专利名称：用于制备蛋白酶抑制剂的方法和中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于制备蛋白酶抑制剂、特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂的方法和中间体。
背景技术：
丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是紧迫的人类医学难题。HCV被认为是大部分非甲非乙型肝炎病例的病原体，估计全球人口的血清流行率为3% (A. Alberti等，“Natural History of Hepatitis C，” J. H印atology，31 (Suppl. 1)，17-24 页(1999))。仅在美国就有接近 4 百万人可能受到感染。(M.J. Alter 等，“The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States (病毒性肝炎在美国的流行病学)，” Gastroenterol. Clin. North Am.，23，437-455 页(1994) ；Μ. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States (在美国的丙型肝炎病毒感染)，” J. H印atology, 31 (Suppl. 1)，88-91 页(1999))。在首次暴露于HCV之后，只有约20%受感染个体出现急性临床肝炎，而其它则表现为感染自行消退。然而，在接近70%病例中，病毒建立的慢性感染可持续数十年。 (S. Iwarson,"The Natural Course of Chronic 11印3{行丨8(慢性肝炎的自然病程)，，^^]\^ Microbiology Reviews,14,201-204 M (1994) ；D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C (丙型肝炎的全球监测和控制)，” J. Viral Hepatitis, 6, 35-47页(1999))。长期慢性感染可导致复发和进行性恶化的肝脏炎症，其通常引起更严重的疾病状态如肝硬化和肝细胞癌。(M. C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma (丙型肝炎和肝细胞癌)”，FEMS Microbiology Reviews，14，211-220 页(1994)； I. Saito 等，"Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma(丙型肝炎病毒感染与肝细胞癌的发生相关)，"Proc. Natl Acad. Sci. USA, 87,6547-6549页(1990))。不幸的是，对于慢性HCV的进行性恶化没有全面有效的治疗。被描述为用于治疗HCV感染的蛋白酶抑制剂、特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂的化合物公开于WO 02/18369。在该说明书中还公开制备这些化合物的方法和中间体，其引起某些立体碳中心外消旋化。参阅如223-22页。然而，仍然需要可经济合算地制备这些化合物的方法。
发明概沭一方面，本发明提供制备式1的双环吡咯烷衍生物的方法和中间体，所述衍生物
5可用于制备蛋白酶抑制剂。
权利要求
1.
2.权利要求1的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷，而所述酸是乙酸。
3.一种式Ia化合物
4.权利要求3的化合物，其中民是叔丁基。
5.权利要求4的化合物，其中P2-是
6.权利要求4的化合物，其中P2-是
7.一种式Ia化合物
8.权利要求7的化合物，其中民是叔丁基。
9.权利要求7的化合物，其中P3-L2-P2-是
10.权利要求7的化合物，其中P3-L2-P2-是
11.一种化合物，其是3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3. 1]壬烷。
12.一种化合物，其是3，7-二丙基-3，7-二氮杂双环[3.3. 1]壬_9_酮。
全文摘要
本发明涉及用于制备蛋白酶抑制剂、特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂的化合物和方法。所述蛋白酶抑制剂用于治疗HCV感染。
文档编号C07K5/062GK102382170SQ201110240359
公开日2012年3月21日 申请日期2006年8月18日 优先权日2005年8月19日
发明者G·J·塔诺里, J·E·科克兰, 陈民章 申请人:弗特克斯药品有限公司