专利名称：造血细胞激酶(p59-hck)的抑制剂及其在流感感染治疗中的用途的制作方法
造血细胞激酶(P59-HCK)的抑制剂及其在流感感染治疗中的用途本申请涉及在治疗和/或预防流感病毒感染中能抑制P59-HCK活性的化合物的用途。可作为单一疗法或与其它抗病毒药同时或相继地联合给予所述化合物。
背景技术：
季节性流感是因感染流感病毒(A、B或C毒株)引起的亚急性疾病，其特征通常有体温突然升高和全身疼痛，并可能伴随食欲缺乏和咳嗽。在定义明确的人群子集中，季节性流感导致显著的死亡，尤其是，极年幼者、年长者和患有慢性病，诸如充血性心力衰竭的那些人群最具风险。在美国，估计每年30，000-40，000人死于感染流感病毒。公共卫生政策承认，当评估风险时，环境条件是重要的附加因素。例如，认为在季节性流感爆发期间，住在住宅或疗养院有额外的风险，因为接触感染的可能性会显著上升。除了增加的死亡风险外，感染流感病毒还显著地使更广泛的人群发病(Nichol K. L.等，N. Engl. J. Med.，1995， 333 :889-93)。季节性流感通常遵循大流行传染模式，立即在确定的地理区域内影响许多人。尽管病毒影响所有年龄组，但最高的感染发生率通常出现于学龄儿童。季节性流感的公共健康影响受到人群的免疫力的存在和广泛的预防接种的限制。当新的流感病毒出现时，由于世界人口没多少或完全没有免疫力和由于没有要快速开发的、可得到的有效疫苗，流感疾病也可能遵循大流行传染模式。大流行对公共健康的影响取决于成为起因的流感病毒的性质。在“西班牙流感”(1918-1920)的情况下，死亡病例是不典型的流感。估计4千万-I亿病死者中的99%的年龄在65以下，超过50%的为20-40岁的成年人(Simonsen L.等，J.Infect. Dis. 1998，178 :53-60)。有趣的是，当时的报道认为，该流感病毒产生不寻常的严重症状，包括尤其是来自鼻、胃和肠的粘膜出血(Barry J. M.，Workshop Summary, TheNational Academies Press, 2005, 60-61)。尽管死亡的罕有模式和程度的起因并不确定，但最广泛持有的假说是，病毒能够利用先前健康的个体的免疫系统并引起“细胞因子风暴”，这导致改变的死亡模式。由HlNl甲型流感病毒感染引起的人类历史中最近的大流行于2009年3月在墨西哥被发现，并在不断发展中。预防接种是实施的主要干预，以控制季节性流感对有危险人群和更广泛人口的影响。有危险患者中的许多人群，诸如患有糖尿病、充血性心力衰竭、肾衰竭、哮喘或慢性阻塞性肺病的患者适于通过接种来预防性治疗。然而，预防接种并不向一定百分比的总人口提供有效保护，且其不适于免疫抑制人群，诸如接受化疗的癌症患者。此外，由于这些制品传统上通过蛋孵化制备，它们不适于给予对蛋过敏的个体。此外，预防接种和有效保护之间的时间进程可能有点长，在接种疫苗和免疫系统响应完成之间的期间留下个体对感染保持易被感染的时间窗。而且，为使预防接种最有效，不得不制备针对作为流感疾病起因出现的每种新流感病毒的新疫苗。尽管季节性流感的相对可预见的传播模式允许及时制备新的疫苗，但在这点上大流行流感横跨更广泛地理区域的快速传播是更具挑战性的。预防接种的最常见形式涉及肌内注射含有具有目前流行的流感病毒显型的失活病毒的制品。此外，新的喷雾疫苗FluMist于2003年被首度核准，并指明针对介于5-49岁之间的患者。疫苗被喷入鼻腔并以类似于注射制品的方式起作用。一个主要的差别是，该疫苗包括活的流感病毒，所以不能将其给予免疫系统弱的人或孕妇。公共健康机构已经决定，控制流感流行病引起的威胁需要通过采用直接靶向病毒传播的治疗补充预防接种方案，从而限制受感染个体的临床疾病和病毒传递的风险，尽管在症状开始前一天受感染个体可能是有传染性的。目前，可获得的临床使用的主要药品靶向病毒神经氨酸酶，包括药品扎那米韦(Relenza)和奥塞米韦(Tamiflu)。这些药品的功效受到几个因素的限制，包括需要以预防性方案或在感染开始后极快地给药，以得到最好的效果(Gubareva L. V.等，Lancet, 2000:355:827-35)。产生于更广泛的人口的已确定(12-24 hr)感染的治疗的益处(症状缓解和持续时间)已经显示很有限，尽管高剂量的神经氨酸酶抑制剂被用作重症监护病房的治疗方案的一部分。与其它病毒一样，表达赋予病毒抗这些治疗的突变体酶的流感毒株已经出现(例如,参见Aoki F. Y.等，Antivir.Ther. 2007 ；12 =603-16)。有趣地，绝大多数流行于2009年的大流行HlNl甲型流感病毒的毒株似乎在体外对神经氨酸酶抑制剂，奥塞米韦和扎那米韦敏感，但全部受测试毒株已经 对较旧的抗流感疾病的药品金钢烷胺和金刚乙胺耐药，一种突变体耐奥塞米韦(疾病和预防中心(CDC), Morb. Mortal, ffkly. Rep. , 2009 ；58 :433-435 ；ffang B 等，Antiviral.Res. , 2010, 87:16-21)。由流感病毒感染引起的疾病的临床表现可能难以与由引起上呼吸道感染的其它病毒引起的临床表现相区别。值得注意的是，扎那米韦和奥塞米韦的作用机理意味着这些药品只对由甲型流感病毒或乙型流感病毒感染引起的疾病提供益处。还值得注意的是，在传染病治疗中，联合治疗可能是高效途径并作为使源自治疗的耐药毒株的风险降至最低的策略特别有效。对HIV感染的药物治疗的发展很好地说明这点，其以单一治疗开始但平稳发展到采用针对两种不同病毒蛋白的药物的三重治疗阶段，这被认为这是金标准。事实上，在治疗流感病毒感染的上下文中，最近的出版物已经报道，结合奥塞米韦、金钢烷胺和利巴韦林的抗流感组合对多种流感病毒株表现出体外协同活性(Nguyen J. T.,等，AntiMicrob. Agents Chemother. , 2009, 53:4115-4126)。因此，适于与现有神经氨酸酶抑制剂联合采用的新药物可能是有利的，尤其在重症监护病房的环境下。总的说来，预防接种为对抗流感病毒感染打下公共健康途径的基础。然而，它是有局限性的途径，且其用途需要用针对病毒进入和复制的药物增强，以传递最佳效果。目前耐药毒株普遍针对核准的第一类流感药物金钢烷胺，并已经开始表现出抗神经氨酸酶抑制剂的耐药性。这些因素使得很需要鉴别新的、安全和更有效的药物，其抑制流感病毒的传播并在缓解或预防季节性和大流行性流感疾病的临床后果方面提供更大的益处。图的描述
图I表示p38 a下的抑制强度和人流感(HI)介导的CPE之间的相关性(Spearmanr=-0. 29, p=0. 36)。图2表示c-SRC下的抑制强度和人流感(HI)介导的CPE之间的相关性(Spearmanr=0. 18, p=0. 59)。图3表示HCK下的抑制强度和流感介导的CPE之间的相关性(Spearman r=0. 76，p=0. 004)。发明详述
本申请涉及第一次鉴别造血细胞激酶(P59-HCK)在流感病毒感染中的作用。P59-HCK是研究不多的激酶，其为酶的Src B家族的成员。先前仅将其描述为涉及Fe受体的连接活化，以活化嗜中性粒细胞和巨噬细胞的呼吸爆发(Guiet R.，Poincloux R.等，Eur. J.Cell Biol.，2008, 87 :527-42)。出人意外地，已经发现，抑制p59_HCK的化合物也导致体外和体内模型二者中的流感病毒载量下降。因此，在第一个方面，本发明提供抑制p59-HCK活性的化合物在制备治疗或预防(即防止)流感病毒(A、B和C毒株包括亚型甲型流感病毒、乙型流感病毒、禽毒株H5N1、A/H1N1、H3N2和/或大流行流感)感染的药物方面的用途。同样，本发明还提供能抑制造血细胞激酶(P59-HCK)活性的化合物，其用于治疗或预防流感病毒(A、B和C毒株包括亚型甲型流感病毒、乙型流感病毒、禽毒株H5N1、A/H1N1、H3N2和/或大流行流感)感染，治疗或预防流感病毒(A、B和C毒株包括亚型甲型流感病毒、乙型流感病毒、禽毒株H5N1、A/ H1NUH3N2和/或大流行流感)感染的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的能抑制患者P59-HCK活性的化合物。能抑制P59-HCK活性的化合物或者可直接作用于p59_HCK酶，例如，通过降低该酶水平或减少存在的酶的活性，起到降低存在的P59-HCK酶的活性的作用，或者可起到减少P59-HCK酶的底物的可利用性的作用。在一个实施方案中，化合物是P59-HCK活性的化学抑制剂(例如具有例如小于1500、小于1000或小于750道尔顿分子量的小分子)。具体说来，化学抑制剂可为式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，化学抑制剂不是式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在又一个实施方案中，化学抑制剂不是N- (4- (4- (3- (3-叔丁基-I-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-I-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一个实施方案中，化合物是P59-HCK活性的生物化学抑制剂。具体说来，化合物可为抑制P59-HCK表达的RNAi分子或小分子RNA (miRNA)分子。RNAi分子可为反义寡核苷酸、小干扰RNA (SiRNA)分子。反义寡核苷酸是长度在16个碱基范围内的短单链寡核苷酸，其通过采用天然产生的细胞内酶核糖核酸酶H起作用，裂解并降解mRNA。siRNAs是长度在19个碱基对范围内的双链寡核苷酸，其通过采用天然存在的细胞内RNA-诱导的沉默复合物(RISC)机制起作用。小分子RNA (MicroRNA)分子是进化保守的、小的(20-24个碱基)非编码分子，其以转译水平调节人的基因表达。可通过结合经修饰的主链，例如结合2’脱氧核苷酸硫代磷酸酯(phosphothioate)、〗’脱氧核苷酸膦酸甲酯或肽核酸，修饰RNAi分子，以增强稳定性和效力。通过结合进脂质纳米粒，RNAi分子和miRNA可作为适配体(aptomer)共轭的siRNA传递,其可作为动态多共轭物(polyconjugates),通过结合进环糊精纳米粒，其可作为亲脂共轭的siRNA或简单地作为“裸的” RNAi分子任选被靶向特定细胞。本领域技术人员会意识到，适于根据本发明的应用的化合物可通过竞争性抑制、非竞争性抑制、混合性抑制和/或非竞争抑制，起到抑制P59-HCK活性的作用。本发明的用途尤其适合于治疗或预防归类为“有危险患者”的患者。“有危险患者”的实例包括，但不限于，孕妇或接受化疗的患者。同样，本发明的用途适于治疗或预防患由流感病毒(A、B和C毒株)感染引起的并发症(肺和全身的)的患者。本发明的用途也适于治疗或预防患有慢性疾病，诸如，但不限于，糖尿病、充血性心力衰竭、肾衰竭、慢性阻塞性肺病的患者。在本发明的一个实施方案中，作为单一治疗给予能抑制p59-HCK活性的化合物。在本发明的另一个实施方案中，与一种或多种抗病毒药联合给予能抑制p59-HCK活性的化合物。适当的抗病毒药物的实例包括，但不限于，扎那米韦、奥塞米韦、拉尼米韦(Ianinamivir)、培拉米韦、利巴韦林和(外源性)干扰素(包括它们的全部生理学上可接受的衍生物诸如盐)。与单独采用抗病毒药能达到的效果相比，采用这类联合药物对与流感病毒(A、B和C毒株)感染相关的症状给予更快速的控制和/或更快速的消退。与在作为单一治疗给予抗病毒药时的常规用于临床实践的药物相比，采用这类联合药物还允许以更低的剂量或减少的次数给予抗病毒药。例如，当与能抑制P59-HCK活性的化合物联合给药时，扎那米韦的剂量范围可减少至每次治疗0.03-3 mg或优选每次治疗0. 3-3 mg。本领域技术人员会意识到，可针对要给予的具体化合物优化这类联合给药的剂量方案。例如，可与能抑制P59-HCK活性的化合物同时或相继给予抗病毒药。如果同时给予抗病毒药和能抑制P59-HCK活性的化合物，还应意识到，可以单一制剂或分开的制剂给予它们。在本发明设想的一个实施方案中，可按适于每日给药一次的剂量给予能抑制P59-HCK活性的化合物。在本发明的一个实施方案中，经吸入途径给予能抑制P59-HCK活性的化合物。可用计量剂量吸入器、干粉递药装置、鼻泵或喷雾器进行这类给药。本发明的其它方案中，经鼻内途径或经口腔途径给予能抑制P59-HCK活性的化合物。局部给予肺或鼻具有优点其能递药到感兴趣的靶器官并能典型地通过避免全身暴露导致改善的副作用。在本发明的一个方面，提供包含能抑制P59-HCK活性的化合物和抗病毒药(诸如， 但不限于，扎那米韦、奥塞米韦、拉尼米韦、培拉米韦、利巴韦林和(外源性)干扰素)的新的联合治疗。在一个实施方案中，能抑制P59-HCK活性的化合物可以是式(I)化合物。可以微粒形式，特别是适于作为干粉吸入的微粒形式提供这类联合治疗。这类微粒形式的实例是具有至少50%，但理想地大于80%的精细微粒部分的微粒形式。联合治疗可适于通过PMDI吸入。还可作为进一步含有抛射剂、溶剂和水的溶液制剂提供这类联合治疗。在本发明的一个方面，提供筛选能抑制P59-HCK活性的物质的方法，其为p59_HCK抑制剂，及其在治疗中的用途。在本发明的一个方面，提供筛选旨在预防或治疗受治者的流感病毒感染(A、B和C毒株)的候选药物的方法，所述方法包括通过测定所述试验物质对P59-HCK活性的作用鉴别能抑制P59-HCK活性的试验物质。在一个实施方案中，筛选旨在预防或治疗受治者的流感病毒感染(A、B和C毒株)的候选药物的方法包括以下步骤
a.在FRET肽和ATP的存在下，使p59_HCK接触试验物质；
b.在设定期间后，测定FRET肽的磷酸化水平；和
c.比较实测的磷酸化水平和无测试物质加入时观察的磷酸化水平。还提供筛选旨在预防或治疗受治者,例如人受治者流感病毒感染的候选药物的体外方法，其包括
a.使所述物质与P59-HCK或表达p59_HCK的细胞接触；和
b.测定是否抑制P59-HCK酶活性(例如底物的磷酸化)；
从而，P59-HCK酶活性的抑制表明，该物质是旨在预防或治疗受治者流感病毒感染的候选药物。本领域技术人员会意识到，筛选方法提供针对鉴别能抑制P59-HCK活性的化合物的具体指导。这类化合物是本发明的目的，前提是它们不是式(I)化合物。式⑴化合物 由下式定义用于本发明的式(I)化合物
R,
A!
N U■■■Ar-L-■■■X—N—C-Q
IH H
R3
(I)
其中R1是任选被羟基取代的Cu烷基；
R2是H或任选被羟基取代的CV6烷基；
R3是H、C1^6烷基或CQ_3烷基C3_6环烷基；
Ar是萘基或苯环，它们中的任一个可被独立地选自C^6烷基、CV6烷氧基、氨基、C1^4单或C2_8 二烷基氨基的一个或多个基团(例如1-3，诸如1、2或3个基团)任选取代；
L是饱和或不饱和支链或非支链CV8亚烷基链，其中一个或多个碳(例如1-3，诸如I、2或3个碳)任选被-0-置换,该链任选被一个或多个(例如1-6个)齒原子取代；
X是含有至少一个氮原子和任选包括选自O、S和N的I或2个另外的杂原子的5或6元杂芳基；
Q选自
a)饱和或不饱和、支链或非支链C1,烷基链，其中至少一个碳(例如1、2或3个碳，适当地I或2个，尤其是I个碳)被选自0、N、S(0)p的杂原子替代，其中所述的链任选被独立地选自氧代、卤素、芳基、杂芳基、杂环基或C3_8环烷基的一个或多个基团(例如1、2或3个基团)取代，
各芳基、杂芳基、杂环基或c3_8环烧基带有选自齒素、轻基、(V6烧基、Cu烧氧基、Cu齒代烷基、氨基、CV4单或C2_8 二烷基氨基、C1^4单或C2_8 二酰基氨基、S (0) ,C1^6烷基、Cch6烷基C (0) CV6烷基或Cch6烷基C (0) C1^6杂烷基的0-3个取代基，
前提是，直接连接-NR3C(O)-中的羰基的原子不是氧或硫原子；和
b)Cch8烷基-杂环基，所述杂环基包含选自0、N和S的至少一个杂原子(例如1、2或3，适当地I或2个，尤其是I个杂原子)，和其任选被独立地选自卤素、羟基、C1^6烷基、CV6烷氧基、CV6齒代烷基、氨基、C1^4单和c2_8 二烷基氨基、C1^4单或c2_8 二酰基氨基、S(O)qCV6烷基、Cch6烷基C (0) C1^6烷基、Cch6烷基C (0) NCch6烷基Cch6烷基或Cch6烷基C (0) Cch6杂烷基的1、2或3个基团取代；和P是0、1或2 ; q是0、1或2 ;或
其药学上可接受的盐，包括其全部立体异构体、互变异构体和同位素衍生物。如本文所用的烷基指直链或支链烷基，诸如，不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基和叔丁基。在一个实施方案中，烷基指直链烷基。如本文所用的烧氧基指直链或支链烧氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。如本文所用的烷氧基也延伸到其中氧原子定位在烷基链中的实施方案，例如-Cm烷基OCV3烷基，诸如-CH2CH2OCH3或-CH2OCH3。因此，在一个实施方案中，烷氧基经碳连至分子的其余 部分。在一个实施方案中，烷氧基通过氧原子连至分子的其余部分，例如-Ctl烷基OCV6烷基。在一个实施方案中，所公开的涉及直链烷氧基。如本文所用的杂烷基打算指支链或直链烷基，其中I个或多个，诸如1、2或3个碳被选自N、0或S (0) q的杂原子置换，其中q表示O、I或2。杂原子可替换伯、仲或叔碳，即例如，对于CH3的SH、0H或NH2,或对于-CH2-的NH或0或SO2或对于-CH-(或当技术上合适时，支链碳原子)的N。如本文所用的卤代烷基指具有1-6个卤原子，例如1-5个卤素的烷基，诸如全卤代烷基，特别是全氟代烷基，更特别是-CF2CF3或CF3。CV4单或C2_8 二酰基氨基分别打算指-NHC (0) C1^3烷基和指(_NC (0) C1^3烷基)C (0)(V3烷基)。CV4单或C2_8 二烷基氨基分别打算指-NHCh烷基和_N (C1^4烷基)((^_4烷基)。如本文所用的芳基指，例如(6_14单或具有1-3个环的多环基，其中至少一个环是包括苯基、萘基、蒽基、1，2，3，4-四氢萘基等的芳基，诸如苯基和萘基。杂芳基是6-10元芳族单环或双环系统，其中至少一个环是含有独立地选自0、N和S的一个或多个，例如1、2、3或4个杂原子芳族核。杂芳基的实例包括吡咯、噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、苯并呋喃或1，2，3和1，2，4三唑。如本文所用的杂环基指含有独立地选自O、N和S的一个或多个，例如1、2、3或4个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和非芳族环，环中的一个或两个碳可任选带有氧代取代基。如本文所用的C5_6杂环的定义指含有独立地选自O、N和S的一个或多个，例如1、2、3或4个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和非芳族碳环，其中各杂原子替代碳原子，一个或两个碳任选可带有氧代取代基。显然，根据情况，在形成或保持环结构中未被采用的杂原子的任何价可被氢或取代基填满。因此，杂环上的取代基可在碳上或在杂原子例如根据情况在N上。杂环和C5_6杂环的实例包括吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑啉、咪唑啉、批唑烷、咪唑烷、氧代咪唑烷、二氧戊环、噻唑烷、异噁唑烷、吡喃、二氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、二氧杂环己烷、硫代吗啉和氧硫杂环己烷。卤素包括氟代、氯代、溴代或碘代，具体为氟代、氯代或溴代，尤其是氟代或氯代。如本文所用的氧代基指C=O和并通常会被表示为C (0)。如本文所用的C3_8环烷基打算指含有3-8个碳原子的饱和或部分不饱和的非芳族环。CV10 烷基包括 C2, C3> C4, C5, C6, C7, C8 或 C9 以及 C1 和 C100
CQ_8 烷基包括 Q、C2、C3、C4、C5、C6 或 C7 以及 Ctl 和 C8。涉及饱和或不饱和、支链或非支链C1,烷基链时，其中至少一个碳(例如1、2或3个碳，适当地I或2个，尤其是I个)被选自O、N、S(O)p的杂原子替代，其中所述链被独立地选自氧代、卤素、芳基、杂芳基或杂环基的一个或多个基团任选取代，本领域技术人员会明白，杂原子可替代伯、仲或叔碳，即CH3、-CH2-或-CH-或支链碳基团(在技术上合适时)。在本公开的一个实施方案中，提供式⑴化合物，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，特别是叔丁基。在一个实施方案中，R1为-C (CH3) 2CH20H。
在一个实施方案中，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基，特别是甲基。在一个实施方案中，R2为-CH20H。 在一个实施方案中，R2在2、3或4位(即邻、间或对位)，特别是对⑷位。在一个实施方案中，Ar是萘基。在一个实施方案中，Ar未被任选的取代基取代。在一个实施方案中，Ar被I或2个基团取代。在一个实施方案中，Ar是被独立地选自Cu烷基或C^3烷氧基的I或2个取代基任选取代的苯基，例如甲苯基、二甲苯基、茴香酰基、二甲氧基苯或甲氧基-甲基苯。苯环可例如通过碳I连着脲的氮，通过碳4连着基团L。在这种情况下，选自CV3烷基或Cm烷氧基的任选的一个或两个取代基可位于芳环中任何未被占据的位置，例如在2位或3位或2和3位或2和6位或3和5位。涵盖可能的其它位置异构体的实施方案也形成本发明的一个方面。在一个实施方案中，L是直链连接基(linker)，例如
-(CH2)n-其中 n 是 1、2、3、4、5、6、7 或 8 ;或
-(CH2)nO (CH2)m-,其中n和m独立为O、1、2、3、4、5、6或7，前提是，n+m是0或1-7的整数，例如其中n是0和m是I或2，或作为选择，例如，其中n是I或2和m是O。在一个实施方案中，L是-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2O-或-CH2CH2O-。例如，L 可表7j\ -OCH2-o在一个实施方案中，L是支链连接基RaO (CH2) m，其中m是0或整数0、I、2、3、4或5和Ra是C2_7支链烷基，前提是，Ra中的碳原子数加上m是2-7的整数，特别地，其中m是0，诸如-CH (CH3) O-、-C (CH3) 20_、-CH2CH (CH3) 0_、-CH (CH3) CH2O' -C (CH3) 2CH20_ 或-CH2C (CH3) 20，特别是-CH(CH3) O-。在一个实施方案中，L是支链连接基(012)110妒，其中11是0或整数1、2、3、4或5和Rb是c2_7支链烷基，前提是，Rb中的碳原子数加上n是2-7的整数，例如n是0，诸如-OCH (CH3) _、-OC (CH3) 2_、-OCH2CH (CH3) _、-OCH (CH3) CH2-、-OC (CH3) 2CH2-或-OCH2C (CH3) 2 和特别是-OCH (CH3)-或-OC (CH3) 2CH2-。在一个实施方案中，L是支链连接基RaORb,其中Ra和Rb独立地选自C2_7支链亚烷基，前提是，Ra和Rb中的碳原子总数是4-7的整数。在一个实施方案中，L是饱和非支链C1-C8亚烷基链或饱和支链或非支链C2_8亚烷基链。
在一个实施方案中，L中至少一个碳被-0-替代。在一个实施方案中，L为-O-。如本文所用的亚烷基指支链或非支链碳基团，诸如亚甲基(-CH2-)或它的链。在本说明书的上下文中，其中烷基是连接基，因此后者可与术语亚烷基互换使用。在一个实施方案中，链L包括独立地选自氟代、氯代和溴代的I、2或3个卤原子取代基，例如亚烷基碳可结合I或2个氯原子或I或2个氟原子，例如，亚烷基链的支链的末端碳原子可连至1、2或3个氟原子或1、2或3个氯原子，得到诸如三氟甲基或三氯甲基的基团。在一个实施方案中，链L不包括一个或多个卤原子。
在一个实施方案中，R3是H。在一个实施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一个实施方案中，R3是环丙基。在一个实施方案中，X选自吡咯、噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、噁二唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪或1，2，3和1，2，4三唑，诸如吡唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪或1，2，3和1，2，4三唑，特别是嘧啶、咪唑或吡啶，和尤其是吡啶或嘧啶，更尤其是吡啶。在一个实施方案中，在Q的烷基链中的1、2、3或4个碳原子被独立地选自O、N、S(O)1^A杂原子替代。在一个实施方案中，Q的烷基链片段中替代碳的杂原子选自N和O。在一个实施方案中，Q是饱和或不饱和、支链或非支链C^8烷基链或CV6烷基链，其中至少一个碳被选自-0、_N、S(0)p的杂原子替代。作为选择,在该实施方案中,烧基链可为c2_8烷基或C3_6烷基，诸如C4烷基或C5烷基。在一个实施方案中，烷基链中的氮原子直接连至片段-NR3C(O)的羰基，而且可能为，例如，末端氨基。在一个实施方案中，Q表示Cp6烷基NH2或NH2。在一个实施方案中，Q表示-NHCh烷基诸如-NHCH3或-NHCH2CH3或-NHCH (CH3)20在一个实施方案中，片段Q是饱和或不饱和、支链或非支链C1,烷基链，其中至少一个碳(例如1、2、3或4个碳，尤其是I或2个碳)被选自0、N、S (O)p的杂原子替代，例如于是，这样得到稳定的N-酰基NR3C(O)Q,其中所述链被选自氧代、卤素、芳基、杂芳基、杂环基或C3_8环烷基的一个或多个基团任选取代，各芳基、杂芳基或杂环基或C3_8环烷基带有独立地选自以上对式(I)化合物列出的相关取代基的0-3个取代基。在一个实施方案中，片段Q是饱和或不饱和、支链或非支链C1,烷基链，其中至少一个碳(例如1、2、3或4个碳，尤其是I或2个碳)被选自0、N、S (O)p的杂原子替代，例如于是，以这样的方式得到稳定的N-酰基NR3C(O)Q,其中所述链被选自氧代、卤素、芳基、杂芳基或杂环基一个或多个基团任选取代，各芳基、杂芳基或杂环基带有独立地选自以上对式(I)化合物列出的相关取代基，例如卤素、CV6烷基、Cu烷氧基、CV6卤代烷基、氨基、C1^4单或C2_8 二烷基氨基和Cy单或C2_8 二酰基氨基的0-3个取代基。在一个实施方案中，后者的链被选自氧代、卤素、芳基、杂芳基或杂环基的一个或多个基团任选取代，各芳基、杂芳基或杂环基带有选自卤素、C1^6烷基、CV6烷氧基、C1^6卤代烷基、氨基和Cy单或C2_8 二烷基氨基的0-3个取代基。
在一个实施方案中，Q是C^4烷基-V-R4，诸如C^3烷基-V-R4，其中
V是选自NRV、0或S (0) p的杂原子；
Rv表示H或CV3烷基；
R4是H或-CV3烷基，和p为如上所述的定义。前提是，包括替代杂原子的总烷基链长不超过10个碳原子，和生成的基团Q是稳定基团，例如-CH2SCH3、-CH2SO2CH3^ -CH2NHCH3> -CH2N (CH3) 2、-C (CH3) 2NHCH3、-CH (CH3) N (CH3)
2、- (CH2) 3CHNHCH3、- (CH2) 3N (CH3) 2 > -CH2OH, -CH2OCH3' -CH (CH3) OCH3 或 _ (CH2) 20CH3。在一个实施方案中，Q是CV3烷基-V- ((V3烷基-Z-R5) k，诸如C1^烷基_V_ (C2_3烷基-Z-R5) k，其中 V是选自N、NH、0或S (O)p的杂原子，诸如N或NH
(在其中k = 2的情况下，V是N，或在其中k =1的情况下，将选自順、0或3(0)1)，特别是 NH)；
Z独立地选自NH、0或S(O)p ；
R5是H或-CV3烷基； k是整数I或2 (诸如I);和 P为如上所述的定义。前提是，包括替代杂原子的总烷基链长不超过10个碳原子，和所生成的基团Q是稳定基团。适当地，Q是Cu烷基-V-C^3烷基-OCH3,例如CV3烷基-V-C2_3烷基-OCH3,诸如 Ch 烷基-V- (CH2) 20CH3,特别是-CH2O (CH2) 20CH3 和 CH2S (CH2) 20CH3 或-CH2NH(CH2) 20CH3、CV3烷基-V- (C1^3烷基-OCH3) k，其中k表示2，例如CV3烷基-V- (C2_3烷基-OCH3) k，诸如-CH2N [ (CH2) 20CH3]2。在一个实施方案中，Q是C^3烷基-V-Ch烷基-Z-C^2烷基-Y-R6或(^_3烷基_V_C2_3烷基-z-c2_3烷基-Y-R6，其中V、Z和Y独立为选自NH、0或S (O)p的杂原子，
R6是H或甲基，和 P为如上所述的定义。前提是，包括替代杂原子的总烷基链长不超过10个碳原子，和所生成的基团Q是稳定基团。适当地 Q 是-CH2V(CH2)2O(CH2)2OCH3,诸如-CH2O(CH2)2O(CH2)2OCH3,或者作为选择，-CH2NH (CH2) 20 (CH2) 2 OCH3 或-CH2S (CH2) 20 (CH2) 20CH3。在一个实施方案中，Q表示-NR7R8和-NR3C (0) Q形成脲，其中R7和R8独立地表示氢或C^9饱和或不饱和、支链或非支链的烷基链，其中一个或多个碳，诸如1、2或3个任选被选自0、N或S(O)p的杂原子替代。所述链被独立地选自氧代、卤素、芳基、杂芳基、杂环基或C3_8环烷基的一个或多个基团任选取代，各芳基、杂芳基或杂环基携带独立地选自以上对式⑴化合物列出的相关取代基，例如卤素、C^6烷基、CV6烷氧基、C^6卤代烷基、氨基、CV4单或C2_8 二烷基氨基和Cp4单或C2_8 二酰基氨基的0-3个取代基，前提是，包括替代杂原子的总烷基链长不超过10个碳原子和所生成的基团Q是稳定基团。在一个实施方案中，Q表示-NR7R8和-NR3C (0) Q形成脲，其中R7和R8独立地表示氢或C^9饱和或不饱和、支链或非支链的烷基链，其中一个或多个碳，诸如1、2或3个被选自O、N或S(O)p的杂原子任选替代。所述链被独立地选自氧代、卤素、芳基、杂芳基或杂环基的一个或多个基团任选取代，各芳基、杂芳基或杂环基携带独立地选自以上对式(I)化合物列出的相关取代基，例如卤素、(V6烷基、CV6烷氧基、(V6卤代烷基、氨基、(V4单或c2_8二烷基氨基和Cu单或C2_8 二酰基氨基的0-3个取代基，前提是，包括替代杂原子的总烷基链长不超过10个碳原子，和所生成的基团Q是稳定基团。在该脲实施方案中,在一个亚实施方案中，R7表不氢。脲的实例包括其中R7和R8都是氢和Q是-NH2,或其中Q是-NHCH3或-N(CH3)2的那些，以提供，例如，片段-NR3C (0) NH2 或-NR3C (0) NHCH3 或-NR3C (0) N (CH3)20在烷基链含有杂原子的脲的实例包括其中Q是-NH(CH2)2OCH3或-N[ (CH2) 20CH3) ]2的那些。在一个实施方案中，Q表示_NHC2_6烷基OCh烷基，诸如-NHCH2CH20CH3。含有氧代取代基的脲的实例包括其中Q是-NHCH2C(0)NH-C2_3烷基-X1-Ch烷基的那些，其中X1是选自N、0或S(O)p的杂原子和p为如上所定义。后者的实例包括其中Q是-NHCH2C (0) NHCH2CH20CH3的那些。因此，在一个实施方案中，Q表示-NHCV4烷基C (0) NHC2烷基 OCH3,诸如-NHCH2C (0) NHCH2CH20CH3。
·
在一个实施方案中，Q表示-NHCV4烷基C (O)Rq，其中Rq选自OH或_NR’ R’’，其中R’ 是氢或烷基，和 R’，是氢或 CV3 烷基，例如-NHCH2C (0) OH^-NHCH2C (0) NH2 或-NHCH2C (0)NHCH3,诸如-NHCH2C (0) OH 或-NHCH2C (0) NHCH3。在一个实施方案中，基团Q表示-NHCh烷基C (0) OC1^3烷基，诸如-NHCH2C (0)OCH2CH30在另一个脲亚实施方案中，Q表示-N-R9C^烷基-V- ((V3烷基-Z-Rltl) k，例如-N-R9CV3 烷基-V- (C2_3 烷基-Z-Rltl) k，其中
V 表示 N、NH、O、S (O)p ；
Z 表示 NH、O、S(O)p ；k是整数I或2 ;
P是整数0、1或2。R9 表示 H 或 CV3 烷基-V- (C1^3 烷基-Z-Rici) k，诸如 C2_3 烷基 _V_ (C2_3 烷基-Z-Rici) k ；和
Rltl是H或C^3烷基诸如Cu烷基；
前提是，包括替代杂原子的总烷基链长不超过10个碳原子，和所生成的基团Q是稳定基团。在一个实施方案中，Q是饱和或不饱和、支链或非支链C1,烷基链，其中至少一个碳被选自0、N和S(O)p的杂原子替代，其中所述链被携带独立地选自以上对式(I)化合物列出的相关取代基，例如选自卤素、C^6烷基、C^6烷氧基、C^6卤代烷基、氨基和q_4单或C2_8二烷基氨基和Cy单或C2_8 二酰基氨基的0-3个取代基，例如1、2或3个，诸如I或2个取代基的芳基取代，诸如饱和或不饱和、支链或非支链C1,烷基链，其中至少一个碳被选自O、N和S (O)p的杂原子替代，其中所述链被携带独立地选自齒素、CV6烷基、Cu烷氧基、Cu卤代烷基、氨基和Cy单或C2_8 二烷基氨基的0-3个取代基，例如1、2或3个，诸如I或2个取代基的芳基取代。在一个实施方案中，所述的芳基是苯基，例如取代的苯基或未取代的苯基。在一个实施方案中，Q表示-NHCch6烷基苯基，诸如-NH苯基或NH苄基。其中Q含取代的苄基的片段-NR3C (0) Q的实例包括-NR3C (O) CH2NHCH2C6H4 (OCH3)，诸如-NHC (O) CH2NHCH2C6H4 (OCH3)，例如其中甲氧基取代基在邻位、间位或对位，例如对位。在一个实施方案中，Q是饱和或不饱和、支链或非支链C1,烷基链，其中至少一个碳被选自0、N和S (O)p的杂原子替代，其中所述的链被携带独立地选自以上对式(I)化合物列出的相关取代基，例如齒素、CV6烧基、Cu烧氧基、Cu烧基氣基、Cu单或C2_8 _■烧基氣基和Ci_4单或C2_8 二酰基氨基的0-3个取代基(例如1、2或3，诸如I或2个取代基)的杂芳基取代，诸如饱和或不饱和、支链或非支链C1,烷基链，其中至少一个碳被选自0、N和S (O)P的杂原子替代，其中所述的链被携带选自卤素、CV6烷基、Cu烷氧基、Cu烷基氨基、Cm单或c2_8 二烷基氨基的0-3个取代基例如I、2或3个，诸如I或2个取代基的杂芳基取代。在一个实施方案中，所述的杂芳基选自噻吩、噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、噁二唑、1，2，3或1，2，4三唑、吡唆、哒嗪、嘧唆、吡嗪，特别是吡啶和嘧唆，尤其是吡啶。在一个实施方案中，Q表示-NHCh6烷基杂芳基，例如-NH(CH2) 3咪唑基或-NHCH2异 噁唑，其中的异噁唑为任选取代的诸如-NHCH2异噁唑(CH3)。在一个实施方案中，Q表示-NHCV4烷基C (O) NHC1I烷基杂芳基，如含氮杂芳基或含氮和氧的杂芳基，更特别是-NHCH2C(O)NHCH2CH2吡啶基，特别是其中吡啶基经碳连接，例如吡啶-4-基，或者-NHCH2C (O) NHCH2 CH2CH2咪唑基，特别是其中咪唑基经氮连接。在一个实施方案中，Q是饱和或不饱和、支链或非支链C1,烷基链，其中至少一个碳被选自0、N和S(O)p的杂原子取代，其中所述链被携带独立地选自以上对式(I)化合物列出的相关取代基，例如 素、C^6烧基、Cp6烧氧基、Cu 代烧基M基、C^4单或C2_8 _.烧基氨基和Cu单或C2_8 二酰基氨基的0-3个取代基(例如I、2或3，诸如I或2个取代基)的杂环基取代，诸如饱和或不饱和、支链或非支链C1,烷基链，其中至少一个碳被选自O、N和S(O)p的杂原子取代，其中所述链被携带选自卤素、CV6烷基、C^6烷氧基、C^6卤代烷基氨基、CV4单或C2_8 二烷基氨基的0-3个取代基，例如1、2或3个，诸如I或2个取代基的杂环基取代。在一个实施方案中，所述杂环基选自含有独立地选自O、N和S的一个或多个(例如1、2或3尤其是I或2个)杂原子的5或6元饱和或部分不饱和环系统，例如吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、吗啉、1，4-二氧杂环己烷、吡咯烷和氧代咪唑烷诸如吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、吗啉和I，4- 二氧杂环己烷，特别是哌啶、哌嗪和吗啉。杂环基可经碳或氮，特别是氮原子连至Q的烷基链或连至-NR3C(O)-的羰基。在一个实施方案中，Q为-^^烷基杂环(例如-Cch1烷基杂环)，所述杂环基包含选自O、N和S的至少一个杂原子(例如1、2或3，尤其是I或2个杂原子)，并被独立地选自以上对式⑴化合物列出的相关取代基，例如卤素、C^6烷基、CV6烷氧基、C^6卤代烷基、氨基、C1^4单和C2_8 二烷基氨基和CV4单或C2_8 二酰基氨基的I或2或3个基团任选取代。在一个实施方案中，Q为-Ctl烷基杂环，例如四氢吡喃基或吡咯烷基或吗啉基或哌嗪基或氧代咪唑啉基，诸如2-氧代咪唑烷基。在一个实施方案中，其中Q为-Ctl烷基杂环，杂环经碳连接，并为，例如，C-连接的四氢吡喃或C-连接的哌啶或C-连接的吗啉或C-连接的哌嗪。在一个实施方案中，其中Q为-Ctl烷基杂环，含有一个或多个N原子的杂环基经N连接。该实施方案提供脲，其中的一个脲氮嵌在杂环内。该实施方案的实例包括，但不限于，N-连接的吗啉或N-连接的哌唳或N-连接的哌嗪,所述N-连接的哌嗪基任选带有另外的C-或N-取代基(诸如N-甲基或N-CH2CH2OCH3基团。在一个实施方案中，Q是经氮连接的杂环基，诸如哌啶基，特别是4-羟基哌啶基或哌嗪基，诸如4-甲基哌嗪基。在一个实施方案中，Q表示杂环基，例如特别是经N连接的含氮杂环基，诸如任选被甲基，特别是4-甲基取代的吗啉基或哌嗪基，或哌啶基。在一个实施方案中，Q是-C1烷基杂环，例如任选携带取代基(例如Cu烷基取代基，诸如甲基或Cp6烷氧基取代基，诸如-CH2CH2OCH3)的四氢吡喃基甲基或C-或N-连接的哌嗪基甲基。其它实例包括C-或N-连接的吡咯烷基甲基或C-或N-连接的氧代咪唑啉基甲基(诸如2-氧代咪唑烷基甲基，所述杂环任选携带取代基(诸如N-甲基或N-SO2CH3)。在一个实施方案中，Q表示-NH杂环基(其中的杂环基携带选自以上对式(I)化合 物列出的取代基的相关名单，例如齒素、轻基、Cu烧基、Cu烧氧基、Cu齒代烧基、氣基、CV4单或C2_8 二烷基氨基、-S (O) ,C1^6烷基、CV4单或C2_8 二酰基氨基、Cch6烷基C (O) CV6烷基或Cch6烷基C (O) C1^6杂烷基的0-3个取代基)，诸如其中的环经碳连接，例如2-哌啶基或3-哌啶基或4-哌啶基，尤其是I-乙酰基哌啶-4-基、I-甲基哌啶-4-基、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基或1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基)哌啶-4-基。在一个实施方案中，Q表示-NHCV6烷基杂环基，例如含氮杂环基，特别是经氮连接的杂环基，诸如-NHCH2CH2吗啉、-NH(CH2)3吗啉或-NH(CH2)4吗啉。在一个实施方案中，Q表示-NHCh烷基C(O)杂环基(其中的杂环基携带选自以上对式(I)化合物列出的取代基的相关名单，例如卤素、羟基、(V6烷基、(V6烷氧基、CV6卤代烷基、氨基、C1^4单或C2_8 二烷基氨基、C1^4单或C2_8 二酰基氨基、Cch6烷基C(O)CV6烷基或Cch6烷基C(O)Ch杂烷基的0-3个取代基)，例如含氮杂环基，特别是经氮连接的，诸如-NHCH2C(O)-I-吡咯烷基、-NHCH2C(O)-I-哌啶基、-NHCH2C(O)-4-吗啉基，或者作为选择，-NHCH2C(O)哌嗪基，诸如-NHCH2C (O)-4-甲基-I-哌嗪基。在一个实施方案中，Q表示-NHCV4烷基C (O) NHC1^3烷基杂环基，例如含氮杂环基或含氮和/或氧的杂环基，诸如-nhch2c(o)nhch2c H2吗啉基，特别是其中吗啉基经氮连接。在一个实施方案中，Q表示-N (Ci_3烷基)CV6烷基杂环基，例如特别是经氮连接的含氮杂环基，诸如-N(CH3)CH2CH2吗啉、-N(CH3) (CH2)3吗啉或-N(CH3) (CH2)4吗啉。在一个实施方案中，Q是-Cu烷基-G-Ch烷基杂环，其中G是选自NH、O或S (O)P的杂原子，所述杂环基包含选自O、N和S的至少一个杂原子(例如1、2或3个，尤其是I或2个杂原子)，并被独立地选自以上对式(I)化合物列出的相关取代基，例如卤素、C^6烷基、CV6烷氧基、Cu齒代烷基、氨基、CV4单和c2_8 二烷基氨基和Cu单或c2_8 二酰基氨基的I或2或3个基团，诸如一个或两个或二个基团齒素、CV6烧基、Cu烧氧基、Cu齒代烧基、氨基、Cu单和C2_8 二烷基氨基任选取代。适当地，Q是-CH2G (CH2) 2杂环，例如-CH2G (CH2) 2四氢吡喃基；或-CH2G(CH2)2吗啉基，其中的杂环基经氮或碳连接；或CH2G(CH2)2哌嗪基，其中的杂环基经氮或碳连接并任选携带另外的C-或N-取代基(例如Cu烷基取代基，诸如甲基，或CV6烷氧基取代基，诸如-CH2CH2OCH3);或-CH2G (CH2) 2吡咯烷基，其中的杂环基经氮或碳连接，例如经氮连接；或-CH2G (CH2) 2氧代咪唑啉基(诸如2-氧代咪唑烷基)例如通过N连接并任选携带另外的C-或N-取代基(诸如N-甲基或N-SO2CH3)，和其中G是O或NH。在一个实施方案中，G是O。
在一个实施方案中，G是NH。在一个实施方案中，Q是饱和或不饱和C1,烷基链，其中至少一个碳(例如1、2或3个碳)被选自O、N、S(O)p的杂原子取代，其中所述链被C3_8碳环基团取代，和所述烷基链被选自氧代和齒素的一个或多个(例如I或2个)基团任选取代。在一个实施方案中，所述C3_8碳环基团携带独立地选自齒素、轻基、Cu烧基、Cu烧氧基、Cu齒代烧基、氣基、C^4单或C2_8 二烷基氨基、CV4单或C2_8 二酰基氨基、S (O) 烷基、Cch6烷基C(O)C^6烷基或CQ_6烷基C(O) Cm杂烷基的一个或多个基团(例如1、2或3个基团)。在一个实施方案中，Q表示_NHC3_6环烷基，诸如-NH环丙基、-NH环戊基或-NH环己基。 在一个实施方案中，芳基、杂芳基或杂环基携带至少一个-S (O) ,C1^6烷基取代基并任选携带独立地选自以上对式(I)化合物定义的取代基名单的一个或两个其它相关取代 基。在一个实施方案中，C5_6杂环携带至少一个-S (O) ,C1^6烷基取代基并任选携带独立地选自以上对式(I)化合物定义的取代基的相关名单的一个或两个其它取代基。在一个实施方案中，芳基、杂芳基或杂环基携带至少一个羟基取代基并任选携带独立地选自以上对式(I)化合物定义的取代基的相关名单的一个或两个其它取代基。在一个实施方案中，C5_6杂环携带至少一个轻基取代基并任选携带独立地选自以上对式(I)化合物定义的取代基的相关名单的一个或两个其它取代基。在一个实施方案中，芳基、杂芳基或杂环基携带至少一个CV4单和/或C2_8 二酰基氨基取代基并任选携带独立地选自以上对式(I)化合物定义的相关名单的一个或两个其它取代基。在一个实施方案中，C5_6杂环携带至少一个CV4单和/或C2_8 二酰基氨基取代基并任选携带独立地选自以上对式(I)化合物定义的相关名单的一个或两个其它取代基。在一个实施方案中，芳基、杂芳基或杂环基携带至少一个Cch6烷基C(O)Ch杂烷基取代基并任选携带独立地选自以上对式(I)化合物定义的相关名单的一个或两个其它取代基。在一个实施方案中，C5_6杂环携带至少一个Cch6烷基C (O) C1^6杂烷基取代基并任选携带独立地选自以上对式(I)化合物定义的相关名单的一个或两个其它取代基。在一个实施方案中，芳基、杂芳基或杂环基携带至少一个Cch6烷基C(O)Ch烷基取代基并任选携带独立地选自以上对式(I)化合物定义的相关名单的一个或两个其它取代基。在一个实施方案中，C5_6杂环携带至少一个Cch6烷基C (O) C1^6烷基取代基并任选携带独立地选自以上对式(I)化合物定义的相关取代基的一个或两个其它取代基。在一个实施方案中，Q表示四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基诸如携带一个羟基取代基的哌啶基、哌嗪基诸如携带一个甲基取代基的哌嗪基或吡咯烷基例如携带一个二甲基氨基取代基的吡咯烷基。环可经杂原子，诸如氮连接。作为选择，环可经碳连接。取代基可在，例如相对于环经其连至分子其余部分的原子的对位。在一个实施方案中，Q的烷基链片段不携带任何任选的取代基。在一个实施方案中，烷基链是饱和的。
在一个实施方案中，烷基链是支链。在一个实施方案中，Q的烷基链片段携带1、2或3个，例如I或2个，特别是I个任选的取代基。本领域技术人员会明白，在技术上合适的情况下，杂原子可替代伯、仲或叔碳，SPCH3、-CH2-或-CH-基团。在一个实施方案中，P是O或2。在一个实施方案中，P是I。在一个实施方案中，本公开的化合物包括其中片段Q为如下的那些
-CH2OH ；-CH2OCV6 烷基，特别是-CH2OCH3 ；
-CH2CH2OCH3 ；
-CH2O (CH2) 20CH3 ；
-CH(CH3) OCH3 ；
-CH2NHCH3 或-CH2N (CH3)2-CH2NHCH2CH20CH3 或-CH2NHC (O) CH2OCH3 ；
-CH2SCH3, -CH2S (O) 2CH3 或-CH2NHC (O) CH2S (O) 2CH3 ；或-CH2NHC (O) CH2。在一个实施方案中，本公开的化合物包括其中式(I)中的片段-NR3C (O) Q表示为以下基团的那些
-NR3C (O) CH2OH,和特别是-NHC (O) CH2OH ；
-NR3C (O) CH2OC1-J5 烷基，特别是-NR3C (O) CH2OCH3,尤其是-NHC (O) CH2OCH3 ；
-NR3C (O) CH2O (CH2) 20CH3,和特别是-NHC (O) CH2O (CH2) 20CH3 ；
-NR3C (O) CH (CH3) OCH3,和特别是-NHC (O) CH (CH3) OCH3 ；
-NR3C (O) CH (CH3) NHC1J 烷基，和特别是-NHC (O) CH (CH3) NHCH3 ；
-NR3C (O) CH (CH3) N (C1^3 烷基)2，和特别是-NHC (O) CH (CH3) N (CH3) 2 ；
-NR3C (O) C (CH3) 2NHCH3,和特别是-NHC (O) C (CH3) 2NHCH3 ；
-NR3C(O) (CH2)2OC1^6 烷基，诸如-NR3C(O) (CH2) 20CH3，特别是-NHC(O) (CH2)2OCH3 ；
-NR3C (O) (CH2) 3NHC1_3 烷基，和特别是-NHC (O) (CH2) 3NHCH3 ；
-NR3C (O) (CH2) 3N(C1^3 烷基)2，和特别是-NHC (O) (CH2) 3N(CH3) 2 ；
-NR3C (O) CH2NHCh 烷基，和特别是-NHC (O) CH2NHCH3 ；
-NR3C (O) CH2NH (CH2) 20CH3,和特别是-NHC (O) CH2NH (CH2) 2 OCH3 ；
-NR3C (O) CH2SCH3,特别是-NHC (O) CH2SCH3 ；
-NR3C (O) CH2S (CH2) 20CH3,特别是-NHC (O) CH2S (CH2) 20CH3 ；
-NR3C (O) CH2S (CH2) 20 (CH2) 20CH3,和特别是-NHC (O) CH2S (CH2) 20 (CH2) 20CH3-NR3C (O) CH2SOCH3,和特别是-NHC (O) CH2SOCH3 ；
-NR3C (O) CH2S (O) 2CH3,和特别是-NHC (O) CH2S (O) 2CH3 ；
-NR3C (O) CH2N [ (CH2) 20CH3] 2，和特别是-NHC (O) CH2N [ (CH2) 2 OCH3] 2 ；
-NR3C (O) NH2,和特别是-NHC (O) NH2 ；
-NR3C (O) NHCV9 烷基，诸如 NR3C (O) NHC1^7 烷基，和特别是-NHC (O) NHCH3-NR3C (O) N ((V4 烷基)CV5 烷基，和特别是-NHC (O) N (CH3) 2 ;或-NR3C (O) NHCH2CONH (CH2) 20CH3,特别是-NHC (O) NHCH2 CONH (CH2) 20CH3。在一个实施方案中，本公开的化合物包括其中的片段-NR3C (O) Cch8烷基杂环基表示为以下基团的式(I)化合物
-NHC (O)-(四氢吡喃基)，诸如-NHC (O)-(四氢-2H-吡喃-4-基)
-NHC (O)-(吗啉基)，诸如-NHC (O) - (4-吗啉基)或-NHC (O) - (3-吗啉基);
-NHC (O)-(吡咯烷基)，诸如-NHC (O)-(吡咯烷-I-基)；
-NHC (O)-(哌嗪基)，诸如-NHC (O)-(哌嗪-I-基)；
-NHC (O)-(甲基哌嗪基)，诸如-NHC (O) - (4-甲基哌嗪_1_基)；
-NHC(O)-[(甲氧基乙基)哌嗪基]，诸如-NHC(O)-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪_1_基]；-NHC (O)-(氧代咪唑烷基)，诸如-NHC (O) - (2-氧代咪唑烷基)，特别是-NHC (O) - (2-氧代咪唑烷-I-基)；
-NHC (O) CH2-(四氢吡喃基)，诸如-NHC (O) CH2-(四氢-2H-吡喃-4-基)；
-NHC (O) CH2-(吗啉基)，诸如-NHC (O) CH2- (4-吗啉基);
-NHC (O) CH2-(吡咯烷基)，诸如-NHC (O) CH2-(吡咯烷-I-基)；
-NHC (O) CH2-(哌嗪基)，诸如-NHC (O) CH2-(哌嗪 _1_ 基)；
-NHC (O) CH2-(甲基哌嗪基)，诸如-NHC (O) CH2- (4-甲基哌嗪_1_基)；
-NHC(0)CH2-[(甲氧基烷基)哌嗪基]，诸如-NHC(O)CH2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-I-基];
-NHC (O) CH2SCH2CH2-(吗啉基)，诸如-NHC (O) CH2SCH2CH2- (4-吗啉基)，或-NHC (O)CH2SCH2CH2-(3-吗啉基)；和
-NHC (O) CH2SO2CH2CH2-(吗啉基)，诸如-NHC (O) CH2SO2CH2 CH2- (4-吗啉基)，或-NHC (O)CH2SO2CH2CH2- (3-吗啉基)。在片段Q的一个实施方案中，其中至少一个碳被选自-O、-N、S(O)p的杂原子替代的饱和或不饱和、支链或非支链的C1,烷基链，是选自以下的连接基-ch2och2-、-ch2nhch2-、-CH2NH-和-CH2OCH2CH2-O这些片段可任选终止于芳基、杂芳基、杂环基或C3_8环烷基，诸如如对以上片段Q定义的芳基、杂芳基、杂环基。在一个实施方案中，本公开涉及式(IA)化合物
权利要求
1.一种能抑制造血细胞激酶(P59-HCK)活性的化合物，其用于治疗或预防流感病毒(A、B和C毒株)感染。
2.能抑制造血细胞激酶(P59-HCK)活性的化合物在制备用于治疗或预防流感病毒(A、B和C毒株)感染的药物中的用途。
3.一种治疗或预防流感病毒(A、B和C毒株)感染的方法,其包括给予患者治疗有效量的能在患者中抑制P59-HCK活性的化合物。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物、用途或方法，其中所述化合物是P59-HCK活性的化学抑制剂。
5.根据权利要求4的化合物、用途或方法，其中的化学抑制剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1-3中任一项的化合物、用途或方法，其中的化合物不是N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-I-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘_1_基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
7.根据权利要求1-3中任一项的化合物、用途或方法，其中的化合物是p59-HCK活性的生物化学抑制剂。
8.根据权利要求7的化合物、用途或方法，其中的化合物是RNAi分子。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物、用途或方法，其中的化合物是p59HCK活性的竞争性抑制剂。
10.根据权利要求1-8中任一项的化合物、用途或方法，其中的化合物是p59HCK活性的非竞争性抑制剂。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物、用途或方法，其中的治疗或预防流感病毒感染针对选自以下的面临危险的患者 i.孕妇或接受化疗的患者；或 ii.患有流感病毒(A、B和C毒株)感染引起的并发症(肺和全身)的患者；或 iii.患有慢性疾病，诸如糖尿病、充血性心力衰竭、肾衰竭、慢性阻塞性肺病的患者。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物、用途或方法，其中的化合物与选自扎那米韦、奥塞米韦、拉尼米韦、培拉米韦、利巴韦林或(外源性)干扰素的一种或多种抗病毒药联合给予。
13.一种分开、同时或相继采用的组合物，其包含能抑制P59-HCK活性的化合物和选自扎那米韦、奥塞米韦、拉尼米韦、培拉米韦、利巴韦林或(外源性)干扰素的一种或多种抗病毒药。
14.一种筛选针对预防或治疗受治者流感病毒(A、B和C毒株)感染的候选药物的方法，其包括通过测量所述试验物质对P59-HCK活性的作用鉴别能抑制P59-HCK活性的试验物质。
15.根据权利要求14的筛选方法，其包括 a.在FRET肽和ATP的存在下，使p59_HCK接触试验物质； b.在指定期间后测量FRET肽磷酸化的水平；和 c.将测定的磷酸化水平与未添加试验物质时观察到的磷酸化水平相比较。
16.根据权利要求14的体外筛选方法，其包括a.使所述物质接触p59-HCK或表达p59_HCK的细胞；和 b.确定P59-HCK酶活性是否被抑制； 从而，p59-HCK酶活性的抑制表明所述物质是旨在预防或治疗受治者流感病毒感染(A、B和C毒株)的候选药物。
17.通过权利要求14-16中任一项的方法鉴别的能抑制P59-HCK活性的化合物，前提是，其并非式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明尤其涉及采用抑制p59-HCK活性的化合物治疗或预防流感病毒感染(包括亚型甲型流感病毒、乙型流感病毒、禽毒株H5N1、A/H1N1、H3N2和/或大流行流感)和涉及筛选旨在预防或治疗受治者流感病毒感染的候选药物物质的方法，所述方法包括鉴别能抑制p59-HCK活性的试验物质。
文档编号G01N33/50GK102762204SQ201080063651
公开日2012年10月31日 申请日期2010年12月10日 优先权日2009年12月11日
发明者C.E.查伦, G.拉帕波特, K.雷, P.斯特朗, R.芬顿, S.克罗, 伊藤一洋 申请人:瑞斯比维特有限公司