专利名称：用于口服给药的酪氨酸激酶抑制剂的药物剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于口服给药的酪氨酸激酶抑制剂的药物剂型，制备该剂型的方法以及治疗增生性疾病的方法。
背景技术：
抑制酪氨酸激酶的化合物可以用于治疗由于蛋白酪氨酸激酶上调或过度表达所导致或加重的疾病。遗憾的是，多种酪氨酸激酶抑制剂的结晶形式在水性液体中或多或少地具有显著的难溶性的特点，这个特点影响了它们的溶出速率和生物利用度。
药物成分的口服剂型的有效性的评价方法是观测该剂型口服给药后的生物利用度。当口服给药时，多种因素会影响药物的生物利用度。这些因素包括水中的溶解度、药物在整个胃肠道中的吸收、剂量强度以及首过效应等。水溶性是这些因素中最重要的因素之ο
出于多种原因，例如患者的依从性和掩盖味道，固体剂型通常优于液体剂型。然而，在大多数情况下，药物的口服固体剂型较药物的口服溶液具有更低的生物利用度。
人们一直在努力通过形成药物的固体溶液以提高固体剂型的生物利用度。固体溶液为较好的物理体系，因为当与液体介质例如胃液接触时，其中的成分很容易形成液体溶液。溶出的容易可能至少部分归因于以下原因成分自固体溶液中的溶出所需要的能量低于成分自结晶或微晶固相中溶出所需要的能量。然而，药物在胃肠道水性液体中自固体溶液中的释放仍然保持水溶性，这一点是非常重要的，否则，药物在胃肠道中可能会沉淀，导致生物利用度降低。
WO 01/00175公开了机械稳定的药物剂型，它们是活性成分在辅料成分基质中的固体溶液。该基质含有N-乙烯吡咯烷酮的均聚物或共聚物以及液体或半固体的表面活性剂。
WO 00/57854公开了口服给药的机械稳定的药物剂型，它们含有至少一种活性化合物、至少一种具有热塑性并且形成基质的辅料以及重量比高于10%至至多40%的表面活性剂，该表面活性剂的HLB在2-18之间，该剂型在20°C为液体，或者其滴点(drop point) 在20-50°C之间。
US 2005/0208082公开了增溶的组合物，它包含维生素E TPGS和亚油酸的混合物。该增溶的组合物可以用于将亲脂物分散到水相中。该亲脂物可以是治疗有效的亲脂物， 例如亲脂性维生素、辅酶Q10、类胡萝卜素、α-硫辛酸、必需脂肪酸。
US 2005/0236236公开了用于疏水性药物(特别是甾体类)给药的药用组合物。该药用组合物包含疏水性药物、维生素E物质以及表面活性剂。该文献声称在疏水性药物和维生素E物质之间产生了协同作用。
仍然需要继续研发酪氨酸激酶抑制剂的改良的口服固体剂型。 发明内容
本发明涉及药物剂型，该剂型包含至少一种酪氨酸激酶抑制剂、至少一种可药用聚合物和至少一种可药用增溶剂的固体分散产物。
在本发明的剂型中，活性成分以固体分散体的形式存在，或者优选以固体溶液的形式存在。术语“固体分散体”是指固体状态(相对于液体或气体状态而言)的一种体系， 它包含至少两种成分，其中一种成分均勻分散在另一种或多种成分中。例如，活性成分或活性成分的组合分散在由可药用聚合物和可药用增溶剂组成的基质中。术语“固体分散体” 包含一相分散在另一相的小粒子(通常粒径小于Iym)体系。当所述成分的分散体是这样一种状态，即该体系为化学和物理均一或均勻体系或者由一相组成(如热力学中所定义) 时，那么该固体分散体可以被称为“固体溶液”或“玻璃溶液”。玻璃溶液为均勻的玻璃状体系，其中溶质溶解在玻璃状溶剂中。玻璃溶液和固体溶液为优选的物理体系。这些体系不含有任何显著量的结晶或微晶状态的活性成分，这可以通过热分析(DSC)或χ-射线衍射分析(WAXS)证实。
本发明剂型的特征在于极佳的稳定性，特别是能够很好地阻止活性成分的重结晶或降解。
本发明剂型具有特征如下的释放和吸收行为高AUC(0_48小时内血浆浓度-时间曲线下的面积)、高cmax(最大血浆浓度)和低Tmax(达到最大血浆浓度的时间)。
术语“AUC”是指“曲线下的面积”，以其正常定义使用，即血浆浓度-时间曲线下的面积。"AUCch48"和"AUCchoo"分别是指0-48小时内或者0小时至无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积。
在优选的实施方案中，本发明提供了其中所述酪氨酸激酶抑制剂为N44-(3_氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N，-(2-氟-5-甲基苯基)脲(ABT 869)(或其水合物、溶剂化物、N-氧化物或可药用酸或碱的加成盐)的剂型。在某些实施方案中，当给药于人类患者时，单剂量给药后该剂型产生的血浆模型的特征在于ABT 869的Cmax为约0. 015 μ g/mL/mg 至约 0. 027 μ g/mL/mg，特别是约 0. 023 士0. 004 μ g/mL/mg (平均士 SD)。
在某些实施方案中，当给药于人类患者时，单剂量给药后该剂型产生的血浆模型的特征在于ABT 869的Tmax为1至约3小时，特别是约2. 8士0. 6小时。
在特定的实施方案中，当给药于人类患者时，单剂量给药后该剂型产生的血浆模型的特征在于每 mg 的 ABT 869 的 AUCch48 为约 0. 23 μ g * hr/mL/mg 至约 0. 56 μ g * hr/ mL/mg，特别是约 0. 40 士0. 10 μ g .h/mL/mg，或者每 mg 的 ABT 869 的 AUCchoo为约 0. 27 μ g * hr/mL/mg 至约 0. 81 μ g * hr/mL/mg，特另Ij是约 0. 55 + 0. 17 μ g · h/mL/mg。
根据0、1、3、4、6、8、M和48小时的血样，血浆浓度模型可以在一组至少10名禁食情况下的健康人类中适当地建立。“禁食情况下”是指在给药前和给药后患者除了水和同时服用的药物外不摄入食物或饮料。一旦浓度-时间点测定后，血浆浓度模型可以根据例如计算机程序计算，或者根据梯形法计算。单次给于人类IOmg ABT 869被认为可以在本文中用于适当地测定AUC值。
该剂型的优选的特征在于当该剂型与水性液体接触时，其释放微粒的性能，所述微粒的平均粒径小于约lOOOnm，优选小于约800nm，特别是小于约500nm，特别优选小于约 200nm。该微粒含有被增溶的酪氨酸激酶抑制剂，优选该抑制剂基本上为非结晶状态。当该剂型口服给药时，水性液体即为胃液。当进行体外实验时，水性液体可以适当地为体积为 900ml的IN盐酸(USP装置II)。
与水性液体接触时形成的分散物也可以用作例如口服液体剂型或者胃肠外注射剂。
通常，固体分散产物含有
约0. 5-40%重量比(优选约1-25%重量比)的所述至少一种酪氨酸激酶抑制剂，
约40-97. 5%重量比(优选约50_94%重量比)的所述至少一种可药用聚合物，
约2-20%重量比(优选约5-20%重量比)的所述至少一种增溶剂，和
约0-15%重量比(优选约0-10%重量比)的添加剂。
当本发明剂型全部由固体分散产物组成时，通常采用添加剂和辅助剂将固体分散产物制成剂型。一般而言，该剂型含有占该固体剂型总重量的至少10%重量比(优选至少 40%重量比，最优选至少45%重量比)的固体分散产物。
通常，单一本发明剂型含有相当于约0. Img至约IOOmg (优选约1. Omg至约50mg， 特别是2. 5mg-25mg)的所述至少一种酪氨酸激酶抑制剂。
本发明剂型含有酪氨酸激酶抑制剂或两种或多种酪氨酸激酶抑制剂的组合。该剂型可以含有一或多种酪氨酸激酶抑制剂的组合以及至少一种其它活性成分。可以有效地采用各种酪氨酸激酶抑制剂。
优选的酪氨酸激酶抑制剂为ABT 869 [N- [4_ (3_氨基-IH-吲唑_4_基)苯基]-N，-(2-氟-5-甲基苯基)脲]，其制备方法描述于WO 04/113304。ABT 869的分子结构描绘如下
权利要求
1.药物剂型，该药物剂型包含至少一种酪氨酸激酶抑制剂、至少一种可药用聚合物和至少一种可药用增溶剂的固体分散产物。
2.权利要求1的剂型，当与水性液体接触时，所述剂型释放平均粒径小于约IOOOnm的粒子，所述粒子含有被增溶的酪氨酸激酶抑制剂。
3.权利要求1的剂型，其中所述可药用增溶剂选自多元醇脂肪酸酯类、聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯类、聚烷氧基化的脂肪醇醚类、生育酚化合物或它们两种或多种的混合物。
4.权利要求1的剂型，其中所述可药用增溶剂的HLB值的范围为3.5-13。
5.权利要求1的剂型，该剂型含有两种或多种可药用增溶剂的组合。
6.权利要求5的剂型，其中所述可药用增溶剂的组合的平均HLB值范围为4.5-12。
7.权利要求5的剂型，其中所述可药用增溶剂的组合含有⑴至少一种HLB值范围为 8-15的增溶剂，和(ii)至少一种HLB值范围为3-6的增溶剂.
8.权利要求7的剂型，其中所述可药用增溶剂的组合含有⑴至少一种含有聚烷二醇部分的生育酚化合物，和(ii)至少一种烷二醇脂肪酸单酯或烷二醇脂肪酸单酯和二酯的混合物。
9.权利要求8的剂型，其中所述生育酚化合物为α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
10.权利要求8的剂型，其中所述烷二醇脂肪酸单酯为丙二醇单月桂酸酯。
11.权利要求8的剂型，其中生育酚化合物与烷二醇脂肪酸酯的重量比在9:1-1:9 范围内。
12.权利要求1的固体剂型，其中所述可药用聚合物为N-乙烯吡咯烷酮的均聚物或共聚物。
13.权利要求1的固体剂型，其中所述可药用聚合物为N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
14.权利要求1的剂型，其中所述酪氨酸激酶抑制剂选自索拉非尼、达沙替尼、拉帕替尼、伊马替尼、莫替沙尼、凡德他尼、MP-412、来他替尼、 XL647、XL999、坦度替尼、PKC412、尼罗替尼、AEE788、0SI-930、0SI-817、舒尼替尼马来酸盐、 阿西替尼，N-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N，-(2-氟-5-甲基苯基)脲(ABT 869)、N-(4-(4-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-N' -(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲或它们的盐或水合物或溶剂化物，或它们的组合。
15.权利要求1的剂型，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为水难溶性的。
16.权利要求1的剂型，其中所述酪氨酸激酶抑制剂在其分子结构中含有至少一个脲部分。
17.权利要求1的固体剂型，该剂型含有至少一种添加剂，该添加剂选自流动调节剂、 崩解剂、膨松剂和润滑剂。
18.权利要求1的剂型，其中所述固体分散产物含有重量比为约0.5-40%的所述至少一种酪氨酸激酶抑制剂、重量比为40-97. 5%的所述至少一种可药用聚合物、重量比为 2-20%的所述至少一种增溶剂和重量比为0-15%的添加剂。
19.权利要求1的剂型，其中所述固体分散产物为经熔融处理的固化的混合物。
20.权利要求1的剂型，其中所述固体分散产物如下获得将至少一种酪氨酸激酶抑制剂、至少一种可药用聚合物和至少一种可药用增溶剂溶于常规溶剂或溶剂组合物中，然后将溶液蒸发。
21.权利要求1的剂型，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为N44-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N’ -(2-氟-5-甲基苯基)脲(ABT 869)，当给药于人类患者时，单剂量给药后该剂型产生的血浆模型的特征在于ABT 869的Cmax为约0. 015 μ g/mL/mg至约 0.027 μ g/mL/mgο
22.权利要求1的剂型，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为N44-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N’-(2-氟-5-甲基苯基)-脲(ABT 869)，当给药于人类患者时，单剂量给药后该剂型产生的血浆模型的特征在于ABT 869的Tmax为1至约3小时。
23.权利要求1的剂型，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为N44-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N’-(2-氟-5-甲基苯基)-脲(ABT 869)，当给药于人类患者时，单剂量给药后该剂型产生的血浆模型的特征在于每mg的ABT 869的AUCch48为约0. 23 μ g * hr/ mL/mg 至约 0. 56 μ g * hr/mL/mg。
24.权利要求1的剂型，其中所述酪氨酸激酶抑制剂为N44-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N’-(2-氟-5-甲基苯基)-脲(ABT 869)，当给药于人类患者时，单剂量给药后该剂型产生的血浆模型的特征在于每mg的ABT 869的AUCchoo为约0. 27 μ g * hr/ mL/mg 至约 0. 81 μ g * hr/mL/mg。
25.治疗增生性疾病的方法，该方法包括给于需要的患者权利要求1的剂型。
26.权利要求25的方法，其中所述增生性疾病选自肿瘤或癌症。
27.权利要求25的方法，其中所述增生性疾病选自神经纤维瘤病、结节性硬化、血管瘤和淋巴管生成、子宫颈癌、肛门癌、口癌、眼癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳癌、子宫癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肾癌、脑癌、中枢神经系统癌、头颈癌、喉癌、皮肤黑素瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、尤文氏肉瘤、卡波氏肉瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、 Wilms肿瘤、成神经细胞瘤、口咽癌、食道癌、喉癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、心肌肥大、老年性黄斑变性和糖尿病性视网膜病。
28.制备权利要求1的固体制剂的方法，该方法包括a)将所述至少一种酪氨酸激酶抑制剂、所述至少一种可药用聚合物和所述所述至少一种增溶剂制备为均勻的熔融物，和b)将所述熔融物固化以获得固体分散产物。
29.权利要求观的方法，该方法还包括将所述固体分散产物研磨，然后将所述固体分散产物压制成片剂。
30.权利要求观的方法，该方法还包括将所述固体分散产物研磨，然后将所述固体分散产物填充到胶囊壳中。
31.权利要求观的方法，其中在使熔融物固化前将其制成薄膜或泡沫物形状。
全文摘要
本发明涉及用于口服给药的酪氨酸激酶抑制剂的药物剂型，具体而言，本发明公开药物剂型，该药物剂型包含至少一种酪氨酸激酶抑制剂、至少一种可药用聚合物和至少一种可药用增溶剂的固体分散产物。
文档编号A61P35/00GK102512680SQ20121000756
公开日2012年6月27日 申请日期2007年11月8日 优先权日2006年11月9日
发明者B·利佩尔德, C·内亨, J·罗森波格, M·克诺布洛赫 申请人:阿伯特有限及两合公司