Psi-7977中间体化合物的制备方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种用于合成PSI-7977中间体化合物的制备方法。该方法具有操作简单，反应条件温和、易于后处理、反应周期短、收率高、安全可控的优点，所得的中间体化合物I具有光学纯度高，性质稳定的优点，更适合规模化工业生产。
【专利说明】PSI-7977中间体化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种用于合成抗丙肝药物索氟布韦 (PSI-7977)中间体化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 丙型肝炎病毒（HCV)感染是一个严重的世界性健康问题。据目前世界卫生组织估 计，全球约有1. 7亿人（约占全球人口的3% )是慢性感染者，并且有发展成肝硬化或肝细 胞癌的危险。从1989年研究人员发现丙型肝炎病毒到2011年5月，全球没有一个针对丙 型肝炎的治疗药物，临床上只能用具有广谱抗病毒作用的α-干扰素和利巴韦林治疗丙型 肝炎。虽然α-干扰素和利巴韦林的联合用药对治疗丙型肝炎有一定的疗效，挽救了很多 丙型肝炎病毒患者的生命，但病人的持续抗病毒应答比例有待提高，不能满足临床的需要。
[0003] 2011年5月份，美国食品药品管理局（FDA)先后批准了替拉普韦（Telaprevir)和 波普瑞韦（Boceprevir)用作针对丙型肝炎治疗的药物，这两种药物把病人的持续抗病毒 应答比例从α-干扰素/利巴韦林的40 %?50 %提高到60 %?70%，但仍然不能治愈丙 肝。
[0004] 索氟布韦（又称PSI-7977，英文名称Sofosbuvir)，化学名称： (2S，3R)-3-[(4R)-2, 2-二甲基-[1，3]-二氧戊环基-4]-2, 3-二羟基-2-甲基丙酸乙酯， 是吉利德公司针对丙型肝炎病毒开发的一种尿嘧啶核苷酸类似物聚合酶抑制剂，并于2013 年12月在美国成功上市，主要用于丙肝病毒所致的慢性破坏性感染的治疗。该药物通过阻 断病毒复制所必需的一种蛋白来发挥作用，具有优异的抗HCV活性，无需干扰素的辅助治 疗，并且可以完全治愈丙肝，为患者带来了实际益处。
[0005] (2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脈苷是制备索氟布韦（PSI-7977)的关键中间 体，具有式I所示的化学结构。
[0006]
【权利要求】
1. 一种（2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备方法，该方法包含以下步骤：在 四氯化锡存在下，化合物IV与化合物III反应，得到化合物II ;
其中，R为羟基保护基团，独立地选自乙酰基（Ac)、苄基（Bn)、苯甲酰基（Bz); L为离去基团，选自乙酰氧基（AcO)、苯甲酰氧基（BzO)、甲磺酰氧基（MsO)、甲苯磺酰氧 基（OTs)、溴（Br)、氯（Cl)。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，R选自苯甲酰基（Bz)、乙酰基（Ac)，L为氯。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物III与化合物IV、四氯化锡的 投料摩尔比为I :0.8?1.5,优选1 :1?1.5,更优选1 :1?1.2 ;化合物III与四氯化锡的 质量体积比（g/ml)为1:0. 5?0. 8,优选1:0. 6 ;反应温度为40?80°C，优选50?70°C， 更优选60?65°C ;反应时间为5?25h，优选10?20h。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，该方法还包含下述步骤：化合物II 脱除保护基R得到式I所示的中间体化合物；
其中，R具有权利要求1所述相同的定义。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在如下溶剂体系中进行脱除：醇钠的 醇溶液、烷基胺的醇溶液，无机碱的水溶液；所述醇钠选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠；所述 醇溶液选自甲醇溶液、乙醇溶液；所述无机碱选自NaOH、KOH、Na2C03、K2C0 3。
6. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，反应温度为-5?KTC，优选-5? 5°C，更优选0?5°C。
7. -种式I所示的（2'R)-2'_脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制备方法，该方法包含以 下步骤： (1)将化合物III溶于氯苯中，冷到到0?5°C，加入四氯化锡，然后滴加化合物IV的 氯苯溶液，滴加完毕后，加热反应，TLC显示化合物III反应完全，冷却到室温，加入二氯甲 烷稀释反应液，并向该溶液中加入碳酸氢钠和硅藻土的二氯甲烷悬浊液，缓慢加入水以淬 灭反应，室温搅拌后过滤，滤饼干燥后得到化合物II ;
(2)将化合物II溶于氨气的甲醇溶液（质量分数为15?40% )，维持O?5°C搅拌 2小时，然后升温至室温搅拌24小时，过滤，滤液浓缩，用乙酸乙酯打楽，得到中间体化合物 I ;
其中，R选自苯甲酰基（Bz)、乙酰基（Ac)， L为氯。
【文档编号】C07H1/00GK104327138SQ201410560209
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年10月21日 优先权日:2014年10月21日
【发明者】李燕, 张占涛, 刘禄娟, 刘永康, 林栋 , 范传文 申请人:齐鲁制药有限公司