对功能分子进行¹⁸F标记的方法

专利名称：对功能分子进行¹⁸F标记的方法
技术领域：
本发明具体的涉及对功能分子进行18F标记的方法。
背景技术：
当前，作为一种分子影像技术的代表，正电子发射断层显像(Positronemission tomography, PET)能够定量和高分辨地提供检测数据，已广泛应用于肿瘤的诊断、机理研究禾口临床治疗(Simon Μ. Ametamey, Michael Honer, Pius August Schuiger. " Molecular Imaging with PET"，Chem. Rev. 2008，108，1501-1516. PET 分子影像，Paul J. Cassidy, George K. Radda, Molecular imagingperspectives, J. R. Soc. Interface,2005,2 (3) 133-144.分子影像展望)。而在大量的正电子发射性核素中，氟-18[18F]原子半径小，半衰期为109.8min， 最大正电子能量0. 64MeV,平均射程0. 22mm,具有优良的核性质和化学性质，是PET探针的优选核素(Okarvi, S. M. (2001). “ Recent progress infIuorine-18Iabelied peptide radiopharmaceuticals. “ Eur J Nucl Med 28(7) :929-38. 18F 标记多肽放射性药物进
展)ο现在临床的PET影像探针主要有有机小分子类、多肽类、抗体类、基因片段类、寡核苷酸类，其中多肽类以其优良的性质和药理学特性，成为显像药物中的优选。随着18F标记多肽进行肿瘤受体显像成为当今分子核医学研究的主要领域之一，如何利用18F进行多肽的标记也成为一个重要的研究课题。总体看来，多肽的18F标记主要有直接标记和间接标记两种标记方式，并以间接标记方式为主。利用多肽中存在的羧基、羟基、氨基等活性基团， 使用双功能配基连接放射性核素18F和多肽分子，形成ρ印Ude-Iinker-18F的典型结构，是最常用的多步标记方法。(施玲丽.O008).核技术.(10).多肽的18F标记方法)

发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了提供了一种与现有技术完全不同的对功能分子进行18F标记的方法。本发明的标记方法中，反应体系稳定、条件温和、操作简单，该方法具有通用性，可适用于结构类似的系列化合物标记。除生物试剂外，本标记方法所用其他原料成本低廉，前体化合物B或F结构稳定，适于大量制备和生产，并且该方法可用于PET显像探针的合成。本发明人针对18F及某些类型的化合物而发明了一种全新的18F标记方法。该方法能避免目前常用的18F标记探针在合成中的一些缺点如反应产率不高、标记过程不具有通用性等。因此，本发明涉及对功能分子进行18F标记的方法，其为下述两种方法中的任意一种方法一溶剂中，在Cu (I)的催化下，将化合物B和化合物C进行叠氮与端位炔基的1，3-偶极环加成反应，即可制得化合物D ；
权利要求
1.对功能分子进行18F标记的方法，其为下述两种方法中的任意一种 方法一溶剂中，在Cu(I)的催化下，将化合物B和化合物C进行叠氮与端位炔基的1， 3-偶极环加成反应，即可制得化合物D ；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于R’中，所述的C1 C12的直链烷基或支链烷基为如下任一基团
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于R’中，所述的C1~C10芳基-C1 C4焼基为 如下基团
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于R”中，所述的适合做PET显像探针的功能分子取代基为多肽类功能分子取代基RGD肽、Leu-Ala-Arg-Leu-Leu-Thr肽、或者如下任一基团；
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的化合物B的沸点低于200°C。
6.如权利要求1 5任一项所述的方法，其特征在于方法一中，所述的1，3_偶极环加成反应包含下列步骤溶剂中，PH为3 12，在Cu(I)的催化下，将化合物B和C进行叠氮与端位炔基的1，3-偶极环加成反应，即可；方法二中，所述的1，3-偶极环加成反应包含下列步骤溶剂中，pH为3 12，在Cu (I) 的催化下，将化合物F和G进行叠氮与端位炔基的1，3-偶极环加成反应，即可。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于方法一或二中所述的pH为6 8 ；所述的溶剂为水、叔丁醇、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种； 当R”为多肽类化合物分子取代基时，以水为溶剂；化合物B或F与溶剂的摩尔体积比为 (5. 85 X IO-1W 5. 85 X 10_10mOl)/(0· 2_lmL)，或者化合物B或F在溶剂中的放射性活度为ImCi 2Ci ；当反应溶剂中含水时，其他有机溶剂的体积不超过水的体积；所述的化合物 C或G在反应液中的浓度为0. 2 20mmol/L ；所述的Cu⑴的量为化合物C或G的摩尔量的1倍 20倍；所述的Cu(I)在反应液中的浓度为5mmol/L IOOmmol ；所述的1，3_偶极环加成反应的温度为10 100°C ；所述的1，3_偶极环加成反应的时间为1 80分钟。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于所述的Cu(I)的量为化合物C或G的摩尔量的8倍 15倍；所述的化合物C或G在反应液中的浓度为3. 8 7mmol/L ；所述的1，3-偶极环加成反应的温度为30 65°C ；所述的1，3-偶极环加成反应的时间为10 20分钟。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的Cu(I)通过下述任一形式的Cu(I)来参与反应①将二价铜的强酸盐和抗坏血酸或其强碱盐进行还原反应，制得Cu(I)；②碘化亚铜或溴化亚铜和弱碱性铜配体的溶液；③将Cu(O)氧化，制得Cu(I)。
10.如权利要求19所述的方法，其特征在于②中，所述的弱碱性铜配体为氨水、三乙胺或二异丙基乙胺；所述的碘化亚铜或溴化亚铜和弱碱性铜配体的摩尔比为1 5 1 1000。
11.如权利要求9所述的方法，其特征在于②中，所述的碘化亚铜或溴化亚铜和弱碱性铜配体的摩尔比为1 100 1 300。
12.如权利要求9所述的方法，其特征在于①中，所述的二价铜的强酸盐为硫酸铜、硝酸铜和氯化铜中的一种或多种；所述的抗坏血酸的强碱盐为抗坏血酸钠、抗坏血酸钾和抗坏血酸钙中的一种或多种；所述的二价铜的强酸盐和抗坏血酸或其强碱盐的摩尔比为1 1. 1 1 3;③中，所述的氧化通过空气中的氧气进行氧化，或者通过加入氧化剂进行氧化。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于①中，所述的二价铜的强酸盐为硫酸铜、硝酸铜和氯化铜中的一种或多种；所述的抗坏血酸的强碱盐为抗坏血酸钠、抗坏血酸钾和抗坏血酸钙中的一种或多种，；所述的二价铜的强酸盐和抗坏血酸或其强碱盐的摩尔比为1 1.5 1 1.8; ③中，所述的氧化剂为硫酸铜。
14.如权利要求1 5任一项所述的方法，其特征在于所述的化合物B由下列方法制得将化合物A和18Γ进行亲核取代反应，即可；
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于所述的R为-OTs、-OMs或-OTf。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于所述的亲核取代反应包含下列步骤有机溶剂中，惰性气体保护下，将含有K222、K2CO3和18Γ的混合物与化合物A或E进行亲核取代反应，即可；其中，所述的有机溶剂为无水乙腈、无水二甲基甲酰胺和无水二甲亚砜中的一种或多种；所述的Km和K2CO3的摩尔比为1 3 7 1 ；18F-的活度为10 μ Ci 2Ci ；化合物A 或E在反应液中的浓度为0. 01 lmol/L，其溶液体积用量为200 500 μ L ；K222和化合物 A或E的质量比为1 1 7 1 ；所述的惰性气体为氮气和/或氩气；所述的亲核取代反应的温度为80-150°C ；所述的亲核取代反应的时间为2-15min。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于所述的含有K222、K2C03和18Γ的混合物通过下述方法制得用Km溶液淋洗富集18Γ的QMA柱，蒸干溶剂，即可。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于所述的Km溶液通过下述方法制得将 K222，K2CO3,乙腈和水配成溶液，即可，其中，各成分含量范围如下每ImL乙腈中，有30 150 μ L 7jC, 1 7mg K2CO3, 5 30mg 1(四2。
19.如权利要求14所述的方法，其特征在于在亲核取代反应完成后，用下述提纯方法提纯当化合物B或F的沸点低于200°C时，向反应液中加入乙腈，以氮气作为载气，采用蒸馏方法分离杂质，收集化合物B或F的乙腈冷凝溶液；所述的蒸馏温度为85 150°C，蒸馏时间为5 30分钟。
全文摘要
本发明公开了一种对功能分子进行18F标记的方法，其为下述两种方法中的任意一种方法一溶剂中，在Cu(I)的催化下，将化合物B和化合物C进行叠氮与端位炔基的1，3-偶极环加成反应，即可；方法二溶剂中，在Cu(I)的催化下，将化合物F和化合物G进行叠氮与端位炔基的1，3-偶极环加成反应，即可；其中，R’为各种适合做PET显像探针的功能分子，R”为烷烃基。本发明的标记方法中，反应体系稳定、条件温和、操作简单，该方法具有通用性，可适用于结构类似的系列化合物标记。除生物试剂外，本标记方法所用其他原料成本低廉，前体化合物B或F结构稳定，适于大量制备和生产，并且该方法可用于PET显像探针的合成。
文档编号C07D249/04GK102351941SQ20111015284
公开日2012年2月15日 申请日期2011年6月8日 优先权日2011年6月8日
发明者周伟, 张岚, 施玲丽, 李剑波, 王成 申请人:中国科学院上海应用物理研究所