喹啉类衍生物及其治疗用途
【专利摘要】本发明涉及一类芳氧基喹啉类衍生物，该化合物为式（I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，R、R：；、m、n、s、1、Ar的定义详见说明书。此外，本发明还公开了以该化合物或其盐类为活性成分的药物，主要用于治疗蛋白酪氨酸激酶受体尤其是与c-Met，VEGFR等有关的疾病。
【专利说明】喹啉类衍生物及其治疗用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类喹啉类衍生物，该化合物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成 分的药物，主要用于治疗蛋白酪氨酸激酶受体尤其是与c-Met，VEGF等有关的疾病。
【背景技术】
[0002] 蛋白激酶代表了一大家族在对细胞功能过程的调控中起关键作用的蛋白质。蛋白 激酶由于突变或重排，可引起信号转到过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和 生物学行为异常，因而可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸 激酶，其中蛋白酪氨酸激酶在肿瘤细胞的信号传导通路中占有十分重要的地位，将细胞外 的信号传递到细胞内并加以放大，调节者肿瘤细胞增殖、分化、凋亡等一系列生理过程，是 细胞信号转导机制的中心。研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪 氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。
[0003] c-Met激酶是肝细胞生长因子受体，是酪氨酸激酶受体家族成员之一。c-Met激 酶广泛存在于上皮组织中，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要的作用。最近研究表明， c-Met激酶在肺癌、结肠癌、肝癌、直肠癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺 癌、前列腺癌等肿瘤组织中呈现异常的高表达、突变或活性改变。c-Met激酶能够促进肿瘤 细胞的增殖，调节肿瘤细胞的迁移，增强肿瘤细胞的侵袭能力并引发肿瘤新生血管的生成。 目前c-Met激酶已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点。
[0004] 绝大多数恶性肿瘤的致死性是原发性肿瘤局部侵袭并转移至其它组织的结果。 c-Met是导致肿瘤形成及转移的许多通路的交叉点，在原发性肿瘤的形成和发转移中起着 重要的作用，以c-Met为靶标课相对容易的实现对许多通路的同时干扰，因而c-Met是抗肿 瘤转移治疗的一个极有希望的靶点，已成为抗肿瘤药物研究的热点之一。
[0005] 肝细胞生长因子（HGF)又称分散因子是酪氨酸激酶受体c-Met的配体。并且作为 一种可以诱导上皮细胞分散的成纤维细胞衍生因子，对许多上皮细胞均具有促有丝分裂、 诱导形态发生的作用。此外，HGF能刺激血管内皮生长因子，还可上调与细胞外基质蛋白水 解相关的分子及其受体的表达。为了产生生物效应，HGF必须与其受体c-Met即受体酪氨 酸激酶相结合。HGF的特异性膜受体是原癌基因 c-Met的表达产物，其基因定位于染色体 7q31，大小级IlOKb含21个外显子。其启动域包含许多的调控序列，包括API、AP2、NF2JB 和SPl等。
[0006] HGF/c-Met信号通路在肿瘤的发生发展中具有重要的作用。HGF与c-Met受体蛋 白特异性结合后，诱导c-Met受体蛋白发生构象改变，激活受体胞内蛋白激酶结构域中的 酪氨酸蛋白激酶（PTK)，这是HGF/c-Met信号转导通路的首要环节。在大部分肿瘤细胞中 c-Met靠近胞内区的4磷酸化位点的酪氨酸残基发生自身磷酸化，接着通过一系列的磷酸 化反应活化磷脂酶（PLC γ )，磷酸肌醇3激酶（PI3K)，Ras蛋白，Src蛋白，接头蛋白Gabl和 生长因子受体结合蛋白2(Grb2)等蛋白的酪氨酸磷酸化。经瀑布式的磷酸化反应，将信号 逐级放大，最终转入细胞核内的转录机制，从而调节肿瘤细胞的增值、迁移和侵袭能力。
[0007] 本发明所涉及的芳氧基喹啉类衍生物是具有选择性的酪氨酸蛋白激酶抑制剂，它 们的主要作用是通过抑制酪氨酸蛋白激酶活性而发挥其抗癌作用。这类化合物所抑制的主 要酪氨酸蛋白激酶有C-met、Abl、P38 β、TOGF-R等。当然，也不排除这类化合物抑制其它 与疾病相关的蛋白激酶的可能性。
[0008] 发明公开
[0009] 本发明的目的是提供喹啉类衍生物及其盐类或它们的溶剂化物。
[0010] 本发明所提供的喹啉类衍生物，具有式（I)结构，
[0011]
【权利要求】
1. 式⑴结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化合物 其中：R为：
R1为C1-C4烷基； 为齒素、C1-C3的烧基或取代烧氧基； R3为氢、C1-C3烷基； R4为C1-C3烧基、C1-C3-烧氧基； R5为C1-C3烷基、芳基-C1-C3烷基、芳基、杂芳基，这些基团可被C 1-C3烷基、C1-C3烷氧 基、卤素任意取代； 环H为5-10元环状基团、5-10元杂环基团、5-10元杂芳环基团；
R6、R7分别独立地选自氢、C1-C4烧基,并可被C 1-C4烧氧基,5-10元杂环或3-10元碳环 基任意取代； R8为C1-C4烷基，可被5-10元杂环或3-10元碳环基任意取代； m 为 0，1，2 或 3 ; η为1，2或3 ; s 为 0，1，2 或 3 ; G为3-10元含N杂环，并可被任意取代； H为5-10元环、5-10元杂环、5-10元杂芳环5-10元芳环。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有如下结构：
或药学上接受的盐或溶剂合物 其中R为以下结构：
R2、R6、R7、S如权利要求1所定义； R9为齒素、C1-C3的烧基或取代烧氧基； s 为 0，1，2 或 3。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有如下结构：
I 或药学上接受的盐或溶剂合物 其中：R为下列结构：
R2、R4、R5、R6、R7、s如权利要求1所定义。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有如下结构： N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基）-2-氧代乙基）哌啶-4-基）甲氧基） 喹啉-4-基）氧基）苯基）-2-(4-氟苯基）-3-氧代-2, 3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基）-2-氧代乙基）哌啶-4-基）甲氧基） 喹啉-4-基）氧基）苯基）-2-(3-氟苯基）-3-氧代-2, 3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； N- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- ((1- (2-(甲氨基）-2-氧代乙基）哌啶-4-基）甲氧基） 喹啉-4-基）氧基）苯基）-2-(2-氟苯基）-3-氧代-2, 3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 2_ (4-氟苯基）-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-甲氨基）-2-氧代乙基）哌啶-4-基） 甲氧基）喹啉-4-基）氧基）苯基）-3-氧代-2, 3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 2-(3-氟苯基）-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-甲氨基）-2-氧代乙基）哌啶-4-基） 甲氧基）喹啉-4-基）氧基）苯基）-3-氧代-2, 3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； 2-(2-氟苯基）-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-甲氨基）-2-氧代乙基）哌啶-4-基） 甲氧基）喹啉-4-基）氧基）苯基）-3-氧代-2, 3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基）哌啶-4-基）甲氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基） 氧基）苯基）-2-(4-氟苯基）-3-氧代-2, 3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基）哌啶-4-基）甲氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基） 氧基）苯基）-2- (3-氟苯基）-3-氧代-2, 3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基）哌啶-4-基）甲氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基） 氧基）苯基）-2- (2-氟苯基）-3-氧代-2, 3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基）哌啶-4-基）甲氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基） 氧基）-3-氟苯基）-2- (4-氟苯基）-3-氧代-2, 3-二氢哒嗪-4-甲酰胺； N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基）哌啶-4-基）甲氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基） 氧基）-3-氟苯基）-2-(3-氟苯基）-3-氧代-2, 3-二氢咕嗪-4-甲酰胺； N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基）哌啶-4-基）甲氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基） 氧基）-3-氟苯基）-2-(2-氟苯基）-3-氧代-2, 3-二氢咕嗪-4-甲酰胺； N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基）-2-氧代乙基）哌啶-4-基）甲氧基） 喹啉-4-基）氧基）苯基）-1-(4-氟苯基）-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基）-2-氧代乙基）哌啶-4-基）甲氧基） 喹啉-4-基）氧基）苯基）-1-(3-氟苯基）-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基）-2-氧代乙基）哌啶-4-基）甲氧基） 喹啉-4-基）氧基）苯基）-1-(2-氟苯基）-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 1-(4-氟苯基）-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基）-2-氧代乙基）哌啶-4-基） 甲氧基）喹啉-4-基）氧基）苯基）-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 1-(3-氟苯基）-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基）-2-氧代乙基）哌啶-4-基） 甲氧基）喹啉-4-基）氧基）苯基）-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 1-(2-氟苯基）-N-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-(甲氨基）-2-氧代乙基）哌啶-4-基） 甲氧基）喹啉-4-基）氧基）苯基）-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基）哌啶-4-基）甲氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基） 氧基）苯基）-1-(4-氟苯基）-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基）哌啶-4-基）甲氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基） 氧基）苯基）_1_ (3_氟苯基）_2_氧代_1，2_二氢批陡-3-甲酰胺； N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基）哌啶-4-基）甲氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基） 氧基）苯基）_1_ (2-氟苯基）-2_氧代-1，2-二氢批陡-3-甲醜胺； N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基）哌啶-4-基）甲氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基） 氧基）-3-氟苯基）-1-(4-氟苯基）-2-氧代-1，2-二氢批陡-3-甲酰胺； N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基）哌啶-4-基）甲氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基） 氧基）-3_氟苯基）-1-(3-氟苯基）_2_氧代_1，2_二氢批陡-3-甲酰胺； N-(4-((7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基）哌啶-4-基）甲氧基）-6-甲氧基喹啉-4-基） 氧基）-3-氟苯基）-1-(2-氟苯基）-2-氧代-1，2-二氢批陡-3-甲酰胺； 或药学上接受的盐或溶剂合物。
5. -种药物组合物，含有1个或多个权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其 药学上可接受的盐以及可药用载体。
6.权利要求1-4项中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗 人或动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌的药物中的应用。
【文档编号】A61K31/4709GK104211686SQ201310214408
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年6月3日 优先权日:2013年6月3日
【发明者】陈从喜 申请人:天津隆博基因药物科技有限公司