专利名称：一种抑制肿瘤生长的寡聚核酸及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制肿瘤生长的寡聚核酸及其应用。
背景技术：
微小核酸(miRNA)是体内自然存在的分布广泛的一类非编码小核酸，主要通过基 因的转录后调节参与机体重要的生理与病理过程。微小核酸的调节异常与许多疾病，包括 肿瘤的发生、发展和预后密切相关。近年来的研究发现，肿瘤细胞与正常组织细胞间miRNA 的表达谱具有明显差异。miRNA既可以作为原癌基因促进肿瘤的发生发展，又能作为抑癌基 因抑制肿瘤的发生发展，所以miRNA的研究不仅能加深对肿瘤病理生理机制的理解，还为 肿瘤性疾病的治疗提供了新的手段。应用miRNA治疗肿瘤的策略包括1)用miRNA的抑制 剂来抑制原癌miRNA(OncomiRs)的表达；幻用抑癌miRNA的模拟剂(miRNA mimics)抑制 肿瘤的发生发展。miR-;34属于抑癌的miRNA家族，受p53的调节而表达升高，抑制E2F3、Bcl_2、 c-myc、CDK4、CDK6、Cyclin Dl以及Cyclin E2的表达，使肿瘤细胞停滞在Gl期，从而抑制 肿瘤细胞的生长，诱导肿瘤细胞凋亡。但miR-34在多种肿瘤中的表达受到抑制，因而开发 miR-34模拟剂用于肿瘤治疗有可能取得良好的效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种寡聚核酸。本发明提供的寡聚核酸是双链RNA，其中所述双链RNA的第一条链的核苷酸序列 如序列表中序列1所示；第二条链的核苷酸序列与所述第一条链的反向互补链具有68.2% 以上的同源性。序列1从左至右方向为5’ -3，。上述第二条链的核苷酸序列如序列表中序列2或3所示。序列2和3从左至右方 向为3’ -5’。上述述寡聚核酸可以是经过如下1)或2~)修饰的寡聚核酸1)对所述寡聚核酸的连接核苷酸的磷酸二酯键进行修饰，优选将所述磷酸二酯键 的氧用硫取代；2)对所述寡聚核酸的核糖的2’_0H的修饰，优选将所述2’_0H用甲氧基或氟取代 或者对所述2’ -OH进行脱氧修饰。表达出上述的寡聚核酸的DNA也属于本发明的保护范围之内。本发明的另一目的在于提供一种抑制肿瘤生长的药物组合物。本发明提供的抑制肿瘤生长的药物组合物的活性成分包括上述的寡聚核酸。优选地是，上述活性成分由VEGF-siRNA或其修饰体与上述的寡聚核酸组成；上述VEGF-siRNA的第一条链的核苷酸序列如序列表中序列6所示，所述 VEGF-siRNA的第二条链的核苷酸序列如序列表中序列7所示；其中序列6从左至右方向为 5’ _3’，序列7从左至右方向为3’-5’ ；
上述VEGF-siRNA的修饰体是所述VEGF_siRNA经过如下1)或2)修饰得到的物 质1)对所述VEGF-siRNA的连接核苷酸的磷酸二酯键进行修饰，优选将所述磷酸二 酯键的氧用硫取代；2)对所述VEGF-SiRNA的核糖的2’ -OH的修饰，优选将所述2’ -OH用甲氧基或氟 取代或者对所述2’ -OH进行脱氧修饰。在上述活性成分中，上述的寡聚核酸与所述VEGF-siRNA或其修饰体的质量比是 (0.5-2) (0.5-2)，优选是 1 1。上述药物组合物包含上述寡聚核酸分子中的至少一种以及至少一种药学上可接 受的载体。本文所用的“药学上可接受的载体”应当与本发明药物组合物中的双链RNA分 子相容。在一个优选实施例中，所述“药学上可接受的载体”是指体内转染试剂，如聚乙烯 亚胺(PEI)，jetPEI (线性聚乙烯亚胺)，脂质体，转铁蛋白，叶酸等。上述的寡聚核酸在制备抑制肿瘤生长的试剂中的应用也属于本发明的保护范围 之内。上述抑制肿瘤生长的试剂可以是上述抑制肿瘤生长的药物组合物。上述肿瘤可以是肠癌、鼻咽癌、宫颈癌、肝癌、乳腺癌或肺癌。实验发现用化学合 成并修饰的上述寡聚核酸分子转染肠癌细胞株HCT 116、乳腺癌细胞株MCF7、鼻咽癌细胞 株CNE、宫颈癌细胞株Hela、肝癌细胞株H印G2等肿瘤细胞的实验结果表明所述寡聚核酸能 有效抑制上述肿瘤细胞的增殖。上述寡聚核酸通过被p53 激活，抑制 E2F3、Bcl-2、c_myc、CDK4、CDK6、CyclinDl 以 及Cyclin E2的表达，使肿瘤细胞停滞在Gl期，并发生程序死亡。从而实现抑制肿瘤生长 的作用，并通过联合使用抑制肿瘤血管生成因子VEGF，抑制肿瘤的生长和转移。将肿瘤细胞接种于裸鼠，形成肿瘤后用所述寡聚核酸治疗的实验证明所述寡聚核 酸能在体内有效抑制肿瘤的生长。本发明提供的寡聚核酸作为一种新型小核酸类的抗肿瘤药物，化学合成并修饰的 所述寡聚核酸不易被降解，有较长的效应半衰期，能用于体外实验，更能用于体内治疗。由 于化学合成并修饰的所述寡聚核酸能有效抑制重要的细胞周期相关因子的表达而阻止肿 瘤生长，联合使用沉默血管生成因子VEGF的寡核苷酸议-OMe-siVEGF)能增强所述寡聚 核酸的抗肿瘤效应。
图IA为细胞计数法检测2' -OMe寡聚核酸抑制肿瘤细胞增殖的柱形图，1D、2D和 3D分别表示1天、2天和3天。图IB为转染所述寡核苷酸48h以后细胞的影像图，5X和IOX分别表示放大5倍和 10倍。图2为RT-PCR检测化学修饰对寡聚核酸效应半衰期的影响。1-5分别表示 miR-34a*、2' -0Me_miR-34a*、NC、2‘ -OMe-NC 和未经处理的空白对照。图3为2' -OMe寡聚核酸治疗肠癌移植瘤4次以后的瘤体积折线图。图4为2' -OMe寡聚核酸治疗肠癌移植瘤4次以后的裸鼠肿瘤效果图。
图 5为 2
体积折线图。图 6 为 2 重柱形图。图 7 为 2
效果图。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。下述实施例中，如无特殊说明，均为常规方法。实施例1、寡聚核酸的制备本发明中所述寡聚核酸序列正义链为5 ’ -UGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGU-3，(S EQ IDNo. 1)；反义链为 3，-UCCC⑶CAUAUGAACGACUAAC-5，(SEQ ID No. 2)或 3，-UUA CCGUCACAGAAUCGACCAA-5，(SEQ ID No. 3)。选用一条随机序列作为阴性对照(NC)， NC 的正义链序列为5，-UUCUCCGAACGUGUCACGUTT-3’ (SEQ ID No. 4)，反义链序列为 3，-TTAAGAGGCUUGCACAGUGCA-5，(SEQ ID No. 5)。所述寡聚核酸和 NC 序列中的 A、G、C、U 表 示腺嘌呤核糖核苷酸、鸟嘌呤核糖核苷酸、胞嘧啶核糖核苷酸和尿嘧啶核糖核苷酸，T表示 胸腺嘧啶脱氧核苷酸。所述寡聚核酸和NC委托上海吉玛(GenePharma)制药技术有限公司合成并进行下 述任意一种化学修饰2'甲氧基O' -OMe),2'氟代O' -F)、硫代(PS)和2'脱氧，然 后经冻干处理得到寡聚核酸粉末，用于实施例2-4中的实验。实施例1中的3种寡聚核酸，分别是序列1和序列2配对成的寡聚核酸(命名为 miR-34a*)、序列1和序列3配对成的寡聚核酸(命名为miR_34a)、序列4和序列5配对成 的寡聚核酸阴性对照(命名为NC)。其中miR-34a经2'甲氧基修饰后命名为2' -0Me_miR-34a ;miR_34a*经2‘甲 氧基修饰后命名为2' -0Me-miR-34a* ;NC经2'甲氧基修饰后命名为2' -0Me_NC。上述合成方法源自一篇1995年公开的文献Wincott F, DiRenzo A, Shaffer C, GrimmS, Tracz D, Workman C, Sweedler D, Gonzalez C, Scaringe S and Usman N. Synthesis, deprotection, analysis and purification of RNA and ribozymes. Nucleic Acids Res. 1995，23 :2677_84。整个化学合成可大致分成四个的过程(1)寡聚核 糖核酸的合成；⑵脱保护；⑶纯化分离；⑷脱盐退火无菌消毒。(1)寡聚核糖核苷酸的合成在自动DNA/RNA 合成仪(例如，Applied Biosystems EXPEDITE8909)上设定 合成1毫摩尔的RNA，同时设定每个循环的偶联时间为10-15分钟，起始物为固相连接的 5’-0_对二甲氧基-胸苷支持物，第一个循环在固相支持物上连接一个碱基，然后在第η次 (19 ^n ^ 2)循环中，在第η-1次循环所连接的碱基上连接一个碱基，重复此循环直至完成 全部核酸序列的合成。(2)脱保护将连接有RNA的固相支持物加入到试管中，并在此试管中加入1毫升的乙醇/乙
-OMe寡聚核酸加2 ‘ -OMe VEGF-siRNA治疗肠癌移植瘤6次以后的瘤 -OMe寡聚核酸加2 ‘ -OMe VEGF-siRNA治疗肠癌移植瘤6次以后的瘤 -OMe寡聚核酸加2 ‘ -OMe VEGF-siRNA治疗肠癌移植瘤6次以后肿瘤胺(体积比为1 3)，然后密封，置于55-70°C温箱中，孵育2-30小时，取出连接有siRNA 的固相支持物并用双蒸水淋洗2次(每次1毫升)，收集洗脱液，并在室温下干燥30分钟。 然后，加入1毫升四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(IM)，室温放置4-12小时，再加入2毫升乙 醇，收集沉淀即得到小RNA的粗产物。(3)纯化分离将得到的RNA的粗产物溶解于2毫升浓度为1摩尔/毫升的乙酸铵水溶液中，然 后通过C18高压液相色谱进行分离，得到纯化的RNA产物。(4)脱盐退火用浓度为75重量％的乙醇水溶液洗涤纯化的RNA产物2_4次(每次2毫升)，以 除去盐份，并室温下干燥。然后将正义链和反义链的寡聚核糖核酸混合溶解在1-2毫升的 缓冲液中(IOmM Tris, pH = 7. 5-8. 0,50mM NaCl)，将此溶液加热至95°C，然后缓缓将此溶 液冷却至室温，并维持室温16-22小时，得到含有双链微小RNA的溶液。实施例2、2' -OMe-寡聚核酸对肿瘤细胞增殖的影响实验步骤为将实施例1得到的2' -0Me-miR-34a,2' -0Me-miR-34a*(图中简 称miR-34a及miR_34a*)和2 ‘ -OMe-NC (图中简称NC)粉末分别溶解于无RNA酶的无菌水 中，配成3种终浓度为20pmol/L的寡聚核酸溶液。收集对数期HCTl 16肠癌细胞(购自北 京协和细胞库)，调整细胞悬液浓度，分种于M孔板，每孔10000个细胞，加含2. 5%胎牛血 清的IMDM培养液(购自GIBC0)，置于37°C，含5% CO2的孵箱中培养16- 小时。转染时， 分别将2 μ 1寡聚核酸溶液和1 μ 1的Iipofectamine 2000 (Invitrogen)分别稀释于50 μ 1 无血清培养液(Opti-MEM)(购自GIBC0)中，并在室温下孵育5分钟，然后将上述寡聚核酸 溶液与lipofectamine 2000溶液混合，复合物于室温静置20分钟后，把100 μ 1的寡聚核 酸-脂质体复合物与400ul无血清的IMDM培养液混合后加到细胞培养板中。为使细胞同 步，在转染的同时将细胞血清饥饿12小时，再换为2. 5% FBS-IMDM培养基继续培养，分别于 24,48和72小时对细胞计数，每组设置3个复孔。结果如图IA所示，与转染2' -OMe-NC的细胞比较，2' -OMe-miR-;34a*转染处理 后细胞的增生明显受到抑制。图IB显示转染了 2' -OMe-mil^Ma和2 ‘ -0Me-miR-34a* 的细胞生长受到抑制并且出现凋亡，而且2' -0Me-miR-34a和2' -0Me_miR-34a*抑制肿 瘤细胞生长的效果相似。本实施例中，miR-34a和miR_34a*经2 ‘氟代(2 ‘ -F)、硫代(PS)和2 ‘脱氧修 饰后对肿瘤细胞增殖的影响与经2'甲氧基O' -OMe)修饰后的作用无显著性差异。实施例3、2' -OMe-寡聚核酸抑制肿瘤细胞表达CCNDl的半衰期测试检测使用hvitrogen的lipofectamine^OOO脂质体进行转染，所有操作均按 Invitrogen提供的操作规程。将HCT 116细胞接种到6孔板中(200，000个细胞/孔)，用含 2. 5%胎牛血清的IMDM养液(购自GIBC0)培养16- 小时后，将细胞培养液换成含无抗生 素的IMDM培养液。将miR-34a*、2 ‘ -0Me_miR-34a*、NC和2 ‘ -OMe-NC粉末分别溶解于无 RNA酶的无菌水中，配成4种终浓度为20pmol/L的寡聚核酸溶液。转染时，分别取10 μ 1的 上述寡核苷酸溶液和5 μ 1的lipofectamine 2000分别稀释于250 μ 1无血清培养培养液 (Opti-MEM)中，并在室温下孵育5分钟，然后将上述寡聚核酸溶液与lipofectamine 2000 溶液混合，复合物于室温静置20分钟后，把500 μ 1的寡聚核酸-脂质体复合物与1. 5ml无血清IMDM培养液混合后，加到细胞培养板中，6小时后换为2. 5% FBS-DMEM培养基，分别于 24,48,72和96h收集细胞进行RT-PCR检测。RT-PCR检测的步骤为用Iml TRIzol (invitrogen)裂解转染所述2' -OMe寡 聚核酸或2' -OMe寡聚核酸阴性对照的HCT 116细胞，并按TRIzol产品说明的操作规 程提取总RNA。由于RNA干扰的效果可能被潜在的少量的基因组DNA影响，实验采用 DNaseI (RNase-free) (TaKaRa)来进一步消化降解总RNA中残留的DNA。在用DNase I 37°C消化30分钟后，按照DNase I产品说明重新提纯总RNA并对RNA进行定量和质量 鉴定。逆转录反应是使用TaKaRa公司的M-MLV逆转录酶体系，将Iug的总RNA与0. 5ug 的Oligo dT混合，加热5分钟，迅速冷却至0°C。按产品说明加入缓冲液，42°C孵育1小 时。逆转录反应后的cDNA，作为PCR反应的模板检测靶基因CCNDl的表达，上游引物为 5，-GCTGGAGCCCGTGAAAAAGA-3，，下游引物为 5，-CTCCGCCTCTGGCATTTTG-3，。PCR 反应体系 为，94度5分钟，94度1分钟，54度30秒，72度20秒，共28个循环。将PCR产物进行琼脂 糖凝胶电泳。结果如图2所示，与未转染寡聚核酸的空白组(泳道5)和转染2' -OMe-NC(泳道 4)比较，转染所述未修饰的寡聚核酸-Star (miR-34a*)(泳道1)和2 ‘ -0Me-miR-34a* (泳 道2)的细胞周期蛋白Dl(CCNDl)表达明显降低，并且在转染72h以后，2' -0Me-miR-34a* 仍能够明显抑制CCNDl的表达，而未修饰的寡聚核苷酸抑制效果减弱，说明化学修饰使所 述2 ‘ -0Me-miR-34a*抑制CCNDl的效应半衰期延长。图2中，1-5分别表示miR_34a*、 2' -0Me-miR-34a*、NC、2' -OMe-NC和未经处理的空白对照。本实施例中，miR-34a*经2'氟代、2’ -F)、硫代(PQ和2'脱氧修饰后对肿瘤 细胞表达CCNDl的半衰期测试结果的影响与经2'甲氧基O' -OMe)修饰后的影响无显著 性差异。实施例4、2 ‘ -OMe寡聚核酸Itar对肿瘤生长的抑制作用本实施例所用的VEGF-siRNA 是双链 RNA (5，-GGAGUACCCUGAUGAGAUCTT-3，和 5，-GAUCUCAUCAGGGUACUCCTT-3，) ；2' -OMe-VEGF-si RNA 是将 VEGF-siRNA 的 2，-OH 用甲 氧基取代得到的。用含5%胎牛血清的IMDM培养液培养肠癌细胞株HCT 116细胞，取对数生长期的 细胞，制成单细胞悬液，调节细胞浓度1. 5X IO7个细胞/ml。在5周龄的雄性BALB/C裸鼠 的背侧翼部皮下注射0. Iml肿瘤细胞悬液，使其形成移植瘤。将裸鼠分为五组，一组模型对 照组(简称PBS组)，一组为2 ‘ -OMe-NC (简称NC组)，一组为2 ‘ -0Me-miR-34a* (简称 miR-34a* 组)，一组为 2 ‘ -OMe-VEGF-siRNA (简称 siVEGF 组)，一组为 2 ‘ -0Me_miR-34a* 加2 ‘ -OMe-VEGF-siRNA (简称miR-;34a*+siVEGF组)混合处理。在肿瘤长到体积为30mm3 开始进行尾静脉注射。各组的尾静脉注射用的寡聚核酸制剂的配制方法是NC组是用不含RNA酶的无菌 水165 μ 1溶解100 μ g的2 ‘ -OMe-NC粉末；miR-;34a*组是用不含RNA酶的无菌水165 μ 1 溶解100 μ g的2 ‘ -0Me-miR-34a*粉末；siVEGF组是用不含RNA酶的无菌水165 μ 1溶解 100 μ g 的 2 ‘ -OMe-VEGF-siRNA 粉末；而 miR-;34a*+siVEGF 组是分别用 87. 5 μ 1 的不含 RNA 酶的无菌水溶解50 μ g的2 ‘ -0Me-miR-34a*粉末和50 μ g的2 ‘ -OMe-VEGF-siRNA粉末， 然后混合成165 μ 1的混合液。然后各组再加转染剂JET-PEI10 μ 1 (购自Polyplus公司)，室温孵育15分钟后，与等体积10%葡萄糖溶液混合起来，总体积350ul，再室温孵育15分 钟后进行尾静脉注射。一次注射的寡核苷酸用量为IOOyg/只。在注射以后的第三天改为瘤内注射。瘤内注射用的寡聚核酸制剂的配制方法 是转染试剂的用量为 1. 2 μ 1，2' -0Me-miR-34a* 和 V -OMe-NC 分别为 20ug/ll. 3ul 无菌水，miR-34a*+siVEGF 组中的 2 ‘ -0Me_miR-34a* 为 10 μ g/5. 65ul 无菌水、 2' -OMe-VEGF-siRNA为10 μ g/5. 65ul无菌水)，加入等体积10%葡萄糖溶液混合起来，总 体积25ul瘤内注射。一次注射的寡核苷酸用量为20 μ g/点。模型对照组注射等量的PBS。 每隔2天注射一次，共治疗4-6次。接种后3天每隔两天用游标卡尺测量肿瘤最长径(L) 和横径(S)，计算肿瘤的近似体积。计算公式为V(mm3) =0.5XLXS2。给药4_6次后结束 实验，处死裸鼠，取出肿瘤称重。图3所示为治疗后miR_34a*治疗组和对照组的肿瘤体积对比的折线图，治疗组肿 瘤体积的增加明显比对照组小，对照组肿瘤体积呈明显上升趋势。治疗4次以后，miR-34a* 治疗组的平均肿瘤体积较PBS对照组小53. 53%,较阴性对照组小40. 08%。图4表明治疗4次以后在肠癌移植肿瘤裸鼠模型上，miR_34a*治疗组治疗裸鼠的 肿瘤明显比PBS对照组和NC组小，说明所述2‘ -0Me-miR-34a*能明显抑制肿瘤的生长。图5为肿瘤治疗6次以后，miR-34a*+siVEGF混合处理组和对照组的肿瘤体积对 比的折线图。肿瘤进入快速生长期后，siVEGF单独处理组与对照组(NC)比较不再有明显 差异，而混合治疗组的平均肿瘤体积较PBS组小56. 07%,较转染试剂对照组小40. 61%。图6为所述治疗结束后miR-34a*+siVEGF混合处理组与对照组间肿瘤重量的对比 图。与肿瘤体积的对比图相似，进入快速生长期后，siVEGF单独处理组与对照组(NC)比较 不再有明显差异，而混合治疗组的平均瘤重较PBS组轻60. 12. 07%，较转染试剂对照组轻 42. 84%。图7为肿瘤治疗以后，miR-;34a*+SiVEGF混合处理组和对照组(NC)及模型组的肿 瘤治疗效果图。混合处理组的肿瘤明显小于其它组。本实施例中，miR-34a*经2'氟代、2’ -F)、硫代(PQ和2'脱氧修饰后对对肿 瘤生长的抑制作用与经2'甲氧基O' -OMe)修饰后的影响无显著性差异。
权利要求
1.一种寡聚核酸，是双链RNA，其特征在于所述双链RNA的第一条链的核苷酸序列如 序列表中序列1所示；第二条链的核苷酸序列与所述第一条链的反向互补链具有68. 2%以 上的同源性。
2.如权利要求1所述的寡聚核酸，其特征在于所述第二条链的核苷酸序列如序列表 中序列2或3所示。
3.如权利要求1或2所述的寡聚核酸，其特征在于所述寡聚核酸经过如下1)或2)修 饰得到的寡聚核酸1)对所述寡聚核酸的连接核苷酸的磷酸二酯键进行修饰，优选将所述磷酸二酯键的氧 用硫取代；2)对所述寡聚核酸的核糖的2’-0H的修饰，优选将所述2’-0H用甲氧基或氟取代或者 对所述2’ -OH进行脱氧修饰。
4.表达出权利要求1-3中任一所述的寡聚核酸的DNA。
5.一种抑制肿瘤生长的药物组合物，其活性成分包括权利要求1-3中任一所述的寡聚核酸。
6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于所述活性成分由VEGF-siRNA或其修饰体 与权利要求1-3中任一所述的寡聚核酸组成；所述VEGF-siRNA的第一条链的核苷酸序列如序列表中序列6所示，所述VEGF-siRNA 的第二条链的核苷酸序列如序列表中序列7所示；所述修饰体是所述VEGF-siRNA经过如下1)或2~)修饰得到的物质1)对所述VEGF-siRNA的连接核苷酸的磷酸二酯键进行修饰，优选将所述磷酸二酯键 的氧用硫取代；2)对所述VEGF-siRNA的核糖的2’-OH的修饰，优选将所述2’ -OH用甲氧基或氟取代 或者对所述2’ -OH进行脱氧修饰。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于所述活性成分中，权利要求1-3中任一 所述的寡聚核酸与所述VEGF-siRNA或其修饰体的质量比是(0.5-2) (0. 5_2)，优选是 1 I0
8.权利要求1-3中任一所述的寡聚核酸在制备抑制肿瘤生长的试剂中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于所述试剂是权利要求5-7中任一所述的药 物组合物。
10.如权利要求5-7中任一所述的药物组合物、权利要求8或9所述的应用，其特征在于所述肿瘤是肠癌、鼻咽癌、宫颈癌、肝癌、乳腺癌或肺癌。
全文摘要
本发明公开了一种抑制肿瘤生长的寡聚核酸及其应用。该寡聚核酸是双链RNA，其中所述双链RNA的第一条链的核苷酸序列如序列表中序列1所示；第二条链的核苷酸序列与所述第一条链的反向互补链具有68.2％以上的同源性，具体可为序列2或3。本发明提供的寡聚核酸可作为一种新型小核酸类的抗肿瘤药物，并且联合使用沉默血管生成因子VEGF的寡核苷酸(2′-OMe-siVEGF)能增强所述寡聚核酸的抗肿瘤效应。
文档编号C12N15/113GK102140471SQ201110003508
公开日2011年8月3日 申请日期2011年1月10日 优先权日2011年1月10日
发明者何杰, 张佩琢, 张雅鸥, 李建娜, 谢伟东 申请人:上海吉玛制药技术有限公司, 清华大学深圳研究生院