专利名称：杂环激酶抑制剂:使用方法与合成的制作方法
相关申请的交叉引用本申请要求2003年3月10日申请的美国临时申请系列号60/453,457、2003年4月7日申请的美国临时申请系列号60/460,910、2003年4月15日申请的美国临时申请系列号60/463,025和2003年9月12日申请的美国临时申请系列号60/502,710的优先权，上述各申请通过引用整体结合到本文中。
背景技术：
激酶是具有催化磷酰基转移作用的酶类。蛋白激酶参与控制对胞外介体和环境变化作出响应的细胞活化、生长和分化的信号传导活动。一般来说，激酶可分为几类；优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的激酶通常称为丝氨酸/苏氨酸激酶，优先磷酸化酪氨酸残基的激酶通常称为酪氨酸激酶[S.K.Hanks和T.Hunter，FASEB J.，1995，9，576-596]。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体如EGFR(S.Iwashita和M.Kobayashi，Cellular Signaling，1992，4，123-132)以及胞质非受体激酶如Lck、ZAP-70和Syk激酶(C.Chan等，Ann.Rev.Immun.，1994，12，555-592)。
许多由于细胞功能紊乱而导致的疾病都涉及不适当的高蛋白激酶活性。其直接或间接发生原因可能是例如由于激酶的正确控制机制失效(例如与酶的突变、过量表达或不适当激活有关)；或由于同样参与激酶上游或下游的信号转导的细胞因子或生长因子过量生成或生成不足。在所有这些情况中，对激酶的选择性抑制可能会产生有益的效果。
T细胞在移植物排斥、自身免疫病和炎症反应的引发中起到重要的作用，因此是对这些病征进行药物干预的主要靶标。T细胞的激活是导致细胞生长和分化的复杂过程。T细胞受体在成熟的外周T细胞上的接合引发多种胞内信号，后者导致细胞增殖和获得复杂的功能。已研究了将受体结合与这些胞内事件偶联的生化机理(J.E.M.，VanLeeuwen和L.E.Samelson，Current Opin.Immun.1999，11，242-248)。酪氨酸激酶的Syk家族(包括Syk和ZAP-70)在受体信号转导的引发和放大中发挥一定的作用(D.H.Chu等，Immunol.Rev.1998，165，167-180)。ZAP-70只在T细胞和NK细胞中表达。Syk在B细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞和血小板中均有发现，其参与B细胞受体和Fc受体信号转导。因此，ZAP-70和Syk激酶抑制剂对治疗由于T细胞、NK细胞、B细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞和血小板的激活和分化而导致的疾病具有潜在的疗效。
发明概述本发明涉及新型化合物和包含这些化合物的组合物，以及使用和制备化合物的方法。所述化合物是杂环化合物，可用于治疗用途，包括调节患者(例如哺乳动物、人、狗、猫、马)中的疾病或疾病症状。所述化合物可单独制备，或以组合的方式制备以得到在结构和立体化学上多种多样的化合物文库。所述化合物通过其与ZAP-70和Syk的结合，可用作这些受体的抑制剂。
一方面，本发明涉及式(I)化合物 式(I)其中；A形成苯环、吡啶环、嘧啶环、噻吩环、吡咯环、咪唑环、吡唑环、噻唑环或噁唑环；X是O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)、C(O)NR5或烷基；RX是H、环烷基、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、炔基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、R5O-烷基、(R5)3Si、酰基，其中RX任选被1-4个R4取代；每个R2独立是H、NR52、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基、卤素、乙酰基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、羟基、烷氧基、芳氧基或杂芳氧基，它们各自任选被1-4个R7取代；其中当X-RX是Me且Q是被杂环基取代的NH芳基时，R2不是Me；且其中当X-RX是芳基烯基时，R2不是乙酰基；n是0-3；每个R3独立是H、烷基、R5O-烷基或芳烷基；每个R4独立是卤素、OH、CF3、C(O)R5、NR32、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5或SiR53；或者烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、R5O-烷基、环烷基、芳基、烷硫基、卤代烷氧基、杂芳基或芳烷基，它们各自任选被1-4个R6取代；每个R5独立是H或烷基；每个R6独立是卤素、OH、CF3、烷基、烷氧基、N(R5)-烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基；每个R7独立是卤素、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR52、C(O)NR52、OH、R5O-烷基、烷基、烷基磺酰基、杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-4个R8取代；每个R8独立是OR5或烷基；Q是H、卤素、C(O)R5、C(O)R9、C(S)R5、C(S)R9、C(O)NR52、C(O)NR5R9、S(O)R5、S(O)R9、S(O)NR52、S(O)NR5R9、SO2R5、SO2R9、SO2NR52、SO2NR5R9、NR52、NR5R9、R9S-烷基、烷基或杂环基，其中每个烷基或杂环基任选被1-4个R10取代；每个R9独立是芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，它们各自任选被1-4个R10取代；每个R10独立是烷基、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R52N-烷基、NR5R11-烷基、R5O-烷基、R11、杂芳基、杂环基或杂环基烷基，它们各自任选被烷基或OR5取代；每个R11独立是芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。
在某些情况中，A形成苯环。
另一方面，本发明涉及式(II)化合物 式(II)其中；X是O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)、C(O)NR5或烷基；RX是H、环烷基、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、炔基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、R5O-烷基、(R5)3Si、酰基，其中RX任选被1-4个R4取代；每个R2独立是H、NR52、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基、卤素、乙酰基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、羟基、烷氧基、芳氧基或杂芳氧基，它们各自任选被1-4个R7取代；每个R2′独立是H、卤素、NH2、烷基、OH、C(O)Me、芳基、杂芳基；每个R3独立是H、烷基、R5O-烷基或芳烷基；每个R4独立是卤素、OH、CF3、C(O)R5、NR32、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5或SiR53；或者烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、R5O-烷基、环烷基、芳基、烷硫基、卤代烷氧基、杂芳基或芳烷基，它们各自任选被1-4个R6取代；
每个R5独立是H或烷基；每个R6独立是卤素、OH、CF3、烷基、烷氧基、N(R5)-烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基；每个R7独立是卤素、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR52、C(O)NR52、OH、R5O-烷基、烷基、烷基磺酰基、杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-4个R8取代；每个R8独立是OR5或烷基；Het是任选被1-4个R10取代的杂环基；每个R10独立是烷基、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R52N-烷基、NR5R11-烷基、R5O-烷基、R11、杂芳基、杂环基或杂环基烷基，它们各自任选被烷基或OR5取代；每个R11独立是芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。
在某些情况中，Het通过环氮原子连接。
在某些情况中，R2′是H。
在某些情况中，Het通过环氮原子连接；X是NR3或烷基；RX是环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基，其中RX任选被1-4个R4取代；R2′是H。
在某些情况中，Het是 或 在其他情况中，Het是
另一方面，本发明涉及式(III)化合物 式(III)其中，X是O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)、C(O)NR5或烷基；RX是H、环烷基、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、炔基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、R5O-烷基、(R5)3Si、酰基，其中RX任选被1-4个R4取代；每个R2独立是H、NR52、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基、卤素、乙酰基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、羟基、烷氧基、芳氧基或杂芳氧基，它们各自任选被1-4个R7取代；其中当X-RX是Me且R12是被杂环基取代的芳基时，R2不是Me；
每个R2′独立是H、卤素、NH2、烷基、OH、C(O)Me、芳基、杂芳基；每个R3独立是H、烷基、R5O-烷基或芳烷基；每个R4独立是卤素、OH、CF3、C(O)R5、NR32、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5或SiR53；或者烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、R5O-烷基、环烷基、芳基、烷硫基、卤代烷氧基、杂芳基或芳烷基，它们各自任选被1-4个R6取代；每个R5独立是H或烷基；每个R6独立是卤素、OH、CF3、烷基、烷氧基、N(R5)-烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基；每个R7独立是卤素、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR52、C(O)NR52、OH、R5O-烷基、烷基、烷基磺酰基、杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-4个R8取代；每个R8独立是OR5或烷基；每个R12独立是任选被1-4个R13取代的芳基或杂芳基；每个R13独立是任选被烷基或OR5取代的杂环基。
在某些情况中，R2′是H。
在某些情况中，R12是
或 另一方面，本发明涉及式(IV)化合物 式(IV)其中，X是O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)、C(O)NR5或烷基；RX是H、环烷基、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、炔基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、R5O-烷基、(R5)3Si、酰基，其中RX任选被1-4个R4取代；每个R2独立是H、NR52、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基、卤素、乙酰基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、羟基、烷氧基、芳氧基或杂芳氧基，它们各自任选被1-4个R7取代；其中当X-RX是Me且Q是被杂环基取代的NH芳基时，R2不是Me；且其中当X-RX是芳基烯基时，R2不是乙酰基；每个R3独立是H、烷基、R5O-烷基或芳烷基；每个R4独立是卤素、OH、CF3、C(O)R5、NR32、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5或SiR53；或者烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、R5O-烷基、环烷基、芳基、烷硫基、卤代烷氧基、杂芳基或芳烷基，它们各自任选被1-4个R6取代；每个R5独立是H或烷基；每个R6独立是卤素、OH、CF3、烷基、烷氧基、N(R5)-烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基；每个R7独立是卤素、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR52、C(O)NR52、OH、R5O-烷基、烷基、烷基磺酰基、杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-4个R8取代；每个R8独立是OR5或烷基；Q是H、卤素、C(O)R5、C(O)R9、C(S)R5、C(S)R9、C(O)NR52、C(O)NR5R9、S(O)R5、S(O)R9、S(O)NR52、S(O)NR5R9、SO2R5、SO2R9、SO2NR52、SO2NR5R9、NR52、NR5R9、R9S-烷基、烷基或杂环基，其中每个烷基或杂环基任选被1-4个R10取代；每个R9独立是芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，它们各自任选被1-4个R10取代；每个R10独立是烷基、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R52N-烷基、NR5R11-烷基、R5O-烷基、R11、杂芳基、杂环基或杂环基烷基，它们各自任选被烷基或OR5取代；每个R11独立是芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基；R14是卤素、NH2、烷基、OH、C(O)Me、芳基、杂芳基或C(O)NHR5。
又一方面，本发明涉及式(V)化合物 式(V)其中；A形成苯环、吡啶环、嘧啶环、噻吩环、吡咯环、咪唑环、吡唑环、噻唑环或噁唑环；RY是H、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、炔基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基或杂芳基炔基，其中RY任选被1-4个R4取代；每个R2独立是H、NR52、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基、卤素、乙酰基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、羟基、烷氧基、芳氧基或杂芳氧基，它们各自任选被1-4个R7取代；其中当RY是卤素、被卤素取代的吲哚、苯基或被卤素取代的苯基时，R2不是Me；其中当RY是被卤素取代的苯基时，R2不是异丙基；其中当RY是被卤素取代的吲哚时，R2不是被杂环基取代的炔基；其中当RY是H时，R2不是苯基，其中当RY是被卤素取代的吲哚或被卤素取代的苯基时，R2不是卤素；且其中当RY是苯基或取代苯基时，R2不是乙酰基；n是0-3；每个R3独立是H、烷基、R5O-烷基或芳烷基；每个R4独立是卤素、OH、CF3、C(O)R5、NR32、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5或SiR53；或者烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、R5O-烷基、环烷基、芳基、烷硫基、卤代烷氧基、杂芳基或芳烷基，它们各自任选被1-4个R6取代；每个R5独立是H或烷基；每个R6独立是卤素、OH、CF3、烷基、烷氧基、N(R5)-烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基；每个R7独立是卤素、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR52、C(O)NR52、OH、R5O-烷基、烷基、烷基磺酰基、杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-4个R8取代；每个R8独立是OR5或烷基；Q是H、卤素、C(O)R5、C(O)R9、C(S)R5、C(S)R9、C(O)NR52、C(O)NR5R9、S(O)R5、S(O)R9、S(O)NR52、S(O)NR5R9、SO2R5、SO2R9、SO2NR52、SO2NR5R9、NR52、NR5R9、R9S-烷基、烷基或杂环基，其中每个烷基或杂环基任选被1-4个R10取代；每个R9独立是芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，它们各自任选被1-4个R10取代；每个R10独立是烷基、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R52N-烷基、NR5R11-烷基、R5O-烷基、R11、杂芳基、杂环基或杂环基烷基，它们各自任选被烷基或OR5取代；每个R11独立是芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。
在某些情况中，A形成苯环。
一方面，本发明涉及式(VI)化合物 式(VI)其中，RY是H、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、炔基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基或杂芳基炔基，其中RY任选被1-4个R4取代；每个R2独立是H、NR52、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基、卤素、乙酰基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、羟基、烷氧基、芳氧基或杂芳氧基，它们各自任选被1-4个R7取代；其中当RY是卤素、被卤素取代的吲哚、苯基或被卤素取代的苯基时，R2不是Me；其中当RY是被卤素取代的苯基时，R2不是异丙基；每个R2′独立是H、卤素、NH2、烷基、OH、C(O)Me、芳基、杂芳基；每个R3独立是H、烷基、R5O-烷基或芳烷基；每个R4独立是卤素、OH、CF3、C(O)R5、NR32、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5或SiR53；或者烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、R5O-烷基、环烷基、芳基、烷硫基、卤代烷氧基、杂芳基或芳烷基，它们各自任选被1-4个R6取代；每个R5独立是H或烷基；每个R6独立是卤素、OH、CF3、烷基、烷氧基、N(R5)-烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基；每个R7独立是卤素、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR52、C(O)NR52、OH、R5O-烷基、烷基、烷基磺酰基、杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-4个R8取代；每个R8独立是OR5或烷基；Het是任选被1-4个R10取代的杂环基；每个R10独立是烷基、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R52N-烷基、NR5R11-烷基、R5O-烷基、R11、杂芳基、杂环基或杂环基烷基，它们各自任选被烷基或OR5取代；每个R11独立是芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。
在某些情况中，Het通过环氮原子连接；R2不是H；R2′是H。
在某些情况中，Het是
或 在某些情况中，Het是 另一方面，本发明涉及式(VII)化合物 式(VII)其中；RY是H、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、炔基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基或杂芳基炔基，其中RY任选被1-4个R4取代；
每个R2独立是H、NR52、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基、卤素、乙酰基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、羟基、烷氧基、芳氧基或杂芳氧基，它们各自任选被1-4个R7取代；其中当RY是H时，R2不是苯基；每个R2′独立是H、卤素、NH2、烷基、OH、C(O)Me、芳基、杂芳基；每个R3独立是H、烷基、R5O-烷基或芳烷基；每个R4独立是卤素、OH、CF3、C(O)R5、NR32、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5或SiR53；或者烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、R5O-烷基、环烷基、芳基、烷硫基、卤代烷氧基、杂芳基或芳烷基，它们各自任选被1-4个R6取代；每个R5独立是H或烷基；每个R6独立是卤素、OH、CF3、烷基、烷氧基、N(R5)-烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基；每个R7独立是卤素、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR52、C(O)NR52、OH、R5O-烷基、烷基、烷基磺酰基、杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-4个R8取代；每个R8独立是OR5或烷基；每个R12独立是任选被1-4个R13取代的芳基或杂芳基；每个R13独立是任选被烷基或OR5取代的杂环基。
在某些情况中，R2不是H；R2′是H。
在某些情况中，R12是
或 一方面，本发明涉及式(VIII)化合物 式(VIII)其中，RY是H、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、炔基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基或杂芳基炔基，其中RY任选被1-4个R4取代；
每个R2独立是H、NR52、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基、卤素、乙酰基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、羟基、烷氧基、芳氧基或杂芳氧基，它们各自任选被1-4个R7取代；其中当RY是卤素、被卤素取代的吲哚或任选被卤素取代的苯基时，R2不是Me；其中当RY是被卤素取代的苯基时，R2不是异丙基；其中当RY是被卤素取代的吲哚时，R2不是被杂环基取代的炔基；其中当RY是H时，R2不是苯基；且其中当RY是苯基或取代苯基时，R2不是乙酰基；每个n是0-3；每个R3独立是H、烷基、R5O-烷基或芳烷基；每个R4独立是卤素、OH、CF3、C(O)R5、NR32、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5或SiR53；或者烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、R5O-烷基、环烷基、芳基、烷硫基、卤代烷氧基、杂芳基或芳烷基，它们各自任选被1-4个R6取代；每个R5独立是H或烷基；每个R6独立是卤素、OH、CF3、烷基、烷氧基、N(R5)-烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基；每个R7独立是卤素、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR52、C(O)NR52、OH、R5O-烷基、烷基、烷基磺酰基、杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-4个R8取代；每个R8独立是OR5或烷基；Q是H、卤素、C(O)R5、C(O)R9、C(S)R5、C(S)R9、C(O)NR52、C(O)NR5R9、S(O)R5、S(O)R9、S(O)NR52、S(O)NR5R9、SO2R5、SO2R9、SO2NR52、SO2NR5R9、NR52、NR5R9、R9S-烷基、烷基或杂环基，其中每个烷基或杂环基任选被1-4个R10取代；每个R9独立是芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，它们各自任选被1-4个R10取代；每个R10独立是烷基、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R52N-烷基、NR5R11-烷基、R5O-烷基、R11、杂芳基、杂环基或杂环基烷基，它们各自任选被烷基或OR5取代；每个R11独立是芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基；R14是卤素、NH2、烷基、OH、C(O)Me、芳基、杂芳基或C(O)NHR5。
在某些情况中，n是1，R2不是H。
另一方面，本发明涉及式(XIV)化合物 式(XIV)其中，X是O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)、C(O)NR5或烷基；RX是H、环烷基、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、炔基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、R5O-烷基、(R5)3Si、酰基，其中RX任选被1-4个R4取代；每个R2独立是H、NR52、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基、卤素、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、芳氧基或杂芳氧基，它们各自任选被1-4个R7取代；n是0-3；每个R3独立是H、烷基、R5O-烷基或芳烷基；每个R4独立是卤素、OH、CF3、C(O)R5、NR32、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5或SiR53；或者烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、R5O-烷基、环烷基、芳基、烷硫基、卤代烷氧基、杂芳基或芳烷基，它们各自任选被1-4个R6取代；每个R5独立是H或烷基；每个R6独立是卤素、OH、CF3、烷基、烷氧基、N(R5)-烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基；
每个R7独立是卤素、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR52、C(O)NR52、OH、R5O-烷基、烷基、烷基磺酰基、杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-4个R8取代；每个R8独立是OR5或烷基；Q是H、卤素、C(O)R5、C(O)R9、C(S)R5、C(S)R9、C(O)NR52、C(O)NR5R9、S(O)R5、S(O)R9、S(O)NR52、S(O)NR5R9、SO2R5、SO2R9、SO2NR52、SO2NR5R9、NR52、NR5R9、R9S-烷基、烷基或杂环基，其中每个烷基或杂环基任选被1-4个R10取代；每个R9独立是芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，它们各自任选被1-4个R10取代；每个R10独立是烷基、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R52N-烷基、NR5R11-烷基、R5O-烷基、R11、杂芳基、杂环基或杂环基烷基，它们各自任选被烷基或OR5取代；每个R11独立是芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。
又一方面，本发明涉及制备式(II)化合物的方法 式(II)其中X、RX、R2、R2′和Het定义如下。所述方法包括用丙二酸处理式(IX)化合物，得到式(X)扩环化合物； 式(IX)式(X)使式(X)化合物与Pd催化剂和式(XI)化合物偶合，得到式(XII)化合物；
式(X) 式(XI) 式(XII)用POCl3处理式(XII)化合物，得到式(XIII)氯化物，同时使式(XII)羧酸与式Het-H的胺偶合，得到式(XIII)化合物； 式(XII) 式(XIII)使式(XIII)化合物与一种或多种偶联剂偶合，得到式(II)化合物， 式(XIII) 式(II)其中对于式II及式IX-XIII，X是O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)R5、C(O)NR5或烷基；RX是H、环烷基、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、炔基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、R5O-烷基、(R5)3Si、酰基，其中RX任选被1-4个R4取代；每个R2独立是NR52、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基、卤素、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、芳氧基或杂芳氧基，它们各自任选被1-4个R7取代；R2′是H、卤素、NH2、烷基、OH、C(O)Me、芳基、杂芳基；每个R3独立是H、烷基、R5O-烷基或芳烷基；
每个R4独立是卤素、OH、CF3、C(O)R5、NR32、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5或SiR53；或者烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、R5O-烷基、环烷基、芳基、烷硫基、卤代烷氧基、杂芳基或芳烷基，它们各自任选被1-4个R6取代；每个R5独立是H或烷基；每个R6独立是卤素、OH、CF3、烷基、烷氧基、N(R5)-烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基；每个R7独立是卤素、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR52、C(O)NR52、OH、R5O-烷基、烷基、烷基磺酰基、杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-4个R8取代；每个R8独立是OR5或烷基；Het是任选被1-4个R10取代的杂环基；每个R10独立是烷基、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R52N-烷基、NR5R11-烷基、R5O-烷基、R11、杂芳基、杂环基或杂环基烷基，它们各自任选被烷基或OR5取代；每个R11独立是芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。
在某些情况中，Het-H的H与氮连接。
在某些情况中，偶联剂是H2NRX。
在某些情况中，偶联剂是MgCl-RX和Pd。
在某些情况中，偶联剂是HSRX。
另一方面，本发明涉及治疗患者中自身免疫病的方法，所述方法包括给予患者本文所述的任何化合物或组合物。
在某些情况中，所述方法包括给予另外的治疗药物。
在某些情况中，自身免疫病是狼疮。
另一方面，本发明涉及治疗患者中器官移植排斥的方法，所述方法包括给予患者本文所述的任何化合物或组合物。
另一方面，本发明涉及治疗患者中炎性疾病的方法，所述方法包括给予患者本文所述的任何化合物或组合物。
在某些情况中，所述方法包括给予另外的治疗药物。所述另外的治疗药物可以是止痛剂或类固醇。
在某些情况中，炎性疾病是关节炎。关节炎可以是例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、外伤性关节炎、风疹性关节炎、牛皮癣性关节炎或骨关节炎。
在某些情况中，炎性疾病是炎性肠病或节段性回肠炎。
另一方面，本发明涉及包含本文所述的任何化合物的组合物。
在某些情况中，所述组合物可包含药物可接受载体。
在某些情况中，所述组合物可包含另外的治疗药物。
另一方面，本发明涉及任何式(I)-(VIII)化合物的文库。
又一方面，本发明涉及抑制患者中IL-2生成的方法，所述方法包括给予患者本文所述的任何化合物或组合物。
还一方面，本发明涉及调节患者中ZAP-70或Syk的方法，所述方法包括给予患者本文所述的任何化合物或组合物。
在其他方面，本文描述的化合物、组合物和方法为本文表1的任何化合物。
本发明一个或多个实施方案的详细内容在以下附图
和说明中阐明。根据说明和附图及权利要求书，本发明的其他特色、目标和优点是显而易见的。
发明详述术语“卤素”指任何氟、氯、溴或碘的基团。术语“烷基”指含指示数目的碳原子的直链或支链烃链。例如，C1-C10表示基团中可含有1-10个(包括10个)碳原子。术语“低级烷基”指C1-C8烷基链。在不出现任何数字标记情况下，“烷基”是其中含有1-10个(包括10个)碳原子的链(直链或支链)。术语“烷氧基”指-O-烷基基团。术语“亚烷基”指二价烷基(即-R-)。术语“亚烷基二氧代”指二价的-O-R-O-结构，其中R表示亚烷基。术语“氨基烷基”指被氨基取代的烷基。术语“巯基”指-SH基团。术语“硫代烷氧基”指-S-烷基基团。
术语“烯基”指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链。烯基部分含有指示数目的碳原子。例如，C2-C10表示基团中可含有2-10个(包括10个)碳原子。术语“低级烯基”指C2-C8烯基链。在不出现任何数字标记情况下，“烯基”是其中含有2-10个(包括10个)碳原子的链(直链或支链)。
术语“炔基”指具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃链。炔基部分含有指示数目的碳原子。例如，C2-C10表示基团中可含有2-10个(包括10个)碳原子。术语“低级炔基”指C2-C8炔基链。在不出现任何数字标记情况下，“炔基”是其中含有2-10个(包括10个)碳原子的链(直链或支链)。
术语“芳基”指6-碳单环或10-碳双环芳环系统，其中每个环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。芳基的实例包括苯基、萘基等。术语“芳烷基”指被芳基取代的烷基。术语“芳基烯基”指被芳基取代的烯基。术语“芳基炔基”指被芳基取代的炔基。术语“芳基烷氧基”指被芳基取代的烷氧基。
本文所用术语“环烷基”包括具有3-12个碳、优选3-8个碳、更优选3-6个碳的饱和及部分不饱和环状烃基，其中环烷基可任选被取代。优选的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。
术语“杂芳基”指具有1-3个杂原子(对于单环系统)、1-6个杂原子(对于双环系统)或1-9个杂原子(对于三环系统)的芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环环状系统，所述杂原子选自O、N或S(例如，对于单环系统、双环系统或三环系统，分别含有碳原子和1-3、1-6或1-9个N、O或S杂原子)，其中每个环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。杂芳基的实例包括吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基等。术语“杂芳烷基”指被杂芳基取代的烷基。术语“杂芳基烯基”指被杂芳基取代的烯基。术语“杂芳基炔基”指被杂芳基取代的炔基。术语“杂芳基烷氧基”指被杂芳基取代的烷氧基。
术语“杂环基”指具有1-3个杂原子(对于单环系统)、1-6个杂原子(对于双环系统)或1-9个杂原子(对于三环系统)的非芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环环状系统，所述杂原子选自O、N或S(例如，对于单环系统、双环系统或三环系统，分别含有碳原子和1-3、1-6或1-9个N、O或S杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可被取代基取代。杂环基的实例包括哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基等。术语“杂环基烷基”指被杂环基取代的烷基。
术语“氧代”指氧原子，其与碳连接时形成羰基，与氮连接时形成N-氧化物，与硫连接时形成亚砜或砜。
术语“酰基”指烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环基羰基或杂芳基羰基取代基，它们任何一种均可进一步被取代基取代。
术语“磺酰基”指通过双键与两个氧原子连接的硫。“烷基磺酰基”指被磺酰基取代的烷基。
术语“取代基”指在烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基的任何原子上进行“取代”的基团。合适的取代基包括但不限于卤素、羟基、巯基、氧代、硝基、卤代烷基、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、硫代烷氧基、芳氧基、氨基、烷氧基羰基、酰胺基、羧基、烷基磺酰基、烷基羰基和氰基。
术语“Me”指甲基。
术语“Ac”指乙酰基。
术语“dppf”指1，1-双(二苯基膦)二茂铁。
术语“Mops”指3-(N-吗啉代)丙磺酸。
术语“BSA”指牛血清白蛋白。
术语“LAT”指在所有T淋巴细胞中表达的棕榈酰化p36/38kDa质膜相关蛋白，它是活化ZAP-70的生理性底物。
术语“TMB”指3，3′，5，5′-四甲基联苯胺。
术语“激酶介导疾病”指蛋白激酶参与疾病过程或症状的信号传导、介导、调节或控制的疾病。激酶介导疾病的实例通过以下几类疾病示例癌症、自身免疫病、代谢疾病、炎性疾病、感染性疾病(细菌、病毒、酵母、真菌等感染)、中枢神经系统疾病、变性神经疾病、过敏/哮喘、皮肤病、血管生成疾病、新血管形成疾病、血管发生疾病、心血管疾病等。
表1本发明的代表性化合物**序号 分子结构
**以上结构中，没有标出与仲氮原子连接的氢原子。
本文所述的化合物、组合物和方法可用于抑制ZAP-70和Syk。因此，所述化合物、组合物和方法可用于治疗哺乳动物，特别是人类中ZAP-70和Syk介异的疾病或疾病症状。ZAP-70和Syk介异的疾病通过以下示例狼疮、器官移植排斥和炎性疾病。炎性疾病的实例包括关节炎(例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、外伤性关节炎、风疹性关节炎、牛皮癣性关节炎或骨关节炎)、炎性肠病和节段性回肠炎。
本发明的化合物、组合物和方法可用于治疗例如狼疮、器官移植排斥(例如肾脏、肝脏、心脏、肺脏、胰腺(胰岛细胞)、骨髓、角膜、小肠、皮肤同种移植物或异种移植物)和炎性疾病。炎性疾病的实例包括但不限于关节炎(例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、外伤性关节炎、风疹性关节炎、牛皮癣性关节炎或骨关节炎)、哮喘、过敏、湿疹、炎性肠病和节段性回肠炎。
本发明的其它方面涉及包含本文所述任何化合物和药物可接受载体的组合物；或包含本文所述任何化合物、另外的治疗药物(例如抗炎药物、非甾体抗炎药物(NSAID)、类固醇等)和药物可接受载体的组合物；或本文包含本文所述任何化合物、另外的治疗药物和药物可接受载体的组合物，其中另外的治疗药物是激酶结合剂(例如多肽、抗体或有机分子)。
本发明又一方面涉及治疗患有激酶介导的疾病或疾病症状(包括但不限于疼痛和发炎)的患者(例如哺乳动物)的方法。所述方法包括给予患者(包括鉴定为需要这种治疗的患者)有效量的本文所述化合物，或可产生这种效果的本文所述组合物。可以由患者或卫生保健专业人员进行判断，以鉴定需要这种治疗的患者，所作判断可以是主观的(例如主观意见)或客观的(例如可通过试验或诊断方法测定的)。
本发明进一步涉及由上述方法制成的产物(即本文任何式的化合物)。
本发明展望的取代基和变量的组合仅仅是导致形成稳定化合物的组合。本文所用术语“稳定的”指本文化合物具有的稳定性足以允许生产，并且能保持化合物完整性足够长的时间以用于本文详述的目的(例如对患者进行治疗性或预防性给药)。
杂环激酶抑制剂的合成式(II)(其中各式(例如式(II))的变量如本文所定义)化合物如下制备用丙二酸处理式(IX)化合物，得到扩环化合物，后者接着与含R2的化合物偶合，得到式(XII)。
式(IX)式(XII)式(XII)化合物用氯化剂如POCl3处理，所得羧酸与杂环(例如杂芳基或杂环基)化合物(“Het”)偶合，得到式(XIII)化合物。
式(XII) 式(XIII)然后所得化合物与一种或多种偶联剂偶合，得到式(II)化合物。
式(XIII) 式(II)
虽然上述实施例用喹啉核进行说明，但也可以使用其它杂环核。例如，上述合成可以通过用以下示例性杂环取代上述式(IX)原料来进行 这些化合物仅仅用来进行说明，并不有意限制合成方案的范围。
术语“偶联剂”指在反应中使用的化学试剂，其使某个化学部分与来自偶联剂的另一个部分之间形成键。偶联剂的某些实例包括过渡金属如Pd、Cu和Mg以及过渡金属催化剂，也包括含硼化合物如硼烷。偶联剂还包括亲核试剂如胺、醇盐、硫化物或相应的质子化形式。
本领域技术人员能认识到，合成本文各式化合物的更多方法对本领域普通技术人员是显而易见的。另外，不同的合成步骤可以其它的次序或顺序进行，以获得所需的化合物。用于合成本文所述化合物的合成化学转化法和保护基方法学(保护和脱保护)是本领域熟知的，包括例如在R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthests，John Wileyand Sons(1994)；及L.Paquette(编辑)，Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续各版中描述的方法。
本发明化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可以外消旋物和外消旋混合物、单纯的对映异构体、单独的非对映异构体和非对映异构体混合物的形式出现。这些化合物的所有这些同分异构形式明显包括在本发明中。本发明化合物也可表现为多重互变异构体形式，在这种情况下，本发明明显包括本文所述化合物的所有互变异构体形式(例如环系统的烷基化导致在多个位置发生烷基化，本发明明显包括所有这种反应产物)。这种化合物的所有这类异构形式明显包括在本发明中。本文所述化合物的所有晶体形式明显包括在本发明中。
本文所用的本发明化合物，包括本文所述各式化合物，定义为包括其药物可接受衍生物或前药。“药物可接受衍生物或前药”指本文化合物的任何药物可接受盐、酯、酯盐或其它衍生物，其在给予接受者时能够(直接或间接)提供本发明化合物。特别优选的衍生物和前药是当将这些化合物给予哺乳动物时可增加本发明化合物的生物利用度(例如通过使口服给予的化合物更容易地被吸收进血液)的衍生物和前药，或相对于母体化合物能增进母体化合物传送到生物区室(例如大脑或淋巴系统)的衍生物和前药。优选的前药包括可增强水溶性或通过肠膜主动运输的基团附加到本文所述各式结构上的衍生物。
本发明化合物可通过附加适当的功能度来修饰，以增强选择性生物特性。这些修饰是本领域熟知的，包括增强对特定的生物区室(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物穿透性、增加口服利用度、增加溶解度使可用于注射给药、改变代谢和改变排泄速率的修饰。
本发明化合物的药物可接受盐包括衍生于药物可接受的无机和有机酸碱的盐。合适的酸盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、十二烷硫酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、palmoate、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。衍生于合适碱的盐包括碱金属(例如钠)盐、碱土金属(例如镁)盐、铵盐和N-(烷基)4+盐。本发明也展望对本文公开化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。水溶性或油溶性或可分散性产物可通过这种季铵化获得。
本文所述各式化合物可例如通过静脉内、动脉内、真皮下、腹膜内、肌内或皮下注射给药；或口服、口含、经鼻、经粘膜、作为眼用制剂局部给药、或吸入给药，剂量为约0.001至约100mg/公斤体重，优选剂量为每4-120小时10mg-1000mg/服，或根据具体药物的要求而定。本文的方法预期给予有效量的化合物或化合物组合物以取得所需的或规定的效果。通常，本发明药物组合物每天给药约1次至约6次，或者作为连续输液剂给药。这种给药可用于慢性或急性治疗。可与载体材料结合以产生单一剂量形式的活性成分的量依赖于接受治疗的患者和具体的给药方式而变化。代表性的制剂含约5％至约95％的活性化合物(重量)。或者，这种制剂含约20％至约80％的活性化合物。
有可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。用于任何具体患者的具体剂量和治疗方案取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、组合用药情况、疾病或症状的严重程度和进程、患者对疾病或症状的处置及治疗医师的判断意见。
患者状况改善后，必要时可以给予维持剂量的本发明的化合物、组合物或它们的组合。随后，视症状情况而定，给药剂量或频率或它们两者可减少至维持改善状态的水平。不过，一有疾病症状的复发，患者需要长期进行间歇治疗。
本发明药物组合物包含本文所述各式化合物或其药物可接受的盐；另外的药物，包括例如类固醇或止痛剂；及任何药物可接受载体、辅料或赋形剂。或者本发明组合物包含本文所述各式化合物或其药物可接受的盐；药物可接受的载体、辅料或赋形剂。本文所述的组合物包含本文所述各式化合物，以及另外的治疗药物，所述治疗药物如果存在的话，其数量能有效实现对疾病或疾病症状的调节，包括激酶介导的疾病或其症状的调节。制备组合物的方法包括将一种或多种本文所述的化合物与一种或多种载体，以及任选与一种或多种本文所述的另外的治疗药物结合的步骤。
术语“药物可接受载体或辅料”指可以与本发明化合物一起给予患者，不影响所述化合物的药理学活性，且在给予足以传递治疗量化合物的剂量时无毒的载体或辅料。
药物组合物可以是无菌可注射剂的形式，例如无菌可注射含水悬浮剂或含油悬浮剂。此悬浮剂可以通过本领域熟知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂(例如吐温80)和悬浮剂配制。无菌可注射剂也可以是无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或悬浮剂，例如1，3-丁二醇的溶液剂。可以使用的可接受赋形剂或溶剂有甘露醇、水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌、不易挥发的油剂通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何无刺激性、不易挥发的油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于可注射剂的制备，也可使用天然的药物可接受油类例如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液剂或悬浮剂也可含有长链醇类稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或通常用于配制药物可接受的剂型如乳液剂和/或悬浮剂的类似分散剂。其它常用表面活性剂例如吐温或司班和/或常用于制备药物可接受固体、液体或其它剂型的其它类似乳化剂或生物利用度增强剂也可用于配制的目的。
本发明药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶囊剂、片剂、乳剂和水悬浮剂、分散剂和溶液剂。如果是口服片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也添加润滑剂如硬脂酸镁。对于口服胶囊，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当水悬浮剂和/或乳剂用于口服给药时，活性成分可与乳化剂或悬浮剂一起悬浮于或溶于油相中。如果需要，可添加某些甜味剂和/或矫味剂和/或着色剂。
本发明药物组合物也可以栓剂形式直肠给药。这些组合物可通过将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温时为固体，在直肠温度时为液体，因此会在直肠融化释放活性成分。这些赋形剂材料包括但不限于可可油、蜂蜡、聚乙二醇。
可用于本发明药物组合物的药物可接受载体、辅料和赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物释放系统(SEDDS)例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型的表面活化剂如吐温或其它类似的聚合物释放基质、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-、β-和γ-环糊精也可以有利地用来增强本文所述各式化合物的释放。
在某些情况下，配方的pH可用药物可接受的酸、碱或缓冲物质调整，以提高配方化合物或其释放形式的稳定性。
本文所用术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑液内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内注射或输液技术。
当所需的治疗涉及局部给药容易达到的部位或器官时，本发明药物组合物可通过局部给药加以应用。局部用于皮肤时，药物组合物应当用合适软膏剂配制，其中含悬浮于或溶于载体的活性成分。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯复合物、乳化蜡和水。另外，药物组合物可用合适洗剂或乳剂配制，其中含与合适乳化剂一起悬浮于或溶于载体的活性化合物。合适的载体包括但不限于矿物油、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、cetearyl alcohol、2-辛基十二醇、苄醇和水。本发明药物组合物也可以直肠栓剂或合适的灌肠剂形式在下肠道局部给药。局部经皮贴剂也包括在本发明内。
本发明药物组合物可通过鼻气雾剂或吸入剂给药。这种组合物可用药物制剂领域熟知的技术制备，可采用苄醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域熟知的其他增溶剂或分散剂，制备成盐水溶液剂。
当本发明组合物包含本文所述各式化合物和一种或多种另外的治疗性或预防性药物的组合时，化合物和另外的药物两者的剂量水平应为单一治疗方案正常给药剂量的约1-100％，更优选约5-95％。另外的药物可作为多重剂量方案的一部分，与本发明化合物分开单独给予。或者，这些药物可作为单一剂型的一部分，与本发明化合物一起混和在单一组合物中。
实施例实施例12-氨基喹啉的合成 使5-碘靛红(10g，36.3mmol)和丙二酸(7.5g，72mmol)的200mL冰乙酸溶液回流过夜。过滤收集沉淀，用AcOH和丙酮洗涤。然后用EtOH回流所得固体1h。过滤，用EtOH和Et2O洗涤，得到产物6-碘-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-4-甲酸2，收率8.8g(76％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.0(br s，1H)，12.13(s，1H)，8.56(d，1H，J＝8.1Hz)，7.83(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，7.17(d，1H，J＝8.4Hz)，6.93(s，1H)。
使6-碘-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-4-甲酸2(3.15g，10mmol)、3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸(2.49g，15mmol)、K3PO4(8.49g，40mmol)和Pd(OAc)2(112mg，0.5mmol)在60mL脱气H2O中的混合物在60℃和氩气氛下加热2h。冷至室温后，过滤收集固体，用H2O和丙酮洗涤。然后用20mL 1M HCl处理，再过滤所得绿黄色固体，用H2O洗涤。用P2O5真空干燥，得到2.53g(82％)产物3，为绿黄色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.0(brs，1H)，12.11(s，1H)，834(s，1H)，7.79(d，IH，J＝7.6Hz)，7.40(d，1H，J＝8.6Hz)，7.18(s，1H)，7.08(d，1H7 J＝7.1Hz)，7.01(d，1H，J＝8.2Hz)，6.91(s，1H)，6.06(s，2H)。
使6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-4-甲酸3(1.0g，3.2mol)的10mL氯化磷氧回流4h后冷至室温。将溶液浓缩至干，得到浅棕黄色固体。然后将固体溶于20mL二氯甲烷中。在0℃下向溶液缓慢加入二异丙基乙胺(1.50g，11.5mmol)和2-(S)-吡咯烷基甲基吡咯烷(0.59g，3.84mmol)。在室温下搅拌所得混合物12h。旋转蒸发除去溶剂后，残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(Et3N-AcOEt 5∶95)纯化，得到(6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-氯-喹啉-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮4(1.20g，81％)。MSm/z 464.2(M++1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(m，1H)，7.93(m，1H)，7.85(brs，1H)，7.41(s，1H)，7.13(m，1H)，7.11(s，1H)，6.92(m，1H)，6.03(s，1H)，4.58(m，1H)，3.92(m，0.5H)，3.75(m，0.5H)，3.38-3.13(m，2H)，2.94(m，3H)，2.35-2.15(m，2H)，2.04(m，3H)，2.01-1.85(m，4H)，1.83(m，1H)。
在120℃下，将2-氯喹啉4(80mg，0.17mg)的苄胺(0.3mL)溶液加热12h。LC-MS分析表明反应完全。然后将反应混合物溶于3mLDMSO/CH3CN(3∶1)中，通过制备型LC纯化，得到产物5。MS m/z 535.3(M++1)。
实施例22-烷基喹啉的合成 在氩气氛下，将氯化4-氯苄基镁溶液(0.43mL，0.25M Et2O溶液)加入到2-氯喹啉4(25mg，0.054mg)和PdCl2(dppf)(2.2mg，0.0027mmol)在0.5mL二噁烷中的混合物。在100℃下，将反应混和物搅拌12h。冷至室温后，加入NH4Cl水溶液。所得混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩。残余物通过制备型LC纯化，得到产物6。MS m/z 554.3(M++1)。
实施例36-取代喹啉的合成方法A 向装有二硼酸二频哪醇酯(279mg，1.1mmol)、KOAc(294，3.0mmol)和PdCl2(dppf)(24.5mg，0.03mmol)的25ml圆底烧瓶中加入6-碘喹啉7(607mg，1.0mmol)的DMSO(6mL)溶液。通过将烧瓶交替地与真空和氩气连接，使混合物彻底脱气。然后所得混合物在80℃下加热过夜，用EtOAc(40mL)稀释，CELITE过滤。所得产物8浓缩后不经进一步纯化就在以下步骤中使用。分子量是608.3，LC-MS显示609.2(M++1)。
在氩气氛下，将6-硼酸酯8(15mg，0.025mmol)的二噁烷(2.0mL)溶液加入到装有Pd(dppf)Cl2(2mg)、Cs2CO3(17mg，0.055mmol)和3，4-亚乙二氧基碘苯(15mg，0.057mmol)的烧瓶中。通过将烧瓶交替地与真空和氩气连接，使混合物彻底脱气。然后将所得溶液加热至70℃，搅拌过夜。溶液冷至室温后，用EtOAc稀释。固体通过CELITE过滤除去，用少许EtOAc洗涤。浓缩除去溶剂，所得残余物通过LC纯化，得到产物9。准确质量为616，LC-MS显示617(M++1)。
方法B 在反应容器中装入6-碘喹啉7(25.0mg，0.0411mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(1.5mg，0.0021，0.050当量)、K3PO4(35.0mg，0.164mmol，4.00当量)和3，5-二氯苯基硼酸(15.7mg，0.0811mmol，2.00当量)。用氩气吹洗反应容器后，在氩气氛下引入二噁烷(2.0mL)，所得悬浮液在80℃下搅拌过夜。让粗反应混合物冷至室温，在EtOAc辅助下滤过CELITE，浓缩。粗残余物通过LC纯化，得到产物10。LC-MSm/z 627.2(M++1)。
使用相同的方法，从相应的6-溴喹啉合成6-芳基喹啉。
方法C 向装有6-碘喹7(61mg，0.1mmol)、苯基乙炔(1摩尔当量)、Pd(PPh3)2Cl2(4.0mg)和CuI(1.0mg)的圆底烧瓶中加入Et3N(2mL)。通过将烧瓶交替地与真空和氩气连接，使混合物彻底脱气，然后将混合物加热至45-50℃，搅拌过夜。混合物冷至室温后，用EtOAc(20ml)稀释，滤过CELITE。浓缩后，所得粗产物11不经进一步纯化就在下一步骤中使用。通过LC纯化少量的粗产物。准确质量是582，LC-MS显示583(M++1)。
在室温和H2(1大气压)下，及甲醇中5％Pd/C(5mg)存在下，用H2还原粗品乙炔化合物11(15mg)过夜。混合物滤过CELITE，除去催化剂，减压浓缩，得到粗产物。化合物12通过LC进一步纯化。准确质量是586，LC-MS显示587(M++1)。
在室温和H2(1大气压)下，及在甲醇中5％Pd/硫酸钡(5mg)存在下，使粗品乙炔化合物11(15mg)还原过夜。混合物滤过CELITE，除去催化剂，减压浓缩，得到粗产物。通过制备型LC获得纯产物13，供试验用。准确质量是584，LC-MS显示585(M++1)。
实施例42-硫代喹啉的合成 在氩气氛下，向2-氯喹啉4(15mg，0.032mmol)和4-氯苄基硫醇(8.6mg，0.048mmol)的无水DMF(1.0mL)溶液中加入CS2CO3(16mg，0.048mmol)。所得混合物加热至80℃，并在该温度下搅拌两小时。冷至室温后，加入EtOAc(20ml)稀释混合物，有机相用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥。浓缩后，残余物通过LC纯化，得到产物14。准确质量是586，LC-MS显示587(M++1)。
实施例5DELFIA测定在启动激酶反应前，化合物与ZAP-70预温育。预温育反应包含62.5mM Mops pH 7.0、12.5mM MgCl2、12.5％甘油、3.1nM ZAP-70、62.5nM生物素化poly(glu，Tyr)、0.1mg/ml BSA、6.25％DMSO和0-100mM化合物，总体积为40ml。在室温下温育10分钟后，加入10ml的5mM ATP启动反应。反应在室温下温育30分钟，然后加入5ml 500mM EDTA终止。用Perkin Elmer公司的离解增强型镧系元素荧光免疫测定仪(DELFLA)，按厂商的说明测量转移到生物素化poly(glu，tyr)的磷酸盐的量。简单的说，生物素化poly(glu，Tyr)捕获在链霉抗生物素蛋白包被板上，洗涤两次后用铕标记抗磷酸酪氨酸抗体温育。洗涤六次除去游离的抗体，将铕从抗体上离解出来，用340nM的激发波长和615nM的发射波长测量铕荧光。
表2代表性化合物的体外活性*序号活性1 B2 B3 A4 C5 B6 A7 A8 A9 A10 A11 B12 C13 C14 A15 C16 C17 C18 C19 C20 A21 A22 C23 C24 C25 C26 A27 C28 A29 B30 C31 C32 A33 B
34 B35 C36 C37 C38 B39 B40 C41 C42 B43 C44 C45 C46 C47 B48 B49 B50 C51 C52 C53 C54 C55 C56 C57 C58 B59 B60 C61 B62 B63 B64 B65 C66 B67 A68 C69 A70 C
71 A72 B73 B74 B75 B76 C77 C78 B79 B80 A81 B82 B83 B84 A85 B86 B87 A88 A89 B90 B91 C92 C93 A94 B95 B96 B97 B98 C99 C100 A101 B102 B103 B104 B105 C106 C107 C
108 B109 B110 A111 A112 A113 A114 A115 A116 B117 C118 B119 A120 B121 B122 B123 B124 B125 C126 C127 C128 A129 B130 B131 B132 B133 B134 B135 B136 B137 B138 A139 B140 C141 B142 B143 B144 B
145 B146 B147 B148 B149 B150 A151 A152 A153 A154 A155 A156 A157 A158 A159 A160 A161 A162 A163 A164 A165 A166 A167 A168 A169 A170 A171 A172 A173 A174 A175 A176 A177 A178 A179 A180 A181 A
182 A183 A184 A185 A186 A187 A188 A189 A190 A191 A192 A193 A194 A195 A196 A197 A198 A199 A200 A201 A202 A203 A204 A205 A206 A207 A208 A209 A210 A211 A212 A213 A214 A215 A216 A217 A218 A
219 A220 A221 A222 A223 A224 A225 A226 A227 A228 A229 A230 A231 A232 A233 A234 A235 A236 A237 A238 A239 A240 A241 A242 A243 A244 A245 A246 A247 A248 A249 A250 A251 A252 A253 A254 A255 A
256 A257 A258 A259 A260 A261 A262 A263 A264 A265 A266 A267 A268 A269 A270 A271 A272 A273 A274 A275 A276 A277 A278 A279 A280 C281 C282 B283 C284 C285 B286 C287 B288 B289 B290 B291 A292 C
293 B294 C295 B296 B297 A298 B299 C300 C301 1.785μM302 C303 C304 B305 C306 C307 B308 B309 B310 C311 B312 B313 B314 B315 C316 B317 C318 B319 C320 B321 B322 -323 A324 C325 C326 C327 A328 B329 A
330 C331 C332 A333 A334 A335 A336 A337 A338 A339 A340 A341 A342 A343 A344 C345 A346 A347 A348 C349 C350 A351 C352 C353 A354 A355 A356 A357 B358 C359 C360 B361 B362 A363 B364 B365 B366 B
367 A368 A369 A370 A371 A372 B373 B374 B375 B376 B377 A378 A379 A380 A381 A382 A383 A384 C385 B386 B387 B388 B389 C390 A391 A392 C393 C394 A395 C396 C397 C398 C399 A400 C401 C402 C403 C
404 C405 C406 C407 C408 A409 A410 C411 C412 A413 B414 A415 A416 A417 A418 A419 A420 A421 A422 A423 A424 A425 A426 A427 A428 C429 C430 C431 B432 C433 C434 C435 C436 C437 C438 C439 C440 C
441 C442 C443 C444 C445 C446 C447 C448 C449 C*“A”指化合物的体外IC50＞10μM，“B”指化合物的体外IC50在1-10μM之间，“C”指化合物的体外IC50＜1μM。
实施例6ZAP-70介导LAT磷酸化的基于细胞的测定活化Jurkat T细胞中的ZAP-70酪氨酸激酶活性通过评估LAT的磷酸化状态来测定。LAT是表达于所有的T淋巴细胞中的棕榈酰化p36/38kDa质膜相关蛋白，是活化ZAP-70的生理性底物。当Jutkat细胞用交联表面抗原受体-CD3复合体的抗CD3单克隆抗体刺激时，ZAP-70被活化并磷酸化LAT上的两个酪氨酸残基Tyr-191和Tyr-226。所以，抗CD3刺激Jurkat细胞中的LAT Tyr-191和Tyr-226磷酸化的评估是对胞内ZAP-70活性的具体标准。因此，抑制LAT Tyr-191和Tyr-226磷酸化的化合物显示出对ZAP-70酪氨酸激酶活性或ZAP-70途径上游活化的成功拮抗作用。
以15-20×106个细胞/mL的浓度培养的Jurkat细胞(ATCC)与抑制剂化合物或载体(DMSO)在37℃下预孵育15分钟，然后通过添加终浓度为1mg/mL的抗CD3单克隆抗体(UCHT-1或OKT-3；E-bioscience)刺激5分钟。接着，通过基于去污剂的缓冲液裂解细胞，使用市售磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(4G10；Upstate Biotechnology Inc.)和A蛋白共轭琼脂糖珠粒，对抽提物中的所有含磷酸酪氨酸的蛋白质进行免疫沉淀。洗涤免疫复合体以除去非特异性结合的蛋白质后，通过煮沸和变性使免疫沉淀的磷酸酪氨酸蛋白质从琼脂糖珠粒中释放出来，用SDS-PAGE分离，并转移到硝酸纤维素膜上。然后，通过标准的蛋白质印迹法，使用能与LAT上的磷酸Tyr-191或者磷酸Tyr-226特异性反应的市售磷酸特异性抗体(Upstate Biotechnology Inc.)、酶共轭第二抗体(辣根过氧化物酶共轭山羊抗兔IgG抗血清)和Storm成像系统(Amersham-Pharmacia)，检测在Tyr-191和Tyr-226上被磷酸化的LAT。
用本文所述代表性化合物观察到了抑制。
实施例7IL-2抑制的基于细胞的测定Jurkat细胞用抗CD3和抗CD28抗体共刺激后，测量其中的IL-2生成情况。细胞以1×105个/孔(培养物200μl/孔)接种于预包被抗CD3抗体的96孔板(BD Biocoat T-细胞活化板，抗人CD3板＝商品目录号354725，BD BioSciences)。将抗CD28抗体(eBioScience，商品目录号16-0289-85；功能级，共刺激，克隆28.2)加入到板中至终浓度为20ng/孔。细胞孵育48小时后，吸取50μl的等分细胞上清液进行IL-2滴定。IL-2滴定用Endogen酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒(Endogen ofPierce，商品目录号EH2-IL2-5)按生产商的说明进行。简单的说，此测定由使用预包被抗IL-2抗体的96孔微量滴定板组成，用以捕捉人IL-2。为检测被捕捉的IL-2，将生物素化的第二抗IL-2抗体加入到所有的孔中。这导致任何IL-2的夹心化(捕捉IL-2抗体C IL-2C检测IL-2-生物素化抗体)。通过一系列的洗涤除去未结合的抗体后，加入对生物素有高亲和力辣根过氧化物酶(HRP)共轭物。除去未结合的链霉抗生物素蛋白-HRP，结合的酶标记抗体就可通过添加TMB底物发生显色反应来测量。引发的显色反应用H2SO4(终止液)终止，然后各孔的光密度在适当的波长下读数。底物的转化水平通过测量吸光度进行比色测定，其与IL-2的量成正比。
本文所述代表性化合物显示IL-2抑制。
本文引用的所有参考文献，无论以印刷物、电子媒体、计算机可读储存媒体或其他形式出现，都明显通过引用整体结合到本文中，所述参考文献包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、课本、论文、因特网网站、数据库、专利和专利出版物。
已描述了本发明的多个实施方案。不过应理解，可以不脱离本发明的精神和范围，作出不同的改进方案。因此，其他实施方案也纳入以下权利要求书的范围内。
权利要求
1.一种式(I)化合物 式(I)其中；A形成苯环、吡啶环、嘧啶环、噻吩环、吡咯环、咪唑环、吡唑环、噻唑环或噁唑环；X是O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)、C(O)NR5或烷基；RX是H、环烷基、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、炔基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、R5O-烷基、(R5)3Si、酰基，其中RX任选被1-4个R4取代；每个R2独立是H、NR52、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基、卤素、乙酰基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、羟基、烷氧基、芳氧基或杂芳氧基，它们各自任选被1-4个R7取代；其中当X-RX是Me且Q是被杂环基取代的NH芳基时，R2不是Me；且其中当X-RX是芳基烯基时，R2不是乙酰基；n是0-3；每个R3独立是H、烷基、R5O-烷基或芳烷基；每个R4独立是卤素、OH、CF3、C(O)R5、NR32、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5或SiR53；或者烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、R5O-烷基、环烷基、芳基、烷硫基、卤代烷氧基、杂芳基或芳烷基，它们各自任选被1-4个R6取代；每个R5独立是H或烷基；每个R6独立是卤素、OH、CF3、烷基、烷氧基、N(R5)-烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基；每个R7独立是卤素、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR52、C(O)NR52、OH、R5O-烷基、烷基、烷基磺酰基、杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-4个R8取代；每个R8独立是OR5或烷基；Q是H、卤素、C(O)R5、C(O)R9、C(S)R5、C(S)R9、C(O)NR52、C(O)NR5R9、S(O)R5、S(O)R9、S(O)NR52、S(O)NR5R9、SO2R5、SO2R9、SO2NR52、SO2NR5R9、NR52、NR5R9、R9S-烷基、烷基或杂环基，其中每个烷基或杂环基任选被1-4个R10取代；每个R9独立是芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，它们各自任选被1-4个R10取代；每个R10独立是烷基、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R52N-烷基、NR5R11-烷基、R5O-烷基、R11、杂芳基、杂环基或杂环基烷基，它们各自任选被烷基或OR5取代；每个R11独立是芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。
2.权利要求1的化合物，所述化合物具有式(I)，其中A形成苯环。
3.权利要求1的化合物，所述化合物具有式(II) 式(II)其中；X是O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)、C(O)NR5或烷基；RX是H、环烷基、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、炔基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、R5O-烷基、(R5)3Si、酰基，其中RX任选被1-4个R4取代；每个R2独立是H、NR52、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基、卤素、乙酰基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、羟基、烷氧基、芳氧基或杂芳氧基，它们各自任选被1-4个R7取代；每个R2独立是H、卤素、NH2、烷基、OH、C(O)Me、芳基、杂芳基；每个R3独立是H、烷基、R5O-烷基或芳烷基；每个R4独立是卤素、OH、CF3、C(O)R5、NR32、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5或SiR53；或者烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、R5O-烷基、环烷基、芳基、烷硫基、卤代烷氧基、杂芳基或芳烷基，它们各自任选被1-4个R6取代；每个R5独立是H或烷基；每个R6独立是卤素、OH、CF3、烷基、烷氧基、N(R5)-烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基；每个R7独立是卤素、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR52、C(O)NR52、OH、R5O-烷基、烷基、烷基磺酰基、杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-4个R8取代；每个R8独立是OR5或烷基；Het是任选被1-4个R10取代的杂环基；每个R10独立是烷基、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R52N-烷基、NR5R11-烷基、R5O-烷基、R11、杂芳基、杂环基或杂环基烷基，它们各自任选被烷基或OR5取代；每个R11独立是芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。
4.权利要求3的化合物，所述化合物具有式(II)，其中Het通过环氮原子连接。
5.权利要求3的化合物，所述化合物具有式(II)，其中R2′是H。
6.权利要求3的化合物，所述化合物具有式(II)，其中；Het通过环氮原子连接；X是NR3或烷基；RX是环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基，其中RX任选被1-4个R4取代；R2′是H。
7.权利要求3的化合物，所述化合物具有式(II)，其中Het是 或
8.权利要求3的化合物，所述化合物具有式(II)，其中Het是
9.权利要求1的化合物，所述化合物具有式(III)， 式(III)其中，X是O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)、C(O)NR5或烷基；RX是H、环烷基、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、炔基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、R5O-烷基、(R5)3Si、酰基，其中RX任选被1-4个R4取代；每个R2独立是H、NR52、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基、卤素、乙酰基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、羟基、烷氧基、芳氧基或杂芳氧基，它们各自任选被1-4个R7取代；其中当X-RX是Me且R12是被杂环基取代的芳基时，R2不是Me；每个R2独立是H、卤素、NH2、烷基、OH、C(O)Me、芳基、杂芳基；每个R3独立是H、烷基、R5O-烷基或芳烷基；每个R4独立是卤素、OH、CF3、C(O)R5、NR32、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5或SiR53；或者烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、R5O-烷基、环烷基、芳基、烷硫基、卤代烷氧基、杂芳基或芳烷基，它们各自任选被1-4个R6取代；每个R5独立是H或烷基；每个R6独立是卤素、OH、CF3、烷基、烷氧基、N(R5)-烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基；每个R7独立是卤素、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR52、C(O)NR52、OH、R5O-烷基、烷基、烷基磺酰基、杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-4个R8取代；每个R8独立是OR5或烷基；每个R12独立是任选被1-4个R13取代的芳基或杂芳基；每个R13独立是任选被烷基或OR5取代的杂环基。
10.权利要求9的化合物，所述化合物具有式(III)，其中R2′是H。
11.权利要求9的化合物，所述化合物具有式(III)，其中R12是 或
12.一种式(IV)化合物 式(IV)其中，X是O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)、C(O)NR5或烷基；RX是H、环烷基、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、炔基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、R5O-烷基、(R5)3Si、酰基，其中RX任选被1-4个R4取代；每个R2独立是H、NR52、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基、卤素、乙酰基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、羟基、烷氧基、芳氧基或杂芳氧基，它们各自任选被1-4个R7取代；其中当X-RX是Me且Q是被杂环基取代的NH芳基时，R2不是Me；且其中当X-RX是芳基烯基时，R2不是乙酰基；每个R3独立是H、烷基、R5O-烷基或芳烷基；每个R4独立是卤素、OH、CF3、C(O)R5、NR32、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5或SiR53；或者烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、R5O-烷基、环烷基、芳基、烷硫基、卤代烷氧基、杂芳基或芳烷基，它们各自任选被1-4个R6取代；每个R5独立是H或烷基；每个R6独立是卤素、OH、CF3、烷基、烷氧基、N(R5)-烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基；每个R7独立是卤素、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR52、C(O)NR52、OH、R5O-烷基、烷基、烷基磺酰基、杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-4个R8取代；每个R8独立是OR5或烷基；Q是H、卤素、C(O)R5、C(O)R9、C(S)R5、C(S)R9、C(O)NR52、C(O)NR5R9、S(O)R5、S(O)R9、S(O)NR52、S(O)NR5R9、SO2R5、SO2R9、SO2NR52、SO2NR5R9、NR52、NR5R9、R9S-烷基、烷基或杂环基，其中每个烷基或杂环基任选被1-4个R10取代；每个R9独立是芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，它们各自任选被1-4个R10取代；每个R10独立是烷基、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R52N-烷基、NR5R11-烷基、R5O-烷基、R11、杂芳基、杂环基或杂环基烷基，它们各自任选被烷基或OR5取代；每个R11独立是芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基；R14是卤素、NH2、烷基、OH、C(O)Me、芳基、杂芳基或C(O)NHR5。
13.一种式(V)化合物 式(V)其中；A形成苯环、吡啶环、嘧啶环、噻吩环、吡咯环、咪唑环、吡唑环、噻唑环或噁唑环；RY是H、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、炔基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基或杂芳基炔基，其中RY任选被1-4个R4取代；每个R2独立是H、NR52、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基、卤素、乙酰基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、羟基、烷氧基、芳氧基或杂芳氧基，它们各自任选被1-4个R7取代；其中当RY是卤素、被卤素取代的吲哚、苯基或被卤素取代的苯基时，R2不是Me；其中当RY是被卤素取代的苯基时，R2不是异丙基；其中当RY是被卤素取代的吲哚时，R2不是被杂环基取代的炔基；其中当RY是H时，R2不是苯基；其中当RY是被卤素取代的吲哚或被卤素取代的苯基时，R2不是卤素；且其中当RY是苯基或取代苯基时，R2不是乙酰基；n是0-3；每个R3独立是H、烷基、R5O-烷基或芳烷基；每个R4独立是卤素、OH、CF3、C(O)R5、NR32、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5或SiR53；或者烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、R5O-烷基、环烷基、芳基、烷硫基、卤代烷氧基、杂芳基或芳烷基，它们各自任选被1-4个R6取代；每个R5独立是H或烷基；每个R6独立是卤素、OH、CF3、烷基、烷氧基、N(R5)-烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基；每个R7独立是卤素、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR52、C(O)NR52、OH、R5O-烷基、烷基、烷基磺酰基、杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-4个R8取代；每个R8独立是OR5或烷基；Q是H、卤素、C(O)R5、C(O)R9、C(S)R5、C(S)R9、C(O)NR52、C(O)NR5R9、S(O)R5、S(O)R9、S(O)NR52、S(O)NR5R9、SO2R5、SO2R9、SO2NR52、SO2NR5R9、NR52、NR5R9、R9S-烷基、烷基或杂环基，其中每个烷基或杂环基任选被1-4个R10取代；每个R9独立是芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，它们各自任选被1-4个R10取代；每个R10独立是烷基、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R52N-烷基、NR5R11-烷基、R5O-烷基、R11、杂芳基、杂环基或杂环基烷基，它们各自任选被烷基或OR5取代；每个R11独立是芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。
14.权利要求13的化合物，所述化合物具有式(V)，其中A形成苯环。
15.权利要求13的化合物，所述化合物具有式(VI)，其中 式(VI)其中，RY是H、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、炔基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基或杂芳基炔基，其中RY任选被1-4个R4取代；每个R2独立是H、NR52、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基、卤素、乙酰基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、羟基、烷氧基、芳氧基或杂芳氧基，它们各自任选被1-4个R7取代；其中当RY是卤素、被卤素取代的吲哚、苯基或被卤素取代的苯基时，R2不是Me；其中当RY是被卤素取代的苯基时，R2不是异丙基；每个R2′独立是H、卤素、NH2、烷基、OH、C(O)Me、芳基、杂芳基；每个R3独立是H、烷基、R5O-烷基或芳烷基；每个R4独立是卤素、OH、CF3、C(O)R5、NR32、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5或SiR53；或者烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、R5O-烷基、环烷基、芳基、烷硫基、卤代烷氧基、杂芳基或芳烷基，它们各自任选被1-4个R6取代；每个R5独立是H或烷基；每个R6独立是卤素、OH、CF3、烷基、烷氧基、N(R5)-烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基；每个R7独立是卤素、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR52、C(O)NR52、OH、R5O-烷基、烷基、烷基磺酰基、杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-4个R8取代；每个R8独立是OR5或烷基；Het是任选被1-4个R10取代的杂环基；每个R10独立是烷基、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R52N-烷基、NR5R11-烷基、R5O-烷基、R11、杂芳基、杂环基或杂环基烷基，它们各自任选被烷基或OR5取代；每个R11独立是芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。
16.权利要求15的化合物，所述化合物具有式(VI)，其中Het通过环氮原子连接；R2不是H；R2′是H。
17.权利要求15的化合物，所述化合物具有式(VI)，其中Het是 或
18.权利要求15的化合物，所述化合物具有式(VI)，其中Het是
19.权利要求13的化合物，所述化合物具有式(VII) 式(VII)其中；RY是H、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、炔基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基或杂芳基炔基，其中RY任选被1-4个R4取代；每个R2独立是H、NR52、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基、卤素、乙酰基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、羟基、烷氧基、芳氧基或杂芳氧基，它们各自任选被1-4个R7取代；其中当RY是H时，R2不是苯基；每个R2′独立是H、卤素、NH2、烷基、OH、C(O)Me、芳基、杂芳基；每个R3独立是H、烷基、R5O-烷基或芳烷基；每个R4独立是卤素、OH、CF3、C(O)R5、NR32、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5或SiR53；或者烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、R5O-烷基、环烷基、芳基、烷硫基、卤代烷氧基、杂芳基或芳烷基，它们各自任选被1-4个R6取代；每个R5独立是H或烷基；每个R6独立是卤素、OH、CF3、烷基、烷氧基、N(R5)-烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基；每个R7独立是卤素、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR52、C(O)NR52、OH、R5O-烷基、烷基、烷基磺酰基、杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-4个R8取代；每个R8独立是OR5或烷基；每个R12独立是任选被1-4个R13取代的芳基或杂芳基；每个R13独立是任选被烷基或OR5取代的杂环基。
20.权利要求19的化合物，所述化合物具有式(VII)，其中R2不是H；R2′是H。
21.权利要求19的化合物，所述化合物具有式(VII)，其中R12是 或
22.一种式(VIII)化合物， 式(VIII)其中，RY是H、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、炔基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基或杂芳基炔基，其中RY任选被1-4个R4取代；每个R2独立是H、NR52、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基、卤素、乙酰基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、羟基、烷氧基、芳氧基或杂芳氧基，它们各自任选被1-4个R7取代；其中当RY是卤素、被卤素取代的吲哚或任选被卤素取代的苯基时，R2不是Me；其中当RY是被卤素取代的苯基时，R2不是异丙基；其中当RY是被卤素取代的吲哚时，R2不是被杂环基取代的炔基；其中当RY是H时，R2不是苯基；且其中当RY是苯基或取代苯基时，R2不是乙酰基；每个n是0-3；每个R3独立是H、烷基、R5O-烷基或芳烷基；每个R4独立是卤素、OH、CF3、C(O)R5、NR32、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5或SiR53；或者烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、R5O-烷基、环烷基、芳基、烷硫基、卤代烷氧基、杂芳基或芳烷基，它们各自任选被1-4个R6取代；每个R5独立是H或烷基；每个R6独立是卤素、OH、CF3、烷基、烷氧基、N(R5)-烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基；每个R7独立是卤素、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR52、C(O)NR52、OH、R5O-烷基、烷基、烷基磺酰基、杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-4个R8取代；每个R8独立是OR5或烷基；Q是H、卤素、C(O)R5、C(O)R9、C(S)R5、C(S)R9、C(O)NR52、C(O)NR5R9、S(O)R5、S(O)R9、S(O)NR52、S(O)NR5R9、SO2R5、SO2R9、SO2NR52、SO2NR5R9、NR52、NR5R9、R9S-烷基、烷基或杂环基，其中每个烷基或杂环基任选被1-4个R10取代；每个R9独立是芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，它们各自任选被1-4个R10取代；每个R10独立是烷基、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R52N-烷基、NR5R11-烷基、R5O-烷基、R11、杂芳基、杂环基或杂环基烷基，它们各自任选被烷基或OR5取代；每个R11独立是芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基；R14是卤素、NH2、烷基、OH、C(O)Me、芳基、杂芳基或C(O)NHR5。
23.权利要求22的化合物，所述化合物具有式(VIII)，其中n是1，R2不是H。
24.一种式(XIV)化合物， 式(XIV)其中，X是O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)、C(O)NR5或烷基；RX是H、环烷基、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、炔基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、R5O-烷基、(R5)3Si、酰基，其中RX任选被1-4个R4取代；每个R2独立是H、NR52、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基、卤素、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、芳氧基或杂芳氧基，它们各自任选被1-4个R7取代；n是0-3；每个R3独立是H、烷基、R5O-烷基或芳烷基；每个R4独立是卤素、OH、CF3、C(O)R5、NR32、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5或SiR53；或者烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、R5O-烷基、环烷基、芳基、烷硫基、卤代烷氧基、杂芳基或芳烷基，它们各自任选被1-4个R6取代；每个R5独立是H或烷基；每个R6独立是卤素、OH、CF3、烷基、烷氧基、N(R5)-烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基；每个R7独立是卤素、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR52、C(O)NR52、OH、R5O-烷基、烷基、烷基磺酰基、杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-4个R8取代；每个R8独立是OR5或烷基；Q是H、卤素、C(O)R5、C(O)R9、C(S)R5、C(S)R9、C(O)NR52、C(O)NR5R9、S(O)R5、S(O)R9、S(O)NR52、S(O)NR5R9、SO2R5、SO2R9、SO2NR52、SO2NR5R9、NR52、NR5R9、R9S-烷基、烷基或杂环基，其中每个烷基或杂环基任选被1-4个R10取代；每个R9独立是芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，它们各自任选被1-4个R10取代；每个R10独立是烷基、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R52N-烷基、NR5R11-烷基、R5O-烷基、R11、杂芳基、杂环基或杂环基烷基，它们各自任选被烷基或OR5取代；每个R11独立是芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。
25.一种制备式(II)化合物的方法 式(II)其中X、RX、R2、R2′和Het定义如下，所述方法包括；用丙二酸处理式(IX)化合物，得到式(X)扩环化合物； 式(IX) 式(X)使式(X)化合物与Pd催化剂和式(XI)化合物偶合，得到式(XII)化合物； 式(X) 式(XI) 式(XII)用POCl3处理式(XII)化合物，得到式(XIII)氯化物，并使式(XII)羧酸与式Het-H的胺偶合，得到式(XIII)化合物； 式(XII) 式(XIII)使式(XIII)化合物与一种或多种偶联剂偶合，得到式(II)化合物， 式(XIII) 式(II)其中对于式II及式IX-XIII，X是O、S、NR3、N(R3)N(R3)、C(O)、N(R5)C(O)R5、C(O)NR5或烷基；RX是H、环烷基、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、炔基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、R5O-烷基、(R5)3Si、酰基，其中RX任选被1-4个R4取代；每个R2独立是NR52、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂环基、芳基、卤素、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、芳氧基或杂芳氧基，它们各自任选被1-4个R7取代；R2′是H、卤素、NH2、烷基、OH、C(O)Me、芳基、杂芳基；每个R3独立是H、烷基、R5O-烷基或芳烷基；每个R4独立是卤素、OH、CF3、C(O)R5、NR32、N(R3)C(O)R5、CN、OCF3、SO2R5或SiR53；或者烷氧基、芳氧基、烷基、杂环基、R5O-烷基、环烷基、芳基、烷硫基、卤代烷氧基、杂芳基或芳烷基，它们各自任选被1-4个R6取代；每个R5独立是H或烷基；每个R6独立是卤素、OH、CF3、烷基、烷氧基、N(R5)-烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基；每个R7独立是卤素、CN、OR5、CF3、N(R5)C(O)R5、C(O)R5、OCF3、SCF3、NR52、C(O)NR52、OH、R5O-烷基、烷基、烷基磺酰基、杂环基或杂芳基，它们各自任选被1-4个R8取代；每个R8独立是OR5或烷基；Het是任选被1-4个R10取代的杂环基；每个R10独立是烷基、CF3、C(NH)NR5R11、C(NH)R11、CN、R52N-烷基、NR5R11-烷基、R5O-烷基、R11、杂芳基、杂环基或杂环基烷基，它们各自任选被烷基或OR5取代；每个R11独立是芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。
26.权利要求25的方法，其中Het-H的H与氮连接。
27.权利要求25的方法，其中偶联剂是H2NRX。
28.权利要求25的方法，其中偶联剂是MgCl-RX和Pd。
29.权利要求25的方法，其中偶联剂是HSRX。
30.一种治疗患者中自身免疫病的方法，所述方法包括给予患者权利要求1-24任一项的化合物。
31.权利要求30的方法，所述方法进一步包括给予另外的治疗药物。
32.权利要求30的方法，其中自身免疫病是狼疮。
33.一种治疗患者中器官移植排斥的方法，所述方法包括给予患者权利要求1-24任一项的化合物。
34.权利要求33的方法，所述方法进一步包括给予另外的治疗药物。
35.一种治疗患者中炎性疾病的方法，所述方法包括给予患者权利要求1-24任一项的化合物。
36.权利要求35的方法，所述方法进一步包括给予另外的治疗药物。
37.权利要求36的方法，其中所述另外的治疗药物是止痛剂或类固醇。
38.权利要求35的方法，其中所述炎性疾病是关节炎。
39.权利要求38的方法，其中所述关节炎是类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、外伤性关节炎、风疹性关节炎、牛皮癣关节炎或骨关节炎。
40.权利要求35的方法，其中所述炎性疾病是炎性肠病或节段性回肠炎。
41.一种组合物，所述组合物包含权利要求1-24任一项的化合物。
42.权利要求41的组合物，所述组合物进一步包含药物可接受载体。
43.权利要求41的组合物，所述组合物进一步包含另外的治疗药物。
44.一种化合物库，所述化合物为任何式(I)-(VIII)的化合物。
45.一种抑制患者中IL-2生成的方法，所述方法包括给予患者权利要求1-24任一项的化合物。
46.一种调节患者中ZAP-70的方法，所述方法包括给予患者权利要求1-24任一项的化合物。
全文摘要
本发明描述了激酶抑制剂、包含抑制剂的组合物及使用抑制剂和抑制剂组合物的方法。抑制剂和包含抑制剂的组合物可用于治疗疾病或疾病症状。本发明还提供制备激酶抑制剂化合物的方法、抑制激酶活性的方法及治疗疾病或疾病症状的方法。
文档编号C07D215/16GK1784229SQ200480012042
公开日2006年6月7日 申请日期2004年3月10日 优先权日2003年3月10日
发明者M·A·西迪奎, D·贝兰格尔, C·戴, L·赵 申请人:先灵公司