专利名称：激酶抑制剂的合成和用途的制作方法
激酶抑制剂的合成和用途相关申请的交叉引用本申请主张2010年6月30日提交的美国临时申请案第61/359，942号的优先权，在此作为参考文献加以整体引述。
背景技术：
化合物SF-1为一种有效的黏着斑激酶(FAK)抑制剂，在公开号W02008/115，369的PCT申请中公开并要求保护。所述公开的PCT申请中的实施例10提供了化合物SF-1 (其中称为化合物6)的结构与合成。
权利要求
1.合成式(I)的化合物的方法，
2.权利要求1的方法，其中所述羟基溶剂为正丁醇、甲氧基乙醇、或乙氧基乙醇。
3.权利要求1的方法，其中所述羟基溶剂为正丁醇。
4.权利要求1的方法，其中式(II)的化合物的浓度为约0.5M。
5.权利要求1的方法，其中所述温度为约166-118°C。
6.权利要求1的方法，其中所述烃为庚烷。
7.权利要求1的方法，其中所述式(I)的化合物的产率为至少约75%。
8.权利要求1的方法，其中式(I)的化合物的纯度为至少约98%。
9.权利要求1的方法，其中式(I)的化合物为下式的化合物:
10.权利要求1的方法，其中式(II)的化合物为下式的化合物:
11.权利要求1的方法，其中式(III)的化合物为下式的化合物:
12.权利要求1的方法，进一步包括纯化式(I)的化合物，包括: (a)首先，在碱性水溶液和与水不混溶的有机溶剂之间溶解和分配式(I)的化合物，然后在所述与水不混溶的有机溶剂中，分离出式(I)的化合物的游离碱溶液； (b)然后，向所述溶液加入硅胶和任选的无水硫酸镁、和任选的活性炭，然后从所述溶剂中分离出固体物质以提供游离碱的纯化溶液； (c)然后，向纯化的溶液中加入烃，以导致游离碱沉淀；和 (d)然后，收集沉淀的式(I)的化合物的游离碱。
13.权利要求12的方法，其中所述碱性水溶液包括碳酸盐水溶液。
14.权利要求13的方法，其中所述碳酸盐为碳酸钾。
15.权利要求12的方法，其中所述与水不混溶的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、或其任意混合物。
16.权利要求12的方法，其中分离固体物质包括过滤或离心，或二者兼有。
17.权利要求12的方法，其中所述烃为庚烷。
18.权利要求12的方法，其中收集游离碱包括过滤或离心，或二者兼有。
19.权利要求12的方法，其中所述游离碱为下式的化合物
20.权利要求12的方法，其中式(I)的化合物的产率为至少约70%。
21.权利要求12的方法，其中式(I)的化合物的纯度为至少约98%。
22.权利要求12的方法，进一步包括将式(I)的化合物的游离碱转化为其盐酸盐，其通过以下方法，包括: (a)将游离碱的第一种醇溶液和氯化氢的第二种醇溶液接触；然后 (b)加入烃以沉淀式(I)的化合物的盐酸盐；然后 (c)收集式(I)的化合物的盐酸盐。
23.权利要求22的方法，其中第一种醇溶液为乙醇中的溶液。
24.权利要求22的方法，其中第二种醇溶液为异丙醇中的溶液。
25.权利要求22的方法，其中所述烃为庚烷。
26.权利要求22的方法，其中式(I)的化合物的盐酸盐为单盐酸盐。
27.权利要求22的方法，进一步包括，在收集式(I)的化合物的盐酸盐后，再从14-二喝焼中重结晶该化合物。
28.权利要求27的方法，其中式(I)的化合物的盐酸盐纯度至少为99%。
29.权利要求27的方法，其中重结晶的产率为至少约85%。
30.权利要求22的方法，其中式(I)的化合物的盐酸盐产率为至少约70%。
31.权利要求22的方法，其中式(I)的化合物的盐酸盐的纯度为至少约97%。
32.权利要求27的方法，其中下式的化合物获得的总产率为至少约60%，且纯度为至少约99%
33.制备式(II)的化合物的方法
34.权利要求33的方法，其中所述醚溶剂为1，4-二喝烷。
35.权利要求33的方法，进一步包括在加热约2-3天后，回收式(II)的化合物，其包括: (a)过滤醚溶剂；然后 (b)用与水不混溶的溶剂洗涤滤`液，得到经过滤的溶液；然后 (C)用碱性水溶液洗涤经过滤的溶液；然后 (d)将所述溶液的体积减少约90%;然后 (e)加入烃以沉淀式(II)的化合物。
36.权利要求35的方法，其中所述与水不混溶的溶剂为乙酸乙酯。
37.权利要求35的方法，其中所述碱性水溶液为碳酸盐或碳酸氢盐的水溶液。
38.权利要求35的方法，其中所述烃为庚烷。
39.权利要求33的方法，其中式(IV)的化合物为
40.权利要求33的方法，其中式(V)的化合物为XXcf3
41.权利要求33或35的方法，其中式(II)的化合物的纯度为至少约99%。
42.权利要求33或35的方法，其中式(II)的化合物的产率为至少约90%。
43.权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其是由包括权利要求1、12、22或33中任一项的方法的方法制备的。
44.权利要求43所述的化合物，其为下式
45.权利要求43或44的化合物，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
46.权利要求1的式(I)化合物在制备用于治疗炎症或免疫疾病或关节炎的药物中的用途。
47.治疗患者炎症或免疫疾病或关节炎的方法，包括以一定频率和一定持续时间向患者给药有效剂量的权利要求1的式(I)化合物以对患者提供有益效果。
48.权利要求47的方法，其中式(I)的化合物为
全文摘要
本发明提供一类黏着斑激酶(FAK)抑制剂的改良合成方法，其中减少了昂贵的钯基催化剂的使用，并提高了反应产率和产品的纯度。对芳基卤化物和苯胺的偶联的两个关键反应进行了优化，出人意料的发现在所述反应之一中可以完全不使用所述钯基催化剂。本发明也提供了使用所述FAK抑制性化合物治疗炎症、免疫疾病和关节炎的方法。
文档编号A61K31/535GK103168037SQ201180042174
公开日2013年6月19日 申请日期2011年6月28日 优先权日2010年6月30日
发明者Y.雷, C.H.贝伦斯, H-Y.李, C.L.孙 申请人:博尼亚德医药品股份有限公司