般使用非水性溶媒如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。制备4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的酸加成盐的一种方法包括形成4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺游离碱在溶剂(通常是有机溶剂)或溶剂混合物中的溶液和用酸处理该溶液以形成酸加成盐的沉淀。可以以溶液的形式加入酸，所述溶液的溶剂可与溶解游离碱的溶剂相混溶。最初溶解游离碱的溶剂可以是其酸加成盐在其中不溶解的溶剂。或者，最初溶解游离碱的溶剂可以是酸加成盐在其中至少部分溶解的溶剂，随后加入一种酸加成盐在其中溶解性更差的不同溶剂以便盐从溶液中沉淀出来。在形成酸加成盐的另一种方法中，将4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺溶解在包含挥发性酸并任选包含共溶剂的溶剂中，从而形成与挥发性酸的酸加成盐的溶液，然后将所得溶液浓缩或蒸发以分离出盐。可以以这种方法制备的酸加成盐的例子是乙酸盐。在另一方面，本发明的组合包括本文所定义的4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的酸加成盐，所述酸加成盐是用以下方法获得的(或者可用以下方法获得)用盐酸以外的如本文所定义的有机或无机酸在有机溶剂中处理式(X)化合物，以除去叔丁氧基羰基并形成4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺与有机或无机酸的加成盐，和任选分离出由此形成的酸加成盐。盐通常一形成就从有机溶剂中沉淀出来，并从而可以通过将固体与溶液分开、例如通过过滤分开而将其分离出来。通过本领域技术人员公知的方法可以将一种盐形式转化成游离碱并任选转化成另一种盐形式。例如，可以通过使盐溶液通过含有胺固定相的柱(例如Strata-NH2柱)来形成游离碱。或者，可以用碳酸氢钠处理盐在水中的溶液以分解盐并沉淀出游离碱。然后可以通过上文或本文其它部分所述的方法之一将游离碱与另一种酸组合。甲磺酸盐形式特别有利，因为其在升高的温度下和在高的相对湿度条件下具有良好的稳定性，具有不吸湿性(如本文所定义)，不存在多晶型物和水合物的形成，并且在水性条件下稳定。此外，其具有优良的水溶性，并且与其它盐相比，具有更好的物理化学性质(如高熔点)。本文所用的术语“稳定”或“稳定性”包括化学稳定性和固态(物理)稳定性。术语‘化学稳定性’意指化合物可以以分离的形式或以制剂的形式在常规贮存条件下进行贮存，没有或几乎没有化学降解或分解，在所述制剂中，化合物以与例如本文所述的可药用载体、稀释剂或辅剂的混合物形式被提供。‘固态稳定性’意指化合物可以以分离的固体形式或固体制剂的形式在常规贮存条件下进行贮存，没有或几乎没有固态转化(例如水合、脱水、溶剂化、去溶剂化、结晶、重结晶和固态相变)，在所述固体制剂中，化合物以与例如本文所述的可药用载体、稀释剂或辅剂的混合物形式被提供。本文所用的术语“不吸湿的”和“不吸湿性”以及相关术语指的是当暴露于高的相对湿度例如90％相对湿度条件下时吸收小于5％重量(相对于它们自身的重量)的水和/或在高湿度条件下结晶形式不发生改变和/或在高的相对湿度条件下不吸收水到晶体主体中(内部水)的物质。用于本发明的组合的优选的盐是在给定液体载体(例如水)中具有大于15mg/ml液体载体(例如水)、更通常大于20mg/ml、优选大于25mg/ml、更优选大于30mg/ml的溶解度的酸加成盐(如本文所定义的甲磺酸盐和乙酸盐和其混合物)。在另一方面，本发明提供了一种组合，其包含含有浓度大于15mg/ml、通常大于20mg/ml、优选大于25mg/ml、更优选大于30mg/ml的4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的酸加成盐(如本文所定义的甲磺酸盐和乙酸盐和其混合物，优选甲磺酸盐)的水性溶液。在一个优选的实施方案中，组合包含含有浓度大于15mg/ml、通常大于20mg/ml、优选大于25mg/ml、更优选大于30mg/ml的4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的酸加成盐的水性溶液，所述酸加成盐选自乙酸盐或甲磺酸盐或其混合物。在另一方面，本发明的组合包含4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的酸加成盐(如本文所定义的甲磺酸盐和乙酸盐和其混合物)的水性溶液，其中水性溶液具有2-12、例如2-9、更特别是4-7的pH。在上文所定义的水性溶液中，酸加成盐可以是本文所述的任何盐，在一个优选的实施方案中，是本文所定义的甲磺酸盐或乙酸盐，特别是甲磺酸盐。本发明的组合可以包含质子化形式的4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺以及一种或一种以上抗衡离子以及任选一种或一种以上另外的抗衡离子的水性溶液。在一个实施方案中，抗衡离子之一选自甲磺酸根和乙酸根。在另一个实施方案中，抗衡离子之一来自本文所定义的制剂缓冲剂如乙酸盐。在又一个实施方案中，可以存在一种或一种以上另外的抗衡离子如氯离子(例如来自盐水)。本发明的组合可以包含质子化形式的4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺以及一种或一种以上选自甲磺酸根和乙酸根的抗衡离子和任选一种或一种以上另外的抗衡离子如氯离子的水性溶液。在其中存在一种以上抗衡离子的情况下，质子化形式的4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的水性溶液可能含有抗衡离子混合物例如甲磺酸根和乙酸根抗衡离子的混合物，并任选含有一种或一种以上另外的抗衡离子如氯离子。本发明的组合可以包含质子化形式的4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺以及一种或一种以上选自甲磺酸根和乙酸根的抗衡离子以及任选一种或一种以上另外的抗衡离子如氯离子及其混合物的水性溶液。尤其可以通过将甲磺酸盐溶解在乙酸根离子(例如乙酸盐缓冲剂)的溶液中或者通过将乙酸盐溶解在甲磺酸根离子的溶液中来形成水性溶液。甲磺酸根和乙酸根离子在溶液中可以以10∶1或更小、例如10∶1至1∶10、更优选小于8∶1或小于7∶1或小于6∶1或小于5∶1或小于4∶1或小于3∶1或小于2∶1或小于1∶1、更特别是1∶1至1∶10的甲磺酸根∶乙酸根比例存在。在一个实施方案中，甲磺酸根和乙酸根离子在溶液中以1∶1至1∶10、例如1∶1至1∶8或1∶1至1∶7或1∶1至1∶6或1∶1至1∶5、例如约1∶4.8的甲磺酸根乙酸根比例存在。盐的水性溶液可以是缓冲的或无缓冲的，但是在一个实施方案中是缓冲的。在与甲磺酸形成的酸加成盐的情况中，优选的缓冲剂是由乙酸和乙酸钠形成的缓冲剂，例如溶液pH约4.6的所述缓冲剂。在该pH下且在乙酸盐缓冲剂中，甲磺酸盐具有约35mg/ml的溶解度。用于本发明的组合的盐通常是可药用盐，可药用盐的例子在Berge等人，1977，″PharmaceuticallyAcceptableSalts，″J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页中有讨论。然而，也可以以中间体的形式制备不可药用的盐，然后可将其转化成可药用盐。因此，这类不可药用的盐形式也构成本发明的一部分。生物学活性本发明的组合中的其它抗癌剂化合物具有对抗各种癌症的活性。式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和其亚组的化合物是一种或一种以上细胞周期蛋白依赖性激酶和/或糖原合成酶激酶、特别是一种或一种以上选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9、更特别是选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK9的细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂或调节剂(特别是抑制剂)。优选的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和其亚组的化合物是抑制一种或一种以上选自CDK1、CDK2、CDK4和CDK9的CDK激酶、例如CDK1和/或CDK2的化合物。式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和其亚组的化合物可以调节或抑制GSK，如糖原合成酶激酶-3(GSK3)。由于它们在调节或抑制CDK激酶和/或糖原合成酶激酶中的活性和本文所述的其它抗癌剂的活性，预期本发明的组合可用于提供在异常分裂的细胞中阻滞细胞周期或恢复对细胞周期的控制的手段。因此，预期将证明所述化合物可用于治疗或预防增殖性障碍如癌症。CDK在调控细胞周期、细胞凋亡、转录、分化和CNS功能中发挥作用。因此，CDK抑制剂可用于治疗其中存在增殖、细胞凋亡或分化障碍的疾病如癌症。特别是RB+ve肿瘤可对CDK抑制剂特别敏感。RB-ve肿瘤也可对CDK抑制剂敏感。可被抑制的癌症的例子包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如结肠直肠癌如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌，例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌例如外分泌胰腺癌(exocrinepancreaticcarcinoma)、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌，例如鳞状细胞癌；淋巴谱系的造血系统肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多毛细胞淋巴瘤(hairycelllymphoma)或伯基特淋巴瘤；骨髓谱系的造血系统肿瘤(hematopoietictumourofmyeloidlineage)，例如急性和慢性髓性白血病、骨髓发育不良综合征或早幼粒细胞白血病；甲状腺滤泡状癌；间充质起源的肿瘤，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤、中枢或外周神经系统的肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤(keratoctanthoma)；甲状腺滤泡状癌；卡波西肉瘤、B-细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。癌症可以是对任意一种或一种以上选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK6的细胞周期蛋白依赖性激酶、例如一种或一种以上选自CDK1、CDK2、CDK4和CDK5的CDK激酶、例如CDK1和/或CDK2的抑制敏感的癌症。可以利用下文实施例中给出的细胞生长测定法或标题为“诊断方法”的部分中给出的方法来确定一种特定的癌症是否是对细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制敏感的癌症。因此，在本发明的用于治疗包括异常细胞生长的疾病或病症的药物组合物、用途或方法中，包括异常细胞生长的疾病或病症在一个实施方案中是癌症。一组癌症包括人乳腺癌(例如原发性乳腺癌、淋巴结阴性乳腺癌、乳腺浸润性导管腺癌、非子宫内膜样乳腺癌(non-endometrioidbreastcancers))；和套细胞淋巴瘤。另外，其它癌症有结肠直肠癌和子宫内膜癌。癌症的另一个亚组包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、食道癌、鳞状细胞癌和非小细胞肺癌。癌症的又一个亚组包括非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病。癌症的另一个亚组包括淋巴谱系的造血系统肿瘤，例如白血病、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤和B-细胞淋巴瘤(如弥漫性大B细胞淋巴瘤)。一种具体的癌症是慢性淋巴细胞白血病。另一种具体的癌症是套细胞淋巴瘤。另一种具体的癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。可以用下文实施例中给出的测定法来测量本发明的化合物作为细胞周期蛋白依赖性激酶和/或糖原合成酶激酶(例如GSK-3)的抑制剂或调节剂的活性，给定化合物所表现出的活性水平可以用IC50值来定义。本发明优选的化合物是IC50值小于1微摩尔、更优选小于0.1微摩尔的化合物。制备本发明的式(I)化合物的方法可以按照本领域技术人员公知的合成方法制备式(I)和其各个亚组的化合物。除非另有说明，否则R1、R2、R3、Y、X和A如上文所定义。除非上下文另有说明，否则与本申请的所有其它部分一样，在本部分中，应当认为对式(I)化合物的提及也提及了式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和其亚组。其中R1-A-形成酰基R1-CO-的式(I)化合物可以如流程图1中所示的那样通过使式R1-CO2H的羧酸或其活性衍生物与适宜取代的4-氨基-吡唑反应来制备。流程图1用于流程图1中所示的合成路线的起始原料是4-硝基-吡唑-3-甲酸(X)，其可以商购获得或者可以通过相应的4-未取代的吡唑羧基化合物的硝化来制备。4-硝基-吡唑甲酸(X)或其活性衍生物与胺H2N-Y-R3反应，生成4-硝基-酰胺(XI)。羧酸(X)与胺之间的偶联反应优选在存在肽键形成中常用类型的试剂的情况下进行。这类试剂的例子包括1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)(Sheehan等人，J.Amer.ChemSoc.1955，77，1067)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(在本文中称为EDC或EDAC，但是在本领域中也称为EDCI和WSCDI)(Sheehan等人，J.Org.Chem.，1961，26，2525)、基于脲鎓的偶联剂如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)和基于磷鎓的偶联剂如1-苯并-三唑基氧基三-(吡咯烷子基)磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)(Castro等人，TetrahedronLetters，1990，31，205)。有利的是将基于碳二亚胺的偶联剂与1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(L.A.Carpino，J.Amer.Chem.Soc.，1993，115，4397)或1-羟基苯并三唑(HOBt)(Konig等人，Chem.Ber.，103，708，2024-2034)组合使用。优选的偶联剂包括与HOAt或HOBt组合的EDC(EDAC)和DCC。偶联反应通常在非水性的非质子溶剂如乙腈、二噁烷、二甲基亚砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷中或在任选含有一种或一种以上可相混溶的共溶剂的水性溶剂中进行。反应可以在室温下进行，或者在反应物活性较差的情况下(例如在带有吸电子基团如氨磺酰基团的缺电子的苯胺的情况下)，反应可以在适当升高的温度下进行。反应可以在存在无干扰的碱例如叔胺如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的情况下进行。作为替代选择，可以使用羧酸的活性衍生物例如酸酐或酰氯。用活性衍生物如酸酐进行的反应通常是通过将胺与酸酐在室温下在存在碱如吡啶的情况下进行搅拌来完成的。式H2N-Y-R3的胺可以从商业来源获得或者可以通过本领域技术人员公知的大量标准合成方法中的任意一种来制备，参见例如AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，JohnWiley&Sons，1992，和OrganicSyntheses，第1-8卷，JohnWiley，JeremiahP.Freeman编辑(ISBN0-471-31192-8)，1995，还参见下文实验部分所描述的方法。将硝基-吡唑酰胺(XI)还原，生成相应的式(XII)的4-氨基-化合物。该还原可以用标准方法如催化氢化、例如在存在披钯炭的情况下在极性溶剂如乙醇或二甲基甲酰胺中在室温下进行。作为替代选择，该还原可以用还原剂如氯化锡(II)在乙醇中来实现，通常使用加热，例如加热至溶剂的回流温度。然后用上文关于酰胺(XI)的形成所述的方法和条件使4-氨基-吡唑化合物(XII)与式R1-CO2H的羧酸或其活性衍生物反应，生成式(I)化合物。式R1-CO2H的羧酸可以商购获得或者可以按照本领域技术人员公知的方法进行合成，参见例如AdvancedOrganicChemistry和OrganicSyntheses，其细节如上文所述。其中X是基团R1-A-NR4、A是价键的式(I)化合物可以通过许多方法由式(XII)的4-氨基化合物制备。用适宜取代的醛或酮进行的还原性胺化可以在存在各种还原剂的情况下进行(参见AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，JohnWiley&Sons，1992，第898-900页)。例如，还原性胺化可以在存在三乙酰氧基硼氢化钠的情况下、在存在非质子溶剂如二氯甲烷的情况下、在环境温度或接近环境温度的温度下进行。也可以通过在亲核置换反应中使4-氨基吡唑化合物(XII)与式R1-L的化合物进行反应来制备其中X是基团R1-A-NR4、A是价键的化合物，其中L是离去基团如卤素。在一种供替代选择的合成路线中，可以通过使式(XIII)化合物与式R3-Y-NH2的化合物进行反应来制备式(I)化合物。该反应可以用上文所述的酰胺偶联条件进行。其中A是NH(C＝O)的式(I)化合物可以用合成脲的标准方法制备。例如，可通过使式(XII)的氨基吡唑化合物与适宜取代的异氰酸苯酯在极性溶剂如DMF中进行反应来制备这类化合物。该反应可在室温下方便地进行。其中A是O(C＝O)的式(I)化合物可以用合成氨基甲酸酯的标准方法制备，例如通过使式(XII)的氨基吡唑化合物与式R1-O-C(O)-Cl的氯甲酸酯衍生物在本领域技术人员公知的条件下进行反应来制备。其中A是SO2的式(I)化合物可以用形成磺酰胺的标准方法由式(XII)的氨基-化合物制备。例如，可以使式(XII)的化合物与式R1SO2Cl的磺酰氯或式(R1SO2)2O的酸酐反应。该反应通常在非质子溶剂如乙腈或氯化烃(例如二氯甲烷)中在存在无干扰的碱如叔胺(例如三乙胺)或吡啶或二异丙基乙胺(Hunigs碱)的情况下进行。或者，与吡啶的情况类似，在碱是液体的情况下，可以用碱本身作为反应溶剂。其中X是含有与吡唑基团连接的碳原子环成员的5-或6-元环的化合物可以用流程图2中所示的反应序列进行制备。如流程图2所示，使醛(XIV)(其中X是C-连接的芳基或杂芳基如苯基)与丙二腈缩合，生成炔(XVI)。该反应通常在极性溶剂如乙醇中在存在碱如哌啶的情况下进行，通常进行加热。然后使炔(XVI)与三甲基甲硅烷基重氮甲烷在存在烷基锂如丁基锂的情况下进行反应，生成5-三甲基甲硅烷基吡唑-3-腈(XVII)。该反应在干燥非质子溶剂如THF中、在保护性气氛(例如氮)下、在降低的温度(例如-78℃)下进行。将腈(XVII)用碱金属氢氧化物如氢氧化钾水解，生成酸(XIX)和/或酰胺(XVII)。在形成酸和酰胺混合物的情况下，可以按照标准方法如色谱法分离它们。然后可以将酸(XIX)与式R3-Y-NH2的胺在上文所述的典型的酰胺偶联条件下进行偶联，生成式(I)化合物。流程图2或者，可以通过Suzuki偶联反应采用适宜的硼酸芳基或杂芳基酯由式(XX)化合物制备其中X是C-连接的芳基或杂芳基如苯基的式(I)化合物其中“Hal”是卤素如氯、溴或碘。该反应可以在典型的Suzuki偶联条件下在存在钯催化剂如双(三-叔丁基膦)钯和碱(例如碳酸盐如碳酸钾)的情况下进行。该反应可以在水性溶剂系统、例如含水乙醇中进行，通常对反应混合物进行加热，例如加热至超过100℃的温度。式(XX)的化合物可以利用Sandmeyer反应(参见AdvancedOrganicChemistry，第4版，JerryMarch，JohnWiley&Sons，1992，第723页)由式(XII)的氨基-吡唑化合物制备，其中通过与亚硝酸反应氨基被转化成重氮鎓基团，然后使重氮鎓化合物与卤化铜(I)如Cu(I)Cl或Cu(I)I反应。形成一种式(I)化合物后，就可以用本领域公知的标准化学操作步骤将其转化成另一种式(I)化合物。关于官能团互相转化的例子，参见例如Fiesers′ReagentsforOrganicSynthesis，第1-17卷，JohnWiley，MaryFieser编辑(ISBN0-471-58283-2)和OrganicSyntheses，第1-8卷，JohnWiley，JeremiahP.Freeman编辑(ISBN0-471-31192-8)，1995。用于以上流程图所示的合成路线的起始原料例如式(X)的吡唑可以商购获得或者可以用本领域技术人员公知的方法来制备。它们可以用已知方法例如由酮获得，例如在EP308020(Merck)所述的工艺或Schmidt在Helv.Chim.Acta.，1956，39，986-991和Helv.Chim.Acta.，1958，41，306-309中所讨论的方法中。或者可以用本领域技术人员公知的标准方法通过将可商购获得的吡唑、例如含有卤素、硝基、酯或酰胺官能团的吡唑转化成含有所需官能团的吡唑来获得它们。例如，在3-羧基-4-硝基吡唑中，可以用标准方法将硝基还原成胺。4-硝基-吡唑-3-甲酸(XII)可以商购获得或者可以通过相应的4-未取代的吡唑羧基化合物的硝化来制备，在用锡或钯化学进行的偶联反应中可以使用含有卤素的吡唑。保护基在许多上述反应中，可能必须对一个或一个以上基团进行保护以防止在分子的不希望的位置上发生反应。保护基的例子和对官能团进行保护和去保护的方法可以在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.Green和P.Wuts；第3版；JohnWileyandSons，1999)中找到。可以将羟基保护成例如醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如，保护成叔丁基醚；四氢吡喃基(THP)醚；苄基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)。可以将醛或酮基团分别保护成例如缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)，其中通过与例如伯醇进行反应将羰基(>C＝O)转化成二醚(>C(OR)2)。通过在存在酸的情况下用大量过量的水进行水解可以容易地再生醛或酮基团。可以将胺基团保护成例如酰胺(-NRCO-R)或尿烷(-NRCO-OR)，例如保护成甲基酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz或NH-Z)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-联苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)、9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)、6-硝基藜芦基氧基酰胺(-NH-Nvoc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氧基酰胺(-NH-Teoc)、2，2，2-三氯乙基氧基酰胺(-NH-Troc)、烯丙基氧基酰胺(-NH-Alloc)或2(-苯基磺酰基)乙基氧基酰胺(-NH-Psec)。例如，在以上的流程图1中，当胺H2N-Y-R3中的部分R3含有第二个氨基如环状氨基(例如哌啶或吡咯烷基团)时，可以利用上文所定义的保护基对第二个氨基进行保护，一个优选的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。在不需要对第二个氨基进行随后修饰的情况下，可以在整个反应序列中带有保护基，生成N-保护形式的式(I)化合物，然后可将其用标准方法(例如在Boc基团的情况下用酸处理)进行去保护，生成式(I)化合物。用于胺如环状胺和杂环N-H基团的其它保护基包括甲苯磺酰基(甲苯基磺酰基)和甲磺酰基(甲烷磺酰基)、苄基如对-甲氧基苄基(PMB)和四氢吡喃基(THP)。可以将羧酸基团保护成酯，例如保护成C1-7烷基酯(例如，甲基酯；叔丁基酯)；C1-7卤代烷基酯(例如，C1-7三卤代烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如，苄基酯；硝基苄基酯)；或酰胺，例如甲基酰胺。可以将硫醇基团保护成例如硫醚(-SR)，例如保护成苄基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。本发明的化合物的分离和纯化可以按照本领域技术人员公知的标准技术对本发明的化合物进行分离和纯化。在纯化化合物中特别有用的一种技术是使用质谱法作为检测从色谱柱流出的纯化化合物的手段的制备型液相色谱法。制备型LC-MS是用于纯化有机小分子如本文所述的化合物的标准的和有效的方法。可以改变用于液相色谱法(LC)和质谱法(MS)的方法以更好地分离粗物质并改善MS对样品的检测。制备型梯度LC方法的最优化涉及改变色谱柱、挥发性洗脱剂和改性剂以及梯度。最优化制备型LC-MS的方法、然后将其用于纯化化合物的方法在本领域中是公知的。这类方法在RosentreterU，HuberU.；OptimalfractioncollectinginpreparativeLC/MS；JCombChem.；2004；6(2)，159-64和LeisterW，StraussK，WisnoskiD，ZhaoZ，LindsleyC.，Developmentofacustomhigh-throughputpreparativeliquidchromatography/massspectrometerplatformforthepreparativepurificationandanalyticalanalysisofcompoundlibraries；JCombChem.；2003；5(3)；322-9中有描述。这类用于经制备型LC-MS纯化化合物的系统的例子在下文本申请的实施例部分(在标题“质量指导的纯化LC-MS系统”下)有描述。然而，应当理解的是可以使用所述系统和方法的替代系统和方法。具体而言，可以用基于正相制备型LC的方法代替此处所述的反相方法。大多数制备型LC-MS系统使用反相LC和挥发性酸性改性剂，因为该方法对于纯化小分子是非常有效的，并且因为洗脱剂与正离子电雾化质谱法相容。或者可以使用下文所述的分析方法中所概述的其它色谱溶液例如正相LC、作为替代选择的缓冲流动相、碱性改性剂等来纯化化合物。用于本发明的组合的抗癌剂在本发明的组合中可以使用各种其它抗癌剂中的任意一种。本发明的组合中的抗癌剂化合物具有对抗各种癌症的活性。优选地，用于与本文所述的本发明的化合物组合的两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自下列种类1.激素、激素激动剂、激素拮抗剂和激素调节剂(包括抗雄激素药、抗雌激素药和GNRA)；2.单克隆抗体(例如针对细胞表面抗原的单克隆抗体)；3.喜树碱化合物；4.抗代谢物；5.长春花生物碱；6.紫杉烷类(taxanes)；7.铂化合物；8.DNA结合剂和TopoII抑制剂(包括蒽环霉素类衍生物)；9.烷化剂(包括氮丙啶、氮芥和亚硝基脲烷化剂)；10.信号传导抑制剂(signallinginhibitor)(包括PKB信号传导通路抑制剂(signallingpathwayinhibitor))；11.CDK抑制剂；12.COX-2抑制剂；13.HDAC抑制剂；14.DNA甲基化酶抑制剂；15.蛋白酶体抑制剂；16.上述种类(4)、(6)和/或(10)中两种或两种以上的组合；17.上述种类(3)-(8)和/或(10)中两种或两种以上的组合；18.上述种类(9)和/或(11)-(15)中两种或两种以上的组合；19.上述种类(1)-(18)中两种或两种以上的组合。本文对具体抗癌剂的提及旨在包括其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。1.激素、激素激动剂、激素拮抗剂和激素调节剂定义本文所用的术语“抗雄激素药”、“抗雌激素药”、“抗雄激素物质”和“抗雌激素物质”指本文所述的那些及其类似物，包括其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)，如上文所述。生物学活性已经确定如上所述的通过一种或一种以上药理学作用发挥作用的激素、激素激动剂、激素拮抗剂和激素调节剂(包括抗雄激素物质和抗雌激素物质)是适合的抗癌剂。技术背景激素疗法在某些类型的癌症的治疗中发挥重要作用，在所述类型的癌症中，在对激素生长控制敏感的组织如乳腺和前列腺中形成肿瘤。因此，例如，雌激素促进某些乳腺癌的生长，睾酮促进一些前列腺癌的生长。由于这类肿瘤的生长依赖于特定激素，所以已经进行了大量研究来调查通过增加或降低体内某些激素的水平来影响肿瘤生长是否可能。激素疗法试图通过控制激素的活性而控制肿瘤在这些激素敏感性组织中的生长。关于乳腺癌，雌激素刺激肿瘤生长，因此已经建议使用并且已经广泛使用抗雌激素物质来治疗这类癌症。最广泛使用的这类物质中的一种是他莫昔芬，其是与雌激素受体(ER)结合的雌二醇的竞争性抑制剂。当与ER结合时，他莫昔芬诱导该受体的三维形状发生改变，从而抑制其与DNA上的雌激素效应元件结合。在正常生理条件下，雌激素刺激可增加转化生长细胞b(TGF-b，一种肿瘤细胞生长的自分泌抑制剂)——的肿瘤细胞产生。通过阻断这些通路，他莫昔芬治疗的净作用是减少乳腺癌生长的自分泌刺激。另外，他莫昔芬减少周围组织局部产生胰岛素样生长因子(IGF-1)IGF-I是乳腺癌细胞的旁分泌生长因子(Jordan和Murphy，Endocr.Rev.，1990，11；578-610)。他莫昔芬是患有转移性乳腺癌或具有复发该疾病的高风险的绝经后女性的内分泌治疗选择。他莫昔芬也用于患有ER-阳性肿瘤的绝经前女性。长期他莫昔芬治疗存在各种潜在的副作用，例如可能发生子宫内膜癌和出现血栓栓塞性事件。其它雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)包括氟维司群、托瑞米芬和雷洛昔芬。氟维司群，化学名为-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)-壬基]雌-1，3，5-(10)-三烯-3，17-β-二醇，用作晚期乳腺癌的二线治疗，但是副作用包括热潮红和子宫内膜刺激。托瑞米芬是非甾族SERM，其化学名为2-(4-[(Z)-4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基]-苯氧基)-N，N-二甲基乙基胺，用于治疗转移性乳腺癌，副作用包括热潮红、恶心和头晕。雷洛昔芬是苯并噻吩SERM，其化学名为[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯基]-甲酮盐酸盐，正在研究将其用于治疗乳腺癌，副作用包括热潮红和腿痉挛(legcramp)。关于前列腺癌，这类癌细胞具有高水平的雄激素受体表达，因此已经用抗雄激素药治疗该疾病。抗雄激素药是雄激素受体拮抗剂，其与雄激素受体结合并防止双氢睾酮与其结合。双氢睾酮刺激前列腺细胞的新生长，包括癌性前列腺细胞。抗雄激素的一个例子是比卡鲁胺，其化学名为(R，S)-N-(4-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3-(三氟甲基)丙酰胺，已经被批准用于与促黄体素释放激素(LHRH)类似物组合使用用于治疗晚期前列腺癌，副作用包括热潮红、骨痛、血尿和胃肠症状。另一类激素癌症治疗包括使用孕酮类似物。孕酮是黄体酮的合成形式。黄体酮是卵巢和子宫的子宫内膜内层分泌的激素。与雌激素一起发挥作用，黄体酮促进乳腺发育并在月经周期过程中促进子宫内膜细胞生长。据信，孕酮可通过抑制肾上腺(雌激素的一种候补来源，特别是在绝经后女性中)产生雌激素、降低雌激素受体水平或改变肿瘤激素代谢来发挥作用。孕酮类似物常用于控制晚期子宫癌。它们也可用于治疗晚期乳腺癌，但是这种用途不太常见，因为有大量抗雌激素治疗选择。孕酮类似物偶然被用作前列腺癌的激素疗法。孕酮类似物的一个例子是醋酸甲地孕酮(又名醋酸美可治(megestrelacetate))，其化学名为17α-乙酰氧基-6-甲基孕烷-4，6-二烯-3，20-二酮，是垂体促性腺激素产生的假定抑制剂，导致雌激素分泌减少。该药物用于乳腺或子宫内膜的晚期癌症(即复发性的、不能手术治疗的或转移性的疾病)的姑息治疗，副作用包括水肿和血栓栓塞性事件。优选项和具体实施方案用于本发明的一种特别优选的抗雌激素物质是他莫昔芬。他莫昔芬可以例如从AstraZenecaplc以商标名Nolvadex商购获得，或者可以例如如英国专利说明书1064629和1354939中所述或通过与其类似的工艺进行制备。其它优选的抗雌激素药包括氟维司群、雷洛昔芬和托瑞米芬。另一种优选的抗雌激素药是屈洛昔芬。氟维司群可以例如从AstraZenecaplc以商标名Faslodex商购获得，或者可以例如如欧洲专利说明书No.138504所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。雷洛昔芬可以例如从EliLillyandCompany以商标名Evista商购获得，或者可以例如如美国专利说明书No.4418068所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。托瑞米芬可以例如从ScheringCorporation以商标名Fareston商购获得，或者可以例如如美国专利说明书No.4696949所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。按照本发明也可以使用抗雌激素药屈洛昔芬，它可以例如如美国专利说明书No.5047431所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。按照本发明使用的优选抗雄激素药是比卡鲁胺，它可以例如从AstraZenecaplc以商标名Casodex商购获得，或者可以例如如欧洲专利说明书No.100172所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。按照本发明使用的其它优选抗雄激素药包括他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬、托瑞米芬、屈洛昔芬、来曲唑(letrazole)、阿那曲唑(anastrazole)、依西美坦、比卡鲁胺、luprolide(亮丙立德)、甲地孕酮/醋酸美可治、氨鲁米特和贝沙罗汀。优选的孕酮类似物是甲地孕酮/醋酸美可治，它可以例如从Bristol-MyersSquibbCorporation以商标名Megace商购获得，或者可以例如如美国专利说明书No.2891079所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。因而，用在本发明组合中的这些抗癌剂的具体实施方案包括他莫昔芬；托瑞米芬；雷洛昔芬；甲羟孕酮；甲地孕酮/美可治(megestrel)；氨鲁米特；来曲唑；阿那曲唑；依西美坦；戈舍瑞林；亮丙立德；阿巴瑞克；氟甲睾酮；己烯雌酚；ketacanazole；氟维司群；氟他胺；比卡鲁胺(bicalutimide)；尼鲁米特；环丙孕酮和布舍瑞林。因而，考虑用于本发明组合的是抗雄激素药和抗雌激素药。在其它实施方案中，激素、激素激动剂、激素拮抗剂或激素调节剂是氟维司群、雷洛昔芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、甲地孕酮/美可治和贝沙罗汀。剂量学抗雄激素药或抗雌激素药有利地以约1至100mg/天的剂量施用，这依赖于特定的物质和所治疗的病症。他莫昔芬有利地以5至50mg、优选10至20mg一天两次的剂量口服施用，治疗持续足以达到和维持治疗效果的时间。关于其它优选的抗雌激素药氟维司群有利地以250mg/月注射的方式施用；托瑞米芬有利地以约60mg一天一次的剂量口服施用，治疗持续足以达到和维持治疗效果的时间；屈洛昔芬有利地以约20-100mg一天一次的剂量口服施用；雷洛昔芬有利地以约60mg一天一次的剂量口服施用。关于优选的抗雄激素药比卡鲁胺，其通常以50mg/天的口服剂量施用。关于优选的孕酮类似物甲地孕酮/醋酸美可治，其通常以40mg每天四次的口服剂量施用。上述剂量一般可以例如每个疗程施用一次、两次或多次，其可以例如每7、14、21或28天重复。芳香酶抑制剂在应用于本发明组合的激素、激素激动剂、激素拮抗剂和激素调节剂中，优选的是芳香酶抑制剂。在绝经后女性中，循环雌激素的主要来源是肾上腺和卵巢的雄激素(雄烯二酮和睾酮)通过外围组织里的芳香酶转换成雌激素(雌酮和雌二醇)。芳香酶抑制或灭活导致的雌激素丧失对于一些患有激素依赖性乳腺癌的绝经后患者而言是一种有效的和可选择的治疗。这类激素调节剂的例子包括芳香酶抑制剂或灭活剂，例如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑和氨鲁米特。依西美坦，化学名为6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮，用于治疗绝经后女性的晚期乳腺癌，其中所述女性的疾病在他莫昔芬治疗后已经发展，副作用包括热潮红和恶心。阿那曲唑，化学名为α，α，α′，α′-四甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-苯二乙腈，用于患有激素受体阳性早期乳腺癌的绝经后女性的辅助治疗，而且还用于患有激素受体阳性或激素受体未知的局部晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性的一线治疗，以及用于疾病在他莫昔芬治疗后发展的绝经后女性的晚期乳腺癌的治疗。阿那曲唑的施用通常导致副作用，包括胃肠道紊乱、疹和头痛。来曲唑，化学名为4，4′-(1H-1，2，4-三唑-1-基亚甲基)-二苄腈，用于患有激素受体阳性或激素受体未知的局部晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性的一线治疗，以及用于疾病在抗雌激素疗法后发展的绝经后女性的晚期乳腺癌的治疗，可能的副作用包括偶尔短暂的血小板减少和肝转氨酶升高。氨鲁米特，化学名为3-(4-氨基苯基)-3-乙基-2，6-哌啶二酮，也用于治疗乳腺癌，但受累于皮疹和较少见的血小板减少和白细胞减少的副作用。优选的芳香酶抑制剂包括来曲唑、阿那曲唑、依西美坦和氨鲁米特。来曲唑可以例如从NovartisA.G.以商标名Femara商购获得，或者可以例如如美国专利说明书No.4978672所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。阿那曲唑可以例如从AstraZenecap1c以商标名Arimidex商购获得，或者可以例如如美国专利说明书No.4935437所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。依西美坦可以例如从PharmaciaCorporation以商标名Aromasin商购获得，或者可以例如如美国专利说明书No.4978672所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。氨鲁米特可以例如从NovartisA.G.以商标名Cytadren商购获得，或者可以例如如美国专利说明书No.2848455所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。根据本发明还可使用芳香酶抑制剂伏氯唑，其可以例如如欧洲专利说明书No.293978所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。关于优选的芳香酶抑制剂，通常口服施用日剂量为1-1000mg，例如来曲唑的剂量是约2.5mg每天一次；阿那曲唑的剂量是约1mg每天一次；依西美坦的剂量是约25mg每天一次；以及氨鲁米特的剂量是250mg每天2-4次。特别优选的是选自本文所述的物质的芳香酶抑制剂，例如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦和氨鲁米特。GNRA在应用于本发明组合的激素、激素激动剂、激素拮抗剂和激素调节剂中，优选的是GNRA类物质。定义本文所用的术语GNRA意欲定义促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂和拮抗剂(包括下文所述的那些)及其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)，如上文所述。技术背景当从脑中的下丘脑释放时，促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂刺激脑垂体腺产生促性腺激素。促性腺激素是刺激睾丸内雄激素合成和卵巢内雌激素合成的激素。当首次施用GnRH时，它们可引起促性腺激素释放增加，但是连续施用GnRH将阻滞促性腺激素释放，并因此减少雄激素和雌激素的合成。GnRH类似物被用于治疗转移性前列腺癌。它们也已经被批准用于治疗绝经后女性的转移性乳腺癌。GnRH类似物的例子包括醋酸戈舍瑞林和醋酸亮丙立德(leuprolideacetate)。与此相反，GnRH拮抗剂如aberelix(阿巴瑞克)没有引起最初的GnRH潮涌(surge)，因为它们没有激动剂效应。然而，由于它们狭窄的治疗指数，其应用目前限于其它激素疗法如GnRH激动剂和抗雄激素药难以治疗的晚期前列腺癌。醋酸戈舍瑞林是LHRH或GnRH的合成十肽类似物，化学结构为pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2醋酸盐，用于治疗乳腺癌和前列腺癌以及子宫内膜异位，副作用包括热潮红、支气管炎、心律不齐、高血压、焦虑和头痛。醋酸亮丙立德是GnRH或LHRH的合成九肽类似物，化学名为5-氧代-L-脯氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-D-亮氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-N-乙基-L-脯氨酸酰胺醋酸盐。醋酸亮丙立德用于前列腺癌、子宫内膜异位和乳腺癌的治疗，副作用类似于醋酸戈舍瑞林的副作用。阿巴瑞克是合成的十肽Ala-Phe-Ala-Ser-Tyr-Asn-Leu-Lys-Pro-Ala，化学名为N-乙酰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酰-4-氯-D-苯丙氨酰-3-(3-吡啶基)-D-丙氨酰-L-丝氨酰-N-甲基-L-酪氨酰-D-天冬酰胺酰-L-亮氨酰-N6-(1-甲基乙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酰-D-丙氨酸酰胺。阿巴瑞克可以根据R.W.Roeske，WO9640757(1996，IndianaUniv.Found.)制备。优选项和具体实施方案优选用于本发明的GnRH激动剂和拮抗剂包括任意的本文描述的GNRA，具体包括戈舍瑞林、亮丙立德/leuporelin(亮丙瑞林)、曲普瑞林、布舍瑞林、阿巴瑞克、醋酸戈舍瑞林和醋酸亮丙立德。特别优选戈舍瑞林和亮丙立德。醋酸戈舍瑞林可以例如从AstraZenecaplc以商标名Zoladex商购获得，或者可以例如如美国专利说明书No.5510460所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。醋酸亮丙立德可以例如从TAPPharmaceuticalsInc.以商标名Lupron商购获得，或者可以例如如美国专利说明书No.3914412所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。戈舍瑞林可以例如从AstraZeneca以商标名Zoladex商购获得，或者可以例如如ICI专利公开US4100274或Hoechst专利公开EP475184所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。亮丙立德在美国可以从TAPPharmaceuticalsInc.以商标名Lupron商购获得，在欧洲可以从Wyeth以商标名Prostap商购获得，并且可以例如如Abbott专利公开US4005063所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。曲普瑞林可以例如从WatsonPharma以商标名Trelstar商购获得，并且可以例如如Tulane专利公开US5003011所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。布舍瑞林可以例如以商标名Suprefact商购获得，并且可以例如如Hoechst专利公开US4024248所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。阿巴瑞克可以例如从PraecisPharmaceuticals以商标名Plenaxis商购获得，并且可以例如如Jiang等人，JMedChem(2001)，44(3)，453-467或PolypeptideLaboratories专利公开WO2003055900所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。其它用于本发明的GnRH激动剂和拮抗剂包括但不限于Ortho药物公司的组氨瑞林、Roche的醋酸那法瑞林和ShirePharmaceuticals的地洛瑞林。剂量学GnRH激动剂和拮抗剂有利地以1.8mg-100mg的剂量施用，例如戈舍瑞林以每月3.6mg或每三个月10.8mg施用，或亮丙立德以每月7.5mg、每三个月22.5mg或每四个月30mg施用。关于优选的GnRH激动剂，这些通常按照下列剂量进行施用，即醋酸戈舍瑞林以每4周皮下植入3.6mg施用，以及亮丙立德以每月7.5mg肌内贮库施用。2.单克隆抗体任意单克隆抗体(例如针对一种或多种细胞表面抗原的那些)可应用于本发明的组合。抗体特异性可采用本领域技术人员众所周知的各种技术中的任一种来分析和确定。定义本文所用的术语“单克隆抗体”指任意来源的抗体，因此包括全人抗体以及含有来自其它物种的结构或特异性决定要素的抗体(并且可称为例如嵌合抗体或人源化抗体)。技术背景现在单克隆抗体的使用在抗癌化学疗法中被广泛接受，因为它们具有高特异性，并因此结合和作用于疾病特异性靶标，从而不作用于正常细胞和产生比传统化学疗法少的副作用。已经作为用于治疗各种癌症的抗体化学疗法的靶标进行研究的一组细胞是载有包含命名群(clusterdesignation，CD)分子的细胞表面抗原的那些，所述CD分子在肿瘤细胞中过表达或异常表达，例如在肿瘤细胞表面过表达的CD20、CD22、CD33和CD52，大多数显著地在造血系统起源的肿瘤中。这些针对CD靶标的抗体(抗-CD抗体)包括单克隆抗体利妥昔单抗(也称为rituxamab)、托西莫单抗和吉姆单抗奥佐米星。利妥昔单抗/rituxamab是一种鼠/人嵌合抗-CD20单克隆抗体，已经广泛用于治疗B-细胞非霍奇金淋巴瘤，包括复发、难治的低度或滤泡性淋巴瘤。还已经针对各种其它适应症研发了该产品，包括慢性淋巴细胞白血病。利妥昔单抗/rituxamab的副作用可包括缺氧、肺浸润、急性呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、心室纤维性颤动或心源性休克。托西莫单抗是用碘-131标记的细胞特异性抗-CD20抗体，用于治疗非霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞白血病。托西莫单抗可能的副作用包括血小板减少症和中性白细胞减少。吉姆单抗奥佐米星是与对CD33具有特异性的人单克隆抗体连接的细胞毒药物(加利车霉素)。加利车霉素是一种非常有效的抗肿瘤剂，比多柔比星有效1000倍以上。一旦在细胞内释放，加利车霉素以序列特异性方式与DNA的小沟结合，经历重排，然后曝露自由基，导致双链DNA断裂，并导致细胞凋亡(程序性细胞死亡)。吉姆单抗奥佐米星用作急性髓性白血病的二线治疗，可能的副作用包括严重的超敏反应如过敏症以及肝细胞毒性。阿仑单抗(MillenniumPharmaceuticals，也称为Campath)是人源化抗CD52单克隆抗体，可用于治疗慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤，它诱导TNF-α、IFN-γ和IL-6的分泌。优选项优选用于本发明的单克隆抗体包括抗-CD抗体，包括阿仑单抗、CD20、CD22和CD33。特别优选针对细胞表面抗原的单克隆抗体，包括抗-CD抗体(例如CD20、CD22、CD33)，如上文所述。具体实施方案在一个实施方案中，单克隆抗体是针对命名群(CD)分子如CD20、CD22、CD33和CD52的抗体。在另一个实施方案中，针对细胞表面抗原的单克隆抗体选自利妥昔单抗/rituxamab、托西莫单抗和吉姆单抗奥佐米星。根据本发明可以使用的其它单克隆抗体包括贝伐单抗。示例制剂可用于本发明的针对细胞表面抗原的单克隆抗体包括CD52抗体(例如阿仑单抗)和其它抗-CD(例如CD20、CD22和CD33)抗体，如上文所述。优选如下治疗组合其包含针对细胞表面抗原的单克隆抗体，例如抗-CD(例如CD20、CD22和CD33)抗体，与组合的各组分所显示的单独效应相比，其显示有利的有效作用，例如对抗肿瘤细胞生长的作用。针对细胞表面抗原的单克隆抗体(抗-CD抗体)的优选例子包括利妥昔单抗/rituxamab、托西莫单抗和吉姆单抗奥佐米星。利妥昔单抗/rituxamab可以例如从FHoffman-LaRocheLtd以商标名Mabthera商购获得，或者可以例如如PCT专利说明书WO94/11026所述的那样进行制备。托西莫单抗可以例如从GlaxoSmithKlineplc以商标名Bexxar商购获得，或者可以例如如U.S专利说明书5595721所述的那样进行制备。吉姆单抗奥佐米星可以例如从WyethResearch以商标名Mylotarg商购获得，或者可以例如如U.S专利说明书5,877,296所述的那样进行制备。生物学活性单克隆抗体(例如针对一种或一种以上细胞表面抗原的单克隆抗体)已经被鉴定为适宜的抗癌剂。抗体通过多种机制是有效的。它们可阻断重要的细胞成长因子或受体，直接诱导细胞凋亡，与靶细胞结合或传递细胞毒有效负载如放射性同位素和毒素。剂量学抗-CD抗体可例如以5-400mg/平方米体表面积(mg/m2)的剂量施用；具体而言，吉姆单抗奥佐米星可以以例如约9mg/m2体表面积的剂量施用；利妥昔单抗/rituxamab可以以例如约375mg/m2的剂量静脉注射施用，每周一次，四个剂量；托西莫单抗的剂量必须根据通常的临床参数如患者的年龄、体重、性别和状况对每名患者单独进行定量。这些剂量可以例如每个疗程施用一次、两次或多次，其可以例如每7、14、21或28天重复。3.喜树碱化合物定义本文所用的术语“喜树碱化合物”指喜树碱自身或如本文所述的喜树碱类似物，包括其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)，如上文所述。技术背景喜树碱化合物是与母体化合物喜树碱有关的或衍生自喜树碱的化合物，其中喜树碱是来自中国树木Camptothecinacuminata和印度树木Nothapodytesfoetida的水不溶性生物碱。在多种实验系统中，喜树碱具有对抗DNA生物合成的有效抑制活性并表现出高的对抗肿瘤细胞生长的活性。然后，其高毒性显著限制了它在抗癌疗法中的临床应用，因此研发了多种类似物以试图减小喜树碱的毒性并同时保持其抗肿瘤作用的潜能。此种类似物的例子包括伊立替康和托泊替康。已经发现这些化合物是DNA拓扑异构酶I的特异性抑制剂。拓扑异构酶是能够改变真核细胞中DNA拓扑结构的酶。它们对于重要的细胞功能和细胞增殖而言是关键的。真核细胞中有两类拓扑异构酶，即I型和II型。拓扑异构酶I是分子量约100,000的单体酶。该酶与DNA结合，引入短暂的单链断裂，解开双螺旋(或使其解开)并随后重现密封(reseal)断裂、然后从DNA链解离。已经发现伊立替康(即7-乙基-10-(4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基)-羰氧基-(20S)-喜树碱)及其盐酸盐(还称为CPT11)具有改善的效力和减少的毒性，以及较优的水溶性。已经发现伊立替康在多种癌症、特别是结肠直肠癌的治疗中具有临床功效。另一种重要的喜树碱化合物是托泊替康，即(S)-9-二甲基氨基甲基-10-羟基-喜树碱，该化合物在临床试验中已经表现出对抗多种实体瘤、特别是卵巢癌和非小细胞肺癌的功效。示例制剂用于注射施用并包含喜树碱化合物的胃肠道外药物制剂可如下制备将100mg喜树碱化合物的水溶性盐(例如EP0321122且特别是其中的实施例中所述的化合物)溶于10mL无菌0.9％生理盐水中，然后将溶液灭菌，并将溶液填充入适宜的容器中。生物学活性如上文描述，本发明的组合的喜树碱化合物是DNA拓扑异构酶I的特异性抑制剂，具有对抗多种癌症的活性。现有技术参考WO01/64194(Janssen)公开了法尼基转移酶抑制剂与喜树碱化合物的组合。EP137145(RhonePoulencRorer)公开了包含伊立替康的喜树碱化合物。EP321122(SmithKlineBeecham)公开了包含托泊替康的喜树碱化合物。问题虽然喜树碱化合物在人类中已经被广泛用作化疗剂，但是它们并非在所有患者中或在对抗所有类型的肿瘤时都具有治疗功效。因此，需要增效喜树碱化合物对抗肿瘤生长的抑制功效，并且还需要提供一种采用较低剂量的喜树碱化合物以减少对患者的不利毒副作用的可能性的手段。优选项优选用于本发明的喜树碱化合物包括上文涉及的伊立替康和托泊替康。伊立替康可以例如从Rhone-PoulencRorer以商标名“Campto”商购获得，或者可以例如如欧洲专利说明书No.137145中所述或通过与其类似的工艺进行制备。托泊替康可以例如从SmithKlineBeecham以商标名“Hycamtin”商购获得，或者可以例如如欧洲专利No.321122中所述或通过与其类似的工艺进行制备。其它喜树碱化合物可按照常规方法制备，例如如上文伊立替康和托泊替康中所述类似的工艺进行制备。具体实施方案在一个实施方案中，喜树碱化合物是伊立替康。在另一个实施方案中，喜树碱化合物是除伊立替康以外的喜树碱化合物，例如诸如托泊替康的喜树碱化合物。剂量学喜树碱化合物有利地以0.1到400mg/平方米体表面积(mg/m2)、例如1到300mg/m2的剂量施用，具体而言，伊立替康的剂量为约100到350mg/m2，托泊替康的剂量为约1到2mg/m2，就每个疗程而言。这些剂量可以例如每个疗程施用一次、两次或多次，其可以例如每7、14、21或28天重复。4.抗代谢物定义术语“抗代谢化合物”和“抗代谢物”作为同义词使用，定义抗代谢化合物或如本文所述的抗代谢化合物的类似物，包含其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)，如上文所述。因此，本文所涉及的抗代谢化合物(另外可称为抗代谢物)构成了一大组干扰对癌细胞的生理和增殖而言很重要的代谢过程的抗癌药。此种化合物包括抑制DNA合成的核苷衍生物(可以是嘧啶或嘌啉核苷类似物)以及胸苷酸合成酶和/或二氢叶酸还原酶的抑制剂。技术背景抗代谢物(或抗代谢化合物)构成了一大组干扰对癌细胞的生理和增殖而言很重要的代谢过程的抗癌药。此种化合物包括抑制DNA合成的核苷衍生物(可以是嘧啶或嘌啉核苷类似物)以及胸苷酸合成酶和/或二氢叶酸还原酶的抑制剂。已经将抗肿瘤核苷衍生物用于治疗多种癌症多年。在这些使用最久和最广泛的衍生物中，有已经用于治疗多种癌症(例如结肠直肠肿瘤、乳腺肿瘤、肝肿瘤以及头和颈肿瘤)的5-氟尿嘧啶(5-FU)。为了提高5-FU的细胞毒性效应，已经将亚叶酸与该药物一起使用以调节胸苷酸合成酶的水平，胸苷酸合成酶对确保恶性细胞对5-FU的作用敏感而言是关键的。然而，多种因素限制了5-FU的使用，例如肿瘤抗性、毒性(包含胃肠和血液学效应)和需要静脉内施用。已经采取了多种方法来克服这些缺点，包括克服5-FU的生物利用度差的提议以及还有提高5-FU的治疗指数的提议(通过减少全身毒性或通过增加活性药物到达肿瘤的剂量)。一种提供了优于5-FU的治疗益处的化合物是卡培他滨，其化学名为[1-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-4-嘧啶基]-氨基甲酸戊酯。卡培他滨是5-FU的前药，其在口服施用后吸收良好并将药理学活性浓度的5-FU递送到肿瘤，全身对活性药物的暴露很少。除了提供潜在的优于5-FU的活性之外，它还可以用于长期给药的口服治疗。另一种抗肿瘤核苷衍生物是吉西他滨，其化学名为2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷，已经用于治疗多种癌症、包括非小细胞癌和胰腺癌。其它抗肿瘤核苷包括阿糖胞苷和氟达拉滨。已经发现阿糖胞苷(还称为ara-C，化学名为1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶)可用于治疗急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病(急变期)、急性淋巴细胞白血病和红白血病。氟达拉滨是DNA合成抑制剂，其化学名为9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟-腺嘌呤，用于治疗难以治疗的B细胞慢性淋巴细胞白血病。在抗癌化学治疗中使用的其它抗代谢物包括酶抑制剂雷替曲塞、培美曲塞和甲氨蝶呤。雷替曲塞是基于叶酸的胸苷酸合成酶抑制剂，其化学名为N-[5-[N-[(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)-甲基-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸，用于治疗晚期结肠直肠癌。培美曲塞是胸苷酸合成酶和转移酶抑制剂，其化学名为N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐，用于在以前治疗过的患者中治疗间皮瘤和局部晚期或转移性非小细胞肺癌(SCLC)。甲氨蝶呤是通过经由二氢叶酸还原酶抑制来抑制DNA复制从而中断细胞分裂、导致细胞死亡的抗代谢物，其化学名为N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]-乙基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，用于治疗急性淋巴细胞白血病，还用于治疗乳腺癌、头和颈的表皮样癌(epidermoidcancer)和肺癌，特别是鳞状细胞和小细胞类型，以及晚期非霍奇金淋巴瘤。生物学活性如上文所述，本发明的组合的抗代谢化合物干扰对癌细胞的生理和增殖而言很重要的代谢过程，具有对抗多种癌症的活性。问题这些抗癌剂具有很多副作用，特别是骨髓抑制和一些情况中的恶心和腹泻。因此，需要提供一种采用较低剂量以减少对患者的不利毒副作用的可能性的手段。优选项优选用于本发明的抗代谢化合物包括如本文提及的抗肿瘤核苷(如5-氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、阿糖胞苷和氟达拉滨)和酶抑制剂(如雷替曲塞、培美曲塞和甲氨蝶呤)。因此，优选用于本发明的抗代谢化合物是包括本文提及的5-氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、阿糖胞苷和氟达拉滨在内的抗肿瘤核苷衍生物。另一种优选用于本发明的抗代谢化合物是包括雷替曲塞、培美曲塞和甲氨蝶呤在内的酶抑制剂。5-氟尿嘧啶可以广泛地商购获得，或者可以例如如美国专利说明书No.2802005中所述进行制备。吉西他滨可以例如从EliLillyandCompany以商标名Gemzar商购获得，或者可以例如如欧洲专利说明书No.122707中所述或通过与其类似的工艺进行制备。卡培他滨可以例如从Hoffman-LaRoche以商标名Xeloda商购获得，或者可以例如如欧洲专利说明书No.698611中所述或通过与其类似的工艺进行制备。阿糖胞苷可以例如从PharmaciaandUpjohnCo以商标名Cytosar商购获得，或者可以例如如美国专利说明书No.3116282中所述或通过与其类似的工艺进行制备。氟达拉滨可以例如从ScheringAG以商标名Fludara商购获得，或者可以例如如美国专利说明书No.4357324中所述或通过与其类似的工艺进行制备。雷替曲塞可以例如从AstraZenecaplc以商标名Tomudex商购获得，或者可以例如如欧洲专利说明书No.239632中所述或通过与其类似的工艺进行制备。培美曲塞可以例如从EliLillyandCompany以商标名Alimta商购获得，或者可以例如如欧洲专利说明书No.432677中所述或通过与其类似的工艺进行制备。甲氨蝶呤可以例如从LederleLaboraories以商标名Methotrexate-Lederle商购获得，或者可以例如如美国专利说明书No.2512572中所述或通过与其类似的工艺进行制备。用于本发明的组合的其它的抗代谢物包括6-巯基嘌啉、6-硫代鸟嘌啉、克拉屈滨、2′-脱氧考福霉素和羟基脲。具体实施方案在一个实施方案中，抗代谢化合物是吉西他滨。在另一个实施方案中，抗代谢化合物是除5-氟尿嘧啶或氟达拉滨以外的抗代谢化合物，例如诸如吉西他滨、卡培他滨、阿糖胞苷、雷替曲塞、培美曲塞或甲氨蝶呤的抗代谢化合物。剂量学抗代谢化合物将以取决于上述所指出的因素的剂量施用。下文以举例的方式给出了特别优选的抗代谢物的剂量例子。关于抗肿瘤核苷，有利地以10到2500mg/平方米体表面积(mg/m2)、例如700到1500mg/m2的日剂量施用，具体而言，5-FU的剂量为200到500mg/m2，对吉西他滨的剂量为800到1200mg/m2，卡培他滨的剂量为1000到1200mg/m2，阿糖胞苷的剂量为100到200mg/m2，氟达拉滨的剂量为10到50mg/m2。对于下述的酶抑制剂，给出了可能剂量的例子。因此，雷替曲塞可以以约3mg/m2的剂量施用，培美曲塞可以以500mg/m2的剂量施用，甲氨蝶呤可以以30-40mg/m2的剂量施用。上文给出的剂量通常可以例如每个疗程施用一次、两次或多次，其可以例如每7、14、21或28天重复。5.长春花生物碱定义本文所用的术语“长春花生物碱”指长春花生物碱化合物或如上文所述的长春花生物碱化合物的类似物，包含其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)，如上文所述。技术背景用于本发明的组合的长春花生物碱是涉及或衍生自长春花(＝periwinkle)植物(Vincarosea)的提取物的抗肿瘤长春花生物碱。在这些化合物中，长春花碱和长春花新碱是用于治疗白血病、淋巴瘤和睾丸癌的重要的临床用物质，长春瑞滨具有对抗肺癌和乳腺癌的活性。生物学活性本发明的组合的长春花生物碱化合物是微管蛋白靶向剂，具有对抗多种癌症的活性。问题长春花生物碱具有毒理学作用。例如，长春花碱引起白细胞减少，其在施用药物后7至10天达到最低点，然后紧接着在7天内恢复，长春花新碱具有一些神经毒性，例如四肢麻木和震颤、深部腱反射丧失和远肢肌肉系统衰弱。长春瑞滨具有一些粒细胞减少形式的毒性，但是与其它长春花生物碱相比仅仅是适度的血小板减少和较少的神经毒性。因此，需要增强抗肿瘤长春生物碱对抗肿瘤生长的抑制功效，并且还需要提供一种采用较低剂量的抗肿瘤长春花生物碱以减少对患者的不利毒副作用的可能性的手段。优选项优选用于本发明的抗肿瘤长春花生物碱包括长春地辛、vinvesir、长春花碱、长春花新碱和长春瑞滨。特别优选用于本发明的抗肿瘤长春花生物碱包括本文涉及的长春花碱、长春花新碱和长春瑞滨。长春花碱可以例如从EliLillyandCo以商标名Velban作为注射用硫酸盐形式商购获得，并且可以例如如德国专利说明书No.2124023中所述或通过与其类似的工艺进行制备。长春花新碱可以例如从EliLillyandCo以商标名Oncovin作为注射用硫酸盐形式商购获得，并且可以例如如上文德国专利说明书No.2124023中所述或通过与其类似的工艺进行制备。长春花新碱也可以作为脂质体制剂以商标名Onco-TCSTM获得。长春瑞滨可以例如作为注射用酒石酸盐形式从GlaxoWellcome以商标名Navelbine商购获得，并且可以例如如U.S.专利说明书No.4307100中所述或通过与其类似的工艺进行制备。其它抗肿瘤长春花生物碱可以通过常规方法制备得到，例如通过与上文长春花碱、长春花新碱和长春瑞滨中所述工艺类似的工艺进行制备。另一种优选的长春花生物碱是长春地辛。长春地辛是两分子长春花属生物碱长春花碱的合成衍生物，可以从Lilly以商标名Eldisine和从Shionogi以商标名Fildesin获得。长春地辛的合成细节在Lilly专利DE2415980(1974)和C.J.Burnett等人，J.Med.Chem.21，88(1978)中有3描述。具体实施方案在一个实施方案中，长春花生物碱化合物选自长春花碱、长春花新碱和长春瑞滨。在另一个实施方案中，长春花生物碱是长春花碱。剂量学抗肿瘤长春花生物碱有利地以2到30mg/平方米体表面积(mg/m2)的剂量施用，具体而言，长春花碱以约3到12mg/m2的剂量施用，长春花新碱以约1到2mg/m2的剂量施用，长春瑞滨以约10到30mg/m2的剂量施用，就每个疗程而言。这些剂量可以例如每个疗程施用一次、两次或多次，其可以例如每1、14、21或28天重复。6.紫杉烷类定义本文所用的术语“紫杉烷(类)化合物”指紫杉烷化合物或如本文所述的紫杉烷化合物的类似物，包括其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)，如上文所述。技术背景紫杉烷是一类具有紫杉烷环系的化合物，涉及或衍生自某些类别的紫杉树(yewtree)(紫杉属)的提取物。已经发现这些化合物具有对抗肿瘤细胞生长的活性，并且该类别中的某些化合物已经在临床中用于治疗多种癌症。因此，例如，紫杉醇(paclitaxel)是从紫杉树短叶红豆杉(Taxusbrevifolia)的树皮中分离的双萜，并且可以通过由10-acetylbacctin进行半合成来生产，10-acetylbacctin是从紫杉针状叶和小树枝获得的或通过全合成获得的前体，参见Holton等人，J.Am.Chem.Soc.116；1597-1601(1994)和Nicholau等人，Nature367630(1994)。紫杉醇已经显示出抗新生物活性，并且最近已经确定其抗肿瘤活性归因于微管聚合作用的增强，KumarN.J.，Biol.Chem.2561035-1041(1981)；Rowinsky等人，J.Natl.CancerInst.821247-1259(1990)；和Schiff等人，Nature277655-667(1979)。目前，紫杉醇已经在一些人肿瘤的临床试验中显示出功效，McGuire等人，Ann.Int.Med.，111273-279(1989)；Holmes等人，J.Natl.CancerInst.831797-1805(1991)；Kohn等人，J.Natl.CancerInst.8618-24(1994)；和Kohn等人，AmericanSocietyforClinicalOncology，12(1993)。紫杉醇已经用于例如治疗卵巢癌以及还有乳腺癌。已经用于临床的另一种紫杉烷化合物是多西他塞，其已经被证明在晚期乳腺癌的治疗中具有特定的功效。多西他塞在赋形剂系统中表现出比紫杉醇好的溶解性，因此提高了其加工和在药物组合物中使用的容易程度。生物学活性本发明的组合的紫杉烷化合物是微管蛋白靶向剂，具有对抗多种癌症的活性。问题紫杉烷的临床应用已经表现出窄的治疗指数，很多患者不能耐受与使用紫杉烷有关的副作用。因此，需要增强紫杉烷化合物对抗肿瘤生长的抑制功效，并且还需要提供一种采用较低剂量紫杉烷化合物以减少对患者的不利毒副作用的可能性的手段。优选项优选用于本发明的紫杉烷化合物包括本文涉及的紫杉醇或多西他塞。紫杉醇可以例如从BristolMyersSquibb以商标名Taxol商购获得，多西他塞可以例如从Rhone-PoulencRorer以商标名Taxotere商购获得。这两种化合物和其它紫杉烷化合物可采用常规方法制备，例如如EP253738、EP253739和WO92/09589中所述或通过与其类似的工艺进行制备。具体实施方案在一个实施方案中，紫杉烷化合物是紫杉醇。在另一个实施方案中，紫杉烷化合物是多西他塞。剂量学紫杉烷化合物有利地以50到400mg/平方米体表面积(mg/m2)、例如75到250mg/m2的剂量施用，具体而言，紫杉醇以约175到250mg/m2的剂量施用，多西他塞以约75到150mg/m2的剂量施用，就每次疗程而言。这些剂量可以例如每个疗程施用一次、两次或多次，其可以例如每7、14、21或28天重复。7.铂化合物定义本文所用的术语“铂化合物”指任何抑制肿瘤细胞生长的铂化合物，包含铂的配位化合物、以离子形式提供铂的化合物以及如上文所述的铂化合物的类似物，包括其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)，如上文所述。技术背景在癌症的化学治疗中，顺铂(顺-二氨基二氯铂(II))在多种人实体恶性肿瘤(例如睾丸癌、卵巢癌和头及颈癌、膀胱癌、食道癌和肺癌)的治疗中已经被成功使用多年。最近，其它的二氨基-铂复合物如卡铂(二氨基(1，1-环丁烷-二甲酸根合)铂(II))已经在多种人实体恶性肿瘤的治疗中显示出作为化疗剂的功效，卡铂已经被批准用于治疗卵巢癌。其它抗肿瘤的铂化合物是奥沙利铂(L-OHP)，该化合物是第三代基于二氨基环己烷铂的细胞毒药物，化学名为(1，2-二氨基环己烷)草酸根合-铂(II)。基于其缺乏肾脏毒性以及在癌症临床前模型中具有比顺铂高的功效，奥沙利铂用于例如治疗转移性结肠直肠癌。生物学唐性本发明的组合的铂化合物具有对抗多种癌症的活性。问题虽然顺铂和其它铂化合物在人类中已经被广泛用作化疗剂，但是它们并非在所有患者中或在对抗所有类型的肿瘤时都具有治疗功效。此外，该类化合物需要在相对高的剂量水平下施用，这可以导致毒性问题如肾损伤。而且，特别是对顺铂而言，该类化合物引起患者不同程度的恶心和呕吐，以及引起白血球减少、贫血和血小板减少。因此，需要增效功效，并且还需要提供一种采用较低剂量以减少对患者的不利毒副作用的可能性的手段。优选项优选用于本发明的铂化合物包含顺铂、卡铂和奥沙利铂。其它铂化合物包括氯(二亚乙基二氨基)．氯化铂(II)；二氯(亚乙基二氨基)-铂(II)；螺铂；异丙铂；二氨基(2-乙基丙二酸根合)铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)丙二酸根合铂(II)；(4-羧基酞酸根合(＝phthalo))．(1,2-二氨基环己烷)铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)-(异柠檬酸根合)铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)-cis-(丙酮酸根合)铂(II)；onnaplatin和四铂。顺铂可以例如从Bristol-MyersSquibbCorporation以商标名Platinol作为用于用水、无菌生理盐水或其它适宜溶媒重构的粉剂商购获得。顺铂也可以例如如GB.Kauffman和D．O．Cowan，Inorg.Snth.7，239(1963)中所述或通过与其类似的工艺进行制备。卡铂可以例如从Bristol-MyersSquibbCorporation以商标名Paraplatin商购获得，或者可以例如如U.S.专利说明书No.4140707中所述或通过与其类似的工艺进行制备。奥沙利铂可以例如从Sanofi-SynthelaboInc以商标名Eloxatin商购获得，或者可以例如如U.S.专利说明书No.4169846中所述或通过与其类似的工艺进行制备。其它铂化合物及其药物组合物可以商购获得或通过常规技术来制备。具体实施方案在一个实施方案中，铂化合物选自氯仁亚乙基二氨基)．氯化铂(II)；二氯(亚乙基二氨基)-铂(II)；螺铂；异丙铂；二氨基(2-乙基丙二酸根合)铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)丙二酸根合铂(II)；(4-羧基酞酸根合)-(1，2-二氨基环己烷)铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)异柠檬酸根合铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)-cis-(丙酮酸根合)铂(II)；onnaplatin；四铂；顺铂；卡铂和奥沙利铂。在另一个实施方案中，铂化合物是除顺铂以外的铂化合物，例如，诸如以下的铂化合物氯(二亚乙基二氨基)-氯化铂(II)；二氯(亚乙基二氨基)-铂(II)；螺铂；异丙铂；二氨基(2-乙基丙二酸根合)铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)丙二酸根合铂(II)；(4-羧基酞酸根合)-(1，2-二氨基环己烷)铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)-(异柠檬酸根合)铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)-cis-(丙酮酸根合)铂(II)；onnaplatin；四铂；卡铂和奥沙利铂，优选选自卡铂和奥沙利铂。剂量学铂配位化合物有利地以1到500mg/平方米体表面积(mg/m2)、例如50到400mg/m2的剂量施用，具体而言，顺铂以75mg/m2的剂量施用，卡铂以约300mg/m2的剂量施用，奥沙利铂以约50-100mg/m2的剂量施用。这些剂量可以例如每个疗程施用一次、两次或多次，其可以例如每7、14、21或28天重复。8.拓扑异构酶2抑制剂定义本文所用的术语“拓扑异构酶2抑制剂”指拓扑异构酶2抑制剂或如上文所述的拓扑异构酶2抑制剂类似物，包括其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)，如上文所述。技术背景一类重要的抗癌药物是拓扑异构酶2的抑制剂，该酶引起引起双链断裂以在DNA转录和翻译中释放应力形成(stressbuild-up)。因此，抑制该酶功能的化合物具有细胞毒性，可用作抗癌剂。已经被研发和用于癌症化学治疗中的拓扑异构酶2抑制剂中有鬼臼毒素。这些药物通过下述作用机制起作用该作用机制涉及通过与DNA拓扑异构酶2相互作用或形成自由基来诱导DNA链断裂。从曼陀罗花(mandrake)植物中提取出的鬼臼毒素是母体化合物，由其研发了两种糖苷类，它们在一些人类新生物中显示显著的治疗活性，包括儿科白血病、小细胞肺癌、睾丸肿瘤、霍奇金病和大细胞淋巴瘤。这些衍生物是依托泊苷(VP-16)，化学名为4’-去甲基表鬼臼毒素-9-[4，6-O-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷，和替尼泊苷(VM-26)，化学名为4’-去甲基表鬼臼毒素9-[4，6-O-(R)-2-噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷)。然而，依托泊苷和替尼泊苷均具有某些毒副作用，特别是骨髓抑制。另一类重要的拓扑异构酶2抑制剂是蒽环霉素类衍生物，其为重要的抗肿瘤剂，并且包含来自真菌Streptomycespeuticusvar.caesius及其衍生物的抗生素，其特征在于具有通过糖苷键连接有不常见的糖——六碳氨糖(daunosamine)——的四环素环结构。在这些化合物中，使用最广的化合物包括柔红霉素，化合物名为7-(3-氨基-2，3，6-三去氧-L-lyxohexosyl氧基)-9-乙酰基-7，8，9，10-四氢-6，9，11-三羟基-4-甲氧基-5，12-并四苯醌；多柔比星，化学名为10-[(3-氨基-2，3，6-三去氧-α-L-来苏己吡喃基(＝lyxohexopyranosyl))氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮；和伊达比星，化学名为9-乙酰基-[(3-氨基-2，3，6-三去氧-α-L-来苏己吡喃基(＝lyxohexopyranosyl))氧基]-7，8，9，10-四氢-6，9，11-三羟基-5，12-并四苯二酮。柔红霉素和伊达比星已经主要用于急性白血病的治疗，而多柔比星在对抗人新生物、包含各种实体瘤、特别是乳腺癌中显示更宽的活性。可用于癌症化学治疗的另一种蒽环霉素类衍生物是表柔比星。表柔比星，化学名为(8S-顺)-10-[(3-氨基-2，3，6-三去氧-α-L-阿拉伯-吡喃糖基(＝arabino-hexopyranosyl)氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮，是多柔比星类似物，其具有通过肝脏中的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶涉及葡糖苷酸化的分解代谢通路(不同于多柔比星)，据信这是由于该化合物具有较短的半衰期和降低的心脏毒性。该化合物已经用于治疗多种癌症，包括子宫颈癌、子宫内膜癌、晚期乳腺癌和膀胱癌，但是具有骨髓抑制和心脏毒性的副作用。后一种副作用对于蒽环霉素类衍生物而言是典型的，蒽环霉素类衍生物在较高剂量下通常表现出严重的心肌病，这限制了这些化合物可以施用的剂量。另一类拓扑异构酶2抑制剂以米托蒽醌为代表，其化学名为1，4-二羟基-5，8-双[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽二酮，用于治疗多发性硬化症、非霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病以及乳腺肿瘤、前列腺肿瘤和肝脏肿瘤。其它包含洛索蒽醌和放线菌素D。施用米托蒽醌所产生的副作用包括骨髓抑制、恶心、呕吐、口炎、脱发，但是心脏毒性小于蒽环霉素类。生物学活性本发明组合的拓扑异构酶2抑制剂具有对抗如上文所述的各种癌症的活性。问题正如上文提到的那样，该类细胞毒化合物伴随有副作用。因此，需要提供一种采用较低剂量以减少对患者的不利毒副作用的可能性的手段。优选项优选用于本发明的拓扑异构酶2抑制剂化合物包括蒽环霉素类衍生物、米托蒽醌和鬼臼毒素衍生物，如上文所述。优选用于本发明的抗肿瘤蒽环霉素类衍生物包括上文涉及的柔红霉素、多柔比星、伊达比星和表柔比星。柔红霉素可以例如从Bedford实验室以商标名Cerubidine作为盐酸盐商购获得，或者可以例如如U.S.专利说明书No.4020270中所述或通过与其类似的工艺进行制备。多柔比星可以例如从PharmaciaandUpjohnCo以商标名Adriamycin商购获得，或者可以例如如U.S.专利说明书No.3803124中所述或通过与其类似的工艺进行制备。多柔比星衍生物包含聚乙二醇化多柔比星盐酸和脂质体包封的多柔比星柠檬酸盐。聚乙二醇化的多柔比星盐酸盐可以从Schering-PloughPharmaceuticals以商标名Caeylx商购获得；脂质体包封的多柔比星柠檬酸盐可以例如从ElanCorporation以商标名Myocet商购获得。伊达比星可以例如从Pharmacia&Upjohn以商标名Idamycin作为盐酸盐商购获得，或者可以例如如U.S.专利说明书No.4046878中所述或通过与其类似的工艺进行制备。表柔比星可以例如从PharmaciaandUpjohnCo以商标名Pharmorubicin商购获得，或者可以例如如U.S.专利说明书No.4058519中所述或通过与其类似的工艺进行制备。米托蒽醌可以例如从OSIPharmaceuticals以商标名Novantrone商购获得，或者可以例如如U.S.专利说明书No.4197249中所述或通过与其类似的工艺进行制备。其它的抗肿瘤蒽环霉素类衍生物可以通过常规方法制备，例如通过与上文特定蒽环霉素类衍生物中所述的工艺类似的工艺进行制备。优选用于本发明的抗肿瘤鬼臼毒素衍生物包含上文涉及的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如从Bristol-MyersSquibbCo以商标名VePesid商购获得，或者可以例如如欧洲专利说明书No.111058中所述或通过与其类似的工艺进行制备。替尼泊苷可以例如从Bristol-MyersSquibbCo以商标名Vumon商购获得，或者可以例如如PCT专利说明书WO93/02094中所述或通过与其类似的工艺进行制备。其它的抗肿瘤鬼臼毒素衍生物可以通过常规方法制备，例如通过与上文依托泊苷和替尼泊苷中所述的工艺类似的工艺进行制备。具体实施方案在一个实施方案中，拓扑异构酶2抑制剂是蒽环霉素类衍生物、米托蒽醌或鬼臼毒素衍生物。在另一个实施方案中，拓扑异构酶2抑制剂选自柔红霉素、多柔比星、伊达比星和表柔比星。在其它实施方案中，拓扑异构酶2抑制剂选自依托泊苷和替尼泊苷。因此，在优选的实施方案中，拓扑异构酶2抑制剂是依托泊苷。在另一个实施方案中，拓扑异构酶2抑制剂是除多柔比星以外的蒽环霉素类衍生物，例如拓扑异构酶2抑制剂如柔红霉素、伊达比星和表柔比星。剂量学抗肿瘤的蒽环霉素类衍生物有利地以10到150mg/平方米体表面积(mg/m2)、例如15到60mg/m2的剂量施用，具体而言，多柔比星以约40到75mg/m2的剂量施用，柔红霉素以约25到45mg/m2的剂量施用，伊达比星以约10到15mg/m2的剂量施用，表柔比星以约100到120mg/m2的剂量施用。米托蒽醌有利地以约12到14mg/m2作为约每21天短静脉输注施用。抗肿瘤的鬼臼毒素衍生物有利地以30到300mg/m2体表面积、例如50至250mg/m2的剂量施用，具体而言，依托泊苷以约35到100mg/m2的剂量施用，替尼泊苷以约50到250mg/m2的剂量施用。上文指出的剂量通常可以例如每个疗程施用一次、两次或多次，其可以例如每7、14、21或28天重复。9.烷化剂定义本文所用的术语“烷化剂”指烷化剂或如本文所述的烷化剂类似物，包括其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)，如上文所述。技术背景在癌症化学疗法中所用的烷化剂包含具有如下共同特征的一大类化学物质它们在生理条件下能够贡献烷基给具有生物学重要意义的大分子如DNA。对于大多数更重要的物质如氮芥和亚硝基脲，活性烷化部分在复杂的降解反应(有些是酶降解反应)后产生。烷化剂最重要的药理作用是扰乱与细胞增殖、特别是DNA合成和细胞分裂有关的重要机制。烷化剂与DNA干扰快速增殖组织中DNA功能和完整性的能力为它们的治疗应用和它们的多种毒性性质提供了基础。因此，已经研究了烷化剂类别的抗肿瘤活性，并且这些化合物中的某些已经被广泛用于抗癌疗法，虽然它们均倾向于产生对骨髓组成的剂量限制性毒性以及对肠粘膜较低程度的剂量限制性毒性。在烷化剂中，氮芥代表了一组重要的抗肿瘤化合物，其特征在于存在双-(2-氯乙基)基团，包括环磷酰胺(化学名为2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1，3，2-oxazaphospholine氧化物)和苯丁酸氮芥(化学名为4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸)。环磷酰胺具有广谱临床活性，作为许多有效的药物组合的组分之一用于治疗恶性淋巴瘤、霍奇金病、伯基特淋巴瘤以及用于治疗乳腺癌的辅助疗法。异环磷酰胺(又名异磷酰胺)是环磷酰胺的结构类似物，推测其作用机理是等同的。其化学名为3-(2-氯乙基)-2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烷(＝oxazaphosphorin)-2-氧化物，用于治疗子宫颈癌、肉瘤和睾丸癌，但可能具有严重的尿毒素效应。苯丁酸氮芥已经用于治疗慢性白细胞白血病(chronicleukocyticleukaemia)和恶性淋巴瘤、包括淋巴肉瘤。另一类重要的烷化剂是亚硝基脲，其特征在于能够经受有2-氯乙基正碳离子形成的自发非酶降解。该亚硝基脲化合物的例子包括卡莫司汀(BCNU)，其化学名为1，3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，以及包括洛莫司汀(CCNU)，其化学名为1-(2-氯乙基)环己基-1-亚硝基脲。卡莫司汀和洛莫司汀各自在脑肿瘤和胃肠新生物的治疗中发挥重要的治疗作用，虽然这些化合物引起深远的、蓄积的骨髓抑制，这限制了它们的治疗价值。另一类烷化剂的代表是具有双烷烃磺酸酯基的双官能烷化剂和化合物白消安，白消安的化学名为1，4-丁二醇二甲磺酸酯，用于治疗慢性骨髓性粒细胞(髓性、髓细胞或粒细胞)白血病。然而，它可诱发严重的、导致严重的各类血细胞减少症的骨髓衰竭。另一类烷化剂是含有三元含氮环的氮丙啶化合物，它通过与DNA结合、导致交联和DNA合成及功能抑制而作为抗肿瘤剂起作用。这类物质的例子是丝裂霉素，它是由Streptomycescaespitosus分离的抗生素，化学名为7-氨基-9α-甲氧基米土烷(＝mitosane)。丝裂霉素用于治疗胃、胰、结肠和乳房的腺癌，小细胞和非小细胞肺癌，以及用于与放射联合来治疗头和颈癌，副作用包括骨髓抑制、肾毒性、间质性肺炎、恶心和呕吐。生物学活性本发明组合中的烷化剂的最重要的药理作用之一是它能够扰乱与细胞增殖有关的重要机制，如上文定义。这种干扰DNA功能和完整性的能力为它们对抗各种癌症的治疗应用提供了基础。问题如上文所述，这类细胞毒化合物伴随有副作用。因此，需要提供一种采用较低剂量以减少对患者的不利毒副作用的可能性的手段。优选项优选用于本发明的烷化剂包括上文提及的氮芥化合物环磷酰胺、异环磷酰胺/异磷酰胺和苯丁酸氮芥以及亚硝基脲化合物卡莫司汀和洛莫司汀。优选用于本发明的氮芥化合物包括上文提及的环磷酰胺、异环磷酰胺/异磷酰胺和苯丁酸氮芥。环磷酰胺可以例如从Bristol-MyersSquibbCorporation以商标名Cytoxan商购获得，或者可以例如如欧洲专利说明书No.1235022所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。苯丁酸氮芥可以例如从GlaxoSmithKlineplc以商标名Leukeran商购获得，或者可以例如如美国专利说明书No.3046301所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。异环磷酰胺/异磷酰胺可以例如从BaxterOncology以商标名Mitoxana商购获得，或者可以例如如美国专利说明书No.3732340所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。优选用于本发明的亚硝基脲化合物包括上文提及的卡莫司汀和洛莫司汀。卡莫司汀可以例如从Bristol-MyersSquibbCorporation以商标名BiCNU商购获得，或者可以例如如欧洲专利说明书No.902015所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。洛莫司汀可以例如从Bristol-MyersSquibbCorporation以商标名CeeNU商购获得，或者可以例如如美国专利说明书No.4377687所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。白消安可以例如从GlaxoSmithKlineplc以商标名Myleran商购获得，或者可以例如如美国专利说明书No.2917432所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。丝裂霉素可以例如从Bristol-MyersSquibbCorporation以商标名Mutamycin商购获得。其它包括雌莫司汀、mechlorethamine(恩比兴)、美法仑、双氯乙基亚硝基脲、环己基氯乙基亚硝基脲、甲基环己基氯乙基亚硝基脲、尼莫司汀、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺和塞替派。具体实施方案在一个实施方案中，烷化剂是氮芥化合物，选自环磷酰胺、异环磷酰胺/异磷酰胺和苯丁酸氮芥。在另一个实施方案中，烷化剂是亚硝基脲，选自卡莫司汀和洛莫司汀。烷化剂还包括白消安。在一个实施方案中，烷化剂如上文所定义，丝裂霉素C和环磷酰胺除外。剂量学氮芥或亚硝基脲烷化剂有利地以100-2500mg/平方米体表面积(mg/m2)、例如120-500mg/m2的剂量施用，具体而言，环磷酰胺的剂量为约100-500mg/m2，异环磷酰胺/异磷酰胺的剂量是500-2500mg/m2，苯丁酸氮芥的剂量是约0.1-0.2mg/kg，卡莫司汀的剂量是约150-200mg/m2，洛莫司汀的剂量是约100-150mg/m2。对于双烷烃磺酸酯化合物如白消安，典型的剂量可以是1-2mg/m2、例如约1.8mg/m2。氮丙啶烷化剂如丝裂霉素可以以例如15-25mg/m2、优选约20mg/m2的剂量施用。上文记载的剂量可以例如每个疗程施用一次、两次或多次，其可以例如每7、14、21或28天重复。10.信号传导抑制剂定义本文所用的术语“信号传导抑制剂”指信号传导抑制剂或如本文所述的信号传导抑制剂类似物，包含其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，并且更优选是其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)，如上文所述。技术背景恶性肿瘤是细胞增殖失控的产物。通过生长促进因子和生长抑制因子之间的微妙平衡控制细胞生长。在正常组织中，这些因子的产生和活性导致分化细胞以受控和受调节的方式生长，这保持了器官的正常完整性和功能性。恶性细胞逃避了这种控制；天然平衡被破坏(通过多种机制被破坏)并且失控，发生异常细胞生长。生长的一种动力是表皮生长因子(EGF)，并且EGF受体(EGFR)已经在多种人实体瘤(包含肺、乳房、前列腺、结肠、卵巢、头和颈的实体瘤)的发展和进程中有牵连。EGFR是四种受体、即EGFR(HER1或ErbB1)、ErbB2(HER2/neu)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)的家族中的一员。这些受体是存在于细胞膜内的大蛋白质，它们各自具有特定的外部配体结合域、跨膜区和内域(internaldomain)，其具有酪氨酸激酶活性。当EGF与EGFR结合时，其激活酪氨酸激酶，触发导致细胞生长并增倍(multiply)的反应。在多种类型癌细胞的表面发现了异常高水平的EGFR，这些癌细胞在EGF存在下可以过度分裂。因此，在癌症治疗中EGFR活性的抑制成为化学治疗研究的靶标。通过在细胞表面直接干扰靶标EGFR可进行该抑制，例如通过使用抗体或通过抑制随后的酪氨酸激酶活性来进行。靶向于EGFR的抗体的例子是单克隆抗体曲妥单抗和西妥昔单抗。对某些患者而言，已经表明原发性乳腺癌中人表皮生长因子受体2蛋白(HER2)的扩增与临床预后不好有关。曲妥单抗是高度纯化的重组DNA衍生的人源化单克隆IgG1κ抗体，该抗体以高亲和性与HER2受体的胞外域特异性地结合。体外和体内临床前研究已经证明，单独或与紫杉醇或卡铂组合施用的曲妥单抗显著抑制过表达HER2基因产物的、衍生自乳腺肿瘤的细胞系的生长。在临床研究中，曲妥单抗被证明在乳腺癌的治疗中具有临床活性。曲妥单抗最常见的副作用是发热和寒战、疼痛、乏力、恶心、呕吐、腹泻、头痛、呼吸困难、鼻炎和失眠。曲妥单抗已经被批准用于在已经接受一种或多种化学治疗方案的患者中治疗涉及HER2蛋白过表达的转移性乳腺癌。西妥昔单抗已经用于治疗irotecan难以治疗的结肠直肠癌。还正在评价它作为单一物质和与其其它物质组合治疗多种其它癌症，例如头和颈癌、转移性胰腺癌和非小细胞肺癌。施用西妥昔单抗可以引起严重的副作用，可以包括呼吸困难和低血压。靶向于EGFR酪氨酸激酶活性的物质的例子包括酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)。吉非替尼，化学名为4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，用于治疗非小细胞肺癌，并且也正处于针对过表达EGF受体的实体瘤如如乳腺癌和结肠直肠癌的研发中。已经发现接受吉非替尼的患者可能发生引起肺部炎症的间质性肺病。在接受吉非替尼的患者中还观察到眼刺激。埃罗替尼，化学名为N-(3-乙炔基-苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉，已经用于治疗非小细胞肺癌，并且也正处于针对治疗各种其它实体瘤(例如胰腺癌)的研发中，最常见的副作用是疹、食欲不振和疲劳；已经报道的更严重的副作用是间质性肺病。作为抗癌研究的靶标引起注意的另一种生长因子是血管内皮生长因子(VEGF)。VEGF是血管生成过程(包括创伤愈合、视网膜病、银屑病、炎性紊乱、肿瘤生长和转移)期间的血管生成的关键调节物。研究已经表明，VEGF过表达与人恶性疾病中的侵入和转移密切相关。靶向于细胞表面上VEGF抗原的抗体的例子是单克隆抗体贝伐单抗，该化合物是与VEGF结合并抑制VEGF的重组人源化单克隆IgG1抗体。贝伐单抗已经用于治疗结肠直肠癌，例如与5-氟尿嘧啶组合。贝伐单抗已经作为其它实体瘤(例如转移性乳腺癌、转移性非小细胞肺癌和肾细胞癌)的可能治疗被研发。与贝伐单抗有关的最严重的副作用包含胃肠产孔、高血压危象、肾病综合征和充血性心力衰竭。在肿瘤发展中具有重要性的另一种生长因子是血小板衍生生长因子(PDGF)，其包括通过细胞表面酪氨酸激酶受体(PDGFR)传导信号和刺激各种细胞功能(包括生长、增殖和分化)的肽生长因子。PDGF表达已经在大量不同实体瘤(包括成胶质细胞瘤和前列腺癌)中被证明。酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼，化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-基吡啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，阻断Bcr-Abl癌蛋白和细胞表面酪氨酸激酶受体c-Kit的活性，并且照此被批准用于治疗慢性髓性白血病和胃肠间质瘤。甲磺酸伊马替尼还是PDGFR激酶的有效抑制剂，并且，基于在激活PEGFR中突变的疾病的证据，正针对慢性骨髓单核细胞性白血病和多形性恶性胶质瘤的治疗进行评价。最常报道的与药物相关的副作用是水肿、恶心、呕吐、痉挛(cramps)和肌肉骨骼痛。靶向于癌症化学治疗的其它生长因子是raf的抑制，其中raf是触发细胞生长的体内化学的链反应中的关键的酶。这种途径的异常激活是大多数癌症、包含三分之二的黑素瘤发展的常见因素。通过阻断raf激酶的作用，可能可以逆转这些肿瘤的进程。一种这种抑制剂是索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006)，化学名为4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-甲酰胺。索拉非尼既靶向于raf信号传导通路以抑制细胞增殖，又靶向于VEGFR/PDGFR信号级联以抑制肿瘤血管发生。Raf激酶是Ras通路中的特异性酶。在所有人类癌症中约20％(包括90％的胰腺癌、50％的结肠癌和30％的非小细胞肺癌)发生ras基因的突变。索拉非尼正针对各种癌症、包括肝癌和肾癌的治疗被研究。索拉非尼最常见的副作用有疼痛、肿胀、手和/或足发红以及还有疹、疲劳和腹泻。生物学活性本发明的组合的信号传导抑制剂是如上文所述的细胞信号传导蛋白质的特定抑制剂，并且具有对抗多种癌症的活性。式I化合物与信号传导抑制剂的组合在治疗和诊断多种类型的癌症中可以是有益的。与分子靶向物质如信号传导抑制剂如Iressa、Avastin、赫赛汀(herceptin)或GleevecTM)的组合将在表达相关分子靶如EGF受体、VEGF受体、ErbB2、BCRabl、c-kit、PDGF或已经激活它们的癌症中找到特定的应用。这类肿瘤的诊断可以采用本领域技术人员熟知的和如本文所述的技术如RTPCR和FISH来进行。问题需要提高信号传导抑制剂对抗肿瘤生长的抑制功效，并且还需要提供一种采用较低剂量的信号传导抑制剂以减少对患者的不利毒副作用的可能性的手段。优选项优选用于本发明的信号传导抑制剂包括上文提及的靶向于EGFR的抗体如单克隆抗体曲妥单抗和西妥昔单抗、EGFR酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼和埃罗替尼、VEGF靶向抗体如贝伐单抗、PDGFR抑制剂如甲磺酸伊马替尼和Raf抑制剂如索拉非尼。靶向于EGFR的优选抗体包括单克隆抗体曲妥单抗和西妥昔单抗。曲妥单抗可以从GenentechInc以商标名Herceptin商购获得，或者可以如U.S.专利说明书No.5821337中所述获得。西妥昔单抗可以从Bristol-MyersSquibb公司以商标名Erbitux商购获得，或者可以如PCT专利说明书WO96/40210中所述获得。优选的EGFR酪氨酸激酶抑制剂包括吉非替尼和埃罗替尼。吉非替尼可以从AstraZenecaplc以商标名Iressa商购获得，或者可以如PCT专利说明书WO96/33980中所述获得。埃罗替尼可以从PfizerInc以商标名Tarceva商购获得，或者可以如PCT专利说明书WO96/30347中所述获得。靶向于VEGF的优选抗体是贝伐单抗，其可以从GenentechInc以商标名Avastin商购获得，或者可以如PCT专利说明书WO94/10202中所述获得。优选的PDGFR抑制剂是甲磺酸伊马替尼，其可以从NovartisAG以商标名GleevecTM(又名Glivec_)商购获得，或者可以如欧洲专利说明书No.564409中所述获得。优选的Raf抑制剂是索拉非尼，其可以从BayerAG得到，或者可以如PCT专利说明书WO00/42012中所述获得。具体实施方案在一个实施方案中，信号传导抑制剂是吉非替尼(Iressa)。在另一个实施方案中，信号传导抑制剂选自曲妥单抗、西妥昔单抗、吉非替尼、埃罗替尼、贝伐单抗、甲磺酸伊马替尼和索拉非尼。剂量学关于EGFR抗体，它们通常以1到500mg/平方米体表面积(mg/m2)的剂量施用，曲妥单抗有利地以1到5mg/m2体表面积、特别是2到4mg/m2的剂量施用；西妥昔单抗有利地以约200到400mg/m2体表面积、优选约250mg/m2的剂量施用。关于EGFR酪氨酸激酶抗体，它们通常以100到500mg的口服日剂量施用，例如吉非替尼以约250mg的剂量施用，埃罗替尼以约150mg的剂量施用。关于VEGF单克隆抗体贝伐单抗，通常以约1到10mg/kg、例如约5mg/kg的剂量施用。关于PDGF抑制剂伊马替尼，通常以约400到800mg/天、优选约400mg/天的剂量施用。关于Raf抑制剂索拉非尼，其仍处于评价中，但是可能的剂量是约800mg/天。这些剂量通常可以每个疗程施用例如一次、两次或多次，其可以例如每7、14、21或28天重复。PKB通路抑制剂优选用于本发明的组合的另一类信号传导抑制剂是PKB通路抑制剂。PKB通路抑制剂是抑制PKB的激活、激酶自身的活性或调节下游靶标、阻断通路的增殖性或细胞存活功效的那些。通路中的靶标酶包括磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、PKB自身、哺乳动物雷帕霉素靶标(MTOR)、PDK-1和p70S6激酶和分叉易位(forkheadtranslocation)。PI3-激酶/PKB/PTEN通路的一些组分参与肿瘤生成。除生长因子受体酪氨酸激酶外，整联蛋白依赖性细胞粘附和G-蛋白偶联受体直接或间接通过衔接分子激活PI3-激酶。PTEN(p53之后在癌症中最常见的突变肿瘤抑制基因)功能丧失、PI3激酶中的致癌突变、PI3激酶的扩增和PKB的过表达已经在多种恶性疾病中确定。此外，通过刺激胰岛素样生长因子经由PI3-激酶/PKB通路持续信号传导是对内皮生长因子受体抑制剂耐受的机制。在多种人类肿瘤中、在编码p110α的基因中发现非随机的体细胞突变提示了突变PI3-激酶的致癌作用(Samuels等人，Science，304554，2004年4月)。已经在下列人类肿瘤中检测到p110α中的突变结肠(32％)、肝细胞(36％)和子宫内膜样(endometroid)和明细胞癌(20％)。现在，p110α是乳腺肿瘤中最常见的突变基因(25-40％)。分叉(forkhead)家族易位通常在急性白血病中发生。PI3-激酶/PKB/PTEN通路在癌症药物发展中是吸引人的靶标，因为预期这类物质将在癌细胞中抑制增殖和克服对细胞毒物质的耐药性。PKB通路抑制剂的例子包括PI3K抑制剂如Semaphore、SF1126和MTOR抑制剂如雷帕霉素类似物。来自Novartis的RAD001(依维莫司)是雷帕霉素化合物的可以口服利用的衍生物。该化合物是一种新的大环内酯，正作为作为免疫抑制剂和抗癌剂应用的抗增殖药进行研发。RAD001通过它对细胞内受体蛋白FKBP-12的高亲和力发挥对生长因子依赖性细胞增殖的活性。然后，所得FKBP-12/RAD001复合物与mTOR结合以抑制下游信号传导事件。目前，该化合物处于针对各种肿瘤学适应症的临床研发中。来自WyethPharmaceuticals的CCI779和来自AriadPharmaceuticals的AP23573也是雷帕霉素衍生物。来自AriadPharmaceutical的AP23841和AP23573也靶向于mTOR。来自Harvard的钙调蛋白抑制剂是分叉易位抑制剂(NatureReviewsdrugdiscovery，ExploitingthePI3K/AKTPathwayforCancerDrugDiscovery；BryanT.Hennessy，DebraL.Smith，PrahladT.Ram，YilingLu和GordonB.Mills；2005年12月，第4卷；第988-1004页)。优选用于本发明组合的PKB通路抑制剂包括如下文更详细描述的PKB抑制剂。定义本文的术语“PKB抑制剂”用于定义抑制或调节蛋白激酶B(PKB)的化合物，包括其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)，如上文所述。技术背景KRX-0401(哌立福辛/NSC639966)是合成的被取代的杂环烷基磷酸胆碱，其主要在靶向于信号转导通路的细胞膜起作用，包括PKB磷酸化的抑制。在1期研究中已经将KRX-0401作为可能的口服抗癌药进行了评价。剂量限制毒性(doselimitingtoxicities)包括恶性、呕吐和疲劳。胃肠毒性在较高剂量下增加。计划了在难以治疗的肉瘤中进行的II期试验。API-2/TCN是肿瘤细胞中PKB信号传导通路的小分子抑制剂。已经在晚期肿瘤中进行了API-2/TCN的I和II期临床试验。API-2/TCN表现出一些副作用，包括肝毒性、血甘油三酯过多、血小板减小和高血糖。由于在高剂量时的严重副作用，API-2/TCN已经在临床中受限。RX-0201已经作为用于治疗实体瘤的AKT蛋白激酶抑制剂进行研发。在2004年7月，在晚期或转移性癌症患者中开始了I期试验。来自该试验的数据表明，RX-0201抑制Akt的过表达和抑制脑、乳房、子宫、肝、肺、卵巢、前列腺和胃肿瘤的癌生长，并且被很好地耐受。直到2005年3月，USOrphanDrugstatus已经批准了用于一些实体瘤类型的RX-0201。Enzastaurin盐酸盐(LY317615)抑制血管生成，并且用于基于抗血管生成活性的临床研究。它被描述为选择性PKCβ抑制剂。它还具有直接的抗肿瘤功效并抑制GSK3β磷酸化。SR-13668被声称是一种口服有效的特异性AKT抑制剂，其在体外和体内显著抑制乳腺癌细胞中的磷酸-AKT。小鼠的体内评估表明，在比抗肿瘤活性所需的剂量高10倍的剂量下没有副作用。PX-316是D-3-脱氧-磷脂酰基-myo-肌醇，其与PKB的PH结构域结合，在细胞质中捕获它，由此阻止PKB活化。在早期的异种移植物中观察到抗肿瘤活性，并且被良好地耐受。已经发展了基于2，3-二苯基喹喔啉核或5，6-二苯基哌嗪-2(1H)-酮核的变构选择性PKB抑制剂(Merck)。KRX-0401在欧洲进行的I期周剂量研究中，推荐的II期剂量是600/mg/周。随后在美国进行的研究表明，当剂量被分开并以4到6小时间隔施用时，更高的剂量是被良好耐受的。此外，已经表明KRX-0401具有非常长的半衰期，为100小时范围。这使得相对无毒的、间断的给药方案似乎非常合理成为可能。API-2的I期试验采用5天连续输注方案进行。剂量水平为10mg/sqm/天×5天到40mg/sqm/天×5天。开始，每3到4周重复疗程。当出现蓄积毒性时，疗程之间的间隔变为每6周。对II期研究推荐的方案是每6周20mg/sqm/天持续5天。TCN-P的II期试验在子宫的转移性或复发性鳞状细胞癌中采用5-天连续输注方案进行。起始剂量是35mg/m2×5天，每6周重复疗程。其它PKB抑制剂包括来自KeryxBiopharmaceuticals的哌立福辛。哌立福辛是一种口服Akt抑制剂，其对人肿瘤细胞系产生显著的细胞毒作用，目前正在大多数针对多数人癌症治疗的II期试验中进行测试。KRX-0401(哌立福辛/NSC639966)具有下述结构其可以按照AsteMedica专利公开DE4222910或Xenoport专利公开US2003171303来制备。API-2/TCN(曲西立滨)具有下述结构其可以按照Bodor专利公开WO9200988或Ribapharm专利公开WO2003061385来制备。Enzastaurin盐酸盐具有下述结构其可以按照EliLilly专利公开WO2004006928来制备。SR13668具有下述结构其可以按照SRI国际专利公开US2004043965来制备。NL-71-101具有下述结构其可以按照Biochemistry(2002)，41(32)，10304-10314或Peptor国际专利公开WO2001091754来制备。DeveloGen(从前的Peptor)正在研究NL-71-101，其为蛋白激酶B(PKB)抑制剂，用于癌症的可能治疗[466579]、[539004]。在2003年初，该化合物进行了引导物优化[495463]。在2004年2月，该公司正在追寻为其蛋白激酶B方案发放某些研发权利的许可[523638]。2002年，出版的数据表明，NL-71-101抑制PKB活性超过PKA、PKG和PKC，其IC50值分别为3.7、9、36和104μM。NL-71-101诱导OVCAR-3肿瘤细胞中的细胞凋亡，其中PKB在50和100mM被扩增[466579]。该化合物具有下述结构具体实施方案所考虑的实施方案包括其中抗癌剂是PKB抑制剂的组合，其中PKB抑制剂选自一种或多种上文所述的具体化合物。11.CDK抑制剂定义本文所用的术语“CDK抑制剂”指抑制或调节细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性的化合物，包括其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)，如上文所述。技术背景CDK在细胞周期、细胞凋亡、转录、分化和CNS功能的调节中起作用。因此，CDK抑制剂可以在治疗其中有增殖紊乱、细胞凋亡或分化的疾病如癌症中找到应用。特别是RB+ve肿瘤可能尤其对CDK抑制剂敏感。RB-ve肿瘤可能也对CDK抑制剂敏感。除了本文的式I的CDK化合物之外，本发明的组合可包括其它CDK化合物，其为一种或多种其它CDK抑制剂或调节剂，选自式I化合物和各种本文所述的其它CDK抑制剂。可用于本发明的组合的其它CDK抑制剂的例子包括seliciclib、alvocidib、7-羟基-星孢素、JNJ-7706621、BMS-387032、PHA533533、PD332991、ZK-304709和AZD-5438。seliciclib是roscovitine的R异构体，还称为CYC202，化学名为(2R)-2-[[9-(1-甲基乙基)-6-[(苯基甲基)-氨基]-9H-嘌呤-2-基]氨基]-1-丁醇。它正在进行临床实验评价用于治疗各种癌症的潜能，所述癌症包括淋巴细胞白血病、非小细胞肺癌、肾小球肾炎、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和乳腺癌。临床实验中所观察到的毒性包括恶心/呕吐和乏力、皮疹和低钾血。其它毒性包括可逆的肾衰弱和转氨酶异常(transaminitis)和呕吐。alvocidib，还称为flavopiridol、HMR1275或L86-8275，其化学名为5，7-二羟基-8-(4-N-甲基-2-羟基吡啶)-6′-氯黄酮，正在进行临床实验研究用于治疗各种癌症的潜能，所述癌症包括食管、胃、前列腺、肺和结肠的癌症，还有慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤、淋巴瘤；所观察到的最常见的毒性包括腹泻、肿瘤痛、贫血、呼吸困难和疲劳。7-羟基星孢素，还称为UCN-01，正在进行临床实验研究用于治疗各种癌症的潜能，所述癌症包括慢性淋巴细胞白血病、胰腺肿瘤和肾脏肿瘤；所观察到的有害事件包括恶心、头痛和高血糖。JNJ-7706621，化学名为N3-[4-(氨基磺酰)-苯基]-1-(2，6-二氟苯甲酰基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，是治疗黑素瘤和前列腺癌潜能的临床前测试的主题。BMS-387032，化学名为N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]-甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，已经在I期研究中作为对转移性实体瘤患者而言可能的抗癌药进行了评价，所述转移性实体瘤例如有肾细胞癌、非小细胞肺癌、头和颈癌以及平滑肌肉瘤。该药物被良好地耐受，主要的毒性是暂时的中性白细胞减少症。其它副作用包括暂时肝脱氨基酶升高、胃肠毒性、恶心、呕吐、腹泻和食欲缺乏。PHA533533，化学名为(αS)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-α-甲基-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-苯-乙酰胺，是治疗各种癌症如前列腺、结肠和卵巢肿瘤的潜能的临床前测试的主题。PD332991，化学名为8-环己基-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，是治疗各种癌症的潜能的临床前测试的主题。临床前数据显示它是一种高选择性和有效的CDK4抑制剂，证实在体内模型中肿瘤显著消退。ZK-304709是口服双重特异性CDK和VEGFR激酶抑制剂，在PCT专利说明书WO02/096888中述及，是治疗各种癌症的潜能的临床前测试的主题。AZD-5438是选择性细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，它正处于实体癌治疗的临床前开发。seliciclib可以例如如PCT专利WO97/20842所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。alvocidib可以例如如美国专利说明书No.4900727所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。7-羟基星孢素可以例如如美国专利说明书No.4935415所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。JNJ-7706621可以例如如PCT专利说明书WO02/057240所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。BMS-387032可以例如如PCT专利说明书WO01/44242所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。PHA533533可以例如如美国专利说明书No.6455559所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。PD332991可以例如如PCT专利说明书WO98/33798所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。ZK-304709可以例如如PCT专利说明书WO02/096888所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。优选项和具体实施方案除了本文式I的CDK化合物之外，本发明的组合可包括其它CDK化合物，为一种或一种以上的其它CDK抑制剂或调节剂，选自如本文所述的式I化合物和各种其它CDK抑制剂。因此，用于本发明的组合的一种或一种以上的其它CDK抑制剂或调节剂可选自式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物。或者，它们可以不是前述的通式化合物，可以例如是本文所述的各种其它CDK抑制剂中的任一种。因此，所考虑的实施方案包括其中抗癌剂是选自上述一种或一种以上具体化合物的CDK抑制剂的实施方案。因此，优选用于本发明组合的CDK抑制剂包括seliciclib、alvocidib、7-羟基星孢素、JNJ-7706621、BMS-387032、PHA533533、PD332991、ZK-304709和AZD-5438。剂量学CDK抑制剂可以以例如0.5-2500mg、更优选10-1000mg或者0.001-300mg、更优选0.01-100mg/kg的日剂量施用，具体而言，seliciclib以10-50mg的剂量施用；alvocidib根据上文提及的美国专利说明书No.4900727的剂量施用；7-羟基星孢素以0.01-20mg/kg的剂量施用；JNJ-7706621以0.001-300mg/kg的剂量施用；BMS-387032以0.001-100mg/kg、更优选0.01-50mg/kg、最优选0.01-20mg/kg的剂量施用；PHA533533以10-2500mg的剂量施用；PD332991以1-100mg/kg的剂量施用；ZK-304709以0.5-1000mg、优选50-200mg的剂量施用。这些剂量可以例如每个疗程施用一次、两次或多次，其可以例如每7、14、21或28天重复。12.COX-2抑制剂定义本文所用的术语“COX-2抑制剂”用于定义抑制或调节环加氧酶-2(COX-2)酶活性的化合物，包括其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)，如上文所述。生物学活性通过如本文所述的一种或一种以上药理作用工作的COX-2抑制剂已经被鉴定为适宜的抗癌剂。技术背景近来，癌症化学疗法的研究聚焦于环加氧酶-2(COX-2)酶的作用。流行病学研究已经显示，有规律服用非甾体抗炎药(NSAID)如阿司匹林和布洛芬来治疗疾诸如关节炎的病症的人具有较低比例的结肠直肠息肉、结肠直肠癌和由于结肠直肠癌导致的死亡。NSAID阻断环加氧酶，环加氧酶由身体在炎性过程中产生，并且还由癌变前组织产生。例如在结肠癌中，观察到COX-2水平令人吃惊地增加。肿瘤生长的关键因素之一是供给血液以支持其尺寸增大。许多肿瘤可利用促进身体在癌周围产生新血管网(该过程称为血管生成)的化学途径。据信COX-2在此过程中发挥作用。因此，推定COX-2的抑制对于治疗癌症可以是有效的，并且已经为此目的研发了COX-2抑制剂。例如，塞来考昔，化学名为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，是选择性COX-2抑制剂，正被研究用于治疗各种癌症，包括膀胱和食管癌、肾细胞癌、子宫颈癌、乳腺癌、胰腺癌、非霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌。剂量学COX-2抑制剂(如塞来考昔)可以以例如100-200mg的剂量施用。这些剂量可以例如每个疗程施用一次、两次或多次，其可以例如每7、14、21或28天重复。问题最常见的副作用是头痛、腹痛、消化不良、腹泻、恶心、肠胃气胀和失眠。因此，需要提供一种采用较低剂量COX-2抑制剂以减少对患者的不利毒副作用的可能性的手段。优选项和具体实施方案在一个实施方案中，COX-2抑制剂是塞来考昔。塞来考昔可以从PfizerInc以商标名Celebrex商购获得，或者可以例如如PCT专利说明书WO95/15316所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。13.HDAC抑制剂定义本文所用的术语“HDAC抑制剂”用于定义抑制或调节组蛋白脱乙酰酶(HDAC)活性的化合物，包括其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)，如上文所述。生物学活性通过如本文所述的一种或一种以上药理作用工作的HDAC抑制剂已经被鉴定为适宜的抗癌剂。技术背景可逆的组蛋白乙酰化是基因表达的主要调节剂，通过改变转录因子对DNA的可接近性发挥作用。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰酶(HAD或HDAC)和组蛋白乙酰转移酶(HAD)一起控制组蛋白乙酰化的水平以保持平衡。HAD的抑制导致高度乙酰化组蛋白的蓄积，其导致多种细胞反应。已经研究了HAD抑制剂(HDAI)对癌细胞的治疗效应。HDAI研究领域的最新发展已经提供了适于治疗肿瘤的、高度有效且稳定的活性化合物。所得证据显示，HDAI当与其它化学治疗剂组合使用时甚至更有效。对效力和安全性而言，具有协同和累加的优点。化学治疗剂与HDAI的组合的治疗效应可导致组合中每一种组分的较低的、安全的剂量范围。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的研究表明，这些酶确实在细胞增殖和分化中发挥重要作用。抑制剂曲古抑菌素A(TSA)在G1和G2期引起细胞周期停滞，恢复不同细胞系的转化表型，并诱发Friend白血病细胞的分化以及其它。已经报道TSA(和辛二酰苯胺异羟肟酸，SAHA)抑制细胞生长，诱导终末分化，和阻止小鼠肿瘤的形成(Finnin等人.，Nature，401188-193，1999)。也已经报道曲古抑菌素A可用于治疗纤维症，例如肝纤维化和肝硬化(Geerts等人，欧洲专利申请EP0827742，1998年3月11日公开)。优选项和具体实施方案优选用于本发明的HDAC抑制剂选自TSA、SAHA、JNJ-16241199、LAQ-824、MGCD-0103和PXD-101(参考上文)。因此，适用于本发明的合成的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂包括来自JohnsonandJohnsonInc的JNJ-16241199、来自Novartis的LAQ-824、来自MethylGene的MGCD-0103和来自Prolifix的PXD-101。JNJ-16241199具有下述结构MGCD-0103具有下述结构LAQ-824具有下述结构其它适用于本发明的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂包括但不限于肽chlamydocin和A-173，其也来自Abbott实验室。A-173是具有下述结构的琥珀酰亚胺大环化合物剂量学总体而言，对于HDAC抑制剂，认为其治疗有效量为0.005mg/kg-100mg/kg体重，特别是.005mg/kg-10mg/kg体重。在一天中以适当间隔以两个、三个、四个或更多个亚剂量施用所需剂量可以是适当的。所述的亚剂量可制成单位剂型，例如，每个单位剂型含有0.5-500mg、特别是10mg-500mg的活性成分。14.DNA甲基化酶抑制剂定义本文所用的术语“DNA甲基化酶抑制剂”或“DNA甲基转移酶抑制剂”指直接或间接扰乱、破坏、阻断、调节或抑制DNA甲基化的化合物，包括其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)，如上文所述。生物学活性通过如本文所述的一种或一种以上药理作用工作的DNA甲基化酶抑制剂已经被鉴定为适宜的抗癌剂。技术背景癌症化学疗法的一个靶标是DNA合成，它可以依赖于肿瘤DNA的适当甲基化。因此，直接或间接扰乱、破坏、阻断、调节或抑制DNA甲基化的化合物可以是有用的抗癌药物。DNA甲基化酶抑制剂替莫唑胺用于治疗多形性胶质母细胞瘤，其正处于研究并用于首次复发的恶性胶质瘤的治疗以及晚期转移性恶性黑素瘤患者的一线治疗。该化合物在生理pH下经历迅速的化学转化成为活性物质——单甲基三氮烯咪唑甲酰胺(monomethyltriazenoimidazolecarboxamide，MTIC)，它负责DNA在鸟嘌呤残基的O6位置的甲基化(这似乎导致DNA甲基转移酶表达的抑制和因此产生低甲基化)。问题与替莫唑胺治疗有关的最常见的副作用是恶心、呕吐、头痛、疲劳和便秘。需要增强DNA/甲基化酶抑制剂的的抑制功效以及需要提供一种采用较低剂量信号传导抑制剂以减少对患者的不利毒副作用的可能性的手段。优选项和具体实施方案在一个实施方案中，DNA甲基化酶抑制剂是替莫唑胺(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-as-四嗪-8-甲酰胺)。替莫唑胺可以例如从ScheringCorporation以商标名Temodar商购获得，或者可以例如如德国专利说明书No.3231255所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。剂量学DNA甲基化剂(例如替莫唑胺)可以以例如0.5-2.5mg/平方米体表面积(mg/m2)、特别是约1.3mg/m2的剂量施用。这些剂量可以例如每个疗程施用一次、两次或多次，其可以例如每7、14、21或28天重复。15.蛋白酶体抑制剂定义本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”指直接或间接扰乱、破坏、阻断、调节或抑制多种短期存在的生物过程如细胞周期中所涉及的那些的半衰期。因此，该术语囊括阻断蛋白酶体(在其它细胞蛋白的翻转中所涉及的大蛋白复合物)作用的化合物。该术语还囊括其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)，如上文所述。生物学活性通过如本文所述的一种或一种以上药理作用工作的蛋白酶体抑制剂已经被鉴定为适宜的抗癌剂。技术背景另一类抗癌剂是蛋白酶体抑制剂。蛋白酶体控制多种短期存在的生物过程如细胞周期中所涉及的那些的半衰期。因此，蛋白酶体机能障碍可导致细胞周期的异常调节和失控的细胞生长。细胞周期通过正信号和负信号控制。在正常细胞中，蛋白酶体破坏抑制细胞周期的蛋白质，例如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。蛋白酶体功能的抑制造成细胞周期停滞和细胞死亡。肿瘤细胞比正常细胞对这些作用更敏感，部分是因为它们分裂更迅速和部分是因为它们的多数正常调节路径被破坏。正常细胞和癌细胞对蛋白酶体抑制作用的差别响应的机制尚未完全清楚。总体而言，癌细胞对蛋白酶体抑制剂更敏感，从而这些抑制剂对某些癌症而言可以是有效的治疗。一种这样的蛋白酶体抑制剂是bortezimib，化学名为[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸。bortezimib特异性地与关键氨基酸、即苏氨酸在蛋白酶体的催化部位内相互作用。bortezimib正被用于治疗多发性骨髓瘤以及多种其它癌症，包括白血病和淋巴瘤，以及前列腺癌、胰腺癌和结肠直肠癌。问题bortezimib最常见的副作用是恶心、疲劳、腹泻、便秘、血小板血计数减少(decreasedplateletbloodcount)、发烧、呕吐和食欲减退。bortezimib还能引起周围神经病。因此，需要提供一种采用较低剂量以减少对患者的不利毒副作用的可能性的手段。优选项和具体实施方案优选用于本发明的蛋白酶体抑制剂包括bortezimib。bortezimib可以例如从MillenniumPharmaceuticalsInc以商标名Velcade商购获得，或者可以例如如PCT专利说明书WO96/13266所述的那样或通过与其类似的工艺进行制备。剂量学蛋白酶体抑制剂(例如bortezimib)可以以例如100-200mg/m2的剂量施用。这些剂量可以例如每个疗程施用一次、两次或多次，其可以例如每7、14、21或28天重复。抗生素博来霉素也可以作为细胞毒素剂作为本发明的抗癌剂使用。抗癌剂组合两种或两种以上其它抗癌剂可独立地选自卡铂、顺铂、泰素(taxol)、泰索帝(taxotere)、吉西他滨和长春瑞滨。两种或两种以上其它抗癌剂优选是卡铂、泰素(taxol)和长春瑞滨，或者是卡铂和泰素(taxol)。式(I)化合物与卡铂、泰素(taxol)和长春瑞滨的组合或者式(I)化合物与卡铂和泰素(taxol)的组合特别适于治疗非小细胞肺癌。在一个实施方案中，两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自5-FU、亚叶酸、奥沙利铂、CPT11和贝伐单抗。两种或两种以上其它抗癌剂优选是5-FU、亚叶酸和CPT11或者5-FU、亚叶酸和奥沙利铂。式(I)化合物与5-FU、亚叶酸和CPT11的组合或者式(I)化合物与5-FU、亚叶酸和奥沙利铂的组合特别适于治疗结肠癌。在一个实施方案中，两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自甲氨蝶呤、紫杉烷类、蒽环霉素类如多柔比星、赫赛汀(herceptin)、5-FU和环磷酰胺。在一个实施方案中，两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自紫杉烷类、蒽环霉素类例如多柔比星、赫赛汀(herceptin)、5-FU和环磷酰胺。在一个实施方案中，两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自5-FU、甲氨蝶呤、环磷酰胺和多柔比星。两种或两种以上其它抗癌剂优选是5-FU、甲氨蝶呤和环磷酰胺或者5-FU、多柔比星和环磷酰胺或者多柔比星和环磷酰胺。式(I)化合物与5-FU、甲氨蝶呤和环磷酰胺的组合或者式(I)化合物与5-FU、多柔比星和环磷酰胺的组合或者式(I)化合物与多柔比星和环磷酰胺的组合特别适于治疗乳腺癌。在一个实施方案中，两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自环磷酰胺、多柔比星(羟基柔红霉素)、长春花新碱和泼尼松。两种或两种以上其它抗癌剂优选是环磷酰胺、多柔比星(羟基柔红霉素)、长春花新碱和泼尼松，或者是环磷酰胺、长春花新碱和泼尼松。式(I)化合物与环磷酰胺、多柔比星(羟基柔红霉素)、长春花新碱和泼尼松的组合特别适于治疗非霍奇金淋巴瘤(以及特别是高度非霍奇金淋巴瘤)。式(I)化合物与环磷酰胺、长春花新碱和泼尼松的组合特别适于治疗非霍奇金淋巴瘤(以及特别是低度非霍奇金淋巴瘤)。在一个实施方案中，两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自长春花新碱、多柔比星和地塞米松。两种或两种以上其它抗癌剂优选是长春花新碱、多柔比星和地塞米松。式(I)化合物与长春花新碱、多柔比星和地塞米松的组合特别适于治疗多发性骨髓瘤。在一个实施方案中，两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自氟达拉滨和rituxamab。两种或两种以上其它抗癌剂优选是氟达拉滨和rituxamab。式(I)化合物与氟达拉滨和rituxamab的组合特别适于治疗慢性淋巴细胞白血病。在一个实施方案中，本发明的组合任选排除两种或两种以上下列其它抗癌剂的组合，所述抗癌剂选自拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、抗代谢物、DNA结合剂、单克隆抗体、信号转导抑制剂和微管抑制剂(微管蛋白靶向剂)如顺铂、环磷酰胺、多柔比星、伊立替康、氟达拉滨、5FU、紫杉烷类和丝裂霉素C。在一个实施方案中，本发明的组合包括至少一种其它抗癌剂，所述抗癌剂选自抗雄激素药、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)、环加氧酶-2(COX-2)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、DNA甲基化抑制剂以及还有CDK抑制剂。本发明的特定组合本发明的特定组合包括如本文所定义的式(I)化合物及其亚组和两种和两种以上其它抗癌剂对于癌症(以及特别是急性髓性白血病)治疗，两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自两种或两种以上蒽环霉素类、AraC(又名阿糖胞苷)、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、柔红霉素、伊达比星、吉姆单抗奥佐米星和粒细胞集落刺激因子。或者，两种或两种以上其它抗癌剂可独立地选自两种或两种以上蒽环霉素类、AraC(又名阿糖胞苷)、柔红霉素、伊达比星、吉姆单抗奥佐米星和粒细胞集落刺激因子。对于癌症(以及特别是乳腺癌)治疗，两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自贝伐单抗、紫杉烷类、甲氨蝶呤、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛、吉西他滨、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、他莫昔芬、多柔比星、赫赛汀(herceptin)、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、表柔比星和卡培他滨，特别是5-FU、甲氨蝶呤和环磷酰胺；5-FU、多柔比星和环磷酰胺；或者多柔比星和环磷酰胺。优选地，对于癌症(以及特别是乳腺癌)治疗，两种或两种以上其它抗癌剂还可独立地选自紫杉烷类、甲氨蝶呤、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、他莫昔芬、多柔比星、赫赛汀(herceptin)、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、表柔比星和卡培他滨，特别是5-FU、甲氨蝶呤和环磷酰胺；5-FU、多柔比星和环磷酰胺；或者多柔比星和环磷酰胺。典型的剂量方案包括●环磷酰胺100mg/m2，每日PO施用，×14天，多柔比星30mg/m2，第1和8天IV施用，以及氟尿嘧啶500mg/m2，第1和8天IV施用，每28天重复，一直到6个周期。●环磷酰胺600mg/m2，第1天IV施用，以及多柔比星60mg/m2，第1天IV施用，每21天重复，一直到4个周期。对于癌症(以及特别是慢性淋巴细胞白血病(CLL))治疗，两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自阿仑单抗、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、长春花新碱、泼尼松龙、氟达拉滨、米托蒽醌和利妥昔单抗/rituxamab，特别是氟达拉滨和利妥昔单抗。优选地，对于癌症(以及特别是慢性淋巴细胞白血病(CLL))治疗，两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自苯丁酸氮芥、环磷酰胺、长春花新碱、泼尼松龙、氟达拉滨、米托蒽醌和利妥昔单抗/rituxamab，特别是氟达拉滨和rituxamab。对于癌症(以及特别是慢性髓性白血病(CML))治疗，两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自羟基脲、阿糖胞苷和伊马替尼。对于癌症(以及特别是结肠癌)治疗，两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、奥沙利铂、雷替曲塞、卡培他滨、贝伐单抗、奥沙利铂、CPT11，特别是5-氟尿嘧啶、亚叶酸和CPT11或者氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂。或者，对于癌症(以及特别是结肠癌)治疗，两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自5-氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、奥沙利铂、雷替曲塞、卡培他滨、贝伐单抗、奥沙利铂、CPT11和Avastin，特别是5-氟尿嘧啶、亚叶酸和CPT11或者氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂。典型的剂量方案包括●氟尿嘧啶400-425mg/m2，第1-5天IV施用，以及亚叶酸20mg/m2，第1-5天IV施用，每28天重复，6个周期。●伊立替康100-125mg/m2，第1、8、15和22天90分钟IV施用，亚叶酸20mg/m2，第1、8、15和22天IV施用，以及氟尿嘧啶400-500mg/m2，第1、8、15和22天IV施用，每42天重复，一直到疾病发展。●奥沙利铂85mg/m2，在第1天历经120分钟在500mlD5W中IV施用，亚叶酸200mg/m2，第1和2天历经120分钟快速浓注，然后在亚叶酸后第1和2天，氟尿嘧啶600mg/m2，第1和2天历经22小时CIV施用，每12天重复，一直到12个周期。对于癌症(以及特别是多发性骨髓瘤治疗)，两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自长春花新碱、多柔比星、地塞米松、美法仑、泼尼松、环磷酰胺、依托泊苷、帕米膦酸盐、唑来膦酸盐和bortezomib，特别是长春花新碱、多柔比星和地塞米松。对于癌症(以及特别是非霍奇金淋巴瘤治疗)，两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自环磷酰胺、多柔比星/羟基柔红霉素、长春花新碱/Onco-TCS(V/O)、泼尼松龙、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、博来霉素、依托泊苷、利妥昔单抗/rituxamab、氟达拉滨、顺铂和异磷酰胺，特别是用于高度NHL的环磷酰胺、多柔比星(羟基柔红霉素)、长春花新碱和泼尼松或者用于低度NHL的环磷酰胺、长春花新碱和泼尼松。对于癌症(以及特别是非小细胞肺癌(NSCLC))治疗，两种或两种以上其它抗癌剂可以独立地选自贝伐单抗，吉非替尼、埃罗替尼、顺铂、卡铂、依托泊苷、丝裂霉素、长春花碱、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨和长春瑞滨，特别是泰素(taxol)、长春瑞滨和卡铂或者泰素(taxol)和卡铂。对于癌症(以及特别是非小细胞肺癌(NSCLC))治疗，特别优选的两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自顺铂、卡铂、依托泊苷、丝裂霉素、长春花碱、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨和长春瑞滨，特别是泰素(taxol)、长春瑞滨和卡铂或者泰素(taxol)和卡铂。典型的剂量方案包括●吉西他滨1000mg/m2，第1、8和15天IV施用，和顺铂75-100mg/m2，第1天IV施用，每28天重复，4-6个周期。●紫杉醇135-225mg/m2，第1天经历3小时IV施用，和卡铂，在AUC6.0，第1天IV施用，每21天重复，4-6个周期。●多西他赛75mg/m2，第1天IV施用，和卡铂，在AUC5或6，第1天IV施用，每21天重复，4-6个周期。●多西他赛75mg/m2，第1天IV施用，和卡铂75mg/m2，第1天IV施用，每21天重复，4-6个周期。对于癌症(以及特别是卵巢癌)治疗，两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自铂化合物(例如顺铂、卡铂)、泰素(taxol)、多柔比星、多柔比星脂质体、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、美法仑和米托蒽醌。对于癌症(以及特别是前列腺癌)治疗，两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自米托蒽醌、泼尼松、布舍瑞林、戈舍瑞林、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、醋酸环丙孕酮、甲地孕酮/美可治、己烯雌酚(diethylstilboestrol)、多西他赛、紫杉醇、唑来膦酸和泰索帝(taxotere)。药物制剂虽然可能不采用任何伴随的药用赋形剂或载体来施用本发明组合中的活性化合物，但是优选它们以药物组合物(例如制剂)的形式被给予。当它们意欲用于相继施用时，它们通常被配制成分开的组合物，这些组合物可以是相同或不同的类型。因此，例如，组合的各组分可以被配制用于通过相同途径(例如均通过口服途径或注射途径)递送，或者被配制用于通过不同途径(例如其一通过口服途径，另一者通过胃肠道外途径如通过静脉内注射或施用)施用。在优选的实施方案中，化合物4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺及其盐、特别是酸加成盐如甲磺酸盐、乙酸盐和盐酸盐与两种或两种以上其它抗癌剂相继(例如在前或在后)或同时施用。化合物4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺及其盐、特别是酸加成盐如甲磺酸盐、乙酸盐和盐酸盐优选采用如本文所定义的i.v.制剂施用。当它们意欲用于同时施用时，它们可以被配制在一起或单独配制，并且如上所述，可以配制成通过相同或不同途径施用的形式。该组合物通常包含组合的至少一种活性化合物以及一种或一种以上可药用载体、辅剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员熟知的其它物质。该组合物还可以包括其它治疗或预防性物质，例如减少或减轻一些与化疗有关的副作用的物质。这类物质的具体例子包括止吐剂和预防或减少与化疗相关的中性白细胞减少的持续期和预防起因于红细胞或白细胞水平降低的并发症的物质，例如红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。也包括抑制骨吸收的物质，例如双膦酸类物质，例如唑来膦酸、帕米膦酸和伊班膦酸，以及抑制炎性反应的物质(例如dexamethazone(地塞米松)、泼尼松和泼尼松龙)。还包括用于在肢端肥大症患者中降低生长激素和IGF-I血液水平的物质，例如脑激素促生长素抑制素的合成形式，该种物质包括醋酸奥曲肽，其为长效十肽，药理学性质模拟天然激素促生长素抑制素的药理学性质。还包括诸如亚叶酸的物质，亚叶酸用作降低叶酸或亚叶酸自身水平的药物的解毒剂。在一个具体的实施方案中，是5FU与亚叶酸或5FU与甲酰四氢叶酸的组合。另外，醋酸甲地孕酮可用于治疗副作用，包括水肿和血栓(thromoembolic)发作。因此，在一个实施方案中，该组合还包括选自如下的额外物质红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、唑来膦酸、帕米膦酸、伊班膦酸、dexamethazone(地塞米松)、泼尼松、泼尼松龙、亚叶酸、甲酰四氢叶酸和醋酸甲地孕酮。特别地，组合还包括选自如下的额外物质红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、唑来膦酸、帕米膦酸、dexamethazone(地塞米松)、泼尼松、泼尼松龙、亚叶酸和甲酰四氢叶酸，例如红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。唑来膦酸可以以商标名Zometa_从Novartis得到。它用于在多种肿瘤类型中治疗骨转移和用于治疗高钙血。帕米膦酸二钠(APD)可以以商标名Aredia从Novartis得到，其为骨再吸收抑制剂，用于治疗中度或重度高钙血。帕米膦酸二钠用于静脉注射。醋酸奥曲肽可以从Novartis作为SandostatinLAR_(醋酸奥曲肽的注射混悬剂)和Sandostatin_(醋酸奥曲肽的注射安瓿剂或小瓶剂)得到。已知奥曲肽的化学名为L-半胱氨酸酰胺，D-苯丙氨酰基-L-半胱氨酰基-L-苯丙氨酰基-D-色氨酰基-L-赖氨酰基-L-苏氨酰基-N-[2-羟基-1-(羟基-甲基)丙基]-，环(2，7)-二硫化物；[R-(R＊，R＊)]。脑激素促生长素抑制素的合成形式(例如奥曲肽)在肿瘤部位工作。它们与sst-2/sst-5受体结合以调节胃肠激素分泌和影响肿瘤生长。因此，本发明还提供了如上所定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，其包括将至少一种如上所定义的活性化合物与本文所述的一种或多种可药用的载体、赋形剂、缓冲剂、辅剂、稳定剂或其它物质相混合。本文所用的术语“可药用”涉及在合理医学判断范围内适合用于与个体(例如人)的组织接触而不产生过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症、具有合理的益处/风险比的化合物、物质、组合物和/或剂型。每种载体、赋形剂等还必须在与制剂中的其它成分相容的意义上是“可接受的”。因此，在另一方面，本发明提供了药物组合物形式的本文所定义的式(0)及其亚组如(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亚组的化合物以及两种或两种以上抗癌剂。药物组合物可以是任何适于口服、胃肠道外、局部、鼻内、眼、耳和直肠、阴道内或透皮施用的形式。在组合物用于胃肠道外施用的情况下，它们可被配制用于静脉内、肌内、腹膜内、皮下施用或通过注射、输注或其它递送手段直接递送至靶器官或组织。递送可通过快速浓注、短期输注或长期输注来实现，且可经由被动递送或通过利用合适的输注泵来实现。适于胃肠道外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、共溶剂、有机溶剂混合物、环糊精络合剂、乳化剂(用于形成和稳定乳剂)、用于形成脂质体的脂质体成分、用于形成聚合凝胶的可凝胶化聚合物、冷冻干燥保护剂和尤其是用于稳定可溶形式的活性成分并使制剂与预期接受者的血液等张的物质组合。用于胃肠道外施用的药物制剂也可采用水性和非水性无菌混悬液的形式，其可包括助悬剂和增稠剂(R.G.Strickly，SolubilizingExcipientsinoralandinjectableformulations.PharmaceuticalResearch，21卷(2)2004，第201-230页)。如果药物的pKa与制剂的pH值差距足够大，则可通过调整pH使可电离的药物分子溶解达到所需浓度。对于静脉内和肌内施用，可接受的范围为pH2-12，但是皮下施用可接受的范围为pH2.7-9.0。溶液pH通过药物的盐形式、强酸/碱如盐酸或氢氧化钠或通过包括但不限于由甘氨酸、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、组氨酸、磷酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)或碳酸盐形成的缓冲溶液来控制。在注射制剂中常使用水性溶液和水溶性有机溶剂/表面活性剂(即共溶剂)的组合。用在注射制剂中的水溶性有机溶剂和表面活性剂包括但不限于丙二醇、乙醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP；Pharmasolve)、二甲亚砜(DMSO)、SolutolHS15、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨酯80。这类制剂通常可(但不总是)在注射之前被稀释。用在可商购获得的注射制剂中的丙二醇、PEG300、乙醇、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨酯80是完全可与水混溶的有机溶剂和表面活性剂且可以彼此组合使用。所得有机制剂通常在静脉内浓注或静脉内输注前稀释至少2倍。或者，可通过与环糊精络合而达到增加的水溶性。脂质体是由外层的脂类双层膜和内层的水性核心组成的且具有<100微米的总直径的封闭球形小泡。根据疏水性程度，如果药物被封入或嵌入脂质体内，适度疏水性的药物可被脂质体溶解。如果药物分子变成脂类双层膜的一部分，疏水性药物也可被脂质体溶解，且在此情况下，疏水性药物被溶解在脂类双层的脂类部分中。通常的脂质体制剂含有水及-5-20mg/ml的磷脂、等张剂(isotonicifier)、pH5-8缓冲液，并任选地含有胆固醇。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以储存于冷冻干燥(冻干)条件下，只需在使用前即刻加入无菌液体载体例如注射用水。药物制剂可通过冷冻干燥式(I)化合物或其酸加成盐来制备。冷冻干燥指的是冷冻干燥组合物的操作方法。因此，冻干和冷冻干燥在本文中用作同义词。通常的方法是将化合物溶解并将所得制剂澄清、无菌过滤并在无菌条件下转入适于冷冻干燥的容器(例如小瓶)中。在小瓶的情况下，它们被用冻干塞部分地塞住。可将制剂冷却到冰冻并在标准条件下进行冷冻干燥，然后密封加盖以形成稳定的干燥的亲液制剂。组合物通常具有低的残余水含量，例如基于亲液物的重量，小于5重量％例如小于1重量％的残余水含量。冷冻干燥制剂可含有其它赋形剂，例如增稠剂、分散剂、缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂和张力调节剂。通常的缓冲剂包括磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和甘氨酸。抗氧化剂的例子包括抗坏血酸、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸钠、硫代甘油、硫脲、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚和乙二胺四乙酸盐。防腐剂可包括苯甲酸和其盐、山梨酸和其盐、对-羟基苯甲酸的烷基酯、苯酚、氯丁醇、苄醇、硫柳汞、苯扎氯铵和氯化十六烷基吡啶。如果必要，前述缓冲剂以及葡萄糖和氯化钠可用于张力调节。增量剂(bulkingagent)一般用于冷冻干燥技术中以帮助加工和/或提供冷冻干燥块的体积和/或机械完整性。增量剂意指易溶于水的固体颗粒状的稀释剂，当与化合物或其盐一起冷冻干燥时，其提供物理上稳定的冷冻干燥块、更优的冷冻干燥方法和迅速且完全的重构。增量剂也可用于使溶液等张。水溶性增量剂可以是任何一种通常用于冷冻干燥的可药用的惰性固体物质。这类增量剂包括例如糖如葡萄糖、麦芽糖、蔗糖和乳糖；多元醇如山梨醇或甘露醇；氨基酸如甘氨酸；聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；和多醣如葡聚糖。增量剂的重量与活性化合物的重量比通常为约1至约5，例如约1至约3，例如约1至2。或者，它们可以以可被浓缩且密封于合适小瓶中的溶液形式被提供。剂型的灭菌可通过过滤或通过小瓶和其内容物在配制过程的适当阶段的高压灭菌来实现。所提供的制剂可能在递送前需要进一步稀释或制备，例如稀释成合适的无菌输注包。临时配制型注射溶液和混悬液可从无菌的粉末、颗粒和片剂制备。在本发明的一个优选的实施方案中，药物组合物是适于静脉内施用例如通过注射或输注静脉内施用的形式。用于胃肠道外注射的本发明的药物组合物也可包含可药用的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液以及在使用前即刻重构为无菌注射液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的例子包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素和它们的适当混合物、植物油(如橄榄油)和注射用有机酯如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣物质如卵磷脂、在分散的情况中通过维持所需的颗粒大小和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。本发明的组合物也可含有辅剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。微生物作用的预防可通过包含各种抗细菌和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来保证。也可能需要包括等张剂如糖、氯化钠等。可注射的药物形式的延长吸收可通过包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶来实现。如果化合物在水性溶媒中不稳定或在水性溶媒中具有低溶解度，可将其配制成在有机溶剂中的浓缩物。然后将浓缩物在水性系统中稀释至较低浓度，且可在给药过程中短时间内足够稳定。因此，在另一方面，提供了一种药物组合物，其包含完全由一种或多种有机溶剂组成的非水性溶液，其可以以该形式进行给药或者更通常地在施用前用合适的静脉内赋形剂(盐水、葡萄糖；缓冲的或未缓冲的)进行稀释(Solubilizingexcipientsinoralandinjectableformulations，PharmaceuticalResearch，21(2)，2004，第201-230页)。溶剂和表面活性剂的例子有丙二醇、PEG300、PEG400、乙醇、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP、Pharmasolve)、甘油、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨酯。具体的非水性溶液由70-80％丙二醇和20-30％乙醇组成。一个具体的非水性溶液由70％丙二醇和30％乙醇组成。另一个是80％丙二醇和20％乙醇。通常这些溶剂组合使用且通常在静脉内快速浓注或静脉内输注前稀释至少2倍。静脉内快速浓注制剂的通常的量为～50％甘油、丙二醇、PEG300、PEG400和～20％乙醇。静脉内输注制剂的通常的量为～15％甘油、3％DMA和～10％丙二醇、PEG300、PEG400和乙醇。在本发明的一个优选的实施方案中，药物组合物是适于静脉内施用例如通过注射或输注静脉内施用的形式。对于静脉内施用，可以将溶液以其本身的形式给药或者可以在施用前注入输注袋内(含有可药用的赋形剂，如0.9％盐水或5％葡萄糖)。在另一个优选的实施方案中，药物组合物是适于皮下(s.c.)施用的形式。适于口服施用的药物剂型包括片剂、胶囊、小胶囊、丸剂、锭剂、糖浆剂、溶液剂、散剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片、糯米纸囊剂或贴剂和口腔贴剂。含有式(I)化合物的药物组合物可根据已知技术配制，例如参见Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easton，PA，USA。因此，片剂组合物可含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载体如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；和/或非糖衍生的稀释剂如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙或纤维素或其衍生物如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和淀粉如玉米淀粉。片剂也可含有这类标准成分如粘合剂和制粒剂如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如可膨胀的交联聚合物如交联羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸盐)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)和泡腾剂如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。这类赋形剂是已知的，无需在此详细讨论。胶囊剂可以是各种硬明胶或软明胶形式且可含有固体、半固体或液体形式的活性组分。明胶胶囊可由动物明胶或其合成的或植物衍生的等价物形成。固体剂型(例如片剂、胶囊剂等)可以被包衣或不包衣，但通常具有包衣，例如保护性薄膜包衣(例如蜡或漆膜)或控制释放的包衣。包衣(例如EudragitTM型聚合物)可被设计用于在胃肠道内的所需位置释放活性组分。因此，可对包衣进行选择以便在胃肠道内某pH条件下降解，从而选择性地在胃中或在回肠或十二指肠中释放化合物。代替包衣或除了包衣之外，药物可存在于固体基质中，该固体基质包含控制释放的物质，例如适合在胃肠道内于不同的酸性或碱性条件下选择性地释放化合物的延迟释放的物质。或者，基质材料或阻滞释放的包衣可以采用溶蚀性聚合物(例如马来酸酐聚合物)的形式，当剂型通过胃肠道时其基本上被连续被溶蚀。作为另一种替代选择，可以将活性化合物配制在渗透控制化合物释放的递送系统中。渗透释放和其它延迟释放或持续释放制剂可根据本领域技术人员公知的方法制备。用于局部使用的组合物包括软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂、液体滴剂和植入剂(insert)(例如眼内植入剂)。这类组合物可依照已知方法配制。用于胃肠道外施用的组合物通常以无菌水性或油性溶液或细粒混悬液的形式提供，或者可以以研细的无菌粉末形式提供以临时用无菌注射用水进行重构。用于直肠或阴道内施用的制剂的例子包括阴道栓和栓剂，其可以例如由含有活性化合物的成形的可塑性或蜡状物质形成。用于吸入施用的组合物可以采用可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾剂的形式，且可以使用粉末吸入装置或气雾剂给药装置以标准形式施用。这类装置是公知的。为了通过吸入施用，粉末制剂通常包含活性化合物以及惰性固体粉末状稀释剂如乳糖。式(I)化合物一般以单位剂量形式提供，这样以来，其通常含有足够的化合物以提供所需水平的生物学活性。例如，制剂可含有1纳克到2克的活性成分，例如1纳克到2毫克的活性成分。在此范围内，具体的化合物亚范围是0.1毫克到2克的活性成分(更通常是10毫克到1克，例如50毫克到500毫克)，或1微克到20毫克(例如1微克到10毫克，例如0.1毫克到2毫克的活性成分)。活性化合物将以足够达到所需治疗效果的量施用于需要其的患者(例如人或动物患者)。当本发明组合的化合物一起呈现时，可以将它们一起配制成片剂、胶囊剂、输注或注射用溶液或上述的任意其它固体或液体剂型。例如，当它们一起配制时，它们可以在同一制剂中密切混合或物理上分开，例如由于存在于片剂内的不同层或颗粒中，或者存在于胶囊内的分开的小珠或颗粒中。然而更通常而言，它们被分别配制用于分别或共同施用。在一个实施方案中，组合的单独组分可以被分别配制并以小盒的形式一起呈现，任选在共同的外包装中和任选具有它们的使用说明书。现在更常见的是，药物自己以“患者包”的形式开据给患者，所述患者包在单一包装中包括整个疗程，通常是泡罩包(blisterpack)。患者包具有优于传统处方的优点，药师从批量供应中分出患者的药物供应，从而患者总是能获得患者包中所含的包装插页，该插页在患者处方中通常缺失。包括包装插页已经显示可改善患者对药师指示的顺应性。因此，在其它实施方案中，本发明提供了包含分开的剂量单位的包装，这些剂量单位中的一个或一个以上含有如上定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亚组的化合物，并且这些剂量单位中的一个、两个或多个含有两种或两种以上其它抗癌剂。含有如上定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亚组的化合物以及两种或两种以上其它抗癌剂的剂量单位具有适宜量的如本文定义的活性成分。包装含有足以治疗患者达预定时间、例如2周、1个月或3个月的片剂、胶囊剂等。治疗方法预计包含本文所定义的式(0)及其亚组如式(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亚组的化合物和两种或两种以上其它抗癌剂的组合可用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶介导的疾病状态或病症。这类疾病状态或病症的例子如上所述。一般将组合施用于需要这类施用的患者，例如人或动物患者，优选人。通常以治疗或预防有效的且一般无毒的量施用化合物。然而，在某些情况(例如在威胁生命的疾病的情况)中，施用式(I)化合物的益处可能比任何毒性效应或副作用的缺点更重要，在该情况中，可以认为需要施用与一定程度的毒性有关的量的化合物。可长期施用化合物以维持有益的治疗效果或者可仅短期施用。或者可以以脉冲方式或连续方式施用它们。组合的化合物可以同时或相继使用。当相继施用时，它们可以以接近的间隔(例如历经5至10分钟)或以较长间隔(例如间隔1、2、3、4或更多小时，或者酌情间隔甚至更长时期，例如1、2、3、4、5、6或7天)施用，精确的给药方案与治疗物质的性质相称。对于相继施用，施用第二种(或另外的)活性成分的耽搁不应当例如失去活性成分的组合的有效作用的有利益处。另外，通常对施用第二种(或另外的)活性成分的耽搁设定时间以便于允许第一种化合物的任何有害副作用在施用第二种化合物之前下降至可接受的水平，而不失去活性成分的组合的有效作用的有利益处。可以以单独变化的剂量方案和通过相同或不同的途径给予两种或两种以上的治疗。例如，一种化合物可以通过口服途径施用，另一种化合物可以经胃肠道外、例如注射(例如i.v.)或输注来施用。或者，所有化合物可以通过注射或输注来施用。还或者，所有化合物可以口服给予。在一个具体实施方案中，式(I)化合物通过注射或输注施用，且两种或两种以上其它抗癌剂中的一种或一种以上经口服施用。在一个具体实施方案中，式(I)化合物通过注射或输注施用，且两种或两种以上其它抗癌剂中的一种或一种以上通过注射或输注施用。当在不同时间施用时，组合的一种化合物可以与其它组分交替或轮流施用，或者组合的组分可以在相继的治疗段中施用。如上所示，组合的组分的施用可以在时间上分开，例如分开一个或一个以上的小时、天或甚至是星期，条件是它们形成一个总治疗的一部分。在本发明的一个实施方案中，如本文定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亚组的化合物与两种或两种以上其它抗癌剂相继或同时施用。在本发明的另一个实施方案中，如本文定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亚组的化合物与两种或两种以上其它抗癌剂以任意次序相继施用。在另一个实施方案中，两种或两种以上其它抗癌剂在如本文定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亚组的化合物之前施用。在另一个实施方案中，两种或两种以上其它抗癌剂在如本文定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亚组的化合物之后施用。在本发明的另一个实施方案中，如本文定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亚组的化合物和两种或两种以上其它抗癌剂同时施用。在另一个实施方案中，如本文定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亚组的化合物和两种或两种以上其它抗癌剂各自以就各组分而言治疗有效的量施用；换言之，如本文定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亚组的化合物和两种或两种以上其它抗癌剂以即使组分并非组合施用时仍然是治疗有效的量施用。在另一个实施方案中，如本文定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亚组的化合物和两种或两种以上其它抗癌剂各自以就各组分而言治疗是亚有效的量施用；换言之，如本文定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亚组的化合物和两种或两种以上其它抗癌剂以如果组分并非组合施用时将是治疗无效的量施用。如本文定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亚组的化合物和两种或两种以上其它抗癌剂优选以协同或累加方式相互作用。式(I)化合物的通常的日剂量可以为每千克体重100皮克到100毫克，更通常是每千克体重5纳克到25毫克，更通常是每千克体重10纳克到15毫克(例如10纳克到10毫克，更通常是每千克1微克到每千克20毫克，例如每千克1微克到10毫克)，但是如需要，也可以施用更高或更低的剂量。式(I)化合物可在每日基础或在重复基础上进行施用，例如每2或3或4或5或6或7或10或14或21或28天施用一次。对于60千克的人而言，剂量的例子包括以4.5-10.8mg/60kg/天(等于75-180μg/kg/天)的起始剂量、随后以44-97mg/60kg/天(等于0.7-1.6mg/kg/天)的有效剂量或72-274mg/60kg/天(等于1.2-4.6mg/kg/天)的有效剂量施用本文所定义的式(I)化合物、例如4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的游离碱。对于任何给定的体重，按比例换算mg/kg剂量。对于甲磺酸盐的剂量的例子是5.6-13.5mg/60kg/天(等于93-225μg/kg/天/人)的起始计量、随后55-122mg/60kg/天(等于0.9-2.0mg/kg/天/人)的有效剂量或90-345mg/60kg/天(等于1.5-5.8mg/kg/天/人)的有效剂量。在一个具体的给药方案中，患者将被每天给予一小时式(I)化合物的输液，给药长达10天，特别是长达每周5天，以所需时间间隔如两到四周、特别是每三周进行重复治疗。更具体地，患者可被每天给予一小时式(I)化合物的输液达5天，每三周进行重复治疗。在另一个具体的给药方案中，患者被给予30分钟到1小时的输液，然后给予可变时期例如1-5小时例如3小时的维持输注。在另一个具体的给药方案中，患者被给予12小时到5天的连续输注，特别是24小时到72小时的连续输注。最后，然而，所施用化合物的量、所用组合物的类型和两种组分施用的定时和频率将与疾病的性质或待治疗的生理情况相称，且由医师来决定。因此，本领域技术人员根据他们的公知常识将知晓所用的剂量方案和组合治疗。将可以理解的是，优选的组合的各组分的施用方法和次序以及各自的剂量和方案将取决于所施用的具体式(I)化合物和两种或两种以上其它抗癌剂、它们的施用途径、所治疗的特定肿瘤以及所治疗的特定宿主。最佳施用方法和次序和剂量和方法可容易地由本领域技术人员采用常规方法和考虑本文所给出的信息来确定。如下文所述，式(I)化合物以与两种或两种以上抗癌剂的组合治疗施用，例如用于治疗特定的疾病状态(例如瘤形成疾病，例如如上文所定义的癌症)。可用于本发明的组合的适宜抗癌剂的例子在上文详细地述及。然而，本发明的组合也可以与其它类别的、可以与本发明的组合一起(同时或以不同时间间隔)施用的治疗性物质或治疗组合，包括(但不限于)1.激素、激素激动剂、激素拮抗剂和激素调节剂(包括抗雄激素药、抗雌激素药和GNRA)；2.单克隆抗体(例如针对细胞表面抗原的单克隆抗体)；3.喜树碱化合物；4.抗代谢物；5.长春花生物碱；6.紫杉烷类；7.铂化合物；8.DNA结合剂和TopoII抑制剂(包括蒽环霉素类衍生物)；9.烷化剂(包括氮丙啶、氮芥和亚硝基脲烷化剂)；10.上述类别(1)-(9)中两种或两种以上的组合。11.信号传导抑制剂(包括PKB信号传导通路抑制剂)；12.CDK抑制剂；13.COX-2抑制剂；14.HDAC抑制剂；15.DNA甲基化酶抑制剂；16.蛋白酶体抑制剂；17.上述类别(11)-(16)中两种或两种以上的组合；18.上述类别(1)-(17)中两种或两种以上的组合；19.其它治疗或预防性物质，例如减少或减轻一些与化疗有关的副作用的物质。这类物质的具体例子包括止吐剂和预防或减少与化疗相关的中性白细胞减少的持续期和预防起因于红细胞或白细胞水平降低的并发症的物质，例如红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。在其它实施方案中，其它预防或治疗性物质可如下文所述。其它治疗或预防性物质组合物还可以包括其中治疗或预防性物质，例如减少或减轻一些与化疗有关的副作用的物质。这类物质的具体例子包括止吐剂和预防或减少与化疗相关的中性白细胞减少的持续期和预防起因于红细胞或白细胞水平降低的并发症的物质，例如红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。也可以包括抑制骨吸收的物质，例如双膦酸类物质，例如唑来膦酸、帕米膦酸和伊班膦酸，以及抑制炎性反应的物质(例如dexamethazone(地塞米松)、泼尼松和泼尼松龙)。还可以包括用于在肢端肥大症患者中降低生长激素和IGF-I血液水平的物质，例如脑激素促生长素抑制素的合成形式，该种物质包括醋酸奥曲肽，其为长效十肽，药理学性质模拟天然激素促生长素抑制素的药理学性质。还包括诸如亚叶酸的物质，亚叶酸用作降低叶酸或亚叶酸自身水平的药物的解毒剂。在一个具体的实施方案中，是5FU与亚叶酸或5FU与甲酰四氢叶酸的组合。另外，醋酸甲地孕酮可用于治疗副作用，包括水肿和血栓(thromoembolic)发作。因此，在一个实施方案中，该组合还包括选自如下的额外物质红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、唑来膦酸、帕米膦酸、伊班膦酸、dexamethazone(地塞米松)、泼尼松、泼尼松龙、亚叶酸、甲酰四氢叶酸和醋酸甲地孕酮。特别地，组合还包括选自如下的额外物质红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、唑来膦酸、帕米膦酸、dexamethazone(地塞米松)、泼尼松、泼尼松龙、亚叶酸和甲酰四氢叶酸，例如红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。唑来膦酸可以以商标名Zometa_从Novartis得到。它用于在多种肿瘤类型中治疗骨转移和用于治疗高钙血。帕米膦酸二钠(APD)可以以商标名Aredia从Novartis得到，其为骨再吸收抑制剂，用于治疗中度或重度高钙血。帕米膦酸二钠用于静脉注射。醋酸奥曲肽可以从Novartis作为SandostatinLAR_(醋酸奥曲肽的注射混悬剂)和Sandostatin_(醋酸奥曲肽的注射安瓿剂或小瓶剂)得到。已知奥曲肽的化学名为L-半胱氨酸酰胺，D-苯丙氨酰基-L-半胱氨酰基-L-苯丙氨酰基-D-色氨酰基-L-赖氨酰基-L-苏氨酰基-N-[2-羟基-1-(羟基-甲基)丙基]-，环(2，7)-二硫化物；[R-(R＊，R＊)]。脑激素促生长素抑制素的合成形式(例如奥曲肽)在肿瘤部位工作。它们与sst-2/sst-5受体结合以调节胃肠激素分泌和影响肿瘤生长。本发明的组合中存在的每种化合物可以以单独变化的剂量方案和通过不同途径给予。在与两种或两种以上抗癌剂的组合治疗中的式(I)化合物的施用可以包括同时或相继施用。当相继施用时，它们可以以接近的间隔(例如历经5至10分钟)或以较长间隔(例如间隔1、2、3、4或更多小时，或者酌情间隔甚至更长时期)施用，精确的给药方案与治疗物质的性质相称。本发明的组合还可以与非化学疗法如放射疗法、光动力疗法、基因疗法、手术或控制饮食联合施用。因此，组合治疗可涉及式(I)化合物与两种、三种、四种或更多种其它治疗物质(包括至少两种抗癌剂)的制剂。这类制剂可例如是含有两种、三种、四种或更多种治疗物质的剂型。或者，单独的治疗物质可以被分别配置并以小盒的形式一起呈现，任选具有它们的使用说明书。本领域技术人员根据他们的公知常识将知晓可使用的剂量方案和组合治疗。诊断方法施用式(I)化合物之前，可以筛选患者以确定患者所患有的或可能患有的疾病或病症是否是对采用具有对抗细胞周期蛋白依赖性激酶活性的化合物进行的治疗或采用两种或两种以上其它抗癌剂进行的治疗敏感的疾病或病症。例如，可分析取自患者的生物样本以确定该患者正在患有或可能罹患的病症或疾病如癌症是否是以导致CDK过度活化或导致正常CDK活性通路增敏的基因异常或蛋白质表达异常为特征的疾病或病症。导致CDK2信号的活化或增敏的这类异常的例子包括细胞周期蛋白E的上调(HarwellRM，MullBB，PorterDC，KeyomarsiK.；JBiolChem.2004年3月26日；279(13)12695-705)或p21或p27缺失，或存在CDC4变体(RajagopalanH，JallepalliPV，RagoC，VelculescuVE，KinzlerKW，VogelsteinB，LengauerC.；Nature.2004年3月4日；428(6978)77-81)。术语“上调”包括表达升高或过表达，包括基因扩增(即多个基因拷贝)和转录效应以及高活性和活化(包括突变导致的活化)导致的表达增加。因此，可对患者进行诊断测试以检测细胞周期蛋白E上调或者p21或p27缺失或者存在CDC4变体的标记性特点。术语“诊断”包括筛选。我们用“标记”一词包括基因标记，包括例如测定DNA组成以鉴定CDC4的突变。术语“标记”还包括体现细胞周期蛋白E上调特点的标记，包括酶活性、酶水平、酶状态(例如是否磷酸化)和前述蛋白质的mRNA水平。具有细胞周期蛋白E上调或p21或p27缺失的肿瘤可能对CDK抑制剂特别敏感。可在治疗之前优先对肿瘤针对细胞周期蛋白E的上调或者p21或p27的缺失进行筛选。因此，可对患者进行诊断性测试以检测细胞周期蛋白E上调或p21或p27缺失的标记性特点。诊断测试通常用选自肿瘤活检样品、血液样品(脱落的肿瘤细胞的分离和富集)、粪便活检、痰、染色体分析、胸膜液、腹膜液或尿的生物样本上进行。Rajagopalan等人已发现(Nature.2004年3月4日；428(6978)77-81)在人结肠直肠癌和子宫内膜癌中CDC4(也称为Fbw7或Archipelago)存在突变(Spruck等人，CancerRes.2002年8月15日；62(16)4535-9)。携带CDC4突变的个体的鉴定意味着该患者特别适于用CDK抑制剂进行治疗。可在治疗之前优先针对CDC4变体的存在对肿瘤进行筛选。筛选方法通常涉及直接测序、寡核苷酸微阵列分析或突变体特异性抗体。鉴定和分析蛋白质的突变和上调的方法是本领域技术人员公知的。筛选方法包括但不限制于标准方法如逆转录酶多聚酶链式反应(RT-PCR)或原位杂交。在使用RT-PCR进行的筛选中，肿瘤中的mRNA水平是通过产生mRNA的cDNA拷贝继而用PCR扩增cDNA来评价的。PCR扩增的方法、引物的选择和扩增条件是本领域技术人员已知的。核酸操作和PCR根据标准方法进行，如例如Ausubel，F.M.等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology，2004，JohnWiley&SonsInc.，或Innis，M.A.等人，PCRProtocolsaguidetomethodsandapplications，1990，AcademicPress，SanDiego中所述。涉及核酸技术的反应和操作在Sambrook等人，2001，第3版，MolecularCloningALaboratoryManual，ColdSpringHarborLaboratoryPress中也有描述。或者，可使用RT-PCR的可商购获得的试剂盒(例如RocheMolecularBiochemicals)，或美国专利No.4,666,828；4,683,202；4,801,531；5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中所述的方法，将它们引入本文作为参考。评价mRNA表达的原位杂交技术的一个例子是荧光原位杂交(FISH)(参见Angerer，1987Meth.EnzymoL，152649)。通常，原位杂交包含下列主要步骤(1)固定待分析的组织；(2)对样品进行预杂交处理以增加目标核酸的可接近性和减少非特异性结合；(3)将核酸混合物与生物结构或组织中的核酸杂交；(4)进行杂交后洗涤以除去杂交中未结合的核酸片段，和(5)检测杂交的核酸片段。在这类应用中使用的探针通常是标记的，例如用放射性同位素或荧光指示剂进行标记。优选的探针应足够长，例如，约50、100或200个核苷酸到约1000或更多个核苷酸，以使得能在严格条件下与目标核酸进行特异性杂交。进行FISH的标准方法在Ausubel，F.M.等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology，2004，JohnWiley&SonsIneandFluorescenceInSituHybridizationTechnicalOverviewbyJohnM.S.BartlettinMolecularDiagnosisofCancer，MethodsandProtocols，第2版；ISBN1-59259-760-2；2004年3月，第077-088页；SeriesMethodsinMolecularMedicine中有描述。或者，可通过肿瘤样品的免疫组织化学、使用微量滴定板的固相免疫分析、蛋白质印迹法、二维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞术和本领域用于检测特异性蛋白质的已知方法分析由mRNA表达的蛋白质产物。检测方法包括使用位点特异性抗体。本领域技术人员应了解所有这类已知的用于检测细胞周期蛋白E的上调或p21或p27的缺失或CDC4变体的技术均可适用于本情况。因此，所有这些技术也可用于鉴定特别适合用CDK抑制剂和两种或两种以上其它抗癌剂治疗的肿瘤。可用本文概述的诊断测试选择患有套细胞淋巴瘤(MCL)的患者以用CDK抑制剂进行治疗。MCL是非霍奇金淋巴瘤的一种特殊的临床病理学实体，其特征在于具有CD5和CD20共表达的小到中等大小的淋巴细胞增殖、侵袭性的和不可治愈的临床病程和频繁的t(11；14)(q13；q32)易位。在套细胞淋巴瘤(MCL)中发现的细胞周期蛋白D1mRNA的过表达是一种重要的诊断标记。Yatabe等人(Blood.2000年4月1日；95(7)2253-61)提议应包括细胞周期蛋白D1-阳性作为MCL的标准之一，并提议应以该新标准为基础探究这种不能治愈的疾病的创新疗法。Jones等人(JMolDiagn.2004年5月；6(2)84-9)开发了一种用于细胞周期蛋白D1(CCND1)表达的实时定量逆转录PCR分析以帮助诊断套细胞淋巴瘤(MCL)。Howe等人(ClinChem.2004年1月；50(1)80-7)使用实时定量RT-PCR评估细胞周期蛋白D1mRNA的表达并且发现标准化至CD19mRNA的细胞周期蛋白D1mRNA的定量RT-PCR可用于在血液、骨髓和组织中诊断MCL。或者，可使用上文概述的诊断测试选择患有乳腺癌的患者以用CDK抑制剂进行治疗。肿瘤细胞通常过表达细胞周期蛋白E并且已显示细胞周期蛋白E在乳腺癌中过表达(Harwell等人，CancerRes，2000，60，481-489)。因此，特别是乳腺癌可以用CDK抑制剂进行治疗。实施例现在参照在下列实施例中所描述的具体实施方案，阐述而非限制本发明。在实施例中，利用下文所述系统和操作条件，借助液相色谱法与质谱法(LC-MS)鉴别所制备的化合物。若存在氯并且引用单一的质量，为该化合物所引用的质量是关于35Cl的。两种系统装配有相同的色谱柱，被设置在相同的操作条件下运行。所采用的操作条件也如下所述。在实施例中，保留时间以分钟给出。平台系统系统Waters2790/PlatformLC质谱检测器MicromassPlatformLCPDA检测器Waters996PDA分析条件洗脱剂A5％CH3CN与95％H2O(0.1％甲酸)洗脱剂BCH3CN(0.1％甲酸)梯度10-95％洗脱剂B流速1.2ml/min柱Synergi4μmMax-RPC12，80A，50×4.6mm(Phenomenex)MS条件毛细管电压3.5kV锥孔电压(conevoltage)30V源温(sourcetemperature)120℃FractionLynx系统系统WatersFractionLynx(双重分析/制备型)质谱检测器Waters-MicromassZQPDA检测器Waters2996PDA分析条件洗脱剂AH2O(0.1％甲酸)洗脱剂BCH3CN(0.1％甲酸)梯度5-95％洗脱剂B流速1.5ml/min柱Synergi4μmMax-RPC12，80A，50×4.6mm(Phenomenex)MS条件毛细管电压3.5kV锥孔电压30V源温120℃去溶剂化温度300℃分析型LC-MS系统如下所述采用若干种系统，它们装配有被设置在密切相似的操作条件下运行。所采用的操作条件也如下所述。HPLC系统Waters2795质谱检测器MicromassPlatformLCPDA检测器Waters2996PDA酸性分析条件洗脱剂AH2O(0.1％甲酸)洗脱剂BCH3CN(0.1％甲酸)梯度历经3.5分钟5-95％洗脱剂B流速0.8ml/min柱PhenomenexSynergi4μMax-RP80A，2.0×50mm碱性分析条件洗脱剂AH2O(10mMNH4HCO3缓冲液，用NH4OH调节至pH＝9.5)洗脱剂BCH3CN梯度历经3.5分钟05-95％洗脱剂B流速0.8ml/min柱ThermoHypersil-KeystoneBetaBasic-185μm2.1×50mm或者柱PhenomenexLunaC18(2)5μm2.0×50mm极性分析条件洗脱剂AH2O(0.1％甲酸)洗脱剂BCH3CN(0.1％甲酸)梯度历经3分钟00-50％洗脱剂B流速0.8ml/min柱ThermoHypersil-KeystoneHyPurityAquastar，5μ，2.1×50mm或者柱PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，2.0×50mm或者更长的分析条件(longeranalyticalcondition)洗脱剂AH2O(0.1％甲酸)洗脱剂BCH3CN(0.1％甲酸)梯度历经15分钟05-95％洗脱剂B流速0.4ml/min柱PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，2.0×50mmMS条件毛细管电压3.6kV锥孔电压30V源温120℃扫描范围165-700amu电离模式电雾化阳性或者电雾化阴性或者电雾化阳性&阴性质量指导的纯化LC-MS系统下列制备型色谱系统可以用于纯化本发明化合物。●硬件WatersFractionlynx系统2767双重自动进样器/级分收集器2525制备型泵用于柱选择的CFO(柱流体组织器)作为补充泵(makeuppump)的RMA(Waters试剂管理器)WatersZQ质谱计Waters2996光电二极管阵列检测器●软件Masslynx4.0●柱1.低pH色谱法PhenomenexSynergyMAX-RP，10μ，150×15mm(或者采用尺寸为100×21.2mm的相同柱类型)2.高pH色谱法PhenomenexLunaC18(2)，10μ，100×21.2mm(或者采用ThermoHypersilKeystoneBetaBasicC18，5μ，100×21.2mm)●洗脱剂1.低pH色谱法溶剂AH2O+0.1％甲酸，pH1.5溶剂BCH3CN+0.1％甲酸2.高pH色谱法溶剂AH2O+10mMNH4HCO3+NH4OH，pH9.5溶剂BCH3CN3.补充溶剂MeOH+0.1％甲酸(对于两种色谱法类型)●方法在利用制备型色谱法分离和纯化产物化合物之前，可以首先采用分析型LC-MS(见上)确定最适合于制备型色谱法的条件。典型的惯例是利用最适合于化合物结构的色谱法类型(低或高pH)运行分析型LC-MS。一旦分析型示踪显示色谱法良好，可以选择适合的相同类型的制备型方法。低与高pH色谱方法的典型运行条件是流速24ml/min梯度一般而言，全部梯度都具有95％A+5％B的初始0.4min步进(step)。然后根据分析示踪选择3.6min梯度，目的是达到良好的分离(例如从5％至50％B供早先保留的化合物；从35％至80％B供中等保留的化合物等等)。洗涤在梯度结束时进行1分钟洗涤步骤。再平衡进行2.1分钟再平衡步骤，以准备用于下一次运行的系统。补充流速1ml/min●溶剂通常将全部化合物溶于100％MeOH或100％DMSO。●MS运行条件毛细管电压3.2kV锥孔电压25V源温120℃放大器500V扫描范围125-800amu电离模式电雾化阳性用于每一实施例的原料都是可以商购的，另有指定除外。实施例14-氨基-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺1A.4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺将4-硝基吡唑-3-甲酸(2.5g；15.9mmol)加入到搅拌着的苯胺(1.6ml；17.5mmol)、EDC(3.7g；19.1mmol)与HOBt(2.6g；19.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(25ml)溶液中，然后在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发除去溶剂，残余物用乙酸乙酯/饱和NaHCO3溶液研制。过滤收集所得固体，用水和二乙醚洗涤，然后在真空下干燥，得到2.85g标题化合物(钠盐)，为黄色/褐色固体(LC/MSRt2.78，[M+H]+232.95)。1R.4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺(100mg；0.43mmol)溶于乙醇(5ml)，用二氯化锡(II)二水合物(500mg；2.15mmol)处理，然后在回流下加热过夜。将反应混合物冷却，蒸发。使残余物在乙酸乙酯与盐水之间分配，分离乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。粗产物经快速柱色谱法纯化，用1∶1乙酸乙酯/石油醚、再用5％甲醇/二氯甲烷洗脱。蒸发含有产物的级分，继之以制备型LC/MS，得到15mg产物，为灰白色固体(LC/MSRt1.40，[M+H]+202.95)。实施例24-乙酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺2A.4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺将4-硝基吡唑-3-甲酸(10g；63.66mmol)加入到搅拌着的4-氟苯胺(6.7ml；70mmol)、EDC(14.6g；76.4mmol)与HOBt(10.3g；76.4mmol)的DMF(25ml)溶液中，然后在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯/饱和盐水溶液研制。过滤收集所得黄色固体，用2M盐酸洗涤，然后在真空下干燥，得到15.5g标题化合物(LC/MSRt2.92[M+H]+250.89)。2B.4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-酰胺(15g)溶于200ml乙醇，在氮气氛下用1.5g10％披钯炭处理，然后在室温和压力下氢化过夜。通过硅藻土过滤除去催化剂，蒸发滤液。将粗产物溶于丙酮/水(100ml∶100ml)，缓慢蒸发丙酮后，过滤收集产物，为褐色结晶性固体(8.1g)(LC/MSRt1.58，[M+H]+220.95)。2C.4-乙酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺将4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-酰胺(500mg；2.27mmol)溶于5ml吡啶，用乙酸酐(240μl，2.5mmol)处理，然后在室温下搅拌过夜。蒸发除去溶剂，然后加入二氯甲烷(20ml)和2M盐酸(20ml)。过滤收集未溶解的固体，再用二氯甲烷和水洗涤，然后在真空下干燥。分离产物，为灰白色固体(275mg)(LC/MSRt2.96，[M+H]+262.91)。实施例34-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺将4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-酰胺(实施例2B)(500mg；2.27mmol)溶于5ml吡啶，用三氟乙酸酐(320μl，2.5mmol)处理，然后在室温下搅拌过夜。蒸发除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯(50ml)与2M盐酸(50ml)之间分配，分离乙酸乙酯层，用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到560mg产物，为褐色固体(LC/MS[M+H]+317)。实施例44-[(5-氧代-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺向搅拌着的4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-酰胺(实施例2B)(50mg；0.23mmol)、EDAC(52mg；0.27mmol)与HOBt(37mg；0.27mmol)的5mlDMF溶液加入2-氧代脯氨酸(33mg；0.25mmol)，然后将混合物在室温下放置过夜。蒸发反应混合物，残余物经制备型LC/MS纯化，得到24mg产物，为白色固体(LC/MSRt2.27[M+H]+332)。实施例54-苯基乙酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺以类似于实施例4的方式进行反应，但是使用苯基乙酸(34mg；0.23mmol)作为原料。分离出标题化合物(14mg)，为白色固体(LC/MSRt3.24[M+H]+339)。实施例64-(2-1H-吲哚-3-基-乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺以类似于实施例4的方式进行反应，但是使用吲哚-3-乙酸(44mg；0.23mmol)作为原料。分离出标题产物(14mg)，为白色固体(LC/MSRt3.05[M+H]+378)。实施例74-(2-苯磺酰基-乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺以类似于实施例4的方式进行反应，但是使用2-(苯基磺酰基)乙酸(50mg；0.23mmol)作为原料。分离出标题化合物(29mg)，为白色固体(LC/MSRt3.00[M+H]+403)。实施例84-[2-(5-氨基-四唑-1-基)-乙酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺以类似于实施例4的方式进行反应，但是使用5-氨基四唑-1-乙酸(36mg；0.23mmol)作为原料。分离出标题化合物(23mg)，为白色固体(LC/MSRt2.37[M+H]+346)。实施例9N-[3-(4-氟-苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-6-羟基-烟酰胺以类似于实施例4的方式进行反应，但是使用6-羟基烟酸(38mg；0.23mmol)作为原料。分离出标题化合物(17mg)，为白色固体(LC/MSRt2.32[M+H]+342).实施例104-[3-(4-氯-苯基)-丙酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺以类似于实施例4的方式进行反应，但是使用3-(4-氯苯基)丙酸(46mg；0.23mmol)作为原料。分离出标题化合物(40mg)，为白色固体(LC/MSRt3.60[M+H]+388)。实施例114-(3-4H-[1，2，4]三唑-3-基-丙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺以类似于实施例4的方式进行反应，但是使用3-三唑-3-基丙酸(36mg；0.23mmol)作为原料。分离出标题化合物(18mg)，为白色固体(LC/MSRt2.39[M+H]+344)。实施例124-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺以类似于实施例4的方式进行反应，但是使用N-甲基吲哚-3-乙酸(48mg；0.23mmol)作为原料。分离出标题化合物(20mg)，为白色固体(LC/MSRt3.34[M+H]+392)。实施例134-[(1-羟基-环丙烷羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺以类似于实施例4的方式进行反应，但是使用1-羟基环丙烷甲酸(26mg；0.23mmol)作为原料。分离出标题化合物(24mg)，为白色固体(LC/MSRt2.55[M+H]+305)。实施例141-乙酰基-哌啶-4-甲酸[3-(4-氟-苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺以类似于实施例4的方式进行反应，但是使用N-乙酰基哌啶乙酸(43mg；0.23mmol)作为原料。分离出标题化合物(19mg)，为白色固体(LC/MSRt2.49[M+H]+374)。实施例154-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酰氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺以类似于实施例4的方式进行反应，但是使用4-N-甲基哌嗪-1-N-丙酸(31mg；0.23mmol)作为原料。分离出标题化合物(19mg)，为白色固体(LC/MSRt1.77[M+H]+375)。实施例164-(2-1H-咪唑-4-基-乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-酰胺以类似于实施例4的方式进行反应，但是使用咪唑-4-乙酸(32mg；0.23mmol)作为原料。分离出标题化合物(35mg)，为白色固体(LC/MSRt1.82[M+H]+329)。实施例174-(3-吗啉-4-基-丙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-酰胺以类似于实施例4的方式进行反应，但是使用3-吗啉-4-基-丙酸(40mg；0.23mmol)作为原料。分离出标题化合物(15mg)，为白色固体(LC/MSRt1.84[M+H]+362)。实施例184-(3-哌啶-1-基-丙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺以类似于实施例4的方式进行反应，但是使用3-哌啶-4-基-丙酸(39mg；0.23mmol)作为原料。分离出标题化合物(19mg)，为白色固体(LC/MSRt1.92[M+H]+360)。实施例194-环己基氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺向4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(200mg；1mmol)与环己酮(107mg；1.1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入3分子筛(1g)和三乙酰氧基硼氢化钠(315mg；1.5mmol)，然后将混合物在室温下搅拌过周末。将反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到48mg产物，为灰色胶状物(LC/MSRt2.95，[M+H]+285)。实施例204-异丙基氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺以类似于实施例19的方式制得标题化合物，但是使用丙酮代替环己酮(LC/MSRt2.08，[M+H]+245)。实施例214-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-酰胺以类似于实施例19的方式制得该化合物，但是使用羟基丙酮代替环己酮。1HNMR(400MHz，D6-DMSO)9.9(1H，brs)，7.8(2H，dd)，7.3(1H，s)，7.15(2H，t)，5.15(1H，d)，4.7(1H，brs)，3.4(2H，m)，3.2(1H，m)，1.1(3H，d).实施例224-(1-乙基-丙基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺以类似于实施例19的方式制得该化合物，但是使用3-戊酮代替环己酮。1HNMR(400MHz，D6-DMSO)12.85(1h，brs)，9.9(1H，brs)，7.8(2H，brt)，7.3(1H，s)，7.15(2H，t)，5.0(1H，d)，2.9(1H，brm)，1.5(4H，m)，3.2(1H，m)，0.9(6H，t).实施例234-(3-氯-吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺在CEMDiscoverTM微波合成仪中，将4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(50mg；0.23mmol)与2，3-二氯吡嗪(140mg；0.92mmol)的混合物在150℃(50W)下加热20分钟。粗反应混合物经快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱(1∶3然后1∶2)。合并含有产物的级分，蒸发，得到15mg标题化合物，为白色固体(LC/MSRt4.06[M+H]+332)。实施例244-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺以类似于实施例23的方式制得该化合物，但是使用2-氯吡嗪代替2，3-二氯吡嗪(LC/MSRt3.28[M+H]+299)。实施例254-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成将2-甲氧基-苯甲酸(38mg，0.25mmol)加入到4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(50mg，0.23mmol)、EDC(53mg，0.27mmol)与HOBt(37mg，0.27mmol)的DMF(5ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。在减压下除去溶剂。残余物经制备型LC/MS纯化，蒸发含有产物的级分后，得到产物，为粉红色固体(12mg，15％)(LC/MSRt4.00，[M+H]+354.67)。实施例264-苯甲酰基氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成使用苯甲酸(31mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例25的方式进行实验。分离出产物，为粉红色固体(26mg，35％)(LC/MSRt3.96，[M+H]+324.65)。实施例274-(环己烷羰基-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成使用环己烷甲酸(32mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例25的方式进行实验。分离出产物，为粉红色固体(28mg，37％)(LC/MSRt4.16，[M+H]+330.70)。实施例284-[(1-甲基-环丙烷羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成使用1-甲基-环丙烷甲酸(25mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例25的方式进行实验。分离出产物，为粉红色固体(24mg，35％)(LC/MSRt3.72，[M+H]+302.68)。实施例294-(2-羟基-乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成使用羟基-乙酸(19mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例25的方式进行实验。分离出产物，为白色固体(26mg，41％)(LC/MSRt2.65，[M+H]+278.61).实施例304-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成使用2，2-二甲基-丙酸(26mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例25的方式进行实验。分离出产物，为粉红色固体(21mg，30％)(LC/MSRt3.83，[M+H]+304.68)。实施例314-(3-羟基-丙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成使用3-羟基-丙酸(75.1mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例25的方式进行实验。分离出产物，为米色固体(5mg，8％)(LC/MSRt2.58，[M+H]+292.65)。实施例324-(2-氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成将2-氟苯甲酸(36mg，0.25mmol)加入到4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(50mg，0.23mmol)、EDC(53mg，0.27mmol)与HOBt(37mg，0.27mmol)的DMSO(1ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时，经制备型LC/MS纯化。蒸发含有产物的级分，得到产物，为白色固体(15mg，19％)(LC/MSRt3.91，[M+H]+342.66)。实施例334-(3-氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成使用3-氟苯甲酸(36mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例32的方式进行实验。分离出产物，为白色固体(19mg，24％)(LC/MSRt4.03，[M+H]+342.67)。实施例344-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成使用3-甲氧基-苯甲酸(39mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例32的方式进行实验。分离出产物，为白色固体(20mg，25％)(LC/MSRt3.97，[M+H]+354.68)。实施例354-(2-硝基-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成使用2-硝基苯甲酸(43mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例32的方式进行实验。分离出产物，为白色固体(17mg，20％)(LC/MSRt3.67，[M+H]+369.66)。实施例364-(4-硝基-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成使用4-硝基苯甲酸(43mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例32的方式进行实验。分离出产物，为白色固体(15mg，18％)(LC/MSRt3.98，[M+H]+369.63)。实施例374-[(3-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺使用3-甲基-2-糠酸(32mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例32的方式进行实验。分离出产物，为白色固体(15mg，20％)(LC/MSRt3.86，[M+H]+328.68)。实施例384-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成使用2-糠酸(29mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例32的方式进行实验。分离出产物，为白色固体(18mg，25％)(LC/MSRt3.56，[M+H]+314.64)。实施例394-[(3H-咪唑-4-羰基)-氨基]-IH-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成使用1H-咪唑-4-甲酸(29mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例32的方式进行实验。分离出产物，为白色固体(16mg，22％)(LC/MSRt2.59，[M+H]+314.65)。实施例404-(4-氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成使用4-氟苯甲酸(36mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例32的方式进行实验。分离出产物，为奶油色固体(23mg，29％)(LC/MSRt4.00，[M+H]+342.67)。实施例414-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成使用2，6-二氟苯甲酸(40mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例32的方式进行实验。分离出产物，为奶油色固体(25mg，30％)(LC/MSRt3.76，[M+H]+360.66)。实施例424-(3-硝基-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成使用3-硝基苯甲酸(43mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例32的方式进行实验。分离出产物，为奶油色固体(15mg，18％)(LC/MSRt3.94，[M+H]+369.65)。实施例431H-吲哚-3-甲酸[3-(4-氟-苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺的合成使用吲哚-3-甲酸(41mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例32的方式进行实验。分离出产物，为铁锈色固体(14mg，17％)(LC/MSRt3.60，[M+H]+363.66)。实施例444-(4-羟基甲基-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成使用4-羟基甲基苯甲酸(39mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例32的方式进行实验。分离出产物，为白色固体(19mg，23％)(LC/MSRt3.12，[M+H]+354.68)。实施例454-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成使用3-甲基苯甲酸(35mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例32的方式进行实验。分离出产物，为灰白色固体(21mg，27％)(LC/MSRt4.13，[M+H]+338.71)。实施例464-(2-甲基-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成使用2-甲基苯甲酸(35mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例32的方式进行实验。分离出产物，为灰白色固体(20mg，26％)(LC/MSRt4.05，[M+H]+338.69)。实施例474-(4-甲基-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成使用4-甲基苯甲酸(35mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例32的方式进行实验。分离出产物，为灰白色固体(19mg，24％)(LC/MSRt4.16，[M+H]+338.70)。实施例484-[(2-甲基-噻吩-3-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成将2-甲基-3-噻吩甲酸(36mg，0.25mmol)加入到4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(实施例2B)(50mg，0.23mmol)、EDC(53mg，0.27mmol)与HOBt(37mg，0.27mmol)的DMSO(1ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物滴加到水(30ml)中，过滤收集所得固体，用水洗涤，吸干。得到标题化合物，为米色固体(15mg，19％)(LC/MSRt4.08，[M+H]+344.67)。实施例49喹啉-2-甲酸[3-(4-氟-苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺的合成使用喹哪啶酸(44mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例48的方式进行实验。分离出产物，为褐色固体(16mg，19％)(LC/MSRt4.29，[M+H]+375.66)。实施例504-[(噻吩-3-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成使用噻吩-3-甲酸(33mg，0.25mmol)作为起始的酸，以类似于实施例48的方式进行实验。分离出产物，为米色固体(15mg，20％)(LC/MSRt3.77，[M+H]+330.61)。实施例514-(2-氟-3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺将2-氟-3-甲氧基苯甲酸(0.047g，0.28mmol)、4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(实施例2B)(0.055g，0.25mmol)、EDC(0.58g，0.30mmol)和HOBt(0.041g，0.30mmol)在室温下、在DMSO(1.25ml)中搅拌5小时。将反应混合物倒入水(30ml)中，过滤收集所得固体，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，为灰色固体(0.058g，63％)(LC/MSRt3.99，[MH]+372.98)。实施例524-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸4-氟苯基酰胺的合成52A.2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯将偶氮二甲酸二异丙酯(0.404g，2mmol)滴加到三苯膦(0.524g，2mmol)的THF(10ml)溶液中。滴加水杨酸甲酯(0.304g，2mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。滴加1，2-羟基乙基吡咯烷(0.230g，2mmol)，将反应混合物在室温下搅拌另外1.5小时。在真空中浓缩所得溶液，进行快速柱色谱法，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1，1∶1)、再用乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)洗脱，得到产物，为澄清黄色的油(0.104g，21％)(LC/MSRt0.69，1.62，[MH]+250.02)。52B.4-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸4-氟苯基酰胺将2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(0.104g，0.42mmol)用2MNaOH水溶液(20ml)和水(20ml)处理。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后在真空中浓缩，与甲苯共沸(3×5ml)。加入水(50ml)，用1MHCl水溶液调节混合物至pH5。在真空中浓缩所得溶液，与甲苯共沸(3×5ml)，得到白色固体，与4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(实施例2B)(0.055g，0.25mmol)、EDC(0.058g，0.3mmol)和HOBt(0.041g，0.3mmol)合并，在室温下、在DMSO(3ml)中搅拌20小时。将反应混合物倒入水(30ml)中，过滤收集所得固体，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，为灰色固体(0.015g，14％)(LC/MSRt2.18，[MH]+438.06)。实施例534-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺的合成将4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(134mg，0.50mmol)、4-氨基-N-甲基哌啶(50.0μl，0.45mmol)、EDAC(104mg，0.54mmol)与HOBt(73.0mg，0.54mmol)在DMF(3ml)中的混合物在环境温度下搅拌16小时。在真空中浓缩混合物，将残余物溶于EtOAc，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺，为白色固体(113mg，69％)(LC/MSRt2.52，[M+H]+364.19)。实施例544-(环己基-甲基-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺的合成以类似于实施例19化合物的方式，首先使用环己酮、然后使用甲醛进行连续还原性烷基化，制得这种化合物(LC/MSRt2.77[MH]+316.71)。实施例554-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺以类似于实施例23化合物的方式制得标题化合物(LC/MSRt2.07[MH]+298.03)。实施例56-81遵照上述实施例所述工艺或者与之类似的方法，或者使用上述实施例所述化合物和技术人员熟知的合成方法进行化学转化，制备表3所述的化合物。表3实施例824-[(4-氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺将三氟乙酸(200μl)加入到搅拌着的{2-[3-(4-氟-苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-4-基氨甲酰基]-1-甲基-1H-咪唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(30mg)的二氯甲烷(5ml)混悬液中，然后在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，然后与甲苯再蒸发(2×10ml)。将残余物用二乙醚研制，过滤收集所得固体。将固体用二乙醚洗涤，然后在真空下干燥，得到15mg4-[(4-氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺，为灰白色固体(LC/MS[M+H]+343.72)。实施例834-{[4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸的合成83A.4-{[4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸乙酯将亚硫酰氯(0.32ml，4.40mmol)缓慢加入到4-氨基环己烷甲酸(572mg，4.00mmol)在EtOH(10ml)中的混合物中，在环境温度下搅拌16小时。在真空中浓缩混合物，与甲苯共沸，得到相应的乙基酯(650mg)，为苍白色固体。将该乙基酯(103mg，0.60mmol)、4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(134mg，0.50mmol)、EDC(115mg，0.60mmol)与HOBt(81mg，0.60mmol)在DMF(5ml)中的混合物在环境温度下搅拌16小时。在真空中浓缩混合物，将残余物溶于EtOAc，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到4-{[4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸乙酯(112mg)。83B.4-{[4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸将该酯(45mg)(来自83A)在MeOH(2.5ml)与2MNaOH水溶液(2.5ml)中的混合物在环境温度下搅拌16小时。在真空中除去挥发物，加入水(10ml)，使用1MHCl水溶液调节混合物至pH5。过滤收集所生成的沉淀，经柱色谱法纯化，使用EtOAc/MeOH(1∶0-9∶1)洗脱，得到4-{[4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-环己烷甲酸(11mg)，为白色固体和顺式-/反式-异构体的混合物(LC/MSRt2.78和2.96，[M+H]+393.09)。实施例84-152通用工艺A从吡唑甲酸制备酰胺将适当的苯甲酰基氨基-1H-吡唑-3-甲酸(0.50mmol)、EDAC(104mg，0.54mmol)、HOBt(73.0mg，0.54mmol)与相应的胺(0.45mmol)在DMF(3ml)中的混合物在环境温度下搅拌16小时。在真空中浓缩混合物，将残余物溶于EtOAc，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到所需产物。通用工艺B从氨基-吡唑制备酰胺向搅拌着的适当的4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸酰胺(0.23mmol)、EDAC(52mg；0.27mmol)与HOBt(37mg；0.27mmol)在5mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入相应的羧酸(0.25mmol)，然后将混合物在室温下放置过夜。蒸发反应混合物，残余物经制备型LC/MS纯化，得到产物。通用工艺C除去叔丁氧羰基使哌啶环氮去保护将含有携带N-叔丁氧羰基(t-Boc)保护基的哌啶基团的工艺A或工艺B的产物(40mg)用饱和乙酸乙酯/HCl处理，在室温下搅拌1小时。从反应混合物中沉淀出固体，滤出，用醚洗涤，然后干燥，得到25mg产物(LC/MS[M+H]+364)。工艺L胺原料的制备利用下列方法制备下列胺4-硫吗啉-4-基-环己基胺；4-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基)-环己基胺；N-(四氢吡喃-4-基)-环己烷-1，4-二胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基胺；1′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基胺；和4-吗啉-4-基-环己基胺。将N-4-Boc-氨基环己酮(0.5g，2.3mmol)的THF(10ml)溶液用适当的胺、例如硫吗啉(0.236g，2.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.715g，2.76mmol)和乙酸(0.182ml)处理。将反应物在室温下搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释，用饱和碳酸钠洗涤。将有机层经MgSO4干燥，蒸发，得到白色固体，未经进一步纯化用于下一步。将白色固体用饱和HCl/EtOAc处理，在室温下搅拌1小时，蒸发至干，然后与甲苯再蒸发。分离所得胺，为盐酸盐(LC/MSRt1.75，[M+H]+201)。遵照通用工艺A、B、C和L，如所规定地修改，制备表4所述的化合物。表4实施例153-165通用工艺D被保护的4-氨基-吡唑-3-基甲酸4-羟基-环己基酰胺的制备步骤D(i)将4-硝基-3-吡唑甲酸(4.98g，31.7mmol)、反式4-氨基环己醇(3.65g，31.7mmol)、EDAC(6.68g，34.8mmol)与HOBt(4.7g，34.8mmol)在DMF(120ml)中的混合物在环境温度下搅拌16小时。在真空中浓缩混合物，将残余物溶于CH2Cl2，依次用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。发现产物主要在柠檬酸洗涤液中，碱化，用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到白色固体，用CHCl3研制，得到1.95g4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸4-羟基-环己基酰胺(LC/MSRt1.62，[M+H]+255)。步骤D(ii)四氢吡喃-2-基保护基的引入将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸4-羟基-环己基酰胺(1.95g；7.67mmol)在THF(50ml)与氯仿(100ml)混合物中的溶液用3，4-二氢-2H-吡喃(1.54ml，15.34mmol)和对-甲苯磺酸一水合物(100mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后总共加入过量吡喃(0.9ml)以使反应完全。将反应混合物用CH2Cl2稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。在真空中浓缩所得溶液，进行Biotage柱色谱法，用己烷(2个柱长)继之以30％乙酸乙酯己烷(10个柱长)、70％乙酸乙酯∶己烷(10个柱长)洗脱，得到1.25g4-硝基-1-(四氢吡喃-2-基-1H-吡唑-3-甲酸[4-(四氢吡喃-2-基氧基)-环己基]-酰胺(LC/MSRt2.97，[M+H]+423)。步骤D(iii)将4-硝基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸[4-(四氢吡喃-2-基氧基)-环己基]-酰胺(0.3g；0.71mmol)的甲醇(25ml)溶液用10％披钯炭(30mg)处理，然后在室温和压力下氢化过夜。过滤除去催化剂，用甲醇洗涤三次。蒸发滤液，得到0.264g所需产物(LC/MSRt2.39，[M+H]+393)。通用工艺E除去四氢吡喃-2-基保护基的工艺向4-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-1-(四氢吡喃-2-基-1H-吡唑-3-甲酸[4-(四氢吡喃-2-基氧基)-环己基]-酰胺(0.125g，0.23mmol)的EtOH(10ml)混悬液加入对-甲苯磺酸水合物(90mg，0.46mmol)。将反应混合物在70℃下加热30min。将反应物用EtOAc稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。在真空中浓缩所得溶液，得到白色固体，其含有痕量的对-甲苯磺酸水合物。然后将该固体溶于EtOAc，用1MNaOH、再用盐水洗涤。在真空中浓缩所得溶液，然后用乙醚/己烷研制，得到10mg所需产物(LC/MSRt2.29，[M+H]+359)。通用工艺F从4-氨基-吡唑-3-甲酸酰胺制备脲向4-氨基-1-(四氢吡喃-2-基-1H-吡唑-3-甲酸[4-(四氢吡喃-2-基氧基)-环己基]-酰胺(80mg，0.2mmol)的甲苯(2ml)溶液加入异氰酸苯酯(929mg，0.24mmol)。将反应混合物在70℃下加热1小时。将反应物用EtOAc稀释，依次用水和盐水洗涤。在真空中浓缩所得溶液，得到黄色的油。未经进一步纯化使用(LC/MSRt2.28，[M+H]+344)。通用工艺G4-氨基-吡唑基团向4-(吗啉-4-羰基氨基)-吡唑基团的转化在-10℃下，向4-氨基-1-(四氢吡喃-2-基-1H-吡唑-3-甲酸[4-(四氢吡喃-2-基氧基)-环己基]-酰胺(0.1g，0.255mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液以逐滴方式加入20％光气的甲苯溶液。将反应混合物在-10℃下搅拌15min，然后加入吗啉(0.765mmol)。使反应混合物历经1小时升温至室温，然后在室温下搅拌过夜。将反应物用CH2Cl2稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。在真空中浓缩所得溶液，得到黄色的油，未经进一步纯化使用(LC/MSRt1.68，[M+H]+338)。通用工艺HN-氧化物的制备向实施例53的化合物(7.7mg，0.02mmol)的CH2Cl2(0.5ml)混悬液加入间氯过氧苯甲酸(MCPBA)(3.6mg，0.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发。残余物经制备型LC/MS纯化，得到3mg所需产物(LC/MSRt1.83，[M+H]+380)。通用工艺I苄氧羰基保护基的除去将实施例130的化合物(0.2g；0.39mmol)的EtOAc(40ml)溶液用10％披钯炭(20mg)处理，然后在室温和压力下氢化3小时。过滤除去催化剂，用EtOAc洗涤三次。蒸发滤液，残余物进行色谱法处理，使用10％MeOH-CH2Cl2然后20％MeOH-CH2Cl2洗脱，得到80mg所需产物(LC/MSRt1.88，[M+H]+378)。通用工艺J胺的甲磺酰化向实施例163的化合物(20mg，0.05mmol)的CH3CN(3ml)溶液加入甲磺酰氯(0.0045ml，0.058mmol)，继之以Hunig碱(0.018ml，0.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发。残余物经制备型LC/MS纯化，得到8mg所需产物(LC/MSRt2.54，[M+H]+456)。遵循工艺A至L，制备表5所述的化合物。表5通用工艺M吡唑4-酰胺基团的生成将4-硝基吡唑-3-甲酸(7.3g；15.9mmol)加入到搅拌着的4-氨基-1-Boc-哌啶(10.2mg；51mmol)、EDC(10.7g；55.8mmol)与HOAt(55.8g；19.1mmol)的DMF(100ml)溶液中，然后在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发除去溶剂，残余物用水(250ml)研制。过滤收集所得奶油色固体，用水洗涤，然后在真空下干燥，得到13.05g4-[(4-硝基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(LC/MSRt2.50，[M+H]+340)。将4-[(4-硝基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.05g)溶于乙醇/DMF(300ml/75ml)，用10％披钯炭(500mg)处理，然后在室温和压力下氢化过夜。通过硅藻土过滤除去催化剂，蒸发滤液，与甲苯再蒸发。粗产物经快速柱色谱法纯化，用EtOAc、再用2％MeOH/EtOAc、再用5％MeOH/EtOAc洗脱。合并含有产物的级分，蒸发，得到8.78g4-[(4-氨基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为褐色泡沫(LC/MSRt1.91，[M+H]+310)。向搅拌着的4-[(4-氨基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg；0.65mmol)、EDAC(150mg；0.78mmol)与HOBt(105mg；0.78mmol)的5mlN，N-二甲基甲酰胺溶液加入相应的羧酸(0.25mmol)，然后将混合物在室温下放置过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，过滤收集产物，在真空下干燥。将Boc-保护的化合物溶于饱和HCl/EtOAc，在室温下搅拌3小时。过滤收集产物，用二乙醚洗涤，在真空下干燥。通用工艺N1-叔丁基-哌啶-4-基胺的制备步骤N(i)在RT水浴中，向1-乙基-4-氧代哌啶(25g，0.197mol)的丙酮(250ml)溶液加入甲基碘(15.5ml，0.25mol)，加入的速率保持温度低于30℃。将混合物过滤，沉淀用丙酮洗涤，干燥，得到1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(45g)(LC/MSRt0.38，[M+H]+143)。步骤N(ii)向叔丁基胺(78.2ml，0.74mol)的甲苯(400ml)溶液加入1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(40g，0.148mol)与碳酸氢钠(1.245g，0.014mol)的水(60ml)溶液。将反应混合物在78℃下加热6小时，然后冷却至环境温度。分离各层，水层用EtOAc洗涤。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到1-叔丁基-4-氧代哌啶(14g)(LC/MSRt0.39，[M+H]+156)。步骤N(iii)将1-叔丁基-4-氧代哌啶(3.6g，23.1)、苄胺(5.1ml，46.8mmol)、乙酸(1.5ml)与三乙酰氧基硼氢化钠(7.38g，34.8mmol)的溶液在环境温度下搅拌2天。在真空中浓缩反应混合物，使残余物在K2CO3水溶液与EtOAc之间分配。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物进行色谱法处理，使用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(87/12/1)作为洗脱剂，得到N-苄基-1-叔丁基哌啶-4-胺(1.5g)(LC/MSRt0.45，IM+H]+247)。步骤N(iv)在Parr摇动器中，将N-苄基-1-叔丁基哌啶-4-胺(1.56g)与10％披钯炭(2g)的MeOH(250ml)溶液在50psi下氢化16小时。过滤溶液，在真空中浓缩反应混合物，得到1-叔丁基哌啶-4-胺(0.64g)(LC/MSRt02.31，无[M+H]+)。实施例1654-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺的合成165A.4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成在环境温度下，将亚硫酰氯(2.90ml，39.8mmol)缓慢加入到4-硝基-3-吡唑甲酸(5.68g，36.2mmol)在EtOH(100ml)中的混合物中，将混合物搅拌48h。在真空中浓缩混合物，与甲苯共沸干燥，得到4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，为白色固体(6.42g，96％)。(1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.4(s，1H)，9.0(s，1H)，4.4(q，2H)，1.3(t，3H))。165B.4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.40g，34.6mmol)与10％Pd/C(650mg)在EtOH(150ml)中的混合物在氢气氛下搅拌20h。通过硅藻土塞过滤混合物，在真空中浓缩，与甲苯共沸干燥，得到4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，为粉红色固体(5.28g，98％)(1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.7(s，1H)，7.1(s，1H)，4.8(s，2H)，4.3(q，2H)，1.3(t，3H))。165C.4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成将2，6-二氟苯甲酸(6.32g，40.0mmol)、4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.96g，38.4mmol)、EDC(8.83g，46.1mmol)与HOBt(6.23g，46.1mmol)在DMF(100ml)中的混合物在环境温度下搅拌6h。在真空中浓缩混合物，加入水，过滤收集所生成的固体，风干，得到4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，为混合物的主要组分(15.3g).(LC/MSRt3.11，[M+H]+295.99)。165D.4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸的合成将4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(10.2g)在2MNaOH/MeOH水溶液(1∶1，250ml)中的混合物在环境温度下搅拌14h。在真空中除去挥发性产物，加入水(300ml)，用1MHCl水溶液调节混合物至pH5。过滤收集所得沉淀，与甲苯共沸干燥，得到4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸，为粉红色固体(5.70g)(LC/MSRt2.33，[M+H]+267.96)。165E.5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基胺的合成将3，4-二硝基氟苯(1.86g，10mmol)和4-羟基-1-甲基哌啶(1.38g，12mmol)溶于THF(20ml)，在环境温度下搅拌，同时分若干小份加入氢化钠(60％矿物油分散液，0.40g，10mmol)。将反应混合物搅拌一小时，然后在真空中浓缩，在乙酸乙酯与水之间分配，将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。所得残余物接受柱色谱法处理，用5％MeOH/DCM洗脱，得到黄色固体(1.76g，2∶1的4-(3，4-二硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶和4-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶)。在氮气氛下，将所得产物混合物的样品(0.562g)溶于DMF(10ml)。加入披钯炭(10％，0.056g)，将反应混合物在氢气氛下摇动40小时。过滤除去固体，在真空中浓缩滤液，溶于乙酸乙酯，洗涤(饱和氯化铵水溶液，然后饱和盐水溶液)，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基胺)，为褐色的油(0.049g，7％)(1HNMR(400MHz，MeOD-d4)δ6.6(m，2H)，6.4(m，1H)，4.3(m，1H)，2.7(m，2H)，2.3(m，2H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H))。165F.4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺的合成将5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基胺)(0.049g，0.22mmol)与4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.053g，0.20mmol)、EDC(0.048g，0.25mmol)、HOBt(0.034g，0.25mmol)和DMF(1ml)合并，将所得反应混合物在环境温度下搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物，经制备型LC/MS纯化，得到4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺，为暗黄色固体(0.010g，11％)(LC/MSRt2.19，[M+H]+474.27)。实施例1664-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[5-氟-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-酰胺的合成将3，4-二硝基氟苯(0.93g，5mmol)和1-(2-羟基乙基吡咯烷)(0.69g，6mmol)溶于THF(10ml)，在环境温度下搅拌，同时分若干小份加入氢化钠(60％矿物油分散液，0.24g，6mmol)。将反应混合物搅拌5小时，用乙酸乙酯稀释，合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。所得残余物接受柱色谱法处理，用5％MeOH/DCM洗脱，得到橙色的油(0.94g，1∶1的1-[2-(3，4-二硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷和1-[2-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷)。在氮气氛下，将所得产物混合物的样品(0.281g)溶于DMF(5ml)。加入披钯炭(10％，0.028g)，将反应混合物在氢气氛下摇动20小时。过滤除去固体，在真空中浓缩滤液，与4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.134g，0.50mmol)、EDC(0.116g，0.60mmol)、HOBt(0.081g，0.60mmol)和DMF(2.5ml)合并，将所得反应混合物在环境温度下搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物，使残余物在乙酸乙酯(50ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到中间体酰胺。向粗的酰胺加入乙酸(10ml)，将混合物在回流下加热3小时，然后在真空中浓缩。残余物经制备型LC/MS处理，分离出4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[5-氟-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-酰胺，为灰白色固体(0.040g，5.6％)(LC/MSRt2.38，[M+H]+474.33)。实施例167-223遵循上述工艺，制备表6所述的化合物。表6实施例2244-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺将双(2-氯乙基)甲基胺盐酸盐(97mg；0.5mmol)加入到搅拌着的4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(100mg；0.45mmol)、四丁基碘化铵(20mg；0.045mmol)与二异丙基乙胺(200μl，1.13mmol)的DMF(5ml)溶液中，在CEMDiscoverTM微波合成仪中将所得混合物在200℃(100W)下加热30分钟。在真空下除去DMF，然后经快速柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(90∶18∶3∶2)洗脱。合并含有产物的级分，蒸发，用HCl在乙酸乙酯中处理，然后与甲苯再蒸发(2×20ml)，得到灰白色固体(27mg)(LC/MSRt1.64，[M+H]+378)。实施例2254-吗啉-4-基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺以类似于实施例224的方式制得该化合物，但是使用双(2-氯乙基)醚代替双(2-氯乙基)甲基胺盐酸盐(LC/MSRt2.48[M+H]+291)。实施例2264-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基酰胺226A.4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备将4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(205mg；0.72mmol)与氢氧化锂一水合物(125mg；2.9mmol)的1∶1THF/水(10ml)溶液在60℃下加热过夜。蒸发除去THF，将水相用1M盐酸酸化，然后用乙酸乙酯(20ml)萃取。将乙酸乙酯层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到200mg4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(LC/MS[M+H]+256.85)。226B.4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基酰胺的制备将4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(70mg；0.27mmol)、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基胺(62mg；0.3mmol)、EDAC(63mg；0.33mmol)与HOBt(45mg；0.33mmol)的5mlDMF溶液在室温下搅拌48小时。蒸发反应物，使残余物在乙酸乙酯与盐水之间分配。分离乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，然后进一步在真空下干燥，得到34mg4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基酰胺(LC/MSRt2.42[M+H]+444)。实施例2274-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-甲基氨磺酰基甲基-苄基酰胺以类似于实施例226的方式制得标题化合物，但是使用(4-氨基甲基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺作为原料。分离出6mg产物，为白色固体(LC/MSRt3.56[M+H]+440)。实施例2284-苯基-1H-吡唑-3-甲酸酰胺228A.2-亚苄基-丁-3-炔腈向苯甲醛(2g；18.9mmol)与丙二腈(1.37g；20.7mmol)的乙醇(40ml)溶液加入5滴哌啶，将混合物在回流下加热过夜。将反应物冷却，蒸发，然后经快速柱色谱法纯化，用1∶9乙酸乙酯/己烷洗脱，合并含有产物的级分，蒸发，得到930mg2-亚苄基-丁-3-炔腈。228B.4-苯基-5-三甲基甲硅烷基-1H-吡唑-3-甲腈在-78℃、氮气氛下，将正丁基锂(2.7M庚烷溶液)(3.3ml，9mmol)滴加到搅拌着的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M二乙醚溶液)(4.5ml，9mmol)的无水THF(10ml)溶液中，然后搅拌另外30分钟。向其中滴加2-亚苄基-丁-3-炔腈(920mg；6mmol)的无水THF(5ml)溶液，将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后逐渐升温至室温过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，然后用饱和氯化铵溶液继之以盐水洗涤。分离乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。粗产物经快速柱色谱法纯化，用1∶8、再用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱，合并含有产物的级分，蒸发，得到1.0g4-苯基-5-三甲基甲硅烷基-1H-吡唑-3-甲腈。228C.4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸酰胺将4-苯基-5-三甲基甲硅烷基-1H-吡唑-3-甲腈(500mg；2.1mmol)溶于1ml乙醇，用氢氧化钾(600mg)的水(3ml)溶液处理，然后在CEMDiscoverTM微波合成仪中在150℃(100W)下加热30分钟，然后在170℃(100W)下加热20分钟。将反应混合物用浓盐酸酸化至pH1，用水(40ml)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(2×40ml)。合并乙酸乙酯层，分离，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸与4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸酰胺的3∶1混合物。取50mg粗产物，经快速柱色谱法纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，合并含有产物的级分，蒸发，得到15mg4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸酰胺，为白色固体(LC/MSRt2.15[M+H]+188)。实施例2294-苯基-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺将4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(75mg；0.4mmol)(按照实施例228C制备)、苯胺(45μl；0.48mmol)、EDAC(92mg；0.48mmol)与HOBt(65mg；0.48mmol)的5mlDMF溶液在室温下搅拌过夜。蒸发反应物，然后经快速柱色谱法纯化，用1∶3、再用1∶2乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含有产物的级分，蒸发，得到30mg4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺，为白色固体(LC/MSRt3.12[M+H]+264)。实施例2304-苯基-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基酰胺以类似于实施例229的方式制得该化合物，但是使用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基胺作为原料。分离出6mg产物，为白色固体(LC/MSRt2.05[M+H]+376)。实施例2314-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)酰胺以类似于实施例230的方式制得该化合物，但是使用3-氨基-6-甲氧基吡啶作为胺片段。分离出100mg产物，为淡褐色固体(LC/MSRt3.17[M+H]+295)。实施例2324-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基酰胺以类似于实施例226的方式制得该化合物。分离出产物，为白色固体(LC/MSRt2.65[M+H]+482)。实施例2334-(3-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基酰胺将4-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基酰胺(25mg；0.05mmol)的甲醇(5ml)溶液用10％披钯炭(10mg)处理，然后在室温和压力下氢化过夜。通过硅藻土过滤除去催化剂，蒸发滤液。经LC/MS纯化，得到8mg所需产物，为奶油色固体(LC/MSRt1.67[M+H]+392)。实施例2344-(5-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺以类似于实施例226的方式制得该化合物，但是使用4-甲基-5-甲酰基咪唑作为缩合步骤中的原料。分离出产物(6mg)，为白色固体(LC/MSRt2.00[M+H]+286)。实施例2354-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺在CEMdiscover微波合成仪中，将4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(100mg)与蒙脱石KSF粘土(100mg)在丙酮基丙酮(1ml)中的混合物在120℃(50W)下加热15分钟。将反应混合物用5％甲醇/二氯甲烷稀释，过滤，蒸发。粗产物经快速柱色谱法纯化，用1∶2乙酸乙酯/己烷洗脱，合并含有产物的级分，蒸发，得到65mg目标分子，为淡褐色固体(LC/MSRt3.75[M+H]+299)。实施例2364-(3-羟基甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺236A.4-碘-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺在0℃下，将亚硝酸钠(760mg)的2ml水溶液滴加到搅拌着的4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺(2g；10mmol)的浓盐酸(20ml)混悬液中，然后在0℃下搅拌另外60分钟。将反应混合物用丙酮(10ml)稀释，然后用碘化钾(1.8g)和碘化铜(I)(2.1g)处理，在室温下搅拌90分钟。将反应混合物用盐水和乙酸乙酯稀释，然后用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤。分离乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到680mg4-碘-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺。236B.4-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺将4-碘-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺(670mg；2.14mmol)的乙腈(10ml)溶液用碳酸钾(360mg；2.57mmol)继之以4-甲氧基苄基氯(320μl；2.35mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下蒸发。使残余物在乙酸乙酯与盐水之间分配；分离乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。粗产物经快速柱色谱法纯化，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱，合并含有产物的级分，蒸发，得到660mg4-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺。236C.4-(3-羟基甲基-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺在CEMDiscover微波合成仪中，将4-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺(50mg；0.11mmol)、双(三-叔丁基膦)钯(12mg)、碳酸钾(100mg；0.66mmol)与3-(羟甲基)苯硼酸(21mg；0.14mmol)在乙醇/甲苯/水(4ml∶1ml∶1ml)中的混合物在120℃(50W)下加热15分钟。蒸发反应物，使残余物在乙酸乙酯与盐水之间分配。分离乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，粗产物经快速柱色谱法纯化，用1∶2、再用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含有产物的级分，蒸发，得到60mg4-(3-羟基甲基-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺。236D.4-(3-羟基甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺在CEMDiscover微波合成仪中，将4-(3-羟基甲基-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基酰胺(20mg)与茴香醚(20μl)在三氟乙酸(1ml)中的混合物在120℃(50W)下加热15分钟。蒸发反应物，然后经快速柱色谱法纯化，用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含有产物的级分，蒸发，得到5mg产物(LC/MSRt2.55[M+H]+294)。实施例2374-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐的制备237A.4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸将2，6-二氯苯甲酰氯(8.2g；39.05mmol)小心加入到4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(以类似于165B的方式制备)(5g；35.5mmol)与三乙胺(5.95ml；42.6mmol)的二噁烷(50ml)溶液中，然后在室温下搅拌5小时。将反应混合物过滤，滤液用甲醇(50ml)和2M氢氧化钠溶液(100ml)处理，在50℃下加热4小时，然后蒸发。向残余物加入100ml水，然后用浓盐酸酸化。过滤收集固体，用水(100ml)洗涤，吸干，得到10.05g4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸，为淡紫色固体。237B.4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯将4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(6.5g，21.6mmol)、4-氨基-1-BOC-哌啶(4.76g，23.8mmol)、EDC(5.0g，25.9mmol)与HOBt(3.5g，25.9mmol)在DMF(75ml)中的混合物在室温下搅拌20小时。在真空中浓缩反应混合物，使残余物在乙酸乙酯(100ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。将残余物溶于5％MeOH-DCM(～30ml)。过滤收集不溶性产物，用DCM洗涤，在真空中干燥，得到4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.38g)，为白色固体。在真空中浓缩滤液，残余物经柱色谱法纯化，使用1∶2EtOAc/己烷至EtOAc的梯度洗脱，得到另外的4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.54g)，为白色固体。237C.4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺将4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.9g)在MeOH(50ml)与EtOAc(50ml)中的溶液用饱和HCl-EtOAc(40ml)处理，然后在室温下搅拌过夜。由于甲醇的存在产物没有结晶，因此蒸发反应混合物，残余物用EtOAc研制。过滤收集所得灰白色固体，用EtOAc洗涤，在多孔状淀土(sinter)上吸干，得到6.3g4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺，为盐酸盐(LC/MSRt5.89，[M+H]+382/384)。实施例2384-甲磺酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺将4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-酰胺(50mg)(实施例2B)与甲磺酸酐(45mg)的吡啶(1ml)溶液在室温下搅拌过夜，然后蒸发，经快速柱色谱法纯化，用2∶1EtOAc/己烷洗脱。蒸发含有产物的级分，得到20mg标题化合物(LC/MSRt2.87；[M+H+]299)。实施例239至245利用上述方法或者与之非常类似的方法制备实施例239至245的化合物。实施例2394-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺实施例2404-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺实施例2414-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(6-氨基-吡啶-3-基)-酰胺实施例2424-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺实施例2434-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸环己基酰胺实施例2444-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺实施例2454-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸环己基酰胺实施例2464-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺乙酸盐的制备向在环境温度下搅拌着的4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐(实施例(237C)20.6g，50mmol)的水(500ml)溶液加入碳酸氢钠(4.5g，53.5mmol)。将混合物搅拌1小时，过滤收集所生成的固体，在真空中干燥，与甲苯共沸(×3)，得到相应的游离碱4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.30(s，1H)，8.25(d，1H)，7.60-7.50(m，3H)，3.70(m，1H)，3.00(d，2H)，2.50(m，2H)，1.70(d，2H)，1.50(m，2H)。在环境温度下，向搅拌着的4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺(10.0g，26.2mmol)的甲醇(150ml)混悬液加入冰乙酸(15ml，262mmol)。1h后，得到澄清的溶液，在真空中浓缩，与甲苯共沸(×2)。残余物然后用乙腈研制(2×100ml)，在真空中干燥固体，得到4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺乙酸盐(10.3g)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.40(d，1H)，8.35(s，1H)，7.60-7.50(m，3H)，3.85(m，1H)，3.00(d，2H)，2.60(t，2H)，1.85(s，3H)，1.70(d，2H)，1.55(m，2H)实施例2474-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的甲磺酸盐的合成4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的甲磺酸盐可以借助如下流程图所示合成途径进行制备。阶段14-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备向配有数字温度计和搅拌器的20L反应容器装入4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(1.117Kg，7.11mol，1wt)和甲醇(8.950L，8vol)。将反应混合物在氮下搅拌，冷却至0至5℃，历经180分钟加入亚硫酰氯(0.581L，8.0mol，0.52vol)，使所得混合物升温至18至22℃并在该温度下搅拌过夜，然后1HNMR分析(d6-DMSO)表明反应完全。在40至45℃减压下浓缩反应混合物，残余物用甲苯处理，在40至45℃减压下再浓缩(3×2.250L，3×2vol)，得到4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，为灰白色固体(1.210Kg，99.5％)。阶段24-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备在氮下，向配有数字温度计和搅拌器的20L反应容器装入披钯炭(10％湿糊，0.170Kg，0.14wt)。在单独的容器中，使4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.210Kg，7.07mol，1wt)的乙醇(12.10L，10vol)浆液升温至30至35℃以进行溶解，在氮下向催化剂加入溶液。遵循氮-氢净化顺序引入氢气氛，维持反应混合物在28至30℃，直至根据1HNMR分析(d6-DMSO)指示反应完全(5至10小时)。在净化周期之后，在氮下过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液，得到4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.987Kg，98.9％)。阶段34-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备在氮下，将4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.634Kg，4.49mol，1wt)的1，4-二噁烷(8.90L，9vol)溶液用三乙胺(0.761L，5.46mol，1.2vol)继之以2，6-二氯苯甲酰氯(0.710L，4.96mol，0.72vol)处理，以便内部温度维持在20至25℃的范围内。用1，4-二噁烷(0.990L，1vol)冲洗残留的2，6-二氯苯甲酰氯，将反应混合物在18至25℃下搅拌，直至根据TLC分析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶庚烷3∶1，Rf胺0.25，Rf产物0.65)表明反应完全(16小时)。将反应混合物过滤，滤饼用1，4-二噁烷洗涤(2×0.990L，2×1vol)，合并滤液(红色)，未经进一步分离进行阶段4。阶段44-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸的制备向氢氧化钠(0.484Kg，12.1mol)的水(6.05L)溶液一次性加入阶段3的酯(1.099Kg，3.50mol，6.00L)。将反应混合物在20至25℃下搅拌至完全，通过TLC分析确定(洗脱剂∶乙酸乙酯∶庚烷3∶1；Rf酯0.65，Rf阶段4基线)。在45至50℃减压下浓缩反应混合物，将油性残余物用水(9.90L)稀释，用浓盐酸酸化至pH1，以便维持温度低于30℃。过滤收集所得沉淀，用水(5.00L)洗涤，在滤器上吸干，随后用庚烷(5.00L)洗涤。将滤饼加入到20L旋转蒸发烧瓶中，通过与甲苯共沸(2×4.50L)完成干燥，得到4-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸，为黄色固体(1.044Kg，约99.5％)。阶段54-{[4-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备将阶段4产物(1.0wt)和甲苯(10.0vol)加入到配有机械搅拌器、滴液漏斗和温度计的适宜大小的法兰烧瓶中。在16至25℃氮下搅拌内容物，缓慢加入亚硫酰氯(0.3vol)。然后将内容物加热至80至100℃，在该温度下搅拌，直至根据1HNMR判断反应完全。如果内容物变得过稠难以搅拌，在此阶段可以加入另外的甲苯(至多10vol)。一旦完全，将混合物冷却至40至50℃，然后在45至50℃真空下浓缩至干。残余物然后与甲苯共沸(3×2.0vol)。将所分离的固体转移至适宜大小的烧瓶，加入四氢呋喃(0.5vol)。将内容物在16至25℃氮下搅拌，加入三乙胺(0.512vol)。向单独的烧瓶装入4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.704wt)和四氢呋喃(5.0vol)。搅动内容物，直至实现完全溶解，然后向反应烧瓶装入该溶液，维持温度在16与30℃之间。然后将反应混合物加热至45与50℃之间，搅拌内容物，直至根据1HNMR判断反应完全。然后将内容物冷却至16与25℃之间，加入水(5.0vol)。加入混合的庚烷(0.5vol)，将内容物搅拌至多10分钟，分离各层。水相然后用四氢呋喃混合的庚烷萃取[(9∶1)，3×5.0vol]。合并有机相，用水(2.5vol)洗涤，然后在40至45℃真空下浓缩。将残余物与甲苯共沸(3×5.0vol)，浓缩至干，得到粗的阶段5产物。然后将固体转移至适宜大小的烧瓶，加入甲醇∶甲苯[(2.5∶97.5)，5.0vol]，将浆液在氮下搅拌3至18小时。将内容物过滤，滤饼用甲苯洗涤(2×0.7vol)，固体然后在40至50℃真空下干燥，得到4-{[4-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯，为灰白色固体。以这种方式加工两批阶段4的产物(每批0.831KIg)，得到总计2.366Kg(88.6％收率)的4-{[4-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。阶段64-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺甲磺酸盐的制备将阶段5的产物(1.0wt)和1，4-二噁烷(30.0vol)装入配有机械搅拌器、滴液漏斗和温度计的适宜大小的法兰烧瓶中。将内容物在氮下搅拌，加热至80与90℃之间。历经30至60分钟加入甲磺酸(0.54vol)，然后将内容物加热至95至105℃，在该温度范围内搅拌，直至根据1HNMR判断反应完全。一旦完全，将内容物冷却至20与30℃之间，过滤收集所得沉淀。将滤饼用2-丙醇洗涤(2×2.0vol)，在滤器上吸干3至24小时，得到粗的4-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺甲磺酸盐，为自由流动性灰白色固体(80.0至120.0％w/w，未对杂质或溶质校正)。以这种方式加工若干批阶段5的产物，每批原料和产物用量的细节如下表1所述。表1-去保护步骤-阶段6的收率阶段6a4-(2，6-二氮苯四酰基氨基)-1H-吡唑-3-四酸哌啶-4-基酰胺四磺酸盐的重结晶使阶段6的产物重结晶，以确保阶段5的Boc-保护的产物的任何残留水平不大于0.25％。利用下列方案使四批阶段6的产物重结晶。将粗的阶段6的产物和2-丙醇(10.0vol)装入配有机械搅拌器、滴液漏斗和温度计的适宜大小烧瓶中。将内容物在氮下搅拌，加热至75与85℃之间。然后向内容物加入水(至多2.5vol)，直至得到澄清的溶液。然后将内容物冷却至40与60℃之间，在40至50℃真空下浓缩，直至反应物体积减少约50％。向烧瓶加入2-丙醇(3.0vol)，在40至50℃下浓缩内容物，直至除去约3.0vol溶剂。然后用2-丙醇再重复该过程两次(2×3.0vol)，检查水含量。然后将所得浆液冷却至0与5℃之间，在该温度下搅拌1至2小时。将内容物过滤，滤饼用2-丙醇洗涤(2×1.0vol)，然后在滤器上吸干至多24小时。将固体转移至干燥托盘，在45至50℃真空下干燥至恒重，得到4-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺甲磺酸盐，为灰白色固体(60.0至100.0％w/w)。四批的重结晶收率在85.6％与90.4％之间，重结晶产物的纯度为99.29％至99.39％。第二次重结晶进一步提高了纯度。借助这种途径生产的4-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺甲磺酸盐具有379.8℃的熔点(DSC)。残留的阶段5的Boc-保护的产物的除去在有些情况下，当甲磺酸盐溶于乙酸盐缓冲液时，观察到微细的含有残留痕量的Boc-保护的游离碱的沉淀。可以利用若干技术除去或者防止沉淀的生成，如下所述。(a)过滤利用无菌针头从小瓶向20ml一次性注射器抽取甲磺酸盐在200mM乙酸盐缓冲液中的混合物，然后向该注射器连接临床级0.2μm滤器(SartoriusMinisart无菌一次性过滤单元)。缓慢推下注射器的活塞，在洁净透明的玻璃小瓶中收集滤液。小瓶的内容物是甲磺酸盐的透明无色溶液，不含颗粒物。(b)在含水酸中加热将甲磺酸盐与甲磺酸(0.4eq.)在水(10vol)中的混合物在100℃下加热4小时，然后冷却至60℃。TLC分析表明甲磺酸盐作为单一组分存在。加入2-丙醇(10vol)，将混合物冷却至40℃。在真空中浓缩混合物至约10体积，然后加入另一部分2-丙醇(10vol)，再次浓缩混合物至10体积。另外重复该循环三次。在冰浴中冷却混合物，过滤收集所生成的固体，用2-丙醇(5vol)洗涤，在真空中干燥，得到甲磺酸盐，为白色至灰白色固体。(c)有机-水性萃取将甲磺酸盐与甲磺酸(0.4eq.)在水(10vol)中的混合物在100℃下加热3小时，然后冷却至环境温度。向这种混合物加入THF-庚烷(9∶1，10vol)，剧烈搅拌所得混合物，得到溶液。分离各层，水相用THF-庚烷(9∶1，2×10vol)、再用乙酸乙酯(2×10vol)洗涤。向水相加入2-丙醇(10vol)，在真空中浓缩溶液至约5体积，然后加入另一部分2-丙醇(10vol)，再次浓缩混合物至5体积。另外重复该循环三次。过滤收集所生成的固体，用2-丙醇(5vol)洗涤，在真空中干燥，得到甲磺酸盐，为白色至灰白色固体。(d)色谱法色谱技术的使用可以提供一种从甲磺酸盐中除去非极性杂质的途径。反相方法的使用将是特别有用的。生物学活性式(I)化合物作为CDK激酶、GSK-3激酶的抑制剂和细胞生长的抑制剂的生物学活性得到下述实施例的证明。实施例248CDK2激酶抑制活性(IC50)的测量利用下列方案或者实施例250所述的活化CDK2/细胞周期蛋白A激酶方案测试本发明化合物的激酶抑制活性。将1.7μl活性CDK2/细胞周期蛋白A(UpstateBiotechnology，10U/μl)稀释在测定缓冲液(250μl10X强度测定缓冲液(200mMMOPSpH7.2，250mMβ-磷酸甘油，50mMEDTA，150mMMgCl2)，11.27μl10mMATP，2.5μl1MDTT，25μl100mM原钒酸钠，708.53μlH2O)中，取10μl与10μl组蛋白底物混合物(60μl牛组蛋白H1(UpstateBiotechnology，5mg/ml)，940μlH2O，35μCiγ33P-ATP)混合，与供试化合物在DMSO(至多2.5％)中的5μl各种稀释液一起加入到96孔平板中。使反应进行5小时，然后用过量正磷酸(30μl，2％)终止。在MilliporeMAPH过滤平板上从磷酸化组蛋白H1中分离未与组蛋白H1结合的γ33P-ATP。将MAPH平板的小孔用0.5％正磷酸湿润，反应产物然后用Millipore真空过滤单元过滤通过小孔。在过滤之后，残余物用200μl0.5％正磷酸洗涤两次。一旦滤器已经干燥，加入25μlMicroscint20闪烁剂，然后在PackardTopcount上计数30秒。计算CDK2活性的抑制％，作图，目的是测定抑制50％CDK2活性所需供试化合物的浓度(IC50)。借助上述方案，发现实施例2C至87、89-92、94、96-101、104-105、165、166、224、225、227、229、231、233、234和236化合物各自具有小于20μM的IC50值或者在10μM的浓度下提供了至少50％的CDK2活性抑制作用。实施例88、93、226、228、230和235化合物各自具有小于750μM的IC50值。实施例249CDK选择性测定法利用实施例247所述的一般方案测试本发明化合物对抗一些不同激酶的激酶抑制活性，但是如下做了修改。将激酶在20mMMOPSpH7.0，1mMEDTA，0.1％γ-巯基乙醇，0.01％Brij-35，5％甘油，1mg/mlBSA中稀释成10x工作储备液。一个单位等于在30℃下每分钟向0.1mg/ml组蛋白H1或CDK7底物肽结合1nmol磷酸盐，最终的ATP浓度为100μM。所有CDK测定法(除了CDK7以外)的底物都是组蛋白H1，在使用前在20mMMOPSpH7.4中稀释成10x工作储备液。CDK7的底物是一种从Upstate得到的特异性肽，在去离子水中稀释成10x工作储备液。CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK3/细胞周期蛋白E、CDK5/p35、CDK6/细胞周期蛋白D3的测定工艺在25μl的最终反应体积中，将酶(5-10mU)与8mMMOPSpH7.0，0.2mMEDTA，0.1mg/ml组蛋白H1，10mM乙酸镁和[γ-33P-ATP](比活度约500cpm/pmol，浓度根据需要)一起温育。加入Mg2+[γ-33P-ATP]引发反应。在室温下温育40分钟后，加入5μl3％磷酸溶液终止反应。将10ml反应物在P30滤垫上点样，在75mM磷酸中洗涤3次达5分钟，在甲醇中洗涤一次，然后干燥和计数。在CDK3/细胞周期蛋白E测定中，实施例150化合物具有小于20μM的IC50。在CDK5/p35测定中，实施例41和150化合物具有小于20μM的IC50。在CDK6/细胞周期蛋白D3测定中，实施例150化合物具有小于20μM的IC50。CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1的测定工艺在25μl的最终反应体积中，将酶(5-10mU)与8mMMOPSpH7.0，0.2mMEDTA，500μM肽，10mM乙酸镁和[γ-33P-ATP](比活度约500cpm/pmol，浓度根据需要)一起温育。加入Mg2+[γ-33P-ATP]引发反应。在室温下温育40分钟后，加入5μl3％磷酸溶液终止反应。将10ml反应物在P30滤垫上点样，在75mM磷酸中洗涤3次达5分钟，在甲醇中洗涤一次，然后干燥和计数。实施例250A.活化CDK2/细胞周期蛋白A激酶抑制活性测定法(IC50)利用下列方案测试本发明化合物的激酶抑制活性。将活化CDK2/细胞周期蛋白A(Brown等人，Nat.CellBiol.，1，第438-443页，1999；Lowe，E.D.等人，Biochemistry，41，第15625-15634页，2002)在2.5X强度测定缓冲液(50mMMOPSpH7.2，62.5mMβ-磷酸甘油，12.5mMEDTA，37.5mMMgCl2，112.5mMATP，2.5mMDTT，2.5mM原钒酸钠，0.25mg/ml牛血清白蛋白)中稀释至125pM，取10μl与10μl组蛋白底物混合物(60μl牛组蛋白H1(UpstateBiotechnology，5mg/ml)，940μlH2O，35μCiγ33P-ATP)混合，与供试化合物在DMSO(至多2.5％)中的5μl各种稀释液一起加入到96孔平板中。使反应进行2至4小时，然后用过量正磷酸(5μl，2％)终止。在MilliporeMAPH过滤平板上从磷酸化组蛋白H1中分离未与组蛋白H1结合的γ33P-ATP。将MAPH平板的小孔用0.5％正磷酸湿润，反应产物然后用Millipore真空过滤单元过滤通过小孔。在过滤之后，残余物用200μl0.5％正磷酸洗涤两次。一旦滤器已经干燥，加入20μlMicroscint20闪烁剂，然后在PackardTopcount上计数30秒。计算CDK2活性的抑制％，作图，目的是测定抑制50％CDK2活性所需供试化合物的浓度(IC50)。借助上述方案，发现实施例95、96、99-104、106-121、123_125、130-137、139、142-145、147-150、152_156、158_160、162-164、167_173、177-179、181-182、184-190、194、196_204、208_213和215化合物具有小于20μM的IC50值。实施例122、126-129、140、141、146、157和16l化合物各自具有小于750μM的IC50值，大多数具有小于100μM的IC50值。B.CDK1/细胞周期蛋白B测定法CDK1/细胞周期蛋白B测定法等同于上述CDK2/细胞周期蛋白A，除了使用CDK1/细胞周期蛋白B(UpstateDiscovery)和将酶稀释至6.25nM以外。在如上所述或者借助实施例240所述方案进行的CDK1测定法中，实施例2C、41、48、53、64、65、66、73、76、77、91、95、102、106、117、123、125、133、137、142、150、152、154、167、186、187、189、190、193、194、196、199、202-204、207、208-213、215和218-223化合物被发现具有小于20μM的IC50值，实施例188和206化合物被发现具有小于100μM的IC50值。实施例251CDK4的测定工艺由ProqinaseGmbH(Freiburg，德国)采用它们的专有的33PanQinase_ActivityAssay进行CDK4抑制活性测定。在96孔FlashPlatesTM(PerkinElmer)中进行测定。在每种情况下，反应合剂(最终体积50μl)包括20μl测定缓冲液(最终组成60mMHEPES-NaOH，pH7.5，3mMMgCl2，3μM原钒酸钠，1.2mMDTT，50μg/mlPEG2000，5μlATP溶液(最终浓度1μM[γ-33P]-ATP(约5×105cpm/孔))，5μl供试化合物(在10％DMSO中)，10μl底物/10μl酶溶液(预混合)。酶和底物的最终含量如下。将反应合剂在30℃下温育80分钟。用50μl2％H3PO4终止反应，抽吸平板，用200μl0.9％NaCl洗涤两次。利用微量平板闪烁计数器测定33P的结合。在计算每孔的残留活性之前从数据中减去背景值。利用Prism3.03计算IC50。实施例150化合物在本测定法中具有小于5μM的IC50。实施例252对抗糖原合成酶激酶-3(GSK-3)的抑制活性的测量利用下列方案A或方案B测定本发明化合物作为GSK-3抑制剂的活性。方案A将GSK3-β(UpstateDiscovery)在25mMMOPS，pH7.00，25mg/mlBSA，0.0025％Brij-35RTM，1.25％甘油，0.5mMEDTA，25mMMgCl2，0.025％β-巯基乙醇，37.5mMATP中稀释至7.5nM，取10μl与10μl底物混合物混合。底物混合物是12.5μM磷酸-糖原合成酶肽-2(UpstateDiscovery)的1ml水溶液，含有35μCiγ33P-ATP。将酶和底物与供试化合物在DMSO(至多2.5％)中的5μl各种稀释液一起加入到96孔平板中。使反应进行3小时，然后用过量正磷酸(5μl，2％)终止。过滤工艺同上文活化CDK2/细胞周期蛋白A测定法。方案B将GSK3β(人)在50mMTrispH7.5，0.1mMEGTA，0.1mM钒酸钠，0.1％β-巯基乙醇，1mg/mlBSA中稀释成10x工作储备液。一个单位等于每分钟磷酸-糖原合成酶肽2结合1nmol磷酸盐。在25μl的最终反应体积中，将GSK3β(5-10mU)与8mMMOPS7.0，0.2mMEDTA，20μMYRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE(磷酸GS2肽)，10mM乙酸镁[γ-33P-ATP](比活度约500cpm/pmol，浓度根据需要)一起温育。加入Mg2+[γ-33P-ATP]引发反应。在室温下温育40分钟后，加入5μl3％磷酸溶液终止反应。将10ml反应物在P30滤垫上点样，在50mM磷酸中洗涤3次达5分钟，在甲醇中洗涤一次，然后干燥和计数。从上述方案A或方案B进行的GSK3-B测定结果发现，实施例2C、26、48、53、65、76、77、84、86、95、102、106、119、122、123、126、127、128、129、131、134、135、138、140、141、142、143、144、145、146、147、149、150和151化合物各自具有小于10μM的IC50。实施例253抗增殖活性通过测量化合物抑制一些细胞系的细胞生长的能力，测定本发明组合以及组合的单独组分的抗增殖活性。利用AlamarBlue测定法测量对细胞生长的抑制作用(Nociari，M.M，Shalev，A.，Benias，P.，Russo，C.JournalofImmunologicalMethods1998，213，157-167)。该方法基于活细胞还原刃天青为其荧光产物试卤灵的能力。就每一增殖测定而言，将细胞平板接种在96孔平板上，恢复16小时，然后加入抑制剂化合物达另外72小时。在温育期结束时，加入10％(v/v)AlamarBlue，温育另外6小时，然后在535nMex/590nMem下测定荧光产物。在无增殖细胞测定的情况下，将细胞在汇合下维持96小时，然后加入抑制剂化合物达另外72小时。如上借助AlamarBlue测定法测定活细胞数。所有细胞系均从ECACC(欧洲动物细胞保藏中心，EuropeanCollectionofcellCultures)得到。HCT-116细胞系在对抗人结肠癌细胞系HCT116(ECACCNo.91091005)的测定中，实施例10、25-27、41、44、46、48、50、52、53、60、62、64-67、69、73-77、79、80、83A、86、90-93、95-98、100-104、106、107、109-121、123-125、131-134、136-143、147-155、158、159、162-164、166、167、178、179、185-190、192-205、207-215和218-223化合物具有小于20μM的IC50，实施例2C、3、29、38、39、49、51、85、89、99、108、135、160、182、183、206和216化合物具有小于100μM的IC50。实施例254利用下列技术可以评估化合物4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺或式(I)化合物(“化合物I”)与两种或两种以上其它抗癌剂的组合的效应。1.IC50转移测定法(ShiftAssay)将人结肠癌细胞系HT29(ECACCNo.91072201)细胞接种到96孔组织培养平板上，浓度为5×103个细胞/孔。使细胞恢复过夜，然后如下加入化合物或载体对照(0.2％DMSO)可以按照下列方案之一加入化合物。或者，实验人员可以修改实验以适应替代方案a)同时达72小时。b)化合物I达24小时，继之以两种或两种以上其它抗癌剂达48小时。c)两种或两种以上其它抗癌剂达24小时，继之以化合物I达48小时。在总计72小时的化合物温育后，加入AlamarBlueTM至最终浓度10％(v/v)，在37℃下温育6小时。通过在Fusion读数器(PerkinElmer)上在d535/25x(激发)和d590/20m(发射)下读数对荧光产物进行定量。测定在不同剂量化合物I存在下的两种或两种以上其它抗癌剂的IC50。当在低于有效剂量的化合物I的存在下IC50向下转移时，确定有协同作用。当对两种或两种以上其它抗癌剂和化合物I一起的响应导致效果等同于三种或三种以上化合物单独效应的总和时，确定有累加作用。拮抗效应被定义为导致IC50向上转移的那些，也就是其中对三种或三种以上化合物的响应小于三种或三种以上化合物单独效应的总和。药物制剂实施例255i)冷冻干燥制剂I将所配制的式(I)化合物的等分试样置于50ml小瓶中，冷冻干燥。在冷冻干燥期间，在-45℃下利用一步冷冻方案冷冻组合物。升高温度至-10℃以退火，然后降低至-45℃冷冻，继之以在+25℃下初步干燥约3400分钟，继之以次级干燥，如果温度升至50℃则增加步骤。在初步和次级干燥期间的压力被设置在80毫托。ii)注射制剂II通过注射或输注i.v.递送的制剂可以如下制备将式(I)化合物(例如盐形式)溶于水，浓度20mg/ml。然后将小瓶密封，高压灭菌。iii)注射制剂III通过注射或输注i.v.递送的制剂可以如下制备将式(I)化合物(例如盐形式)溶于含有缓冲剂(例如0.2M乙酸盐pH4.6)的水，浓度20mg/ml。然后将小瓶密封，高压灭菌。iv)注射制剂IV用于注射施用的胃肠道外组合物可以如下制备将式(I)化合物(例如盐形式)溶于含有10％丙二醇的水，得到活性化合物的浓度为1.5重量％。然后将溶液过滤灭菌，灌装在安瓿中，密封。v)注射制剂V如下制备用于注射的胃肠道外组合物在水中溶解式(I)化合物(例如盐形式)(2mg/ml)和甘露醇(50mg/ml)，将溶液无菌过滤，灌装在可密封的1ml小瓶或安瓿中。vi)皮下注射制剂VI如下制备皮下施用组合物将式(I)化合物与药用级玉米油混合，得到浓度为5mg/ml。将组合物灭菌，灌装在适宜的容器中。vii)片剂如下制备含有如本文所定义的式(I0)或(I)化合物或其酸加成盐的片剂组合物将50mg化合物或其盐与197mg乳糖(BP)稀释剂和3mg硬脂酸镁润滑剂混合，以已知的方式压制成片。viii)胶囊剂如下制备胶囊剂将100mg如本文所定义的式(I0)或(I)化合物或其酸加成盐与100mg乳糖混合，将所得混合物填充至标准不透明的硬明胶胶囊中。ix)冷冻干燥制剂将所配制的如本文所定义的式(I0)或(I)化合物或其酸加成盐的等分试样置于50ml小瓶中，冷冻干燥。在冷冻干燥期间，在-45℃下利用一步冷冻方案冷冻组合物。升高温度至-10℃以退火，然后降低至-45℃冷冻，继之以在+25℃下初步干燥约3400分钟，继之以次级干燥，如果温度升至50℃则增加步骤。在初步和次级干燥期间的压力被设置在80毫托。x)用于i.v.施用的浓缩物如下制备缓冲水溶液将4-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺甲磺酸盐溶于0.2M乙酸钠/乙酸缓冲液pH4.6，浓度为20mg/ml。将缓冲溶液过滤(以除去颗粒物)灌装到容器(例如1类玻璃小瓶)中，然后密封(例如借助Florotec塞子)和固定(例如用铝帽)。如果化合物和制剂是充分稳定的，将制剂在121℃下高压灭菌达适合的时间。如果制剂对高压灭菌不稳定，可以利用适合的滤器灭菌，在无菌条件下灌装到无菌小瓶中。就静脉内施用而言，可以直接给予该溶液，或者可以在施用前注射到输液袋(含有可药用赋形剂，例如0.9％盐水或5％葡萄糖)中。xi)喜树碱化合物的注射剂含有喜树碱化合物的用于注射施用的胃肠道外药物制剂可以如下制备将100mg喜树碱化合物的水溶性盐(例如EP0321122、特别是其中的实施例所述的化合物)溶于10ml无菌0.9％盐水，然后将该溶液灭菌，灌装到适合的容器中。实施例2564-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺甲磺酸盐的晶体结构的X-射线衍射测定如实施例1所述制备化合物4-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺甲磺酸盐。用于衍射实验的晶体是无色片状物，尺寸为0.05×0.08×0.14mm3，用2-丙醇从水溶液中沉淀而得。利用CuKα放射(λ＝1.5418_)，从Rigaku旋转阳极RU3HR、锇蓝共焦光学镜(Osmicblueconfocaloptics)和RigakuJupiterCCD检测器在93K下收集结晶学数据。在20＝15和90°以双ω扫描收集图像，检测器至晶体的距离为67mm。数据收集通过CrystalClear软件控制，通过Dtrek加工和按比例绘制图像。由于吸收系数高(μ＝4.01mm-1)，必须利用4级傅里叶吸收校正法进行校正。发现晶体属于斜方晶系空间群Pbca(#61)，在93K下的晶格参数为a＝8.90(10)，b＝12.44(10)，c＝38.49(4)_，α＝β＝γ＝90°。括号内的数字代表偏差(s.u.，标准不确定度)。上述晶体和晶体结构构成本发明的另一方面。利用在SHELXS-97中执行的直接法解析晶体结构。在通过SHELXL-97精修271个结晶学参数时使用了总计2710个单一反射的强度数据，分辨范围为20-0.9_(2.3<θ<58.87)。最终的统计学参数为wR2＝0.2115(所有数据)，R1＝0.0869(I>2σ(I)的数据)，拟合优度S＝1.264。在不对称单元中发现一分子质子化游离碱和一个甲磺酸根阴离子。不对称单元的元素组成为C17H21Cl2N5O5S，所计算的晶体密度为1.49Mg/m3。在几何学基础上产生氢原子，但与杂原子结合的氢原子的位置通过检查Fo-Fc差值图来确定。氢原子的位置和热参数仅根据相应的非氢原子而定。借助各向异性的热学因素建立非氢原子的热运动模型(参见图1)。晶体结构含有一条分子内(N15H...O72.690_)和五条分子间氢键(参见图2堆积图)。其中三条连接质子化哌啶氮与两个甲磺酸根阴离子。第一个甲磺酸根阴离子通过单一H-键N12H12A...O2M2.771_连接，而第二个参与具有相互作用N12H12B...O1M2.864_和N12H12B...O2M3.057_的分叉的H-键。其余甲磺酸盐氧O3M参与氢键N8H8...O3M2.928_。相邻的质子化游离碱分子通过H-键N15H15...O72.876_以及相对长的连接N15H15...N23.562_和苯基与吡唑环的堆积连接在一起。这些相互作用沿b轴被无限传播。晶体堆积包含夹在带电H-键与两层质子化游离碱阳离子的广泛网络之间的甲磺酸根阴离子的2D层(在ab平面中)。紧密的2D夹心层沿c轴通过苯基环的堆积和参与具有Cl2...C183.341_的氯...苯基相互作用连接在一起。图2提供了由X-射线衍射研究所生成的结构图示。组成4-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺甲磺酸盐的结构的原子的坐标在表2中给出。表2空间群Pbca在93K的晶胞，具有5％s.u.的a.b和ca＝8.9b＝12.4c＝38.5α＝β＝γ＝90cif模式的坐标loop__atom_site_labe1_atom_site_type_symbol_atom_site_fract_x_atom_site_fract_y_atom_site_fract_z_atom_site_U_iso_or_equiv_atom_site_adp_type_atom_site_occupancy_atom_site_symmetry_multiplicityatom_site_calc_flag_atom_siterefinement_flags_atom_site_disorder_assembly_atom_site_disorder_groupS1MS0.13517(17)0.18539(13)0.03193(5)0.0286(5)Uani11d...O1MO0.1193(5)0.2208(3)-0.00409(14)0.0326(13)Uani11d...O2MO0.1551(5)0.0681(3)0.03330(13)0.0331(13)Uani11d...O3MO0.0151(5)0.2217(4)0.05453(14)0.0368(13)Uani11d...C4MC0.3036(8)0.2420(6)0.0475(2)0.0355(19)Uani11d...H4M1H0.38550.21970.03290.053Uiso11calcR..H4M2H0.32120.21810.07080.053Uiso11calcR..H4M3H0.29590.31890.04710.053Uiso11calcR..C11C10.26158(17)0.18137(12)0.34133(5)0.0325(5)Uani11d...C12C10.75698(19)0.16766(13)0.26161(5)0.0366(6)Uani11d...N1N0.6277(6)-0.2419(4)0.34903(16)0.0276(14)Uani11d...H1H0.5932-0.30640.34840.033Uiso11calcR..N2N0.7505(5)-0.2150(4)0.36663(16)0.0286(15)Uani11d...C3C0.7635(7)-0.1082(5)0.36163(19)0.0265(17)Uani11d...C4C0.6453(7)-0.0708(5)0.34039(18)0.0211(16)Uani11d...C5C0.5616(7)-0.1594(5)0.3322(2)0.0277(18)Uani11d...H5H0.4770-0.16230.31810.033Uiso11calcR..C6C0.8878(7)-0.0454(5)0.3760(2)0.0269(17)Uani11d...O7O0.9037(5)0.0506(3)0.36722(14)0.0368(13)Uani11d...N8N0.9821(6)-0.0939(4)0.39821(15)0.0267(14)Uani11d...H8H0.9626-0.15840.40480.032Uiso11calcR..C9C1.1147(7)-0.0417(5)0.41139(19)0.0253(17)Uani11d...H9H1.12720.02610.39870.030Uiso11calcR..C10C1.1019(8)-0.0148(5)0.4502(2)0.0330(18)Uani11d...H10AH1.01560.03150.45400.040Uiso11calcR..H10BH1.0866-0.08040.46330.040Uiso11calcR..C11C1.2429(7)0.0412(5)0.4630(2)0.0349(19)Uani11d...H11AH1.25330.11020.45150.042Uiso11calcR..H11BH1.23550.05380.48780.042Uiso11calcR..N12N1.3784(6)-0.0279(4)0.45532(16)0.0258(14)Uani11d...H12AH1.46180.00690.46230.031Uiso11calcR..H12BH1.3716-0.08920.46760.031Uiso11calcR..C13C1.3929(7)-0.0546(6)0.4181(2)0.0314(18)Uani11d...H13AH1.4790-0.10130.41470.038Uiso11calcR..H13BH1.40980.01070.40490.038Uiso11calcR..C14C1.2538(7)-0.1097(6)0.4049(2)0.0356(19)Uani11d...H14AH1.2425-0.17850.41650.043Uiso11calcR..H14BH1.2639-0.12310.38020.043Uiso11calcR..N15N0.6215(5)0.0371(4)0.33108(16)0.0256(14)Uani11d...H15H0.67680.08520.34080.031Uiso11calcR..C16C0.5183(7)0.0697(5)0.30805(18)0.0213(15)Uani11d...O17O0.4336(5)0.0082(3)0.29260(13)0.0309(12)Uani11d...C18C0.5120(6)0.1890(5)0.30170(17)0.0195(15)Uani11d...C19C0.3923(7)0.2486(5)0.31620(19)0.0252(16)Uani11d...C20C0.3785(7)0.3569(5)0.30904(19)0.0267(17)Uani11d...H20H0.29910.39570.31850.032Uiso11calcR..C21C0.4814(7)0.4078(5)0.28805(19)0.0270(17)Uani11d...H21H0.47080.48080.28340.032Uiso11calcR..C22C0.6005(7)0.3518(5)0.27375(19)0.0294(18)Uani11d...H22H0.67020.38650.25970.035Uiso11calcR..C23C0.6142(7)0.2425(5)0.2807(2)0.0286(17)Uani11d...实施例2574-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺乙酸盐的制备向在环境温度下搅拌着的4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐(20.6g，50mmol)的水(500ml)溶液加入碳酸氢钠(4.5g，53.5mmol)。将混合物搅拌1小时，过滤收集所生成的固体，在真空中与甲苯共沸干燥(×3)，得到相应的游离碱4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.30(s，1H)，8.25(d，1H)，7.60-7.50(m，3H)，3.70(m，1H)，3.00(d，2H)，2.50(m，2H)，1.70(d，2H)，1.50(m，2H).在环境温度下，向搅拌着的4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺(10.0g，26.2mmol)的甲醇(150ml)混悬液加入冰乙酸(15ml，262mmol)。1h后得到澄清的溶液，在真空中与甲苯共沸浓缩(×2)。然后将残余物用乙腈研制(2×100ml)，固体在真空中干燥，得到4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺乙酸盐(10.3g)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.40(d，1H)，8.35(s，1H)，7.60-7.50(m，3H)，3.85(m，1H)，3.00(d，2H)，2.60(t，2H)，1.85(s，3H)，1.70(d，2H)，1.55(m，2H)等价方式提供了上述实施例的目的在于阐述发明，不应被解释为对发明范围强加任何限制。显然，对于上文所描述和实施例所阐述的发明的具体实施方案可以进行各种修改和变化，而不背离本发明的基本原理。所有这样的修改和变化都为本申请所涵盖。权利要求1.具有式(0)的化合物与两种或两种以上其它抗癌剂的组合或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中X是基团R1-A-NR4-或者5-或6-元的碳环或杂环；A是价键、SO2、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；Y是价键或长度为1、2或3个碳原子的亚烷基链；R1是氢；具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或者任选被一个或一个以上取代基取代的C1-8烃基，所述取代基选自卤素(例如氟)、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，且其中烃基的1或2个碳原子可以任选被选自O、S、NH、SO、SO2的原子或基团代替；R2是氢；卤素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基；R3选自氢和具有3-12个环成员的碳环和杂环基团；且R4是氢或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基。2.根据权利要求1的组合，包含具有式(I0)的化合物与两种或两种以上其它抗癌剂或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中X是基团R1-A-NR4-或者5-或6-元的碳环或杂环；A是价键、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；Y是价键或长度为1、2或3个碳原子的亚烷基链；R1是氢；具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或任选被一个或一个以上取代基取代的C1-8烃基，所述取代基选自卤素(例如氟)、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，且其中烃基的1或2个碳原子可以任选被选自O、S、NH、SO、SO2的原子或基团代替；R2是氢；卤素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基；R3选自氢和具有3-12个环成员的碳环和杂环基团；且R4是氢或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基。3.根据权利要求1的组合，包含具有式(I)的化合物与两种或两种以上其它抗癌剂或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中X是基团R1-A-NR4-；A是价键、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；Y是价键或长度为1、2或3个碳原子的亚烷基链；R1是氢；具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或任选被一个或一个以上取代基取代的C1-8烃基，所述取代基选自卤素(例如氟)、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，且其中烃基的1或2个碳原子可以任选被选自O、S、NH、SO、SO2的原子或基团代替；R2是氢；卤素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基；R3选自氢和具有3-12个环成员的碳环和杂环基团；且R4是氢或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基。4.根据权利要求1的组合，包含具有式(Ia)的化合物与两种或两种以上其它抗癌剂或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中X是基团R1-A-NR4-；A是价键、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；Y是价键或长度为1、2或3个碳原子的亚烷基链；R1是具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或任选被一个或一个以上取代基取代的C1-8烃基，所述取代基选自氟、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，且其中烃基的1或2个碳原子可以任选被选自O、S、NH、SO、SO2的原子或基团代替；R2是氢；卤素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基；R3选自氢和具有3-12个环成员的碳环和杂环基团；且R4是氢或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基。5.根据权利要求1的组合，包含具有式(Ib)的化合物与两种或两种以上其它抗癌剂或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中X是基团R1-A-NR4-；A是价键、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；Y是价键或长度为1、2或3个碳原子的亚烷基链；R1是具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或任选被一个或一个以上取代基取代的C1-8烃基，所述取代基选自氟、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，且其中烃基的1或2个碳原子可以任选被选自O、S、NH、SO、SO2的原子或基团代替；R2是氢；卤素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基；R3选自具有3-12个环成员的碳环和杂环基团；且R4是氢或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基。6.根据权利要求5的组合，其中A是C＝O。7.根据前述权利要求任一项的组合，其中R4是氢。8.根据前述权利要求任一项的组合，其中R2是氢或甲基，优选氢。9.根据前述权利要求任一项的组合，其中Y是价键。10.根据前述权利要求任一项的组合，其中R1是具有3至12个环成员(例如5至10个环成员)的碳环或杂环基团。11.根据权利要求10的组合，其中该碳环和杂环基团是单环的。12.根据权利要求11的组合，其中该单环基团是芳基。13.根据权利要求12的组合，其中该芳基是取代或未取代的苯基。14.根据权利要求10至13任一项的组合，其中碳环和杂环基团被一个或一个以上(例如1或2或3或4个)取代基R10取代，所述R10选自卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环和杂环基团；基团Ra-Rb，其中Ra是价键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb选自氢、具有3-12个环成员的碳环和杂环基团和C1-8烃基，所述C1-8烃基任选被一个或一个以上选自羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环和杂环基团的取代基取代，并且其中C1-8烃基的一个或一个以上碳原子可以任选被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替；Rc选自氢和C1-4烃基；且X1是O、S或NRc，X2是＝O、＝S或＝NRc。15.根据权利要求14的组合，其中取代基R10选自基团R10a，其由卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、基团Ra-Rb组成，其中Ra是价键、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO或SO2，Rb选自氢和任选被一个或一个以上取代基取代的C1-8烃基，所述取代基选自羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、羧基和具有3-6个环成员的单环非芳族碳环或杂环基团；其中C1-8烃基的一个或一个以上碳原子可以任选被O、S、SO、SO2、X3C(X4)、C(X4)X3或X3C(X4)X3代替；X3是O或S；且X4是＝O或＝S。16.根据权利要求15的组合，其中取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、基团Ra-Rb，其中Ra是价键或O，Rb选自氢和任选被一个或一个以上取代基取代的C1-4烃基，所述取代基选自羟基、卤素(优选氟)和5和6元饱和的碳环和杂环基团。17.根据权利要求13至16任一项的组合，其中R1是在环的2-、3-、4-、5-或6-位具有1、2或3个取代基的苯基环。18.根据权利要求17的组合，其中苯基是2-单取代的、3-单取代的、2，6-二取代的、2，3-二取代的、2，4-二取代的、2，5-二取代的、2，3，6-三取代的或2，4，6-三取代的。19.根据权利要求18的组合，其中苯基是(i)2-位单取代的，或者2-与3-位二取代的，或者2-与6-位二取代的，取代基选自氟、氯和Ra-Rb，其中Ra是O，Rb是C1-4烷基；或者(ii)2-位单取代的，取代基选自氟、氯、任选被一个或一个以上氟原子取代的C1-4烷氧基，或者2-与5-位二取代的，取代基选自氟、氯和甲氧基。20.根据前述权利要求任一项的组合，其中A是CO，R1-CO-选自本文表1所列举的基团，特别是基团J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ和BS，更特别是基团AJ、AX、BQ、BS和BAI，优选基团AJ和BQ。21.根据权利要求1的组合，包含具有式(II)的化合物和两种或两种以上其它抗癌剂其中R1、R2、R3和Y如前述权利要求任一项所定义。22.根据权利要求34的组合，其中R1选自(i)任选被一个或一个以上取代基(例如1、2或3个取代基)取代的苯基，所述取代基选自氟；氯；羟基；含有1或2个选自O、N和S的杂原子的5-和6-元饱和杂环基团，所述杂环基团任选被一个或一个以上C1-4烷基取代；C1-4烃氧基；和C1-4烃基；其中C1-4烃基和C1-4烃氧基任选被一个或一个以上取代基取代，所述取代基选自羟基、氟、C1-2烷氧基、氨基、单和二-C1-4烷基氨基、苯基、卤代苯基、具有3-7个环成员(更优选4、5或6个环成员，例如5或6个环成员)的饱和碳环基团或5或6个环成员且含有至多2个选自O、S和N的杂原子的饱和杂环基团；或2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯；或(ii)含有1或2个选自O、S和N的杂原子的单环杂芳基；或含有一个选自O、S和N的杂原子的二环杂芳基；单环和二环杂芳基各自任选被一个或一个以上取代基取代，所述取代基选自氟；氯；C1-3烃氧基；和任选被羟基、氟、甲氧基或含有至多2个选自O、S和N的杂原子的五或六元饱和碳环或杂环基团取代的C1-3烃基；(iii)具有3-6个环成员的取代或未取代的环烷基；和(iv)任选被一个或一个以上取代基取代的C1-4烃基，所述取代基选自氟；羟基；C1-4烃氧基；氨基；单-或二-C1-4烃基氨基；和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，且其中烃基的一个碳原子可以任选被选自O、NH、SO和SO2的原子或基团代替。23.根据权利要求22的组合，其中R1选自未取代的苯基、2-氟苯基、2-羟基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2-氟-6-羟基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2，6-二氯苯基和2-氯-6-氟苯基，并且还任选选自5-氟-2-甲氧基苯基。24.根据权利要求23的组合，其中R1选自2，6-二氟苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2，6-二氯苯基和2-氯-6-氟苯基。25.根据权利要求1的组合，包含具有式(IV)的化合物和两种或两种以上其它抗癌剂或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中R1和R2如前述权利要求任一项所定义；任选的第二个价键可以存在于编号为1和2的碳原子之间；U和T中的一个选自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t；U和T中的另一个选自NR14、O、CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O；r是0、1、2、3或4；t是0、1或2；R11选自氢、卤素(特别是氟)、C1-3烷基(例如甲基)和C1-3烷氧基(例如甲氧基)；R13选自氢、NHR14、NOH、NOR14和Ra-Rb；R14选自氢和Rd-Rb；Rd选自价键、CO、C(X2)X1、SO2和SO2NRc；Ra、Rb和Rc如上文所定义；且R15选自任选被羟基、C1-2烷氧基、卤素或单环5-或6-元碳环或杂环基团取代的C1-4饱和烃基，条件是U和T不能同时是O。26.根据权利要求25的组合，包含具有式(IVa)的化合物和两种或两种以上其它抗癌剂或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中U和T中的一个选自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t；U和T中的另一个选自CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O；r是0、1或2；t是0、1或2；R11选自氢和C1-3烷基；R13选自氢和Ra-Rb；R14选自氢和Rd-Rb；Rd选自价键、CO、C(X2)X1、SO2和SO2NRc；R15选自任选被羟基、C1-2烷氧基、卤素或单环5-或6-元碳环或杂环基团取代的C1-4饱和烃基；且R1、R2、Ra、Rb和Rc如前述权利要求任一项所定义。27.根据权利要求26的组合，包含具有式(Va)的化合物和两种或两种以上其它抗癌剂或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中R14a选自氢、任选被氟取代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、丁基和2，2，2-三氟乙基)、环丙基甲基、苯基-C1-2烷基(例如苄基)、C1-4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基和叔丁氧基羰基)、苯基-C1-2烷氧基羰基(例如苄氧基羰基)、C1-2-烷氧基-C1-2烷基(例如甲氧基甲基和甲氧基乙基)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基)，其中当存在苯基部分时，苯基部分任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自氟、氯、任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基和任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基；w是0、1、2或3；R2是氢或甲基，最优选是氢；R11和r如权利要求82-90任一项所定义；且R19选自氟；氯；任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷氧基；和任选被氟或C1-2-烷氧基取代的C1-4烷基。28.根据权利要求27的组合物，其中苯基环在2-和6-位被选自氟、氯和甲氧基的取代基二取代。29.根据权利要求25至28任一项的组合，其中R11是氢。30.根据权利要求25至29任一项的组合，其中R14a是氢或甲基。31.根据权利要求30的组合，包含具有式(VIa)的化合物和两种或两种以上其它抗癌剂或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中R20选自氢和甲基；R21选自氟和氯；且R22选自氟、氯和甲氧基；或者R21和R22中的一个是氢，另一个选自氯、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和苄氧基。32.根据权利要求31的组合，包含具有式(VIb)的化合物和两种或两种以上其它抗癌剂或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物；其中R20选自氢和甲基；R21a选自氟和氯；且R22a选自氟、氯和甲氧基。33.根据权利要求32的组合，其中具有式(VIb)的化合物选自4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺；4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺；和4-(2-氟-6-甲氧基-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺。34.根据权利要求33的组合，其中式(VIb)化合物是4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺。35.根据前述权利要求任一项的组合，其中式(0)化合物是盐的形式。36.根据权利要求34的组合，其中4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺是盐的形式，优选酸加成盐的形式。37.根据权利要求36的组合，其中4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺是盐的形式，选自与盐酸、甲磺酸和乙酸生成的酸加成盐。38.根据权利要求37的组合，其中4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的盐是与盐酸生成的盐。39.根据权利要求37的组合，其中4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的盐是与甲磺酸生成的盐。40.根据权利要求36的组合，其中4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的盐是与乙酸生成的盐。41.根据前述权利要求任一项的组合，其中两种或两种以上其它抗癌剂中的至少一种以及式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物是物理性联合的。42.权利要求41的组合，其中两种或两种以上其它抗癌剂中的至少一种以及式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物是(a)混合的(例如在同一个单位剂量内)；(b)化学/物理化学性结合的(例如通过交联、分子附聚或与常见介质部分键合而结合)；(c)化学/物理化学性共同包装的(例如，分布在脂囊泡、颗粒(例如微粒或纳米粒)或乳滴上或分布在其内)；或者(d)未混合但是共同包装或共同存在的(例如作为一组单位剂量的一部分)。43.权利要求1至40任一项的组合，其中两种或两种以上其它抗癌剂以及式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物是非物理性联合的。44.权利要求43的组合，其中该组合包含(a)该组合的三种或三种以上组分中的至少一种以及临时联合至少一种组分以与其它组分形成物理联合的说明书；或者(b)三种或三种以上组分中的至少一种以及与其它组分组合治疗的说明书；或者(c)三种或三种以上组分中的至少一种以及施用于其中已经(或正在)施用其它组分的患者群体的说明书；或者(d)特别适于与其它组分组合使用的量或形式的三种或三种以上组分中的至少一种。45.如前述权利要求任一项所定义的组合，为药包、小盒或患者包的形式。46.根据前述权利要求任一项的组合，用于在哺乳动物中减轻或降低包括异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的发病率。47.在哺乳动物中减轻或降低包括异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的发病率的方法，该方法包括给哺乳动物施用抑制异常细胞生长有效量的根据权利要求1至44任一项的组合。48.在哺乳动物中治疗包括异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的方法，该方法包括给哺乳动物施用抑制异常细胞生长有效量的根据权利要求1至44任一项的组合。49.用于在哺乳动物中抑制肿瘤生长的根据权利要求1至44任一项的组合。50.在哺乳动物中抑制肿瘤生长的方法，该方法包括给哺乳动物施用抑制肿瘤生长有效量的根据权利要求1至44任一项的组合。51.用于抑制肿瘤细胞生长的根据权利要求1至44任一项的组合。52.抑制肿瘤细胞生长的方法，该方法包括使肿瘤细胞与施用于哺乳动物抑制肿瘤细胞生长有效量的根据权利要求1至44任一项的组合接触。53.药物组合物，包含根据权利要求1至46任一项的组合和可药用载体。54.用在药物中的根据权利要求1至44任一项的组合。55.根据权利要求1至44任一项的组合在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗本文所公开的任意一种疾病状态或病症。56.治疗或预防本文所公开的任意一种疾病状态或病症的方法，该方法包括对患者(例如需要其的患者)施用根据权利要求1至44任一项的组合。57.减轻或降低本文所公开的疾病状态或病症的发病率的方法，该方法包括对患者(例如需要其的患者)施用根据权利要求1至44任一项的组合。58.在哺乳动物患者中诊断和治疗癌症的方法，该方法包括(i)筛选患者以确定患者患有的或可能将罹患的癌症是否是对如下治疗敏感的癌症用具有对抗细胞周期蛋白依赖性激酶的活性的化合物和两种或两种以上其它抗癌剂进行的治疗；和(ii)如果表明这些患者的疾病或病症是敏感的，然后对患者施用根据权利要求1至44任一项的组合。59.根据权利要求1至44任一项的组合在制备药物中的用途，所述药物用于在已经被筛选并且已经被确定患有癌症或具有罹患癌症的危险的患者中治疗或预防癌症，所述癌症对用具有对抗细胞周期蛋白依赖性激酶的活性的如权利要求1至44任一项所定义的组合进行的治疗敏感。60.在患者中治疗癌症的方法，该方法包括以在所述癌症的治疗中具有疗效的量和施用方案对所述患者施用根据权利要求1至44任一项的组合。61.在需要其的患者中预防、治疗或控制癌症的方法，所述方法包括对所述患者施用预防或治疗有效量的根据权利要求1至44任一项的组合。62.根据权利要求1至44任一项的组合在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生抗癌作用。63.药包、小盒或患者包，包含根据权利要求1至46任一项的组合。64.用于抗癌治疗的药包、小盒或患者包，包含剂型形式的两种或两种以上其它抗癌剂和也为剂型形式的根据权利要求1至44任一项的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物(例如其中的剂型被一起包装在共同的外包装中)。65.在温血动物如人中治疗癌症的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的两种或两种以上抗癌剂并相继例如在前或在后或同时施用有效量的如权利要求1至44任一项所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物。66.在哺乳动物中组合癌症治疗的方法，其包括施用治疗有效量的如权利要求1至44任一项所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物和治疗有效量的两种或两种以上其它抗癌剂。67.如权利要求1至44任一项所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物，其用于与两种或两种以上其它抗癌剂组合治疗。68.如权利要求1至44任一项所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物，其用于与两种或两种以上其它抗癌剂组合治疗以在哺乳动物中减轻或降低包括异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的发病率。69.如权利要求1至44任一项所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物，其用于与两种或两种以上其它抗癌剂组合治疗以在哺乳动物中抑制肿瘤生长。70.如权利要求1至44任一项所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物，其用于与两种或两种以上其它抗癌剂组合治疗以在需要其的患者中预防、治疗或控制癌症。71.如权利要求1至44任一项所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物，其用于在患有癌症的患者中提高或增强响应率，其中所述患者正在用两种或两种以上其它抗癌剂进行治疗。72.在患有癌症的患者中提高或增强响应率的方法，其中所述患者正在用两种或两种以上其它抗癌剂进行治疗，该方法包括对患者与两种或两种以上其它抗癌剂组合施用如权利要求1至44任一项所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物。73.根据权利要求0至44任一项的组合在制备药物中的用途，所述药物用于本文所定义的任意医药用途。74.用于与如权利要求1至44任一项所定义的式(0)、(10)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物组合治疗的两种或两种以上抗癌剂。75.权利要求74的两种或两种以上抗癌剂，其中组合治疗包括治疗、预防或本文所定义的任意治疗用途。76.两种或两种以上抗癌剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防正在接受用如权利要求1至44任一项所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物治疗的患者。77.如权利要求1至44任一项所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防正在接受用两种或两种以上其它抗癌剂治疗的患者。78.前述权利要求任一项的发明，其中两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自抗代谢化合物、紫杉烷化合物、信号传导抑制剂、喜树碱化合物、长春花生物碱化合物、铂化合物、拓扑异构酶2抑制剂、抗雄激素药、单克隆抗体(例如针对一种或一种以上细胞表面抗原的单克隆抗体)、烷化剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)、环加氧酶-2(COX-2)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、DNA甲基化抑制剂和其它CDK抑制剂。79.权利要求1至77任一项的发明，其中两种或两种以上其它抗癌剂之一选自抗雄激素药、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)、环加氧酶-2(COX-2)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、DNA甲基化抑制剂和其它CDK抑制剂。80.权利要求1至77任一项的发明，其中两种或两种以上其它抗癌剂选自5-FU、甲氨蝶呤、环磷酰胺和多柔比星。81.权利要求1至77任一项的发明，其中两种或两种以上其它抗癌剂是氟达拉滨和rituxamab。82.权利要求1至77任一项的发明，其中两种或两种以上其它抗癌剂独立地选自本文所述的任何抗癌剂。83.前述权利要求任一项的发明，其中如权利要求1至44任一项所定义的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物是4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的甲磺酸盐。84.权利要求83的发明，其中4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的甲磺酸盐是结晶形式。全文摘要本发明提供了式(0)化合物与两种或两种以上其它抗癌剂的组合或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物，其中X是基团R1-A-NR4-或者5-或6-元的碳环或杂环；A是价键、SO2、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氢或任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烃基；Y是价键或长度为1、2或3个碳原子的亚烷基链；R1是氢；具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；或者任选被一个或一个以上取代基取代的C1-8烃基，所述取代基选自卤素(例如氟)、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团，且其中烃基的1或2个碳原子可以任选被选自O、S、NH、SO、SO2的原子或基团代替；R2是氢；卤素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基；R3选自氢和具有3-12个环成员的碳环或杂环基团；且R4是氢或任选被卤素(例如氟)、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烃基。文档编号A61K31/4155GK101146533SQ200680009187公开日2008年3月19日申请日期2006年1月20日优先权日2005年1月21日发明者J·E·柯里,J·F·莱昂斯,M·S·斯夸尔斯,N·T·汤普森,K·M·汤普森,P·G·怀亚特申请人:阿斯泰克斯治疗有限公司