关卡激酶抑制剂的制作方法

专利名称：：关卡激酶抑制剂的制作方法关卡激酶抑制剂
背景技术：
：细胞周期关卡是控制细胞周期转变的顺序和定时的调控途径。它们确保了例如DNA复制和染色体分离的关键事件以高保真度的形式完成。这些细胞周期关卡的调节是肿瘤细胞对许多化疗和辐射作出反应的方式的决定性因素。许多有效的癌症治疗方法通过引起DNA损伤而起作用；然而，对于这些药剂的耐受性仍然明显地限制了肿瘤的治疗。在耐药性的一些机理中，重要的一种机制是通过控制关卡路径的关键性活化作用来防止细胞周期进展而产生的。这延滞了细胞周期，提供了修复时间，并引起基因转录，以便于修复，由此避免了直接的细胞死亡。通过在例如G2关卡处取消关卡延滞，有可能协同地增加通过DNA损伤引起的胂瘤细胞死亡和避免耐受性的发生。人类的CHK1通过将丝氨酸216上的磷酸酶cdc25磷酸化而在调节细胞周期停滞中起一定作用，其可以涉及预防cdc2/细胞周期蛋白B的活化，并引发有丝分裂。因此，抑制CHK1将通过在DNA修复完成之前引发有丝分裂而增进DNA损伤剂的作用，并由此导致肺瘤细胞死亡。本发明的一个目标是提供新化合物，其是CHK1(也称作Chekl)的抑制剂。同样，本发明的目标是提供包含作为CHK1抑制剂的新化合物的药物组合物。此外，本发明的目标是提供治疗癌症的方法，该方法包含^^予这种CHK1活性的抑制剂。取代的吲哚基吲唑已经在先在PCT^^开出版物WO03/024969中作为KDR抑制剂进行了描述。发明概述本发明提供了包括可抑制CHK1活性的取代吲哚基吲唑的化合物。该化合物提供了具有意想不到的优越性能的新作用机理；这种意想不到的优越性能可以包括增加的细胞效能/溶解性、更大的选择性、增强的药物动力学性能、无偏离目标的活性等等。本发明也提供了包含这种抑制化合物的组合物，和通过给予需要治疗癌症的患者该化合物来抑制CHK1活性的方法。发明详述本发明的化合物可有效用于抑制CHK1的活性。在本发明的第一个实施方案中，CHK1活性的抑制剂通过式A举例说明<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中a是0或l;b是0或l;m是0、l或2;n是l、2、3或4;p是l、2、3或4;R选自(C^)aOb(CVq。)烷基，(C^)aOb-芳基，(C=O)aOb(C2-C10)烯基，(CK))aOb(CVq。)炔基，C02H,卣素，OH,Ob(C广C6)全氟烷基，(C=0)aNR7R8，CN,(0=0\(\((:3誦(:8)环烷基，S(0)2NR7R8,S(0)2画(C广Cj。)烷基，(CVq。)烷基-杂环基和(CK))Pb-杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自W的取代基取代；R2选自(C-0)aOb(CVq。)烷基，(OO)aOb國芳基，(C=O)aOb(C2-C10)烯基，(C=0)aOb(C2-C1Q)炔基，C02H，OH,Ob(CVC。全氟烷基，(C=0)aNR7R8，CN，(C二0)aOb(C3-C8)环烷基，S(0)2NR7R8,S(O)2-(CVC10)烷基和(C二O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自R6的取代基取代；R3选自H,(C广C6)烷基和卤素；R6是(CKD)aOb(CVq。)烷基，(CK))aOb-芳基，(CVq。)烯基，(C2-q。)炔基，(C:O)aOb-杂环基，C02H,卣素，CN,OH，Ob(C广C6)全氟烷基，Oa(C=0)bNR7R8，氧代，CHO,(N=0)R7R8,S(0)2NR7R8,S(O)2-(CVC10)烷基或(CK))Pb(CVC8)环烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个选自R"的取代基取代；R"选自(00)aOb(CVq。)烷基，(C=0)-N(Rb)2,CF3，03((^誦。3)全氟烷基，(C。-C6)亚烷基-S(0、Ra,氧代，OH，卣素,CN，(CVC^)烯基，(cvc]。)炔基，(cvc6)环烷基，(CQ-c。亚烷基-芳基，(cvc6)亚烷基-杂环基，(C。-C6)亚烷基-N(Rb)2,C(O)Ra,(C。-C6)亚烷基-C02Ra,S-(C广C6)烷基，C(O)H，和(C。-C6)亚烷基-C02H,所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被至多三个选自下列的取代基取代Rb，OH，(CVC6)烷氧基，卤素，C02H，CN，0(CK))CVC6烷基，氧代，(C=0)aOb(CVC6)烷基，和N(Rb)2;R7和R8独立地选自H，0^0)Ob(CVC!o)烷基，(C=0)Ob(C3-C8)W烷基，(CK))Ob-芳基，(。=0)(\-杂环基，(cvc。亚烷基-芳基，(C0-C6)亚烷基-杂环基，(c广c!G)烷基，芳基，(cvq。)烯基,(cvc,。)炔基,杂环基，(C3-C8)环烷基，S02Ra，和(CK))NR152，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选被一个或多个选自R"的取代基取代，或117和R8可以与它们相连接的氮一起形成单环或双环的杂环，其在各个环中具有4-7个成员，并且其除了所述氮之外，还任选含有一或两个选自N、O和S的额外杂原子，所述单环或双环杂环任选被一个或多个R"的取代基取代；Ra是(CrQO烷基，(CVC6)环烷基，芳基，或杂环基，所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH,(C广C6)烷基，((VC6)烷氧基，卣素，C02H,CN,氧代和NH^R、虫立地是H,(CVC6)烷基，(d-C6)烷基-芳基，芳基，杂环基，(C3-C6)环烷基，(co)o(cvc。烷基，(c-o)-(cvc》烷基或S(0)2Ra,所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH,(C广C。烷基,(CVC6)烷氧基，卣素，C02H，CN,氧代和NH^条件是，不包括3-[5-(4-曱基-哌嗪-l-磺酰基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈，3-[5-(4-曱磺酰基-哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-甲腈和3-(4-[2-(6-氰基-lH-吲唑-3-基)-lH-吲哚-5-基曱基]-哌。秦-l-基)-丁酸；或其药学可接受的盐或立体异构体。在本发明的第二个实施方案中，CHK活性的抑制剂通过式B举例说明R2其中R3选自H和F;所有其它取代基和条件如第一个实施方案所定义；或其药学可接受的盐或立体异构体。本发明的具体化合物包括3_{5_[(4-乙酰基哌。秦-1-基)曱基]-111-吲哚-2-基}-111-吲唑-6-曱腈(1-10);3-{5-[(4-曱基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]-111-吲哚-2-基}-1H-吲唑-6-曱腈(1-11);4-([2-(6-氰基-lH-p引唑-3-基)-lH-p引哚-5-基]甲基卜N-曱基哌溱-l-曱酰胺(1-12);3-[5-(哌。秦-l-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈(1-13);3國(5-{[4画(氨曱基)哌啶-l-基]曱基HH-p引哚-2-基)-lH-吲峻画6-曱腈(1-14);3-。-[(4-乙醇酰哌嗪-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈(1-15);3-{5-[(4-氨基哌啶-1-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲哇-6-曱腈(1-16);3-(5-{[(3-氨基丙基)氨基]甲基〉國1H-p引哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(l曙17);3-[4-(哌。秦-l-基曱基)-lH-p引哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈(1-18);3-(5-([(4-氨基环己基)氨基]甲基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈("9);3-(4-{[4-(氨曱基)哌啶-l-基]曱基)-1H-p引哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈(1画20);3-(4-[(4-乙酰基哌溱-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-21);3國(4-{腈(l画22);3-[63陽(6-(1-24);3画{5-25);3-(5-6-甲腈(13隱[5(1-27);3-(528);3_(5(1-29);3-{5-30);3-(5-(l画3l);3-(5-6-曱腈(13-{5-33);3-(4誦34);3-(4曙35);3-(4-(1-36);3画{4-37);3-{4國4-(曱基磺酰基)哌嗪-l-基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱派嗪-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈(1-23);4-(氨曱基)哌啶-l-基]曱基}國1阔哚-2-基)-lH-吲峻隱6國甲腈3-氨基吡咯烷-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-(3-氨基-2,2-二曱基丙基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-26);，4-二氮杂环庚烷-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈(2-氨乙基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲峻國6-曱腈(l國(哌啶-4-基曱基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈4-甘氨酰哌。秦-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱腈(1.(2-曱氧基乙基)氨基]曱基HH-p引哚-2-基)-lH-p引哇國6國曱腈(四氢-2H-吡喃-4-基曱基)氨基]甲基)-lH-p引哚-2-基)-lH-吲唑.32);4-羟基哌啶-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈(1-(2-氨乙基)氨基]曱基)-lH-p引哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-(3-氨基丙基)氨基]曱基)國1H國p引哚國2-基)-lH-"引哇漏6國曱腈(l画(2-曱氧基乙基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈4-氨基哌啶-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1.4-羟基哌啶-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1.38);3-(4-{[(吡咯烷-3-基曱基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-39);3-(4-{[(哌啶-4-基曱基)氨基]曱基)-lH-。引哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-40);3-(4-{[(四氩-21"1-吡喃-4-基曱基)氨基]曱基}-1^吲哚-2-基)-111-吲唑-6-曱腈(1-41);3-(4-([(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基〉-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈(1-42);3-[4-(l,4-二氮杂环庚烷-l-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈(1-43);3-(4-[(二曱基氨基)曱基]-lH-吲味-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-44);3-[4-(吗啉-4-基曱基)-lH-口引哚-2-基]-lH-p引唑-6-曱腈(1-45);3-(4-U2-(4-曱基-l,2,5-噁二唑-3-基)吡咯烷-l-基]曱基〉-lH-吲哚國2画基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-46);l-([2-(6-氰基-lH-吲唑-3-基)-lH-吲哚-4-基]甲基}-3-氧代哌溱-2-甲酸乙酯(l-47);3-(4-([2-(5-氧代-4，5-二氢-lH-l,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-l-基]曱基〉國1H-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈(1-48);3-[4-(([l-(吡啶-4-基曱基)哌啶-4-基]氨基)甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈(1-49);3-[4-({曱基[2-(吡咯烷-1-基曱基)苄基]氨基}曱基)-11^-吲哚-2-基]-1H-吲唑-6-曱腈(1-50);3-(4-{[曱基(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱腈(1-51);3-(4-[(3-曱氧基哌啶-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-52);3-(4-[(3,3-二氟哌啶-l-基)曱基]-m-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈(l國53);3-(4-{[2-(1-曱基-111-咪唑-2-基)哌啶-1-基]曱基}-111-吲哚-2-基)-11^吲唑-6-甲腈(1-54);3-(4-([甲基(四氢-2H-吡喃-4-基曱基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH國。引唑-6-甲腈(l國55);3-(4-([(2S)-2-异丙基-4-曱基哌嗪小基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-56);3-(4-{[4-(4-曱基-1,2,5-噁二唑-3-基)哌嗪-1-基]曱基}-111-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-甲腈(1-57);3-[4-({[(1-甲基哌啶-4-基)曱基]氨基}曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈(1-58);3-[5-(([l-曱基-2-(lH-l,2,4-三唑-l-基)乙基]氨基)曱基)-lH-吲哚國2國基]-lH-吲唑-6-曱腈(1-59);3-[4-(([(3r,4R)-3-千基-l-曱基哌啶-4-基]氨基)曱基)-lH-吲哚-2-基]-1H-吲唑-6-甲腈(1-60);3-(4-[(4-曱基-3-氧代哌。秦-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基HH-吲唑-6-甲腈(1-61);3-(4-([2-(lH-吲哚-2-基)吡咯烷-l-基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-62);3-(4-{[2-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-巾比溱-7(81^)-基]曱基}-1&巧l哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈(1-63);3-(6-{[(2-氨乙基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-64);3-(6-([(3-氨基丙基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-65);3-(6-{[(2-曱氧基乙基)氨基]曱基卜1H」引哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈(1-66);3-{6-[(4-氨基哌啶-1-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈(l國67);3-{6-[(4-羟基哌啶-1-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲哇國6國曱腈(1-68);3-(6-([3-(氨曱基)吡咯烷-l-基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈(1-69);3-(6-{[(哌啶-4-基曱基)氨基]曱基)-1H-p引哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈(1曙70);3-(6-([(四氢-2H-吡喃-4-基曱基)氨基]曱基)-lH-p引哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈(卜71);3-(6-U(2-吗啉-4-基乙基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-72);3-[6-(l,4-二氮杂环庚烷-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈(1陽73);3-(4-{[4-(3-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-基]甲基}-111-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱月會(1-74);3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-p引咮-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈(1-75);3-(5-[(千基氨基)甲基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-76);3-(5-[(二乙基氨基)曱基]-lH-p引哚-2-基〉-lH-吲唑-6-曱腈(1-77);3画(4-{[(2-氧代-2,3,4,5-四氢-11!-1-苯并氮杂革-3-基)氨基]曱基}-1&p引哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-78);r-([2-(6画氰基國lH國吲唑國3-基)曙lH-吲哚-4-基]曱基〉誦l,4，國联哌啶國3誦曱酸乙酯(l-79);3-(4-([4-(l,2,3,4-四氢萘-2-基)哌。秦-l-基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-80);3-(4-{[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡咯烷-1-基]曱基}-111-吲哚-2-基)-111-p引唑-6-曱腈(1-81);3-(4-[((2-[4-(lH-苯并咪唑-2-基)哌啶-l-基]乙基〉氨基)曱基]-lH-吲咮-2-基HH-吲唑-6-曱腈(1-82);3-[4-(([(4-节基吗啉-2-基)甲基]氨基)曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈(1-83);3-(4-([2-(4-曱基-l,2,5-噁二唑-3-基)吡咯烷-l-基]曱基〉-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-84);3-[4-({4-[(4,6-二曱氧基嘧啶-2-基)甲基]哌溱-1-基}曱基)-111-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈(1-85);4-氯-N-(l-([2-(6-氰基-lH-p引唑-3-基)-lH-吲咮-4-基]曱基}哌啶-4-基)-N-环丙基苯磺酰胺(l-86);3陽(4-([(lR,4R)-5-(3-曱氧千基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]曱基)-1H-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈(1-87);3-(4-{[3-(4-氟苄基)-2-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]曱基}-111-。引哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈(1-88);3-(4-{[7-(4-曱氧基苯基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]曱基}-111-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-89);3-(4-([4-(2-氧代-2H-3,l-苯并噁嗪-l(4H)-基)哌啶-l-基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-90);3-(4-([4-(2-氧代-l,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-l-基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-91);N-(4-氯苄基)-6-(([2-(6-氰基-lH-吲唑-3-基)-lH-吲哚-4-基]曱基)氨基)己酰胺(l-92);3-{4-[(3-氧代-4-苯基哌溱-1-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-93);3画{4-[({[1-(4-曱基哌嗪-l-基)环己基]曱基}氨基)甲基]-lH-吲哚-2-基卜lH-。引唑-6-甲腈(1-94);3-[4-(([2-(叔丁硫基)乙基]氨基)甲基)-lH-卩引哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈(1-95);3-(4-{[4-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-基]曱基}-111-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-96);3-[5-(羟甲基)-lH-p引咮-2-基]-lH-p引唑-6-曱腈(1-97);3-{5-[(哌啶-4-基氨基)曱基]-lH-吲哚画2-基)-lH-口引唑-6-甲腈(l画98);3-(S-([(2-氨乙基)(苄基)氨基]曱基HH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈(1-99);3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-口引哚-2-基]-lHH唑-6-曱酸曱酯(2-6);3-{5-[(4-乙酰基哌溱-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲酸曱酯(2-7);3-[5-(羟曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酸曱酯(2-8);3-(5-[((2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基)氨基)曱基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱酸曱酯(2-9);3-(5-{[(2-氨乙基)氨基]甲基}-111-吲哚-2-基)-111-吲唑-6-曱酸甲酯(2-10);3-(5-{[(4-氨基环己基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱酯(2-ll);3-(5-U(3-氨基丙基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱酯(2-12);3-(4-{[(4-氨基环己基)氨基]甲基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱酯(2-13);3-(4-U(3-氨基丙基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱酯(2-14);3-(5-U(哌啶-4-基曱基)氨基]甲基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱酯(2-15);3-{5_[(4-氨基哌啶-1-基)曱基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱酸曱酯(2-16);3-(4-([(哌啶-4-基曱基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲酸曱酯(2-17);3-{4-[(4-氨基哌啶-1-基)曱基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱酸曱酯(2-18);3-(4-{[(2-氨乙基)氨基]甲基}-111-吲哚-2-基)-1&吲唑-6-曱酸曱酯(2-19);3-(4-[(4-乙酰基哌唤-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-甲酸曱酯(2-20);3-[5-({[2-(二曱基氨基)乙基]氨基}曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺(3-5);3-[5-(吗啉-4-基甲基)-lH-巧l咮-2-基]-lH-p引唑-6-甲酰胺(3-6);3-(5-{[(2-氨乙基)氨基]曱基}-111-吲哚-2-基)-111-吲唑-6-甲酰胺(3-7);3-{5-[(4-乙酰基哌。秦-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱酰胺(3画8);3画(5-([(四氢-2H-吡喃-4-基曱基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑國6-曱酰胺(3-9);3-(5-([(四氢呋喃-3-基曱基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酰胺(3-10);3-[5-((曱基[2-(曱基氨基)乙基]氨基)曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺(3-ll);N-曱基-3-[5-(哌咬-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺(4-6);N-乙基-3-(5-[(4-曱基-5-氧代-l,4-二氮杂环庚烷-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-1H-p引唑-6-曱酰胺(4-7);N國(2-曱氧基乙基)-3-[5-(吗啉-4-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6画曱酰胺(4-8);1-({3-[5-(吗啉-4-基曱基)-111-吲哚-2-基]-111-吲唑-6-基}羰基)哌啶-4-醇(4-9);6-(吗啉-4-基羰基)-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-11^引咮-2-基]-111-吲唑(4-10);3-[5-(吗啉-4-基曱基)-1^吲哚-2-基]-:^-丙基-111-吲唑-6-曱酰胺(4-11);N-异丙基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺(4-12);N-甲基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-甲酰胺(4-13);3-{5-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-1^吲哚-2-基}-^曱基-111-吲唑-6-曱酰胺(4-14);N-曱基-3-(5-[(4-曱基哌嗪-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酰胺(4-15);N-曱基-3-[5-(哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺(4-16);N,N-二曱基-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-p引唑-6-曱酰胺(4-17);N,N-二曱基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-1H-p引哚-2-基]-lH-巧l唑-6-曱酰胺(4-18);3-{5-[(二曱基氨基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-N，N-二曱基-1H-p引唑-6-曱酰胺(4-19);3-(5-{[(33,411)-3-氟-4-(甲基氨基)哌啶-1-基]曱基}-11^吲哚-2-基)-:^-曱基-1H-吲唑-6-甲酰胺(4-20);N-曱基-3-[5-(4-哌啶-l-基丁基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-甲酰胺(5-6);3-{5-[4-(二曱基氨基)丁基]-lH-吲哚-2-基)-N-曱基-lH-吲唑-6-曱酰胺(5-7);3-[4-(4-吗啉-4-基丁基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺(5-8);3國(4-[4-(二曱基氨基)丁基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酰胺(5-9);3-[5-(哌啶-1-基曱基)-1^吲哚-2-基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-1^吲唑(6-7);3-[5-(吗啉-4-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-6-(l,3-噻唑-2-基)-lH-吲唑(6-8);3-(5-[(4-乙酰基哌唤-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-6-(l,3-噻唑-2-基)-1H画卩引哇(6-9);3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-6-(l,3-噻唑-5-基)-lH-吲唑(6-10);6-异噻唑-4-基-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑(6-ll);3-[5-(吗啉-4-基曱基)-1^吲哚-2-基]-6-(111-吡唑-4-基)-111-吲唑(6-12);3-[5-(吗啉-4-基曱基)-1H-p引咮-2-基]-6-(lH-吡唑-5-基)-lH-吲唑(6-13);6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-3-[5-(吗啉-4-基甲基)-lH-p引哚-2-基]-lH-p引哇(6-14);6-(3-氟苯基)-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑(6-15);6-苯基-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑(6-16);2-曱氧基-4-{3-[5-(哌啶-1-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-基}苯酚(6-17);(5-(3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-基卜2H-l,2,3-三哇-4-基)曱醇(7-3);(5-(3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-口引哚-2-基]-lH-p引唑-6-基卜2H-l,2,3-三唑-4-基)甲醇(7-4);(5-(3-[5-(羟曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-p引唑-6-基)-2H-l,2,3-三唑-4-基)甲醇(7-5);-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-基)-2H國1，2,3-三唑-4-基]曱醇(7-6);-111-吲哚-2-基}-111-吲唑-6-基)-2H-l,2,3-三唑-4-基]曱醇(7-7);{5-[3-(5-{[(3R)-3-氟吡咯烷-l-基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-基]-2H-l,2,3-三唑-4-基)曱醇(7-8);(5画(3-[5-(羟甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-基〉-2H-l,2,3-三唑-4-基)曱醇(7-9);3-{5國[(4画乙酰基哌嗪-l-基)甲基]-lH陽吲哚-2國基}國6-(2画曱基画2H國四唑画5-基)-lH-吲唑(8-2);4-曱基-l-((2-[6-(m-四唑-5-基)-lH-吲唑-3-基]-lH-吲哚-5-基〉曱基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮(8-3);3-(5-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]曱基}-111-吲哚-2-基)-6-(111-四唑-5-基)-lH-吲唑(8-4);2画氧代-2-[4-((2-[6-(lH-四唑-5-基)-lH-吲唑-3-基]-lH-吲哚-5-基〉曱基)哌嗪-l-基]乙醇(8-5);3-[5-(哌嗪-1-基曱基)-111-吲哚-2-基]-6-(111-四唑-5-基)-111-吲唑(8-6);1-[1-({2-[6-(111-四唑-5-基)-111-吲唑-3-基]-11^吲哚-5-基}曱基)哌啶-4-基]曱胺(8曙7);6画(2-曱基-2H-四唑-5-基)-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-1H-。引哚-2-基]-1H-吲峻(8-8);1画(2-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-lH-p引唑-3-基]-lH-p引咮-5-基〉-N-(四氬-2H-吡喃-4-基甲基)曱胺(8-9);3-{5-[(4-曱基哌溱-l-基)曱基]-lH-巧l哚-2-基}-6-(2-甲基-2H-四唑國5-基)-lH-吲唑(8-10);6-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-3-[5-(哌啶-1-基曱基)-111-吲哚-2-基]-111-吲唑(9-2);6-(4,5-二氩-1,3-噁唑-2-基)-3-[5-(吗啉-4-基甲基)-11^引哚-2-基]-11"1-吲唑(9-3);3-(5-[(4-乙酰基哌嗪-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-6-(4,5-二氢-l,3-噁峻画2-基)-lH-。引峻(9-4);3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-6-(lH-l,2,3-三唑-l-基)-lH-吲唑(10-1);3國[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-6-(2H-l,2,3-三唑-2-基)-lH-吲唑(10-2);l-[5-(3-(5-[(4-氟哌啶-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-基)-2H國1,2,3-三唑-4-基]甲胺(11-3);l-[5-(3-(5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-。引唑-6-基)-21^-1,2,3-三唑-4-基]甲胺(11陽4);-2H-l,2,3-三唑-4-基卜lH-吲唑-3-基)-1H-p引哚-5-基]甲醇(ll-5);N-(2-氨乙基)-3-[5-(哌啶-l-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-曱酰胺(12-8);N-甲基-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-甲酰胺(12-9);N,N-二曱基-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-曱酰胺(12-10);N-(3-氨基丙基)-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-曱酰胺(12-11);^甲基-^[2-(甲基氨基)乙基]-3-[5-(哌啶-1-基曱基)-111-吲哚-2-基]-1H-巧I唑-曱酰胺(12-12);N-(2-曱氧基乙基)-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-1H-p引哚-2-基]-lH-吲唑-5-曱酰胺(12-13);N-(2-羟乙基)-3-[5-(哌啶-l-基甲基)-1H-p引哚-2-基]-lH-吲唑-5-甲酰胺(12-14);和3-[3-氟-5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-N-甲基-lH-吲唑-6-曱酰胺(13-1);或其药学可接受的盐或立体异构体。本发明化合物的三氟乙酸(TFA)盐包括3-(5-([4-(氨曱基)哌啶-l-基]甲基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-(5-[(4-氨基哌啶-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱腈；3-(5-([(3-氨基丙基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(5-{[(4-氨基环己基)氨基]甲基}-1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱腈；3-(4-{[4-(氨曱基)哌啶-1-基]曱基}-1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱腈；3-(4-[(4-乙酰基哌,-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-([4-(曱基磺酰基)哌嗪-l-基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-[6-(哌嗪-1-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-1H-吲唑-6-曱腈；3_(6-{[4-(氨甲基)哌啶-1-基]曱基}-1H-吲哚-2-基)-1H-叼l唑-6-曱腈；3-(5-[(3-氨基吡咯烷-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-(5-U(3-氨基-2,2-二曱基丙基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-[5-(l,4-二氮杂环庚烷-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-甲腈；3-(5-([(2-氨乙基)氨基]曱基)-lH-卩引哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(5-([(哌啶-4-基曱基)氨基]甲基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-(5-[(4-甘氨酰哌嗪-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(5-([(2-曱氧基乙基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-口引唑-6-甲腈；3-(5-{[(四氢-211-吡喃-4-基甲基)氨基]曱基}-111-吲哚-2-基)-111-吲唑-6-甲腈；3-(5-[(4-羟基哌啶-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-([(2-氨乙基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-([(3-氨基丙基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-(4-([(2-曱氧基乙基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-m-p引唑-6-曱腈；3_{4-[(4一氨基哌啶-1-基)曱基]-1H-p引哚-2-基}-1H-p引唑-6-甲腈；3-(4-[(4-羟基哌啶-l-基)曱基]-lH-p引哚-2-基)-lH-p引唑-6-曱腈；3-(4-([(吡咯烷-3-基曱基)氨基]甲基)-lH-吲咮-2-基)-lH-p引唑-6-甲腈；3-(4-{[(哌啶-4-基曱基)氨基]曱基}-1H』引哚-2-基)-1H-p引唑-6-曱腈；3-(4-([(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]曱基)-lH-吲咮-2-基)-lH-p引唑-6-甲腈；3-(4-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基)-lH-吲哚-2-基)-lH-"引唑-6-曱腈；3-[4-(l,4-二氮杂环庚烷-l-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-p引唑-6-曱腈；3-(4-[(二甲基氨基)甲基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-[4-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-卩引唑-6-甲腈；3-(4-([2-(4-曱基-l,2,5-噁二唑-3誦基)吡咯烷隱l-基]曱基〉-lH國p引哚画2画基)-lH-吲唑-6-曱腈；l-([2-(&氰基-lH-吲唑-;3-基)-lH-吲哚-4-基]曱基卜3-氧代哌溱-2-甲酸乙酯；3-(4-([2-(5-氧代-4,5-二氢-lH-l,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-l-基]甲基〉國1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱腈；3-[4-({[1-(吡。定-4-基曱基)哌啶-4-基]氨基}甲基)-111-吲哚-2-基]-111-p引唑-6-曱腈；3-[4-({甲基[2-(他咯烷-1-基曱基)苄基]氨基}甲基)-111-吲哚-2-基]-1H-吲唑-6-甲腈；3-(4-{[曱基(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-1H-p引唑-6-曱腈；3-(4-[(3-曱氧基哌啶-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-[(3,3-二氟哌啶-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基〉-lH-吲唑-6-甲腈；3-(4-{[2-(1-甲基-114-咪唑-2-基)哌啶-1-基]曱基}-1^1-吲哚-2-基)-1&口引唑-6-甲腈；3-(4-([甲基(四氢-2H-吡喃-4-基曱基)氨基]甲基卜lH-吲哚-2-基)-lH-。引唑-6-曱腈;3-(4-([(2S)-2-异丙基-4-甲基哌嗪-l-基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-{[4-(4-曱基-1,2,5-噁二唑-3-基)哌溱-1-基]曱基}-111-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱腈;3-[4-({[(1-曱基哌啶-4-基)甲基]氨基}曱基)-1&吲哚-2-基]-111-吲唑-6-曱腈；3-[5-({[1-曱基-2-(111-1,2,4-三唑-1-基)乙基]氨基}曱基)-111-吲哚國2-基]-lH-吲唑-6-甲腈；3-[4-(([(3R，4R)-3-千基-l-曱基哌啶-4-基]氨基)甲基)-lH-吲哚-2-基]-1H-吲唑-6-甲腈;3-{4-[(4-曱基-3-氧代哌溱-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-U2-(lH-吲哚-2-基)吡咯烷-l-基]甲基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-{[2-(三氟曱基)-5,6-二氢咪唑并[1,2力]吡嗪-7(8印-基]曱基}-11^口引哚-2-基)-1H-p引唑-6-曱腈；3-(6-{[(2-氨乙基)氨基]曱基}-1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱腈；3-(6-{[(3-氨基丙基)氨基]甲基}-1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱腈；3-(6-([(2-曱氧基乙基)氨基]曱基HH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(6-[(4-氨基哌啶-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱腈；3誦(6-[(4-羟基哌啶-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(6-{[3-(氨甲基)吡咯烷-l-基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-(6-{[(哌啶-4-基曱基)氨基]曱基}-1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱腈；3-(6-{[(四氢-211-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}-1&吲哚-2-基)-111-吲唑-6-曱腈；3-(6-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]曱基)-lH-。引咮-2-基)-lH-p引唑-6-甲腈；3-[6-(l,4-二氮杂环庚烷-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-。引唑-6-曱腈；3-(4-U4-(3-氧代-l,4-二氮杂环庚烷-l-基)哌啶-l-基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-口引咮-2-基]-lH-卩引唑-6-甲腈；3-(5-[(千基氨基)甲基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-甲腈；3-(5-[(二乙基氨基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-{[(2-氧代-2,3,4,5-四氢-11^1-苯并氮杂萆-3-基)氨基]曱基}-1&吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；r-([2-(6-氰基-lH-吲唑-3-基)-lH-吲哚-4-基]曱基)-l,4，-联哌啶-3-曱酸乙酯；3-(4-([4-(l,2,3,4-四氢萘-2-基)哌溱-l-基]曱基)-lH-p引哚-2-基)-lH画口引唑-6-曱腈；3-(4-([2-(l,3-苯并噻唑-2-基)吡咯烷-l-基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-口引唑-6-甲腈；3-(4-[((2-[4-(lH-苯并咪唑-2-基)哌啶-l-基]乙基)氨基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-[4-(([(4-千基吗啉-2-基)甲基]氨基)甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-甲腈；3-(4-{[2-(4-曱基-1,2,5-噁二唑-3-基)吡咯烷-1-基]曱基}-1&吲哚-2-基)-lH-卩引唑-6-曱腈；3-[4-({4-[(4,6-二曱氧基嘧啶-2-基)曱基]哌溱-1-基}曱基)-111-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈；4-氯-^(1-{[2-(6-氰基-111-吲唑-3-基)-111-吲哚-4-基]曱基}哌咬-4-基)-N-环丙基苯磺酰胺；3-(4-([(lR,4R)-5-(3-曱氧苄基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]曱基卜1H-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-{[3-(4-氟苄基)-2-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]曱基}-111-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-甲腈；3-(4-{[7-(4-甲氧基苯基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]曱基}-111-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-([4-(2-氧代-2H-3,l-苯并噁嗪-l(4H)-基)哌啶-l-基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-(4-([4-(2-氧代-l,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-l-基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；N-(4-氯苄基)-6-(([2-(6-氰基-lH-吲唑-3-基)-lH-吲哚-4-基]曱基〉氨基)己酰胺；3-(4-[(3-氧代-4-苯基哌嗪-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-{4-[({[1-(4-曱基哌溱-1-基)环己基]甲基}氨基)甲基]-1^吲哚-2-基)-lH-。引唑-6-曱腈；3-[4-(U2-(叔丁硫基)乙基]氨基)甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-{[4-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-基]甲基}-化-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-[5-(羟曱基)-lH-p引哚-2-基]-lH-吲唑-6-甲腈；3-(5-[(哌啶-4-基氨基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(5誦{[(2-氨乙基)(苄基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酸曱酯；3-{5-[(4-乙酰基哌。秦-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱酸曱酯；3-{5-[({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)曱基]-11^引哚-2-基}-111-吲唑-6-甲酸曱酯；3-(5-([(2-氨乙基)氨基]甲基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸甲酯；3-(5-U(4-氨基环己基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱酯；3-(5國{酯；3-(4-{酯；3-(H酯；3-(5-{酯；3-{5-[酯；3-(4-{酯；3-{4-[酯；3-(4-{3-{4-[酯；3-[5画(t3-(5-{3-{5画[胺；3-(5-{6-曱酰胺；3-(5-{酰胺；3-[5-(3-氨基丙基)氨基]甲基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱(4-氨基环己基)氨基]甲基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸甲(3-氨基丙基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱(哌咬-4-基甲基)氨基]曱基}-1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱酸曱4-氨基哌啶-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-甲酸曱(哌咬-4-基曱基)氨基]曱基}-1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱酸甲4-氨基哌啶-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱(2-氨乙基)氨基]曱基}-1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱酸甲酯；4-乙酰基哌,-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱酸曱'马啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺；(2-氨乙基)氨基]甲基}-1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱酰胺；4-乙酰基哌噪-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱酰(四氢-2H-吡喃-4-基曱基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑画(四氢呋喃-3-基曱基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲曱基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-111-吲哚-2-基]-111-吲唑-6-甲酰胺；N-乙基-3-(5-[(4-曱基-5-氧代-l,4-二氮杂环庚烷-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基卜lH-卩引唑-6-甲酰胺；N-(2-曱氧基乙基)-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺；1-({3-[5-(吗啉-4-基曱基)-11^引哚-2-基]-111-吲唑-6-基}羰基)哌啶-4-醇；6-(吗啉-4-基羰基)-3-[5-(吗啉-4-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑；3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH』引哚-2-基]-N-丙基-lH-吲唑-6-曱酰胺；N-异丙基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺；N-曱基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺；3-{5-[(4-乙酰基哌溱-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基}-^甲基-1H-p引唑-6-曱酰胺；N國曱基-3-(5-[(4-曱基哌溱誦l-基)曱基]國lH-p引哚誦2誦基〉-lH-吲唑誦6腸曱酰胺；N-甲基-3-[5-(哌嗪小基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺；N,N-二甲基-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺；N,N-二甲基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-1H-p引咮-2-基]-lH-p引唑-6-甲酰胺；3-{5-[(二甲基氨基)曱基]-lH-口引哚-2-基)-N，N-二甲基-1H-p引唑-6-甲酰胺；3-(5-{[(33,411)-3-氟-4-(曱基氨基)哌啶-1-基]曱基}-11^引咪-2-基)-^[-甲基-lH-卩引唑-6-曱酰胺；3-(5-[4-(二曱基氨基)丁基]-lH-吲哚-2-基)-N-甲基-lH-卩引唑-6-曱酰胺；3-[4-(4-吗啉-4-基丁基)-lH-吲哚-2-基]-lH-p引唑-6-曱酰胺；3-H-[4-(二甲基氨基)丁基]-lH-吲哚-2-基)-lH-p引唑-6-曱酰胺；3-[5-(哌啶-l-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-6-(l,3-噻唑-2-基)-lH-p引唑；3-[5-(吗啉-4-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-6-(l,3-噻唑-2-基)-lH-p引唑；3-{5-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)曱基]-111-吲哚-2-基}-6-(1,3-噻唑-2-基)-1H國口引哇；3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-6-(l,3-噻唑-5-基)-lH-口引唑；6-异噻唑-4-基-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑；3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-6-(lH-吡唑-4-基)-lH-卩引唑；3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-6-(lH-吡唑-5-基)-lH-p引唑；6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-p引哚-2-基]-lH-p引唑；(5國(3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-p引哚-2-基]-lH-吲唑-6-基)-2H-l,2,3-三唑-4-基)甲醇；(5-(3-[5-(羟曱基)-lH-p引哚-2-基]-lH-p引唑-6-基卜2H-l,2,3-三唑-4-基)甲醇；4-甲基-1-({2-[6-(111-四唑-5-基)-111-吲唑-3-基]-111-吲哚-5-基}曱基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；3-(5-{[4-(曱基磺酰基)哌。秦-1-基]曱基}-111-吲哚-2-基)-6-(111-四唑-5-基)-lH曙口引唑;2-氧代-2-[4-((2-[6-(lH-四唑-5-基)-lH-吲唑-3-基]-lH-吲哚-5-基〉甲基)哌溱-l-基]乙醇；3-[5-(哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-6-(lH-四唑-5-基)-lH-吲唑；l-[l-((2-[6-(lH-四唑-5-基)-lH-吲唑-3-基]-lH-吲哚-5-基)曱基)哌啶-4-基]甲胺；6-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-p引哚-2-基]-lH-口引峻'1-(2-[6-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-lH-p引唑-3-基]-lH-p引咮-5-基卜N-(四氢-2H-吡喃-4-基曱基)甲胺；3-(5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基)-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-m-。引唑；6-(4,5-二氢-l,3-噁唑-2-基)-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-p引咮-2-基]-lH-口引唑；6-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-3-[5-(吗啉-4-基甲基)-111-吲哚-2-基]-111-口引峻，3-{5-[(4-乙酰基哌嗪-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基}-6-(4,5-二氢-l,3-噁唑-2-基)-lH-吲唑；-lH-吲哚-2-基〉-lH-吲唑-6-基)-2H-1,2,3-三哇-4-基]曱醇；-111-吲咪-2-基}-11^引唑-6-基)-2H-1,2,3-三峻-4-基]曱醇；2-曱氧基-4-(3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-基〉苯酚；1_[5-(3-{5-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]-111-吲哚-2-基}-111-吲唑-6-基)-211-1,2,3-三唑-4-基]甲胺；l-[5-(3-(5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-基)-2H-l,2,3-三唑-4-基]曱胺；N-(2-氨乙基)-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-甲酰胺；N-曱基-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-甲酰胺；N,N-二甲基-3-[5-(哌啶-l-基甲基)-lH-吲味-2-基]-lH-吲唑-5-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-3-[5-(哌啶-l-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-甲酰胺；N-曱基-N-[2-(曱基氨基)乙基]-3-[5-(哌啶-l-基甲基)-1H-p引哚-2-基]-1H-p引唑-曱酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-甲酰胺；和N-(2-羟乙基)-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-甲酰胺；或其立体异构体。本发明的进一步具体化合物包括3-[5-(吗啉-4-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-甲酸甲酯(2-6);3画{5-[(4-乙酰基哌嗪-l-基)曱基]-lH-吲哚画2國基)隱lH誦p引唑-6-甲酸甲酯(2-7);3-[5-(羟曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酸甲酯(2-8);3-{5-[({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)曱基]-111-吲哚-2-基}-111-吲唑-6-曱酸曱酯(2-9);3-(5-{[(2-氨乙基)氨基]曱基}-1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸曱酉旨(2-10);3-(5-{[(4-氨基环己基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱酯(2-ll);3-(5-([(3-氨基丙基)氨基]甲基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸甲酯(2-12);3-(4-U(4-氨基环己基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-。引唑-6-曱酸甲酯(2國13);3-(4-{[(3-氨基丙基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲酸曱酯(2隱14);3-(5-{[(哌啶-4-基曱基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲酸曱酯(2-15);3-{5-[(4-氨基哌啶-1-基)曱基]-lH-吲哚-2-基〉-lH-吲唑-6-甲酸曱酯(2-16);3—(4-([(哌啶-4-基甲基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲酸曱酯(2-17);3-(4-[(4-氨基哌啶-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-甲酸甲酯(2-18);3-(4-{[(2-氨乙基)氨基]曱基卜lH-卩引哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸甲酯(2-19);3-{4-[(4-乙酰基哌溱-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲酸甲酯(2画20);3-[5-({[2-(二曱基氨基)乙基]氨基}曱基)-111-吲哚-2-基]-111-吲唑-6-甲酰胺(3-5);3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺(3-6);3-(5-{[(2-氨乙基)氨基]甲基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酰胺(3-7);3-{5-[(4-乙酰基哌嗪-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基〉-lH-吲唑-6-曱酰胺(3-8);3-(5-([(四氢-2H-吡喃-4-基曱基)氨基]甲基卜m-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲酰胺(3-9);3-(5-([(四氢呋喃-3-基曱基)氨基]甲基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酰胺(3-10);3-[5-((曱基[2-(曱基氨基)乙基]氨基)曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-甲酰胺(3-ll);N-曱基-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺(4-6);N-乙基-3-(5-[(4-曱基-5-氧代-l,4-二氮杂环庚烷-l-基)曱基]-lH-p引哚-2-基}-11^引唑-6-曱酰胺(4-7);N-(2-曱氧基乙基)-3-[5-(吗啉-4-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺(4-8);l-((3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-基)羰基)哌啶-4-醇(4-9);6-(吗啉-4-基羰基)-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-111-吲哚-2-基]-11"1-吲唑(4-10);3-[5-(吗啉-4-基甲基)-111-吲咮-2-基]-:^-丙基-1}1-吲唑-6-曱酰胺(4-11);N-异丙基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-甲酰胺(4-12);N-曱基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)-1H-p引哚-2-基]-lH-吲唑-6-甲酰胺(4-13);3-(5-[(4-乙酰基哌唤-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基)-N-甲基-lH-p引唑-6-曱酰胺(4-14);N-曱基-3-{5-[(4-曱基哌嗪-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲酰胺(4-15);N-曱基-3-[5-(哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺(4-16);N,N-二曱基-3-[5-(哌啶-l-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-甲酰胺(4-17);N,N-二曱基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺(4-18);3曙{5誦[(二甲基氨基)曱基]画lH-吲哚國2陽基卜N，N-二曱基國1H國吲唑-6國曱酰胺(4-19);3-(5-{[(33,411)-3-氟-4-(曱基氨基)哌啶-1-基]曱基}-111-吲哚-2-基)-^1-甲基-lH-巧l唑-6-甲酰胺(4-20);N-曱基-3-[5-(4-哌啶-l-基丁基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-甲酰胺(5-6);3-{5-[4-(二曱基氨基)丁基]-lH-吲哚-2-基卜N-曱基-lH-吲唑-6-曱酰胺(5-7);3-[4-(4-吗啉-4-基丁基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺(5-8);3-(4-[4-(二曱基氨基)丁基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酰胺(5-9);3-[5-(哌咬-1-基曱基)-1^吲哚-2-基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-111-吲唑(6-7);3-[5-(吗啉-4-基曱基)-111-巧|哚-2-基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-1^[-吲唑(6-8);3-{5-[(4-乙酰基哌溱-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基}-6-(1,3-噻唑-2-基)-1H-卩引峻(6-9);3-[5-(吗啉-4-基甲基)-lH-吲咮-2-基]-6-(l,3-噻唑-5-基)-lH-吲唑(6-10);6-异p塞唑-4-基-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑(6-ll);3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-p引哚-2-基]-6-(lH-吡唑-4-基)-lH-p引唑(6画12);3-[5-(吗啉-4-基曱基)-111-吲哚-2-基]-6-(111-吡唑-5-基)-111-吲唑(6-13);6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-口引哇(6-14);6-(3-氟苯基)-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑(6-15);6-苯基-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑(6-16);2-曱氧基-4-{3-[5-(哌啶-1-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-基}苯酚(6國17);(5-(3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-基卜2H-l,2,3-三唑-4-基)曱醇(7-3);(5画(3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-p引哚-2-基]-lH-卩引唑-6-基〉-2H-l,2,3-三唑-4-基)甲醇(7-4);(5陽(3-[5-(羟曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-基)-2H-l,2,3-三唑-4-基)曱醇(7画5);-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-基)-2H-1,2,3-三哇-4-基]甲醇(7-6);-1^吲哚-2-基}-11^引唑-6曙基)-2H-l,2,3-三唑-4-基]甲醇(7-7);(5-[3-(5-([(3R)-3-氟吡咯烷-l-基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6陽基]-2H-l,2,3-三唑-4-基)曱醇(7-8);(5國(3-[5-(羟曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-基)-2H-l,2,3-三唑-4-基)曱醇(7國9);3-《5-[(4-乙酰基哌溱-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-6-(2-曱基-2H-四唑-5画基)-lH-吲唑(8-2);4-曱基-1-({2-[6-(111-四唑-5-基)-1^"引唑-3-基]-1&吲哚-5-基}甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮(8-3);3-(5-{[4-(曱基磺酰基)哌嗪-1-基]曱基}-1&吲哚-2-基)-6-(111-四唑-5-基)-lH誦吲哇(8-4);2-氧代-2-[4-((2-[6-(lH-四唑-5-基)-lH-吲唑-3-基]-lH-吲哚-5-基〉曱基)哌溱-l-基]乙醇(8-5);3-[5-(哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-6-(lH-四唑-5-基)-lH-吲唑(8-6);1陽[1-({2-[6-(111-四唑-5-基)-111-吲唑-3-基]-11^引哚-5-基}曱基)哌啶-4画基]曱胺(8曙7);6-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-p引哚-2-基]-lH-p引哇(8-8);l-(2-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-lH-吲唑-3-基]-lH-卩引哚-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基曱基)曱胺(8-9);3-{5-[(4-曱基哌嗪-1-基)曱基]-111-吲哚-2-基}-6-(2-曱基-211-四唑-5-基)-lH-p引唑(8國10);6-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-3-[5-(哌啶-1-基曱基)-1^吲哚-2-基]-11^口引唑(9-2);6-(4,5-二氢-l,3-噁唑-2-基)-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-口引哚-2-基]-lH-吲峻(9-3);3-{5-[(4-乙酰基哌嗪-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基}-6-(4,5-二氢-1,3-噁哇國2-基)-lH画口引峻(9國4);3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-6-(lH-l,2,3-三唑-l-基)-lH-p引唑(10-1);3-[5-(哌啶-l-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-6-(2H-l,2,3-三唑-2-基)-lH-巧l唑(10-2);l-[5-(3-(5-[(4-氟哌啶-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基〉-lH-吲唑-6-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基]曱胺(11-3);l-[5-(3-(5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-p引唑-6國基)-211-1,2,3-三唑-4-基]曱胺(11-4);-211-1,2,3-三唑-4-基}-111-吲唑-3-基)-1H-吲咮-5-基]曱醇(ll-5);N-(2-氨乙基)-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-曱酰胺(12-8);N-甲基-3-[5-(哌啶-l-基甲基)-1H-p引哚-2-基]-lH-吲唑-5-甲酰胺(12-9);N,N-二曱基-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-甲酰胺(12-10);N-(3-氨基丙基)-3-[5-(哌啶-l-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-甲酰胺(12画11);N-甲基-N-[2-(曱基氨基)乙基]-3-[5-(哌啶-l-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-1H-口引唑-甲酰胺(12-12);N-(2-曱氧基乙基)-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-曱酰胺(12-13);N-(2-幾乙基)-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-甲酰胺(12-14);和3-[3-氟-5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-N-曱基-lH-吲唑-6-曱酰胺(13-1);或其药学可接受的盐或立体异构体。本发明的化合物可以具有不对称中心、手性轴和手性面(如下所述E.L.Eliel和S.H.Wilen，StereochemistryofCarbonCompounds,JohnWiley&Sons,NewYork,1994，1119-1190页)，并以外消旋物、夕卜消旋混合物和单一非对映体的形式出现，对于其所有可能的异构体和混合物，包括旋光异构体，包括在本发明范围内。此外，本文公开的化合物可以存在互变异构体，并且两种互变异构形式包括在本发明范围内，即使仅仅描述一种互变结构。当任一变量(例如R1、R6、R"等等)在任何结构成分中出现不止一的。、同样，:有当这种组合产生稳定化合物时，才允许取代基和变量的组合。从取代基引入环系中的线表示，标明的键可以与任一可替换的环原子相连接。如果环系是双环，表明键与双环部分的任一环上的任何合适原子相连接。应当理解，在本发明化合物上的取代基和取代型式可以通过本领域普通技术人员进行选择，以提供化学上稳定的化合物，并且可以通过本领域已知的技术以及下面列出的那些方法、由容易得到的起始原料来容易地合成。如果取代基本身被一个以上基团取代，应当理解，这些多重基团可以在相同碳或在不同碳上，只要产生稳定结构。短语"任选被一个或多个取代基取代"应该相当于短语"任选被至少一个取代基取代"，并且在此情况下，优选实施方案将具有从零至三个取代基。应当理解，通过本领域普通技术人员，本发明化合物可以结合有一个或多个Si原子，以提供化学上稳定的化合物，并且可以通过本领域已知的技术、由容易得到的起始原料来容易地合成。本文使用的"烷基"包括具有具体数目碳原子的支链和直链饱和脂肪烂基团。例如，将在"(cvq。)烷基"中的cvc^定义为直链或支链结构中包含具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或IO个碳的基团。例如，"((^-(310)烷基"具体包括曱基，乙基，正丙基，异-丙基，正丁基，叔丁基，异-丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基等等。术语"环烷基"是指具有具体碳原子数目的单环饱和脂肪烃基团。例如，"环烷基"包括环丙基，甲基-环丙基，2,2-二甲基-环丁基，2-乙基-环戊基，环己基等等。"烷氧基"既可以表示通过氧桥连接的标明数目碳原子的环状烷基、也可以表示非环状的烷基。因此"烷氧基"包括上述烷基和环烷基的定义。如果碳原子的数目是具体的，术语"烯基"是指直链、支链或环状的非芳香烃原子团，含有从2至10个碳原子和至少一个碳碳双键。优选存在一个碳碳双键，可以存在至多四个非芳烃碳-碳双键。由此，"(C2-C》烯基"是指具有从2至6个碳原子的烯基原子团。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-曱基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或环状部分可以含有双键，并且如果表明了取代的烯基，其可以是取代的。术语"炔基"是指直链、支链或环状的碳氢原子团，含有从2至10个碳原子和至少一个碳碳三键。可以存在至多三个碳-碳三键。由此，"((32^6)炔基"是指具有从2至6个碳原子的炔基原子团。炔基包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，3-曱基丁炔基等等。炔基的直链、支链或环状部分可以含有三键，并且如果表明了取代的炔基，其可以是取代的。200680004245.5说明书第29/121页在某些情况下，可以将取代基定义为包括零个碳的范围，例如(Cq-Q)亚烷基-芳基。如果芳基是苯基，该定义包括苯基本身以及-<^1211,-CH2CH2Ph,CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等等。本文中使用的"芳基"是指每个环中至多7个原子的、其中至少一个环是芳烃的任何稳定的单环或双环碳环。这种芳基部分的例子包括苯基，萘基，四氢萘基，茚满基，联苯，菲基，蒽基或苊基。如果芳基取代基是双环，并且一个环是非芳族，则理解通过芳香环进行连接。本文中使用的术语杂芳基，表示每个环中最多7个原子、其中至少一个环是芳族、并且含有从1至4个选自O、N和S杂原子的稳定的单环或双环。在该定义范围内的杂芳基包括但不局限于吖啶基，^唑基，噌琳基，喹喔啉基，吡唑基，吲哚基，苯并三唑基，呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，噁唑基，异噁唑基，吲咮基，p比p秦基，口达噢基，p比口定基，嘧口定基，p比略基，四氲p奎啉。正如下面的杂环的定义，也应该理解，"杂芳基"包括任一含有氮的杂芳基的N-氧化物衍生物。如果杂芳基取代基是双环，并且一个环是非芳族或不包本领域技术丄员应当理;，^文^用的"卣代"或'"卣素"、意指包括氯、氟、溴和碘。本文中使用的术语"杂环"或"杂环基"是指含有从1至4个选自O、N和S杂原子的4至IO元芳香或非芳香性杂环，并且包括双环基团。因此"杂环基"包括上述的杂芳基，以及其二氢和四氢类似物。"杂环基"的进一步例子包括但不局限于下列苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并p塞吩基，苯并噁唑基，咔唑基，啼啉基，噌琳基，呋喃基，咪唑基，二氩p引哚基，口引哚基，indolazinyl,吲唑基，异苯并呋喃基，异氮茚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，萘吡咬基(naphthpyridinyl),-恶二峻基，"恶唑基，"恶哇啉，异碌唑啉，氧杂环丁烷基，吡喃基，吡噪基，吡唑基，p达,基，吡口定并p比咬基，哒。秦基，p比咬基，嘧咬基，p比咯基，p奎唑啉基，p套淋基，p奎鬼啉基，四氢p比喃基，四唑基，四哇并p比卩定基，p塞二唑基，p塞唑基，噻吩基，三唑基，氮杂环丁烷基，1,4-二噁烷基，六氢氮杂萆基，哌,基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二氲苯并咪唑基，二氬苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并噁唑基，二氬呋喃基，二氢咪唑基，二氢吲哚基，二氢异噁唑基，二氢异噻唑基，二氢噁二唑基，二氬唾、唑基，二氬吡。秦基，二氢吡唑基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，二氬喹啉基，二氢四唑基，二氢噻二唑基，二氢噻唑基，二氢p塞吩基，二氢三唑基，二氢氮杂环丁烷基，亚曱二氧基苯曱酰，四氢p夫喃基，和四氢噻吩基，和其N-氧化物。杂环基取代基的连接可以通过碳原子或通过杂原子进行。烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可以是取代的或未取代的，除非另外具体定义。例如，(C广C6)烷基可以被一个、两个或三个选自OH、氧代、卣素、烷氧基、二烷基氨基或杂环基例如吗啉基、哌啶基等等的取代基取代。在这种情况下，如果一个取代基是氧代、另一个是OH，下列包括在定义中-(C=0)CH2CH(OH)CH3，-(00)OH,-CH2(OH)CH2CH(0)等等。在某些情况下，R"和Rs定义为它们可以与它们相连接的氮一起形成单环或双环杂环，在各个环中具有4-7个成员，并且除了所述氮之外，任选含有一或两个选自N、O和S的额外杂原子，所述杂环任选一皮一个或多个选自R"的取代基取代。由此可以形成杂环的例子包括但不局限于下列，记住，杂环任选被一个或多个选自R"的取代基取代<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在一个实施方案中，n是l。在一个实施方案中，P是1。在一个实施方案中，W选自H和F。在式A的一个实施方案中，R2选自(OO)aOb(CVCw)烷基，(C力)aOb-芳基，(C力)aOb(CVq。)烯基，(00)aOb(CVC^炔基，C02H,OH,Ob(CVC6)全氟烷基，(C=0)aNR7R8，(C=0)aOb(C3-C8)环烷基，S(0)2NR7R8,S(0)2-(CVq。)烷基和(C二0)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自116的取代基取代；^选自H和F;式A的所有其它取代基如上所述。在式B的一个实施方案中，112选自苯基，-(CzOXPJCVC^V^基,-(CK))-N(Rb)2，-(C-0)-杂环基和杂环基，其中所述苯基、-(0=0)-杂环基和杂环基任选被一个至三个选自下列的取代基取代卣素，0(C广C6)烷基，(C广C6)烷基-NRb2,-(C广C6)烷基，-(CVC6)烷基-OH，和OH;R、虫立地选自H和(CVC6)烷基，其中所述(CVC6)烷基任选被一个至三个选自下列的取代基取代-0((:1^6)烷基；113选自H和F;所有其它取代基如式A实施方案所定义；或其药学可接受的盐或立体异构体。在式B的一个实施方案中，R"选自苯基，-(。=0)3(\((:1-(:6)烷基,-(C-0)-N(Rb)2,-(CO)-杂环基和杂环基，其中所述苯基、-(C-O)-杂环基和杂环基(所述杂环基选自选自下列的取代基取代-(。1-(:6)烷基,-(。1-0:6)烷基-011,和OH;R、虫立地选自H和(CVC。烷基，其中所述(CVC。烷基任选被一个至三个选自下列的取代基取代-0(<^^6)烷基；113选自H和F;所有其它取代基如式A实施方案所定义；或其药学可接受的盐或立体异构体。在式B的一个实施方案中，112选自-(。=0)!1013(。1-。6)烷基,-(C=0)-N(Rb)2,-(C=0)-杂环基和杂环基，其中所述-(C二O)-杂环基和杂环基任选被一个至三个选自下列的取代基取代-((:1-(^6)烷基,-((^-(:6)烷基-OH，和OH;Rb独立地选自H和((VC6)烷基，其中所述((^《6)烷基任选被一个至三个选自下列的取代基取代-O(CVCe)烷基；R"选自H和F;所有其它取代基如式A实施方案所定义；或其药学可接受的盐或立体异构体。在式B的一个实施方案中，112选自-(。=0)!1(\((:1-0:6)烷基,-(C=0)-N(Rb)2,-(C=0)-杂环基和杂环基，其中所述-(C-O)-杂环基和杂环基(所述杂环基选自个选自下列的取代基取代-((:1-。6)烷基,-((^1-(:6)烷基-0^和OH;R°独立地选自H和(CVC》烷基，其中所述(C广C6)烷基任选被一个至三个选自下列的取代基取代-0(CVC6)烷基；113选自H和F;所有其它取代基如式A实施方案所定义；或其药学可接受的盐或立体异构体。式A化合物的游离态、以及其药学可接受的盐和立体异构体包括在本发明中。本文中举例说明的一些分离的具体化合物是胺化合物的质子化了的盐。术语"游离态"是指非盐形式的胺化合物。所包含的药学可接受的盐不但包括本文描述化合物的所举例说明的分离盐、而且包括式A化合物的游离态的所有典型的药学可接受的盐。所描述的具体盐化合物的游离态可以使用本领域已知的技术进行分离。例如，游离态可以通过用适宜的稀石咸水溶液比如稀NaOH、碳酸钾、氨和碳酸氢钠水溶液处理盐来加以再生恢复。游离态可以与它们的各种盐形式在某些物理性质上多少有些不同，如在极性溶剂中的溶解性，但就本发明目的而言，这些酸和石成的盐可以药学相当于它们的相应游离态。本发明化合物的药学可接受的盐可以由含有碱性或酸性部分的本发明化合物、通过常规的化学方法来合成。通常，如下制备碱性化合物的盐离子交换色谱法，或在合适的溶剂或不同溶剂组合中，通过游离碱与化学计量数量或与过量的、可形成所需要的盐的无机或有机酸反应。同样地，酸性化合物的盐是通过与合适的无机或有机碱的反应形成的。由此，本发明化合物的药学可接受的盐包括本发明化合物的常规无毒盐，其通过碱性本发明化合物与无机或有机酸反应形成。例如，常规无毒盐包括那些衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磧酸、磷酸、硝酸等等的盐，以及由下列有机酸制备的盐例如乙酸，丙酸，琥珀酸，羟基乙酸，石更脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，4宁檬酸，抗坏血酸，双羟萘酸，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，苯曱酸，水杨酸，磺胺酸，2-乙酰氧基-苯曱酸，富马酸，曱苯磺酸，曱磺酸，乙烷二磺酸，草酸，羟乙磺酸，三氟乙酸(TFA)等等。当本发明的化合物是酸性时，合适的"药学可接受的盐"是指由药学可接受的无毒碱包括无机碱和有机碱制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钩、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等等的盐。尤其优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自药学可接受的有机无毒碱的盐包括下列的盐伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，环胺，和碱性离子交换树脂，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N,N'-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二曱氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡糖，组氨酸，哈胺，异丙胺，赖氨酸，葡甲胺，吗啉，哌。秦，哌啶，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤类，可可碱，三乙胺，三曱胺，三丙胺，氨丁三醇等等。如上所述的药学可接受盐及其它典型的药学可接受盐的制备，由Berg等人更完全地描述在"PharmaceuticalSalts",J.Pharm.Sci.,1977:66:1-19中。还应该注意，本发明的化合物是潜在的内盐或两性离子，这是由于生理条件下的化合物中的去质子化酸性部分例如羧基可以是阴离子，并且这种电子电荷然后可以针对质子化或烷基化碱性部分例如季氮原子的阳离子电荷进行内部平衡。实用性本文中4是供的化合物、组合物和方法尤其可用于治疗癌症。可以通过本发明化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不局限于^￡J4:肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、；f黄紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)，粘液瘤，？f黄紋肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤和畸胎瘤；旌支气管癌(鳞状上皮细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)，肺泡(细支气管)癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨错构瘤，间皮瘤；胃肠:食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)，胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)，胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰升糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠多肽瘤)，小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)，大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道:肾(腺癌、维尔姆斯瘤[肾胚胎瘤]、淋巴瘤、白血病)，膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)，前列腺(腺癌、肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏:肝细胞瘤(肝细胞癌)，胆管癌，肝母细胞瘤，血管肉瘤，肝细胞性腺瘤，血管瘤；骨原性肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因氏肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液纤维瘤，骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统:头颅(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)，脑脊膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)，脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性恶性胶质瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)，脊髓神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；Mi:子宫(子宫内膜癌)，子宫颈(宫颈癌、肿瘤前子宫颈发育异常)，卵巢(卯巢癌[浆液性嚢腺癌、粘液性嚢腺癌、未分类癌],粒膜细胞瘤，塞-莱细胞瘤，无性细胞瘤，恶性畸胎瘤)，阴门(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)，阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄簇样肉瘤(胚胎横紋肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳房；血液学:血液(髓性白血病[急性和慢性的],急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤，脊髓发育不良综合征)，霍奇金病，非霍奇金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤];皮肤:恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、胎块发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和肾上腺:成神经细胞瘤。因此，本文所述术语"癌细胞"包括受到上述所认定的条件中任一种折磨的细胞。可以通过本发明化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不局限于下列的癌症乳房，前列腺，结肠，肺，脑，睾丸，胃，胰脏，皮肤，小肠，大肠，喉，头和颈，口腔，骨，肝脏，膀胱，肾脏，甲状腺和血液。本发明的化合物也用于制备可用于治疗癌症的药物。按照标准制药工艺，本发明化合物可以给予哺乳动物，包括人类，可以单独或与在药物组合物中与药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合给予。该化合物可以口服或胃肠外给予，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药途径。包含活性组分的药物组合物可以以适合于口服的形式使用，例如，以片剂、锭剂、糖锭，水或油状悬浮液、可分散性粉剂或颗粒剂、乳状液、硬或软胶嚢、或糖浆或酏剂的形式。为口服使用而设计的组合物，可以按照药物组合物制备领域的任何已知的方法来制备，且为了提供药学上精美的和适口的制品，这种组合物可以包含一或多种选自下列的试剂甜味剂，矫味剂，着色剂和防腐剂。片剂含有在与无毒的、药学可接受的、适合于制备片剂的赋形剂的混合物中的活性组分。这些赋形剂可以是，举例来说，惰性的稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸4丐或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，微晶纤维素，交联羧曱基纤维素钠(sodiumcrosscarmellose)，玉米淀粉，或海藻酸；胶结剂，例如淀粉，明胶，聚乙烯-吡咯烷酮或阿拉伯胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以是无包衣的，或可以通过已知的技术进行包衣，以屏蔽药物的讨厌的味道或延迟在胃肠道崩解和吸收，从而在比较长时间内提供持续作用。例如，可以采用水溶性的味道屏蔽物质，例如羟基丙基曱基纤维素或羟基丙基纤维素，或时间延迟物质，例如乙基纤维素、醋酸纤维素丁酸酯(buryrate)。口服使用的制剂还可以以硬胶嚢的形式提供，其中将活性组分与惰性固体稀释剂例如碳酸4丐、磷酸钩或高岭土混合，或以软胶嚢的形式，其中将活性组分与水溶性的载体例如聚乙二醇或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。水悬浮液含有在与适合于制备水悬浮液的赋形剂的混合物中的活性物质。这种赋形剂是助悬剂，例如羧曱基纤维素钠，曱基纤维素，羟基丙基曱基-纤维素，海藻酸钠，聚乙烯-吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯基氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鯨蜡醇(heptadecaethylene-oxycetanol),或环氧乙烷与得自于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧化乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与得自于脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。水悬浮液还可以含有一或多种防腐剂，例如，对羟基苯曱酸乙基或正丙基酉旨，一或多种着色剂，一或多种矫味剂，和一或多种刮i朱剂，例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。油性的悬浮液可以通过将活'性组分悬浮在植物油比如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油，或矿物油比如液体石蜡中加以配制。油性的悬浮液可以含有增稠剂比如蜂蜡，硬石蜡，或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，例如上面列出的那些，和矫味剂以提供适口的口服制品。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如叔丁基化羟基茴香醚或a-生育酚来保存。适合于通过加入水而制备水悬浮液的可分散性粉剂和粒剂，提供了在具有分散剂或润湿剂、助悬剂和一或多种防腐剂的混合物中的活性组分。适宜的分散或润湿剂和助悬剂已经通过如上所述的那些例子举例说明。也可以提供另外的赋形剂，例如甜味剂，矫味剂和着色剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。本发明的药物组合物还可以是水包油乳状液的形式。油相可以是植物油，例如桐t榄油或花生油，或矿物油，比如液体石蜡，或这些的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧化乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。乳状液还可以含有甜味剂，矫味剂，防腐剂和抗氧化剂。糖浆和酏剂可以用邻-，味剂比如，甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配制。这样的制剂还可以含有緩和剂，防腐剂，矫味剂和着色剂和抗氧化剂。药物组合物可以是无菌的可注射水溶液的形式。可以采用的可接受的贝武形物和溶剂有水、4木格溶液和等渗氯化钠溶液。无菌可注射制剂还可以是无菌的可注射的水包油微乳状液，其中活性组分溶于油相中。例如，可以首先将活性组分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液引入水和甘油的混合物中，并处理形成微乳状液。通过局部快速浓注可以将可注射的溶液或微乳状液引入到患者的溶液或微乳状液。为了保持这种恒定浓度，可以使用连续的静脉内输送装置。这种装置的例子是DeltecCADD-PLUS5400型静脉注射泵。药物组合物可以以无菌注射水溶液或油脂性的悬浮液的形式进行肌肉内给药和皮下给药。该悬浮液可以按照已知的技术、使用如上所述的适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。另外，通常使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油包括合成的单-或二酸甘油酯。另外，脂肪酸比如油酸在制备注射剂方面得到应用。式A的化合物还可以以一全剂的形式进行直肠纟会药。这些组合物可以通过将药物与适宜的无刺激性的赋形剂混合制备，其中赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠中融化释放出药物。这样的材料包括可可脂，甘油明胶，氢化植物油，各种分子量的聚乙二醇的混合物，和聚乙二醇的脂肪酸酯。对于局部使用，使用含有式A化合物的乳膏剂、油膏、冻胶、溶液或悬浮液等等。(为了本申请的目的，局部施用应该包含漱口剂和含漱液)。本发明化合物可以通过局部使用合适的鼻内赋形物和输送装置、以鼻内形式给予，或使用本领域普通技术人员熟知的透皮皮肤贴剂的形式、通过透皮途径给予。为了以透皮输送系统的形式给予，当然在全部给药方案中剂量给药将是连续的、而不是间歇的。本发明的化合物还可以以采用基料的栓剂形式给予，基料为例如可可脂，甘油明胶，氬化植物油，各种分子量的聚乙二醇的混合物，和聚乙二醇的脂肪酸酯。当对人类尝试者给予按照本发明的组合物时，每日给药量通常将由处方医师确定，同时剂量通常根据个体患者的年龄、体重、性别和响应以及患者症状的严重度加以改变。在一个实施方案中，给予进行癌症治疗的哺乳动物合适数量的CHK1抑制剂。可以给予的抑制剂的存在量在每天约0.1毫克/千克体重至约60毫克/千克体重之间，或每天约0.5毫克/千克体重至约40毫克/千克体重之间。包含本发明组合物的另外的治疗剂量包括从约0.01毫克至约1000毫克的CHK1抑制剂。在另一个实施方案中，剂量包括从约1毫克至约1000毫克的CHK1抑制剂。本发明的化合物还可以与已知的治疗剂和抗肺癌剂组合使用。例如，本发明的化合物可有效与已知的抗癌药剂组合。所一^开的化合物与其它抗癌或化疗剂的组合在本发明范围之内。这种药剂的例子可以在下歹'J中找到CancerPrinciplesandPracticeofOncology,V.T.Devita和S.Hellman(编者)，第6版(2001年2月15日)，LippincottWilliams&WilkinsPublishers。基于药物的特性和所涉及的癌症，本领域普通技术人员能够辨别可使用的药剂组合。这种抗癌药剂包括下列雌激素受体调节剂，雄激素受体调节剂，类视色素受体调节剂，细胞毒剂/细胞生长抑制剂，抗增殖药剂，异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂及其它血管生成抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，细胞增殖和存活信号抑制剂，和干扰细胞周期关卡的药剂。当与放射治疗共同给予时，本发明化合物尤其是有用的。不考虑机理，"雌激素受体调节剂"是指妨碍或抑制雌激素与受体结合的化合物。雌激素受体调节剂的例子包括但不局限于他莫昔芬，雷诺昔酚，艾多昔芬，LY353381，LYl17081,托瑞米芬，氟维司群，4-[7-(2,2-二曱基-1-氧代丙氧基-4-曱基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二甲基丙酸酯，4,4，-二羟基二苯酮-2,4-二硝基苯基-腙，和SH646。不考虑机理，"雄激素受体调节剂"是指干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物。雄激素受体调节剂的例子包括非那雄胺及其它5a-还原酶抑制剂，尼鲁米特，氟他胺，比卡鲁胺，利阿唑，和阿比特龙醋酸酯。不考虑机理，"类视色素受体调节剂"是指干扰或抑制类视色素与受体结合的化合物。这种类视色素受体调节剂的例子包括贝沙罗汀(bexarotene),维曱酸，13-顺式4见黄酸，9-顺式4见黄酸，a-二氟甲基鸟氨酸，ILX23-7553,反式-N-(4，-羟基苯基)维曱酰胺，和N-4-羧基苯基维甲酰胺。"细胞毒剂/细胞生长抑制剂"是指引起细胞死亡或抑制细胞增殖的化合物，其主要直接干扰细胞发挥功能或抑制或妨碍细胞减数分裂，包括烷基化剂，肿瘤坏死因子，嵌入剂，低氧可活化化合物，微管抑制剂/微管稳定剂，有丝分裂驱动蛋白抑制剂，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，在有丝分裂进程中所涉及的激酶的抑制剂，涉及生长因子和细胞因子信号转导途径的激酶的抑制剂，抗代谢药，生物反应调节剂，激素/抗激素治疗剂，造血生长因子，单克隆抗体靶向的治疗剂，拓朴异构酶抑制剂，蛋白体抑制剂，泛素连接酶抑制剂，和极光激酶(aurorakinase)抑制剂。细胞毒剂/细胞生长抑制剂的例子包括但不限于sertenef、恶液质素(cachectin)、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六曱蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀、托西酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二浃螺氯铵、噪嘧替派、洛铂、沙铂、泊非霉素(profiromycin)、顺铂、伊罗夫文、右异环磷酰胺、顺式胺二氯(2-甲基吡啶)柏、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式,反式,反式)-双-11111-(己烷-1,6-二胺)-mu-[二胺-柏(II)]双[二胺(氯代)柏(II)]四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化二砷、l-(ll-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3,7-二曱基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3'-脱氨基-3'-吗啉代-13-脱氧-10-羟基洋红霉素、蒽环霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-氮杂环丙基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO00/50032)和Raf激酶抑制剂(如Bay43-9006)和mTOR抑制剂(如Wyeth的CCI画779)。低氧可活化化合物的例子是替拉扎明。蛋白体抑制剂的例子包括但不限于乳胞素和MLN-341(Velcade)。微管抑制剂/微管稳定剂的例子包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3，,4，-二脱氢-4，-脱氧-8，-去曱长春碱、多西他赛、根霉素、多拉司他汀、羟乙基磺酸米伏布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、自念珠藻环肽(cryptophydn)、2，3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-曱氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N,N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-曱基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258、埃皮霉素(epothilones)(参见例如美国专利Nos.6,284,781和6,288,237)和BMS188797。在一个实施方案中，埃皮霉素不包括在微管抑制剂/微管稳定剂中。拓朴异构酶抑制剂的一些例子为拓朴替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3',4'-0-外-亚苯曱基-教酒菌素(chartreusin)、9-曱氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖咬-2-(6H)丙胺、l-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-曱基-lH，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4':b,7]-吲溱并[l,2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N國异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPIllOO、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2'-二曱基氨基-2'-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二曱基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二曱基-6H-吡啶并[4,3-b]口卡唑-l画曱酰胺、asulacrine、(5a,5aB,8aa,9b)國9國[2國[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3,5-二曱氧基苯基〗-5,5a,6,8,8a,9-六氢吹喃并(3',4':6,7)萘并(2,3-d)-l,3-二氧杂环戊烯-6-酮、2,3-(亚曱基二氧)-5-曱基-7-羟基-8-曱氧基苯并[c]-菲啶镜、6,9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基曱基)-6H-吡唑并[4,5,l-de]吖啶-6-酮、N-[l-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-曱氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基曱基]曱酰胺、N-(2-(二曱基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2,l-c]喹啉-7-酮、和地美司钠。有丝分裂驱动蛋白抑制剂的例子，特别是人的有丝分裂驱动蛋白KSP的抑制剂的例子在PCT公开WO01/30768、WO01/98278、WO03/050,064、WO03/050,122、WO03/049,527、WO03/049,679、WO03/049,678和WO03/39460和待审PCT公开Nos.US03/06403(提交日2003年3月4日)、US03/15861(提交日2003年5月19日)、US03/15810(提交日2003年5月19日)、US03/18482(提交日2003年6月12日)和US03/18694(提交日2003年6月12日)中有述。在一实施方案中，有丝分裂驱动蛋白抑制剂包括但不限于KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂、Kif14抑制剂、Mphosphl抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。"组蛋白脱乙酰基酶抑制剂"的例子包括但不限于SAHA、TSA、oxamflatin、PXDIOI、MG98及scriptaid。对于其他组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的进一步参考可见于以下文本；Miller,T.A.等，丄M^.C/zem.46(24):5097國5116(2003)。"在有丝分裂进程中所涉及的激酶的抑制剂"包括但不限于极光激酶抑制剂、Polo样激酶抑制剂((PLK);特别是PLK-1的抑制剂)、bub-l抑制剂和bub-Rl抑制剂。一个"极光激酶抑制剂"的例子是VX-680。"抗增殖药物"包括反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，和抗代谢药如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三曱曲沙、氟达拉宾、卡培他滨、加洛4也滨、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabine钠水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、，塞唑呋啉、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2'-脱氧-2'-曱叉基胞苷、2'-氟亚甲基-2'-脱氧胞苷、N-[S(2,3-二氬-苯并呋喃基)磺酰基]-N'-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四碳二烯酰]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露-庚吡喃糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氢-3H-嘧p定并[5,4-b][l,4]噻,-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩曱酰-L-谷氨酸、氨基喋呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基曱酰氧基曱基)-4-甲酰基-6-曱氧基-14-氧杂-l,ll-二氮杂四环(7.4丄0.0)-十四碳-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、八氢吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2'-氰基-2'-脱氧-N4-棕榈酰基-l-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶、3-氨基吡啶-2-曱醛缩氨基石克脲和曲妥单抗。单克隆抗体靶向治疗剂的例子包括具有与癌细胞特异性或靶细胞特异性单克隆抗体结合的细胞毒剂或放射性同位素的那些治疗剂。例子包括Bexxar。"HMG-CoA还原酶抑制剂"是指3-羟基-3-曱基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂的例子可使用并且不限于洛伐他汀(MEVACOR;参见美国专利Nos.4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR⑧;参见美国专利Nos.4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL⑧；参见美国专利Nos.4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL⑧，参见美国专利Nos.5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿托伐他汀(LIPITOR⑧，参见美国专利Nos.5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)和西立伐他汀(又名雷伐他汀(rivastatin)和BAYCHOI^;参见美国专利No.5,177,080)。可在本发明方法中使用的这些和另外的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式在M.Yalpani,"CholesterolLoweringDrugs"，C7^m/欲y&/"t/wWr_y,第85-89页(1996年2月5日)中的87页和美国专利Nos.4，782,084及4,885,314中有述。本文使用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的所有的药学上可接受的内酯和开环酸(open-acid)形式(即，其中内酯环打开形成游离的酸)以及盐和酯的形式，因此，这些盐、酯、开环酸和内酯形式的应用包括在本发明的范围内。"异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂"是指抑制在异戊二烯基-蛋白质转移酶包括法尼基-蛋白质转移酶(FPTase)、香叶基香叶基-蛋白质转移酶I型(GGPTase-I)和香叶基香叶基-蛋白质转移酶II型(GGPTase-II,也叫做RabGGPTase)中的任何一个或者任何组合的化合物。异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂的例子可在下列公开和专利中找到WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、美国专利No.5,420,245、美国专利No.5,523,430、美国专利No.5,532,359、美国专利No.5,510,510、美国专利No.5,589,485、美国专利No.5,602,098、欧洲专利公开0618221、欧洲专利公开0675112、欧洲专利公开0604181、欧洲专利公开0696593、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、美国专利No.5,661,152、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、美国专利No.5,571,792、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、W096/31477、W096/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436、和美国专利No.5,532,359。异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂对血管生成的作用的例子参见五wra/e"wo/Owcer,Vol.35,No.9,pp,1394-1401(1999)。"血管生成抑制剂"是指抑制新血管形成的化合物，无论机制如何。血管生成抑制剂的例子包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)抑制剂和Flk-1/KDR(VEGFR2)抑制剂、表皮衍生生长因子、成纤维细胞衍生生长因子或血小板衍生生长因子的抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-ot、白细胞介素-12、戊聚糖多硫酸酯、环加氧酶抑制剂，包括非甾族抗炎药(NSAIDs)如阿斯匹才木和布洛芬以及选择性环加氧酶-2抑制剂如塞来考昔和罗非考昔(尸7\64&Vol.89,p.7384(1992);Vol.69,p.475(1982);Jrc/z.C^/^/mo/.,Vol,108,p.573(1990);Wec.,Vol.238,p.68(1994);Le"ea,Vol.372,p.83(1995);Ow/zo/.Vol.313,p.76(1995);J.A/o/.￡>t/ocn>7o/.，Vol.16,p.107(1996);J/w.丄尸/zarmaco/.,Vol.75,p.105(1997);O"cerA仏，Vol.57,p.1625(1997);Ce〃，Vol.93,p.705(1998);/^/.丄A/o/.A^t/.,Vol.2,p.715(1998);J.C/zew.,Vol.274,p.9116(1999))、甾族抗炎药(如皮质类固醇、盐皮质激素类药、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、曱泼尼龙、倍他米松)、羧基酰氨基三唑(carboxyamidotriazole)、考布他汀A-4、角鲨胺、6-0-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、酞咪哌咬酮(thalidomide)、血管生长抑素、月几钓蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等，J.Z^Z).C/,".她d105:141-145(1985)),和VEGF抗体(参见，A^w"5,'ofec/wo/ogy，Vol.17,pp.963-968(1999年10月)；Kim等，淑脏,362,841-844(1993);WO00/44777;和WO00/61186)。其它调节或者抑制血管生成并也可用于与本发明的化合物联合使用的治疗剂包括调节或者抑制凝血和血纤维蛋白溶解体系的药剂(参见C/z".C/zew.La.她d38:679-692(2000)中的综述)。这些调节或者抑制凝血和血纤维蛋白溶解路径的药剂的例子包括但不限于肝素(参见ZTzramZ).//aemow.80:10-23(1998))、低分子量肝素和羧基肽酶U抑制剂(又名活性凝血酶可活化血纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa]的抑制剂)(参见77z謂6o^to.101:329-354(2001))。TAFIa抑制剂已经在美国系列申请No.60/310,927(提交于2001年8月8日)和No.60/349,925(提交于2002年1月18日)中有述。"干扰细胞周期关卡的药剂"是指抑制转导细胞周期关卡信号的蛋白激酶从而使癌细胞对DNA损害物质增敏的化合物。这种药剂包括ATR、ATM、Chkll和Chkl2激酶以及cdk和cdc激酶的抑制剂中的抑制剂，具体地通过7-羟基星孢素、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032示例。"细胞增殖和存活信号路径的抑制剂"是指抑制细胞表面受体的信号转导级联下游的化合物。这种药剂包括丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(包括但不局限于Akt的抑制剂，例如描述在下列中的那些WO02/083064,WO02/083139，WO02/083140，WO02/083138，WO03/086279,WO03/086394，WO03/086403,WO03/086404和WO04/041162)，Raf激酶的抑制剂(例如BAY-43-9006),MEK的抑制剂(例如CI-1040和PD-098059),mTOR的抑制剂(例如WyethCCI-779),和PI3K的抑制剂(例如LY294002)。如上所述，与NSAID的组合涉及作为有效COX-2抑制剂的NSAID的应用。对本说明书来说，通过细胞或微粒体试验测定，如果NSAID具有lpM或更小的抑制COX-2的ICs。值，则它是有效的。本发明也包括与选择性COX-2抑制剂NSAID的组合。对本说明书来说，将COX-2的选择性抑制剂NSAID定义为通过细胞或;f鼓粒体试验评价，利用ICso值的比例进行测定，其对于COX-2的特异性抑制至少是对于COX-l的抑制的100倍。这种化合物包括但不局限于^^开在下列中的那些U.S.专利5,474,995,U.S.专利5,861,419，U.S.专利6,001,843,U.S.专利6,020,343，U.S.专利5,409,944，U.S.专利5,436,265,U.S.专利5，536,752，U.S.专利5,550,142，U.S.专利5,604,260，U.S.5,698,584，U.S.专利5,710,140，W094/15932,U.S.专利5,344,991，U.S.专利5,134,142，U.S.专利5,380,738，U.S.专利5,393,790，U.S.专利5,466,823，U.S.专利5,633,272和U.S.专利5,932，598，在此引入所有这些内容作为参考。尤其用于本发明治疗方法中的COX-2的抑制剂是3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-曱基磺酰基)苯基-2-(2-曱基-5-吡啶基)吡啶；或其药学可接受的盐。已经作为特定C0X-2抑制剂进行描述并因此可用于本发明中的化合物包括但不局限于下列帕瑞考昔，BEXTRA⑧和CELEBREX或其药学可接受的盐。血管生成抑制剂的其它例子包括但不限于内皮生长抑素(endostatin)、ukrain、豹蛙酶(ranpirnase)、認62、5誦曱氧基醫4-[2曙曱基-3-(3-曱基-2-丁烯基)氧杂环丙基]-l-氧杂螺[2,5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基曱酸酯、acetyldinanaline、5-氨基-l-[[3,5-二氯-4-(4-氯苯曱酰基)苯基]曱基]-lH-l,2,3-三唾-4-曱酰胺、CMIOI、角鲨胺、考布他汀、RPI4610,NX31838、硫酸化甘露戊糖磷酸酯、7,7-(羰基-二[亚氨基-N-曱基-4,2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基-4,2-吡咯]-羰基亚氨基]-二-(l,3-萘二磺酸酯)和3-[(2,4-二曱基吡咯-5-基)亚甲基]-2-巧|咮满酮(SUM16)。如上所述，"整联蛋白阻断剂"是指选择性地拮抗、抑制或对抗生理配体与OCvP3整联蛋白结合的化合物，是指选择性地拮抗、抑制或对抗生理配体与OCv(35整联蛋白的结合的化合物，是指拮抗、抑制或对抗生理配体与avP3和OtvP5整联蛋白二者的结合的化合物，是指拮抗、抑制或对抗在毛细血管内皮细胞上表达的特定整联蛋白的活性的化合物。该术语还指avp6、avp8、od(3！、ot2卩i、a5Pi、a6Pi和0^6卩4整联蛋白的拮4元剂。该术i吾还指(XvP3、av(35、av(36、av(38、0^(3!、o^p"a5Pi、006(31和016(34整联蛋白的任意组合的拮抗剂。酪氨酸激酶抑制剂的一些具体例子包括N-(三氟曱基苯基)-5-曱基异嗜唑_4-曱酰胺、3-[(2,4-二曱基吡咯-5-基)曱叉基(methylidenyl))吲哚满-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脱曱氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-曱氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-曱氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2,3,9,10,11,12-六氢-10-(羟基甲基)-10-羟基-9-曱基-9,12-环氧基-lH-二吲哚并[l,2,3-fg:3',2',l'-kl]吡咯并[3,4-i][l,6]苯并二氮芳辛-l-酮、SH268、金雀异黄素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5,6-二曱基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶曱磺酸酯、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉、4-(4'-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基曱基)-l-(2,3-二氮杂萘)胺、和EMD121974。与除了抗癌化合物之外的化合物的联合也包括在本方法中。例如，本发明所要求保护的化合物与PPAR-y(即PPAR-gamma)激动剂和PPAR-5(即PPAR-delta)激动剂的联合，可用在某些恶性肿瘤的治疗中。PPAR-y和PPAR-5是核过氧化物酶体增殖物激活受体y和5。PPAR-y在内皮细胞上的表达及其与血管生成的关系已经在文献(参见J.O^/z'ow^c.尸/wwaco/.1998;31:909-913;丄Ao/.c/zem.1999;274:9116-9121;/"vew.0//^/za/mo/S"2000;41:2309-2317)中才艮导。新近，已显示PPAR-y激动剂体外抑制对VEGF的生血管应答；曲格列酮和马来酸罗格列酮抑制小鼠中一见网膜新血管生成的发展(Jrc/2.Op似/^mo/.2001;119:709-717)。PPAR-y激动剂和PPAR々/a激动剂的例子包括但不限于噻唑烷二酮(如DRF2725、CS画011、曲格列酮、罗格列酮、和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、丽622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5,7國二丙基-3-三氟曱65基-1,2-苯并异-恶唑-6-基)氧基]-2-曱基丙酸(在USSN09〃82,856中公开)，和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色满-2-曱酸(在USSN60/235,708和60/244,697中/>开)。本发明的另一个实施方案是本发明公开的化合物与基因治疗的联合在癌症治疗中的应用。关于治疗癌症的基因策略的综述参见Hall等人04mJ/Z"mGe""61:785-789,1997)和Kufe等人(Ca"cerMet/,""e,5thEd,pp876-889,BCDecker,Hamilton2000)。基因治疗可用于递送任何肺瘤抑制基因。这些基因的例子包括但不限于p53，其可通过重组病毒介导的基因转移进行递送(参见例如美国专利No.6,069,134)，uPA/uPAR拮抗剂("Adenovims誦MediatedDeliveryofauPA/uPARAntagonistSuppressesAngiogenesis-DependentTumorGrowthandDisseminationinMice，"Ge"eT7^卿,1998年8月；5(8):1105-13)，和干扰素Y(丄/画画/.2000;164:217-222)。本发明的化合物也可与固有多药耐药性(MDR)抑制剂联合给药，特别是与转运蛋白高水平表达有关的MDR的抑制剂联合。这些MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)抑制剂，如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达)。本发明的化合物可与抗吐剂联合使用，用于治疗恶心或呕吐，包括急性的、迟发的、晚期的和前发的呕吐，其可起因于本发明化合物的使用，其中本发明的化合物单独使用或与放射治疗联合使用。为了预防或者治疗呕吐，本发明的化合物可与其它抗吐剂特别是神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和扎替司琼(zatisetron)、GABAB受体激动剂如巴氯芬、皮质类固醇如Decadron(地塞米松)、康宁乐、Aristocort、鼻松、Preferid、Benecorten或者例如在以下文献中/>开的其它药物美国专利No.2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126，375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3，749,712,抗多巴胺能药如吩噻。秦(例如丙氯拉溱、氟奋乃静、硫利达。秦和美索达嗪)、曱氧氯普胺或者屈大麻酚联合使用。在另一实施方案中">开5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇用于治疗或者预防给予本化合物时可发生的呕吐。与本发明的化合物联合使用的神经激肽-1受体拮抗剂在例如以下文献中充分地描述美国专利Nos.5,162,339、5,232,929、5,242,930、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>本发明的化合物也可与用于治疗贫血的药物一起给予。这些贫血治疗剂为例如连续红细胞生成(eythr叩oiesis)受体活化剂(如阿法依泊汀)。本发明的化合物也可与用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物一起给予。这些嗜中性白细胞减少症治疗剂为例如调节嗜中性白细胞的产生和功能的造血生长因子如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的例子包括非格司亭。本发明的化合物也可与免疫促进药如左旋咪唑、异丙肌苷和日达仙一起给予。本发明化合物还可与双膦酸盐类(理解为包括双膦酸盐类、二膦酸盐类、双膦酸类及二膦酸类)联合用于治疗或预防癌症，包括骨癌。双膦酸盐类的例子包括但不限于依替膦酸盐(Didronel)、帕米膦酸盐(Aredia)、阿仑膦酸盐(Fosamax)、利塞膦酸盐(Actonel)、唑来膦酸盐(Zometa)、伊班膦酸盐(ibandronate)(Boniva)、伊卡膦酸盐(incadronate)或西马膦酸盐(cimadronate)、氯膦酸盐、EB-1053、米诺膦酸盐(minodronate)、奈立膦酸盐(neridronate)、p比膦酸盐(piridronate)及替鲁膦酸盐(tiludronate)，包括其任何及所有药学上可接受的盐、衍生物、水合物及它们的混合物。本发明的化合物还可与芳香酶(aromatase)抑制剂联合用于治疗或预防乳腺癌。芳香酶抑制剂的例子包括但不限于阿那曲唑、来曲唑及依西美坦。本发明化合物还可与siRNA治疗剂联合用于治疗或预防癌症。因此，本发明的范围包括本发明所要求保护的化合物与选自以下的第二化合物的联合使用雌激素受体调节剂，雄激素受体调节剂，类视色素受体调节剂，细胞毒剂/细胞生长抑制剂，抗增殖药，异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，血管生成抑制剂，PPAR-Y激动剂，PPAR-5激动剂，固有多药耐药性抑制剂，抗吐剂，用于治疗贫血的药剂，用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物，免疫促进药，细胞增殖和生存信号抑制剂，双膦酸盐类，芳香酶抑制剂，siRNA治疗剂和干扰细胞周期关卡的药剂。关于本发明化合物的术语"给药"及其变体(如"给予"化合物)是指将化合物或者该化合物的前药引入到需要治疗的动物的系统内。当本发明的化合物或其前药与一种或多种其它活性剂(如细胞毒剂等等)联合提供时，"给药，，及其变体各自可理解为包括所述化合物或其前药及其他药物的同时的和顺序的给予。如本文使用的，术语"组合物"是指包括含特定量的特定成分的产品、以及直接地或者间接地得自特定量的特定成分的组合的任何产品。本文使用的术语"治疗有效量"是指在组织、系统、动物或者人中引起生物学或者医学应答的活性化合物或者药物的量，该量通过研究人员、兽医、医生或者其它临床医师确定。术语"治疗癌症"或者"癌症的治疗"是指对遭受癌病况折磨的哺乳动物给药以及是指通过杀死癌细胞减轻癌病况的活动，还指导致抑制癌症生长和/或转移的活动。在一实施方案中，用作第二化合物的血管生成抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生生长因子抑制剂、成纤维细胞衍生生长因子的抑制剂、血小板衍生生长因子的抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、千扰素-a、白细胞介素-12、戊聚糖多硫酸酯、环加氧酶抑制剂、羧基酰氨基三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-0-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、酞咪哌啶酮、血管生长抑素、肌钙蛋白-1、或者VEGF抗体。在实施方案中，雌激素受体调节剂是他莫昔芬或者雷洛昔芬。权利要求的保护范围还包括治疗癌症的方法，包括与放射治疗和/或与选自以下的第二化合物联合给予治疗有效量的式A的化合物雌激素受体调节剂，雄激素受体调节剂，类视色素受体调节剂，细胞毒剂/细胞生长抑制剂，抗增殖药，异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，血管生成抑制剂，PPAR-Y激动剂，PPAR-5激动剂，固有多药耐药性抑制剂，抗吐剂，用于治疗贫血的药物，用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物，免疫促进药，细胞增殖和生存信号抑制剂，双膦酸盐类，芳香酶抑制剂，siRNA治疗剂和干扰细胞周期关卡的药剂。本发明的另一个实施方案是治疗癌症的方法，该方法包括与紫杉醇或者曲妥单抗联合给药治疗有效量的式I的化合物。本发明进一步包括治疗或者预防癌症的方法，该方法包括与COX-2抑制剂联合给予治疗有效量的式I化合物。本发明还包括可用于治疗或者预防癌症的药物组合物，包括治疗有效量的式A化合物和选自以下的第二化合物雌激素受体调节剂，雄激素受体调节剂，类视色素受体调节剂，细胞毒剂/细胞生长抑制剂，抗增殖药，异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，血管生成抑制剂，PPAR-Y激动剂，PPAR-5激动剂，细胞增殖和生存信号抑制剂，双膦酸盐类，芳香酶抑制剂，siRNA治疗剂和干扰细胞周期关卡的药剂。所有指明的专利，出版物和待审专利申请在此引入作为参考。在化学描述和在下述实施例中所使用的缩写是AEBSF(对-氨乙基苯磺酰氟)；BSA(牛血清白蛋白)；BuLi(正丁基锂)；CDC13(氯仿-d);Cul(碘化亚铜)；CuS04(石克酸铜)；DCE(二氯乙烷)；DCM(二氯曱烷)；DEAD(偶氮二曱酸二乙基酯)；DMF(N,N-二曱基曱酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；DTT(二硫苏糖醇)；EDTA(乙二胺四乙酸)；EGTA(乙二醇四乙酸)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；HOAc(乙酸)；HPLC(高效液相色谱)；HRMS(高分辨质谱)；LCMS(液相色谱-质谱仪)；LHMDS(二(三曱基曱硅烷基)氨基锂)；LRMS(低分辨率质谱)；MeOH(曱醇)；MP-B(CN)H3(大孔氰基硼氢化物)；NaHC03(碳酸氢钠)；Na2S04(硫酸钠)；Na(OAc)3BH(三乙酰氧基硼氢化钠)；NH40Ac(乙酸铵)；NBS(N-溴代琥珀酰胺)；NMR(核磁共振)；PBS(磷酸盐緩冲盐水)；PCR(聚合酶链式反应)；Pd(dppf)([U'-二(二苯基膦基)二茂铁]钇)；Pd(Ph3)4(四(三苯基膦)钯(0));POCl3(氯化氧磷)；PS-DIEA(聚苯乙烯二异丙基乙胺)；PS-PPh3(聚苯乙烯-三苯基膦)；TBAF(氟化四丁铵)；THF(四氢呋喃)；TFA(三氟乙酸)；和TMSCH2N2(三曱基曱硅烷基重氮甲烷)。除了文献中已知的或试验程序中举例说明的其它标准操作之外，本面的说明性反应路线，不是受列举的化合物或受用于说明性目的所使用的任何具体取代基的限制。如反应路线所示的取代基编号，没有必要与权利要求中所使用的相互关联，并且常常为了清晰起见，显示与化合物连接的单一取代基，而其中多重取代基在上文式A的定义中是任选允许的。除了可如文献中已知的或者如试验程序中所举例说明的其它标准操作例如酯水解、保护基的断裂等等之外，还通过采用如反应路线i-n所示的反应制备产生本发明化合物所使用的反应物。反应路线概要反应路线I:用亚硝酸钠处理曱基苯胺A-l，并用乙酸钾将得到的重氮盐环化，提供巧l唑A-2。在氢氧化钾的存在下，A-2与碘接触，得到碘代吲唑A-3。在Suzuki条件下，A-3与硼酸A-4的钇-介导的交联，得到吲哚基吲唑A-5。在一类实施例中，A-5与三乙胺三氢氟酸盐的脱曱硅烷基作用，提供醇A-6。用氧化锰(IV)将A-6氧化，提供醛A-7。在标准条件下，A-7与伯和仲胺进行还原性烷基化，而后接触三氟乙酸，产生节型胺A-8。反应路线II:在另一类实施例中，其中在A-2(B-1)中，R2=CN,用氢氧化钠水溶液处理，得到伯酰胺B-2和羧酸B-3。使用PyBOP,B-3与伯和仲胺偶联，提供B-4。化合物B-2和B-4转入所述的反应路线1中，提供A-8，其中R2分别是CONH2和CONR7r8。反应路线III:在另一类实施例中，其中在A-5(C-1)中，112=溴，分别在Suzuki和Stille条件下，与杂芳基硼酸/频哪醇酯和杂芳基锡烷进行钯催化的交联，提供C-2。化合物C-2转入所述的反应路线1中，提供A-8，其中112=杂芳基。反应路线I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>反应路线III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>实施例提供的实施例是用来帮助进一步了解本发明。所使用的具体原料、物种和条件用来进一步说明本发明，不是限制其合理的范围。在下面表中所描述的合成化合物中，所使用的试剂既可以可商业购买、也可以通过本领域普通技术人员来容易地制备。反应^各线1345-IY4-乙酰基哌嗪-l-泉)甲基l-lH-吲哚-2-基VlH-吲唑-6-曱腈(1-局3-氨泉-4-曱基苄腈(1-2)在氢气球条件下，将3-硝基-对曱苯基氰(9.30克，57.4mmol，l当量)和10%Pd/C(4.00克，3.76mmol，0.066当量)的混合物在乙醇(IOO毫升)中、在23。C搅拌20小时。将催化剂过滤到硅藻土垫上，并用EtOAc(300毫升)洗涤。将滤液浓缩，得到3-氨基-4-甲基千腈(l-2)类白色固体。!H丽R(300MHz，CDC13)S7.10(d，1H，7=7.6Hz),6.98(dd，1H，J=7.9，1.5Hz)，6.89(d,1H，J=1.5Hz)，3.78(brs，2H)，2.20(s，3H).LRMSm/z(M+H+CH3CN)174.2测定值，174.1理论值。1H-吲唑-6-曱腈(1-3)将亚硝酸钠(4.14克，59.9mmo1,1.10当量)水溶液(20毫升)慢慢地加入到预先冷却(-l(TC)的3-氨基-4-曱基苄腈(1-2，7.2克,54.5mmol，1当量)和浓盐酸溶液(12M，13.6毫升，163mmol，3.00当量)在水(50毫升)的混合物中，加入速度保持反应混合物温度低于0°C。加入之后，在-5。C搅拌该反应混合物30分钟，然后过滤。将四氟硼酸钠(n.9克，163mmo1,3.00当量)水溶液(IOO毫升)立即加入到冷滤液中。过滤沉淀，并用冰冷水(30毫升)洗涤。将剩下的固体进行空气干燥，得到四氟硼酸5-氰基-2-曱基苯重氮盐白色固体。在23。C，将产物(11.7克，50.7mmol，1当量)、乙酸钾(12.4克，127mmo1,2.50当量)和18-冠-6(1.34克,5.07mmol,0.100当量)在氯仿(150毫升)中的悬浮液搅拌20小时。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯(300毫升)之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到1H-吲唑-6-曱腈(l-3)浅黄色固体。1HNMR(300MHz，CDC13)510.37(brs，1H),8.19(d，1H,J=0.9Hz)，7.90(d,1H,^1.5Hz),7.88(dd,1H，风5，0.9Hz)，7.42(dd，1H,J:8.3,1.5Hz).LRMSm/z(M+H+CH3CN)185.1测定值，185.0理论值。3-碘代-lH-吲唑-6-曱腈(1-4)在23。C,将lH-p引唑-6-曱腈(1-3，4.7克，32.8mmo1，1当量)、硤(18.3克，72.2mmol，2.20当量)和氩氧化钾(4.42克，78.8mmol,2.40当量)的DMF(75毫升)混合物搅拌5小时。将反应混合物在l:1的饱和氯化钠溶液和饱和硫代硫酸钠溶液的混合物与乙酸乙酯(2x300毫升)之间分配。将合并的有机层用水、然后盐水洗涤，用硫酸钠千燥，浓缩，得到3-硤代-lH-p引唑-6-曱腈(l-4)浅黄色固体。]HNMR(300MHz,CDC13)S13.29(brs,1H)，7.90(s,1H)，7.59(d,1H，J=8.2Hz)，7.38(dd,1H，7=8.5，0.9Hz).LRMSm/z(M+H+CH3CN)311.1测定值，311.0理论值。5-(U叔丁基(二曱基)甲硅烷基l氣基}曱基)-1H-吲哚-1-曱酸叔丁基酯關在0。C,用20分钟，将氢化锂铝的THF溶液(1.0M,180毫升，180mmol，1.50当量)加入到1H画吲哚画5誦曱酸曱酯(1曙5，21.0克，120mmol，1当量)的THF溶液(400毫升)中。将反应混合物升温至23。C,然后在40。C加热2小时。将反应混合物倾倒在冰水(l升)中，然后用乙酸乙酯(2x500毫升)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，提供1H-吲哚-5-基曱醇白色固体。在23'C,将lH-吲哚-5-基曱醇(18.0克，122mmo1,1当量)、叔丁基二甲基曱硅烷基氯(20.3克，135mmol,1.10当量)、三乙胺(43.4毫升，245mmo1，2.00当量)和4-(二曱基氨基)吡啶(1.49克，12.2mmo1,0.100当量)的二氯曱烷溶液(300毫升)搅拌2小时。浓缩反应混合物，并将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯(400毫升)之间分配。将有机层用0.5N盐酸溶液、然后盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。在23°C,将残余油(5-({[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}甲基)-lH-p引咮)、二-叔丁基二碳酸酯(di-tert-butyldicarbonate)(29.4克，135mmol,1.10当量)和4-(二曱基氨基)吡。定(1.49克，12.2mmol，0.100当量)的二氯曱烷溶液(300毫升)搅拌3小时。浓缩反应混合物，并将残余物通过快速柱色谱纯化(最初用己烷，梯度至20%乙酸乙酯/己烷)，提供5-(([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基)曱基)-lH-吲哚-l-曱酸叔丁基酯(l-6)无色油。!HNMR(500MHz，CDC13)S8.07(brd,1H,片8Hz)，7.58(brd,1H,月.2Hz)，7.52(s，1H)，7.25(CHC13遮蔽的dd，1H),6.54(d，1H，J-3.7Hz)，4.82(s，2H)，1.67(s,9H)，0.95(s，9H),O.ll(s,6H)。1-(叔丁氣羰基)-5-("叔丁基(二曱基)甲硅烷基1氣基}曱基)-1^吲哚-2-基硼酸n-7)在-78。C，将LDA的THF溶液(0.773M,200毫升，155mmol,1.30当量)通过小管加入到5-(U叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基)曱基)-lH-吲味_1_曱酸一又丁基酯(1_6,43.0克，119mmol，1当量)的THF溶液(400毫升)中，并将得到的混合物搅拌45分钟。加入硼酸三曱酯(27.0毫升，238mmo，2.00当量)，并将得到的混合物温热到0°C，在此温度下保持30分钟。将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯(2x200毫升)之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，提供l-(叔丁氧羰基)-5-(([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基)曱基)-lH-吲哚-2-基硼酸(l-7)类白色固体。!H雇R(500MHz，CD3OD)S8.05(d，1H,j^8.6Hz),7.51(s，1H),7.26(dd,1H，j=8.6,1.7Hz),6.62(s，1H)，4.82(s,2H)，1.68(s,9H),0.95(s，9H),O.ll(s,6H)。2-(6-氰基-lH-吲唑-3-基)-5-(羟甲基)-lH-吲哚-l-曱酸叔丁基酯(l-8)在氮气氛围中，将3-碘代-lH-吲唑-6-甲腈(l-4，5.00克，18.6摩尔，1当量)、l-(叔丁氧羰基)-5-(([叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基〉曱基)-lH-口引咮-2-基硼酸(l-7，9.04克，22.3mmo1,1.20当量)、氯化锂(2.36克，55.8mmol，3.00当量)、,友酸钠水溶液(2M,46.5毫升，92.9mmo1,5.00当量)和Pd(PPh3)4(1.07克，0.929摩尔，0.050当量)在二噁烷(300毫升)中的去氧混合物在9(TC加热20小时。加入额外的1-(叔丁氧羰基)-5-({[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基〉曱基)-lH-吲哚-2-基硼酸(l-7，3.77克，9.30mmol,0.500当量)，并继续加热5小时。将反应混合物在半饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯(2x300毫升)之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物和三乙胺三氢氟酸盐(15.4毫升，92.9mmol,5.00当量)的乙腈溶液(300毫升)在50。C加热3小时。浓缩反应混合物，并将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯(2x300毫升)之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用辟u酸钠干燥，并浓缩。通过快速柱色谱纯化(最初用己烷，梯度至60%EtOAc/己烷)残余物，提供2-(6-氰基-lH-吲唑-3-基)-5-(羟曱基)-lH-吲哚-l-甲酸叔丁基酯(l-8)橙色泡沫体。H丽R(300MHz，CDC13)512.03(brs，1H)，8.27(d，1H,j=8.5Hz)，7.76(d，1H,j=8.5Hz)，7.69(brs，1H)，7.59(brs，1H),7.48(dd,1H，j^8.5,1.7Hz)，7.39(dd，1H,j=8.5，1.0Hz)，6.91(s，1H)，4.85(s，2H),1.20(s，9H).LRMSm/z(M+H-"Bu)333.3测定值，333.1理论值。2-(6-氰基-lH-吲唑-3-基)-5-甲酰基-lH-吲哚-l-曱酸叔丁基酯门-9)在4(TC，将2-(6-氰基-lH-吲唑-3-基)-5-(羟甲基)-lH-吲哚-l-甲酸叔丁基酯(l-8，4.00克，10.3mmol,1当量)和氧化锰(IV)(4.48克，51.5mmol，5.00当量)的二氯曱烷(300毫升)混合物加热2小时。加入额外的Mn02(4.48g,51.5mmo，5.00当量)，并继续加热2小时。将固体过滤，用二氯曱烷(总计400毫升)和乙酸乙酯(总计400毫升)反复地洗涤。将合并的滤液浓缩，通过快速柱色谱纯化(最初用己烷，梯度至40。/。EtOAc/己烷)残余物，提供2-(6-氰基-1H-卩引唑-3-基)-5-曱酰基-1H-吲哚-1-曱酸叔丁基酉旨(l-9)类白色固体。iHNMR(300MHz，CDC13)510.49(brs，1H)，10.12(s,1H)，8.42(d，1H,J=8.8Hz)，8.18(d，1H,J二1.2Hz)，7.96(dd，1H,./=8.8，1.8Hz)，7.94(brs,1H)，7.78(d，1H，J=8.6Hz),7.46(dd,1H,8.5，1.2Hz),6.91(s,1H)，1.21(s,9H).LRMSm/z(M+H-"Bu)331.2测定值，331.1理i仑^f直。3-(5-「(4-乙酰基哌嗪-l-基)曱基l-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-甲腈(1-将2-(6-氰基-111-吲唑-3-基)-5-曱酰基-111-吲哚-1-曱酸叔丁基酯(1-9,99毫克，0.26mmol,l当量)、1-乙酰基哌溱(49毫克，0.38mmo1,1.5当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(81毫克，0.38mmol，1.5当量)在1，2-二氯曱烷(5毫升)中的混合物在23。C搅拌40分钟。加入额外的1-乙酰基哌。秦(49毫克，0.38mmol，1.50当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(81毫克，0.38mmo1，1.5当量)，并继续搅拌2小时。将反应用稀碳酸氢钠水溶液淬灭，并在水和乙酸乙酯(3x50毫升)之间分配。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。将残余油溶于二氯甲烷和三氟乙酸的1:1混合物中，并静置3小时。浓缩溶液，将残余物通过反相液相色谱(H20/CH3CN梯度w/0.1。/。TFA)纯化。将所需要的级分在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯(2x50毫升)之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩，得到3-(5-[(4-乙酰基哌嗪-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基〉-lH-吲唑-6-甲腈(l-10)游离碱(浅棕色固体)。&NMR(300MHz,CDC13)S10.75(brs，1H),9,08(brs,1H),8,22(d,IH,J=8,5Hz),7.89(brs,1H),7.60(brs,IH),7.51(dd,1H乂-8.5,1.2Hz),7.40(d,lH,J=8.5Hz),7.23(dd,1H,J=8.5,1.7Hz),7.10(d,IH,J=1.7Hz),3.65(s,2H),3.49(m,2H),2.50(m,4H),2.11(s,3H).LRMSm/z(M+H)399.4测定值，399.2理论值。利用如上所述方法的简单改进方法来制备下列表1中的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>反应^各线2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>将亚硝酸钠(4.18克，60.5mmo1,2.00当量)水溶液(25毫升)慢慢地加入到预先冷却(-10。C)的3-氨基-4-甲基苯曱酸甲酯(2-1,5.00克，30.3mmol，1.00当量)和浓盐酸溶液(12M，7.6毫升，90.8mmol,3.00当量)在水(50毫升)中的混合物中，加入速度保持反应混合物温度低于0°C。加入之后，将反应混合物在-5。C搅拌30分钟，然后过滤。将四氟硼酸钠(9.97克，90.8mmol,3.00当量)水溶液(40毫升)立即加入到冷滤液中。过滤沉淀，并用水冻水(50毫升)洗涤。将残留固体空气干燥，得到四氟硼酸5-(曱氧羰基)-2-曱基苯重氮盐白色固体。在23。C,将产物(5.00克，28.2mmo1,1当量)、乙酸钾(6.92克，70.6mmol,2.50当量)和18-冠-6(746毫克，2.82mmol，0.100当量)的氯仿(75毫升)悬浮液搅拌72小时。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯(300毫升)之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到1H-吲唑-6-甲酸曱酯(2-2)橙色固体。^画R(300MHz，CDC13)§8.20(s，1H),8.16(d,1H,/=0.9Hz),7.89(d,1H,8.5Hz)，7.68，(dd,1H，J=8.5,1.5Hz),3.90(s，3H).LRMSm/z(M+H)177.1测定值，177.1理论值。3-石典^-lH-吲曱酸甲酯(2-3)在23。C，将1H-p引唑-6-甲酸曱酯(2-2，3.99克，22.6mmo1,1当量)、石典(12.6克，49.8mmo1,2.20当量)和氬氧化钾(3.05克,54.4mmol,2.40当量)的DMF(70毫升)混合物搅拌15小时。将反应混合物在1:1的饱和氯化钠溶液和々包和石危代石克酸钠溶液的混合物与乙酸乙酯(2x300毫升)之间分配。将合并的有机层用水、然后盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到3-硤代-lH-p引唑-6-甲酸甲酯(2-3)黄色固体。！HNMR(300MHz，CDC13)511.6(brs，1H),8.27(d,1H,7=2.1Hz),7.90(dd,1H,J=8.6，1.2Hz)，7.57(d，1H,</=8.6Hz)，3.98(s,3H).LRMSw/z(M+H)303.1.测定值，303.0理i仑值。3-n-(叔丁氣羰基)-5-(羟甲基)-lH-吲哚-2-基l-2,3-二氢-lH-吲唑-6-曱酉臾甲酯(2-4)在90。C，在氮气氛围中，将3-碘代-lH-吲唑-6-甲酸曱酯(2-3，2.11克，6.97mmo1,1当量)、1-(叔丁氧羰基)-5-({[叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基)甲基)-lH-吲哚-2-基硼酸(l-7，3.39克，8.37mmol，1,20当量)、氯化锂(887毫克，20.9mmo1，3.00当量)、碳酸钠水溶液(2M，17.4毫升，34.9mmol，5.00当量)和Pd(PPh3)4(403毫克，0.349mmol,0.050当量)在二碌、烷(20毫升)中的去氧混合物加热20小时。将反应混合物在半饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯(2x200毫升)之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物和三乙胺三氢氟酸盐(5.68毫升，34.9mmo1,5.00当量)的乙腈溶液(50毫升)在SO。C加热6小时。浓缩反应混合物，并将残余物在饱和碳酸氬钠水溶液和乙酸乙酯(2x200毫升)之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(最初用己烷，梯度至60%EtOAc/己烷)，提供3-[l-(叔丁氧羰基)-5-(羟甲基)-lH-吲哚-2-基]-2,3-二氢-lH-p引唑-6-甲酸甲酯(2-4)深色固体。LRMSm/z(M+H—f-Bu)366.3测定<直，366.2理论值。3-「1-(叔丁氧羰基)-5-甲酰基-1^吲哚-2-基1-111-吲唑-6-曱酸曱酯(2-》在4(TC，将3-[1-(叔丁氧羰基)-5-(羟曱基)-111-吲哚-2-基]-2,3-二氢-1H-p引唾-6國曱酸曱酯(2画4，1.69克，4.01mmol，1当量)和氧化锰(IV)(1.74克，20.0mmol，5.00当量)的二氯曱烷(50毫升)混合物加热2小时。加入额外的MnO2(1.05克，12.0mmol，3.00当量),并继续加热2小时。将固体过滤，用二氯甲烷(300毫升)和乙酸乙酯(300毫升)反复地洗涤。将合并的滤液在半饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯(2x200毫升)之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，提供3-[l-(叔丁氧羰基)-5-曱酰基-lH-p引咮-2-基]-lH-口引唑-6-曱酸曱酉旨(2-5)深色固体。LRMSm/z(M+H—~Bu)364.3测定值，364.2理i仑值。3-『5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基l-lH-吲唑-6-甲酸曱酯(2-6)在23。C，在氮气氛围中，将3-[l-(叔丁氧羰基)-5-曱酰基-lH-吲哚-2-基]-lH-。引唑-6-曱酸甲酯(2-5,950毫克，2.23mmol，1当量)、吗啉(0.790毫升，9.06mmol,4.00当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.92克，9.06mmol,4.00当量)的1,2-二氯乙烷(60毫升)混合物搅拌14小时。将反应物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯(3x100毫升)之间分配。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。将残余物溶于二氯曱烷和三氟乙酸的1:1混合物中，并静置3小时。将溶液浓缩，通过反相液相色谱(H20/CH3CN梯度w/0.1。/oTFA),得到3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-p引咮-2-基]-lH-p引唑-6-曱酸曱酯(2-6)TFA盐(浅棕色固体)。^NMR(300MHz，DMSO-^)59.61(brs,1H),8.34(d,1H，月.3Hz),8.23(s,1H),7.83(dd,1H，7=9.7,1.2Hz),7.75(s，1H)，7.54(dd，1H，J二8.1，1.2Hz),7.27(d,1H,J二1.2Hz)，7.25(dd,1H,J=7.1.1,2Hz),4.43(m，2H)，3.97(m，2H)，3.93(s,3H)，3.63(m，2H)，3.31(s，被H20峰遮蔽，2H),3.16(m,2H).LRMSm/z(M+H)391.5测定值，391.2理i仑值。利用如上所述方法的简单改进方法来制备下列表2中的化合物。表22-7、。3-{5-[(4-乙酰基哌。秦-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基)-lH-。引唑-6-曱酸甲酯LRMSw/z(M+H)432.5测定值，432.2理论值。2-8OH3-[5-(羟基曱基)-lH-吲味-2-基]-lH-"引唑-6-曱酸甲酯LRMSm/z(M+H)322.4测定值，322.1理论值。2-93-{5-[({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基)氨基)曱基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-甲酸曱酯LRMSm/z(M+H)464.6测定^f直，464.2理论值。2-10OMe3-(5-{[(2-氨乙基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-1H-。引唑-6-甲酸甲酯LRMSm/z(M+H)364.2测定值，364.2理论值。2-113_(5-{[(4-氨基环己基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-"引唑-6-甲酸甲酯LRMSm/z(M+H)418.5测定值，418.2理论值。2-123-(5-{[(3-氨基丙基)氨基]曱基}-lH-吲咮-2-基)-lH-吲唑-6-甲酸曱酯L脂Sm/z(M+H)378.5测定值，378.2理论值。2-133-(4-{[(4-氨基环己基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲酸甲酯L画Sm/z(M+H)418.4测定值，418.2理论值。<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>反应路线3-『5-"「2-(二甲基氨基)乙基1氨基}曱基)-11~1-吲哚-2-基1-111-吲唑-6-曱酰胺(3-5)1H-吲唑-6-曱酰胺(3-l)在8(TC，将1H-口引唑-6-曱腈(1-3,1.00g，6.99mmol,1.00当量)溶液在乙醇和1N氬氧化钠水溶液(5毫升)的1:1混合物中加热3小时。加入过量氢氧化钠(200毫克，5.0Ommo1,0.716当量)，并继续加热48小时。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯(4x50毫升)之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩至黄色固体。然后用乙腈研磨固体，得到1H-吲唑-6-甲酰胺(3-l)浅黄色固体。LRMSm/z(M+H)162.1测定值，162.1理论值。3-硪代-1H-p引唑-6-曱酰胺(3-2)在23。C，将1H-p引唑-6-甲酰胺(3-l，450毫克,2.79mmo1,1当量)、珙(1.56克，6.14mmol,2.20当量)和氢氧化钾(376毫克，6.70mmol，2.40当量)在DMF(8毫升)中的混合物搅拌3小时。将反应混合物在饱和氯化钠溶液和々包和好d气石克酸钠溶液的1:1混合物与乙酸乙酯(2x75毫升)之间分配。将合并的有机层用水、然后盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到3-碘代-lH-吲唑-6-曱酰胺(3-2)褐色固体。用1N盐酸溶液将水层酸化至pH值5，然后用热EtOAc(3x50毫升)提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，得到额外的3-2。LRMSm/z(M+H)288.1测定值，288.0理i仑值。2-[6-(氨泉羰基)-lH-吲唑-3-基l-5-("叔丁基(二甲基)曱硅烷基l氣基l曱基)-lH-卩引哚-l-曱酸叔丁基酯(3-3)在氮气氛围中，在90。C，将3-碘代-lH-吲唑-6-曱酰胺(3-2，130毫克，0.453mmol,1当量)、1-(叔丁氧羰基)-5-({[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基)曱基)-lH-吲哚-2-基硼酸(l-7，367毫克,0.906mmol,2.00当量)、氯化锂(58毫克，1.4mmol,3.0当量)、碳酸钠水溶液(2M，0.68毫升，1.4mmo1,3.0当量)和Pd(PPh3)4(26毫克，0.023mmol,0.050当量)在二噁烷(20毫升)中的去氧混合物加热2.0小时。将反应混合物在盐水和乙酸乙酯(2x75毫升)之间分配。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(最初用己烷，梯度至100%EtOAc,然后10%MeOH/EtOAc),提供2-[6-(氨基羰基)-lH-吲唑-3-基]-5-(([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)甲基)-lH-吲哚-l-甲酸叔丁基酯(3-3)浅黄色油。LRMSm/z(M+H)521.6测定值，521.2理论值。2-f6-(氨基羰基)-lH-吲唑-3-基l-5-曱酰基-lH-吲哚-l-曱酸叔丁基酯凶在23°C,将2-[^(氨基羰基)-lH-吲唑-3-基]-5-(([叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基)曱基)-lH-吲哚-l-曱酸叔丁基酯(3-3，160毫克，0.307mmol,1当量)和三乙胺三氩氟酸盐(0.250毫升，1.54mmo1，5.00当量)的乙腈(5毫升)溶液搅拌20小时。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯(2x50毫升)之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。在40°C，将残余物和氧化锰(IV)(267毫克，3.07mmol，10.0当量)的混合物在二氯曱烷(30毫升)中加热3小时。加入额外的Mn02(267毫克，3.07mmol，10.0当量)，并继续加热2小时。将固体过滤，并用乙酸乙酯(总计200毫升)反复地洗涤。将合并的滤液浓缩，得到2-[6-(氨基羰基)-lH-吲唑-3-基]-5-曱酰基-lH-吲哚-l-曱酸叔丁基酯(3-4)棕色油。LRMSm/z(M+H)测定值，405.2理论值。3-r5-m2-(二曱基氨基)乙基i氨基)曱基)-m-吲哚-2-基i-iH-吲唑-6-曱酰胺(3-5)在23°C,将2-[6-(氨基羰基)-lH-吲唑-3-基]-5-曱酰基-lH-吲哚-l-曱酸诈又丁基酯(3-4,35毫克，0.087mmol，l当量)、N,N-二甲基乙烷-l,2-二胺(0.048毫升，0.43mmol，5.0当量)、乙酸(0.050毫升,0.86mmol，10.0当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(92毫克，0.43mmol，5.0当量)在1,2-二氯乙烷(5毫升)中的混合物搅拌2小时。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯(2x50毫升)之间分配。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。将残余物溶液在二氯甲烷和三氟乙酸的1:1混合物(5毫升)中静置l小时，然后浓缩。将残余物通过反相LC纯化(H20/CH3CN梯度w/0.1%TFA),得到3-[5-(([2-(二曱基氨基)乙基]氨基)曱基)-lH-吲哚画2陽基]-lH-。引唑-6-曱酰胺(3-5)TFA盐。LRMSm/z(M+H)377.5测定值，377.2理论值。利用如上所述方法的简单改进方法来制备下列表3中的化合物。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>N-曱基-3-「5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基l-lH-吲唑-6-曱酰胺(4-6)lH-巧l唑-6-甲酸(4-l)将1H-吲唑陽6國甲腈(1-3,1.50克，10.5mmol，l.OO当量)和氢氧化钠(1.26克，31.4mmol，3当量)在乙醇和1N氢氧化钠1:1混合物(5毫升)中的混合物加热至80°C，保持4小时。将反应混合物在饱和碳酸氬钠水溶液和乙酸乙酯(4x50毫升)之间分配。除去有机层，将水层酸化至pH值5，并用乙酸乙酯(2x50毫升)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，得到1H-吲唑-6-曱酸(4-l)类白色固体。TheLRMSm/z(M+H)163.1测定值，163.0理论值。N-甲基-lH-吲唑-6-曱酰胺(4-2)在23。C，将1H-p引唑-6-曱酸(4國l，1.11克，6.85mmol,1当量)、N,N-二异丙基乙胺(2.65克，20.5mmol，3.00当量)、(lH-l,2,3-苯并三唑-l-基氧基)(三吡咯烷-l-基)六氟磷酸辚(Pyb叩,5.34克，10.3mmol，1.50当量)和甲胺(10.3毫升(2M，在THF中)，2(X5mmo1，3.00当量)在DMF(IO毫升)中的混合物搅拌14小时。将反应混合物在氯化钠溶液和碳酸氬钠溶液的1:l含水混合物与乙酸乙酯(2x50毫升)之间分配。然后将水层酸化至pH值5，并用乙酸乙酯(2x50毫升)洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(最初用己烷，梯度至100%EtOAc,然后10%MeOH/EtOAc)，得到N-曱基-lH-p引唑-6画曱酰胺(4-2)浅棕色固体。LRMSm/z(M+H)176.2测定值，176.1理论值。3-硤代^-甲基-1H-p引唑-6-曱酰胺(4-3)在23。C,将N-曱基國lH-p引唑-6-甲酰胺(4隱2，3.30克，18.8mmol,1当量)、石典(10.5克，41.4mmol，2.20当量)和氢氧化钾(2.54克，45.2mmol,2.40当量)在DMF(10毫升)中的混合物搅拌15小时。将反应混合物在1:1的饱和氯化钠溶液和饱和石克代石克酸钠溶液的混合物与乙酸乙酯(2x300毫升)之间分配。将合并的有机层用水、然后盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。用乙腈研磨残余物，得到3-碘代-N-甲基-lH-吲唑-6-曱酰胺(4-3)浅棕色固体。LRMSm/z(M+H)302.2测定值，302.0理论值。5-({「叔丁基(二甲基)曱硅烷基l氣基}曱基)-2-{6-「(曱基氨基)羰基l-2,3-二氢-lH-吲唑-3-基卜lH-吲哚-l-甲酸叔丁基酯(4-4)在氮气氛围中，在9(TC，将3-石典代-N-曱基-lH-吲唑-6-曱酰胺(4-3，100毫克，0.332mmol，1当量)、1-(叔丁氧羰基)-5-({[叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基〉甲基)-lH-吲哚-2-基硼酸(l-7，269毫克，0.664mmol，2.00当量)、氯化锂(42毫克，l.Ommol,3.0当量)、碳酸钠水溶液(2M,0.50毫升,l.Ommol，3.0当量)和Pd(PPh3)4(19毫克,0.017mmol，0.050当量)在二噁烷(20毫升)中的去氧混合物加热2.0小时。将反应混合物在盐水和乙酸乙酯(2x75毫升)之间分配。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(最初用己烷，梯度至100%EtOAc,然后10%MeOH/EtOAc),提供5-({[叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基)曱基)-2-(6-[(甲基氨基)羰基]-2,3-二氢-lH-吲唑-3-基卜lH-吲哚-l-曱酸叔丁基酯(4-4)浅黄色油。！HNMR(500MHz，CDC13)S10.36(brs,1H),8,24(d,1H,J=8.5Hz)，8.07(brs，1H)，7.69(d,1H,J=8.3Hz)，7.58(brs，1H)，7.48(dd，1H，J=8.5，1.0Hz),7.35(dd,1H，J=8.5，1.0Hz),6.86(s,1H),6.24(brm，1H)，4.86(s，2H)，3.07(d,3H，J=4.9Hz)，1.14(s，9H)，0.96(s,9H),0.12(s，6H).LRMSm/z(M+H)535.6测定值，535.3理论值。5-甲酰基-2-{6-『(曱基氨基)羰基l-lH-吲唑-3-基卜lH-吲哚-l-甲酸叔丁基酯(4-5)在23°C，将5-({[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)-2-{6-[(甲基氨基)羰基]-2,3-二氢-lH-吲唑-3-基)-lH-吲哚-l-曱酸叔丁基酯(4-4，45毫克，0.084mmol,1当量)和三乙胺三氬氟酸盐(0.069毫升，0.42mmol，5.00当量)的乙腈(5毫升)溶液搅拌20小时。浓缩反应混合物，并将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯(2x50毫升)之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。在4(TC,将残余物和氧化锰(IV)(73毫克，0.84mmo1,10.0当量)在二氯甲烷(IO毫升)中的混合物加热3小时。将固体过滤，用二氯甲烷(总计100毫升)和乙酸乙S旨(总计IOO毫升)反复地洗涤。将合并的滤液浓缩，得到5-曱酰基-2-{6-[(曱基氨基)羰基]-lH-吲唑-3-基)-lH-吲哚-1-曱酸叔丁基酯(4_5)椋色油。LRMSm/z(M+H)测定值，419.2理i仑值。N國甲基-3-『5-(哌啶-l-基甲基)-lH-吲哚-2-基l-lH-吲唑-6-曱酰胺(4國6)在23°C，将5-甲酰基-2-(6-[(曱基氨基)羰基]-lH-吲唑-3-基〉-lH-p引咮-l-曱酸叔丁基酯(4-5，30毫克，0.072mmol,l当量)、哌啶(0.035毫升，0.36mmol，5.0当量)、乙酸(0.021毫升，0.36mmo1,5,0当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(76毫克，0.36mmol,5.0当量)在1,2-二氯乙烷(5毫升)中的混合物搅拌2小时。将反应混合物在饱和碳酸氩钠水溶液和乙酸乙酯(2x50毫升)之间分配。用碎u酸钠干燥合并的有机层并浓缩。将残余物在二氯曱烷和三氟乙酸1:1混合物(2毫升)中的溶液静置1.5小时，然后浓缩。将残余物通过反相LC纯化(H20/CH3CN梯度w/0.1%TFA),得到N-曱基-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺(4-6)TFA盐(白色固体)。^NMR(500MHz，CD3OD)S8.21(d,1H，J=8.5Hz)，8.07(brs,1H)，7.77(d,1H,J=1.0Hz)，7.69(dd，1H，J=8.5，1.5Hz),7.57(d，1H，J=8.3Hz),7.25(dd,1H，J=8.3,1.7Hz),7.17(s,1H)，4.86(s，2H)，3.50(m,2H),2.98(s，3H),2.98(m，2H)，1.96(m,2H)，1.84(m，1H),1.73(m，2H),1.53(m，1H).LRMSm/z(M+H)388.5测定值，388.2理论值。利用如上所述方法的简单改进方法来制备下列表4中的化合物。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>N-曱基-3-『5-(4-哌啶-l-基丁基HH-吲哚-2-基l-lH-吲唑-6-曱酰胺(5-5-曱酰泉-lH-吲哚-l-甲酸叔丁基酯(5-l)在23°C，将5-({[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)-111-吲哚-1-曱酸叔丁基酯(l-6，13.0克，36.0mmo1，1当量)和三乙胺三氢氟酸盐(5.86毫升，36.0mmol，1.00当量)的乙腈(150毫升)溶液搅拌20小时。浓缩反应混合物，并将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯(2x200毫升)之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速柱色谱(最初用己烷，梯度至60。/。EtOAc/己烷)纯化残余物，提供中间体醇。在40。C,将醇和氧化锰(IV)(6.25克，71.9mmo1，2.00当量)在二氯甲烷(200毫升)中的混合物加热20小时。加入额外的氧化锰(IV)(3.13克，36.0mmol，1.00当量)，并继续加热5小时。将固体过滤，并用二氯甲烷(3x100毫升)洗涤。将合并的滤液浓缩，得到5-甲酰基-lH-"引哚-l-甲酸叔丁基酯(5-l)无色油。^NMR(300MHz,CDC13)S10.07(s,1H)，8.29(d,1H,7=8.8Hz)，8.10(d,1H，7=1.6Hz),7.86(dd，1H,J=8.8,1.8Hz),7.69(d，1H,/=4.0Hz)，6.70(dd,1H,0.6Hz)，1.70(s,9H).LRMSm/z(M+H-CH3)231.2测定值，231.1理论值。5-r(lE)-3-n,3-二氣戊环-2-基)丙-l-烯基l-lH-吲哚-l-甲酸叔丁基酯在-78。C，将正丁基锂(1.6M，9.17毫升，14.7mmo1,1.20当量)力口入到[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]三苯基辚溴化物(7.05克，15.9mmol,1.30当量)的THF(l50毫升)悬浮液中，并将得到的混合物搅拌30分钟，然后在-78。C通过小管加入到5-曱酰基-lH-吲哚-l-曱酸叔丁基酯(5-l，3.00克，12.2mmol,1当量)的THF(50毫升)溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后温热到0。C，并在此温度下保持30分钟。将反应混合物在盐水和乙酸乙酯(2x200毫升)之间分配，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(最初用己烷，梯度至100%EtOAc),提供5-[(lE)-3-(l,3-二氧戊环-2-基)丙-l-烯基]-lH-卩引咮-1-曱酸叔丁基酯(5-2)无色油。LRMSm/z(M+H)330.3测定值，330.2理论值。5-『3-n,3-二氣戊环-2-基)丙基l-lH-p引哚-l-曱酸叔丁基酯(5-3)在氢气球条件下，将5-[(16)-3-(,1,3-二氧戊环-2-基)丙-1-烯基]-1}1-p引哚-l画曱酸叔丁基酯(5画2，2.20克，6.68mmo1,1当量)和10%Pd/C(2.5克，2.4mmol,0.35当量)在乙酸乙酯(150毫升)中的混合物搅拌30分钟。过滤催化剂，并用EtOAc(150毫升)洗涤。将合并的滤液浓缩，通过快速柱色谱纯化(最初用100%己烷，梯度至60%EtOAc/己烷)残余物，提供5-[3-(l,3-二氧戊环-2-基)丙基]-lH-吲哚-l-曱酸叔丁基酯(5-3)无色油。)HNMR(300MHz，CDC13)S8.01(d,1H，/=8.2Hz),7.55(d，1H，《/=3.7Hz),7.36(d,1H,./=1.2Hz),7.14(dd，1H,J=8.2，1.5Hz),6.50(d,1H，A3.4Hz),4.88(t,1H，J=4.6Hz)，3.95(m,2H)，3.84(m,2H)，2'74(t，2H，《/=7.3Hz)，1.72(m,4H)，1.66(s,9H)。'1-(叔丁氯羰基)-543-(1,3-二氣戊环-2-基)丙基1-111-吲哚-2-基硼酸(5-在-78。C，将LDA的THF溶液(0.136M，50毫升，6.79mmol，1.50当量)通过小管加入到5-[3-(l^-二氧戊环-2-基)丙基]-lH-吲哚-l-曱酸叔丁基酯(5-3，1.50克，4.53mmo1,1当量)的THF(25毫升)溶液中，并将得到的混合物搅拌15分钟。加入硼酸三曱酯(1.03毫升，9.05mmol，2.00当量)，并将得到的混合物温热到0°C，在此温度下保持15分钟。将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯(150毫升)之间分配。用硫酸钠干燥有机层，浓缩，提供1-(叔丁氧羰基)-5-[3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙基]-lH-。引哚-2-基硼酸(5-4)浅黄色油。由于其存储稳定性差，在随后的步骤中立即使用5-4。LRMSm々(M+H+Bu和0(CH2)20)258.3测定值，258.1理论值。5-r3-n，3-二氣戊环-2-基)丙基l-2-(6-「(甲基氨基)羰基l-lH-吲唑-3-基VlH-吲哚-l-曱酸叔丁基酯(5-5)在氮气氛围中，在90。C,将3-碘代-N-曱基-lH-吲唑-6-曱酰胺(4-3，200毫克,0.664mmol，l当量)、1-(叔丁氧羰基)-5-[3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙基]-lH-吲哚-2-基硼酸(5-4，498毫克，1.33mmol，2.00当量)、氯化锂(84毫克，2.0mmol，3.0当量)、碳酸钠水溶液(2M,1.0毫升，2.0mmol,3.0当量)和Pd(PPh3)4(38毫克，0.033mmol，0.050当量)在二噁烷(20毫升)中的去氧混合物加热1.5小时。将反应混合物在盐水和乙酸乙酯(2x50毫升)之间分配。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(最初用己烷，梯度至100%EtOAc,然后10%MeOH/EtOAc)，提供5-[3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙基]-2-{6-[(甲基氨基)羰基]-lH-吲唑-3-基)-lH-吲哚-l-曱酸叔丁基酯(5-5)类白色泡沫体。^NMR(300MHz,CDC13)S8.19(d，1H,J=8.5Hz)，8.02(brs,1H)，7.68(d，1H，风5Hz),7.49(dd，1H,风5，1.2Hz),7.42(brs，1H)，7.24(dd，1H，月.5，1.8Hz),6.81(s，1H),6.28(brm,1H),4.90(t,1H,</=4.6Hz),3.95(m，2H)，3.84(m，2H)，3.06(d，3H，7=4.9Hz)，2.78(t,2H，声7.3Hz),1.82(m,2H)，1.75(m，2H)，1.13(s，9H)LRMSm/z(M+H)505.6测定值，505.2理论值。N-甲基-3-『5-(4-旅咬-l-基丁基VlH-吲哚-2-基l-lH-吲唑-6-甲酰胺(5-在5(TC,将5-[3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙基]-2-{6-[(曱基氨基)羰基]-1H-口引唑-3-基)-lH-吲咮-l-曱酸叔丁基酯(5-5，200毫克，0.396mmol，1当量)在10%对甲苯磺酸水溶液和THF的1:1混合物中的溶液加热2小时。将反应混合物在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯(2x50毫升)之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，得到醛中间体黄色固体。在23。C，将醛中间体(67毫克，0.14mmol,1当量)、哌啶(0.043毫升，0.44mmol,3.0当量)和三乙酰氧基硼氬化钠(92毫克，0.44mmo1,3.0当量)在1,2-二氯乙烷(3毫升)中的混合物搅拌2小时。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯(2x50毫升)之间分配。用碌u酸钠千燥合并的有机层并浓缩。将残余物在二氯曱烷和三氟乙酸的1:l混合物(2毫升)中的溶液静置2小时，然后浓缩。将残余物通过反相LC纯化(H20/CHgCN梯度w/0.1%TFA)，得到N-甲基-3-[5-(4-哌啶-l-基丁基)-lH-吲哚-2-基]-lH』引唑-6-曱酰胺(5-6)TFA盐(黄色固体)。&NMR(500MHz,CD3OD)S11.5(brs,1H)，8.92(brs,1H)，8.63(m,1H)，.22(d,1H，J=8.6Hz),8.07(brs，1H)，7.72(d,1H，>/=8.6Hz),7.41(brs，1H)，7.38(d,1H,/:8.2),7.10(d,1H，J=1.2Hz),6.99(dd，1H,J=8.2,1.2Hz),3.41(m，2H)，3'06(m，2H)，2.84(d，2H,J=4.3Hz),2,84(m，2H)，2.71(m，2H)，1.80(m,2H)，1.38(m，2H).LRMSm/z(M+H)430.6测定值，430.3理论值。利用如上所述方法的简单改进方法来制备下列表5中的化合物。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>反应^各线65-({[叔丁基(二曱基)曱硅烷基1氧基}甲基)-2-「6-(1,3-噻唑-2-基)-1&。引唑-3-基l-lH-p引哚-l-曱酸叔丁基酯(6-5)和5-({『叔丁基(二曱基)曱硅烷基l氧基l甲基)-2-『6-(l,3-噻唑-5-基)-lH-吲唑-3-基l-lH-吲哚-l-曱酸叔丁基酯(6-6)6國溴-lH-吲^上(6國2)将亚硝酸钠(4.08克，53.7mmo1,1.10当量)水溶液(40毫升)慢慢地加入到预先冷却(-10。C)的细粉状5-溴-2-曱基苯胺(6-l，10.0克，54.5mmol,1当量)和浓盐酸(12M，13.4毫升，161mmol,3.00当量)水溶液(70毫升)的混合物中，加入速度保持反应混合物温度低于0°C。加入之后，将反应混合物在-5。C搅拌30分钟，然后过滤。将四氟硼酸钠(17.7克，161mmo1,3.00当量)水溶液(50毫升)立即加入到冷滤液中。过滤沉淀，并用冰冷水(30毫升)洗涤。将剩下的固体进行空气千燥，得到四氟硼酸5-溴-2-曱基苯重氮盐白色固体。在23°C，将产物(15.0克，52.7mmol,1当量)、乙酸钾(12.9克,132mmol，2.50当量)和18-冠-6(1.39克，5.27mmo1,0.100当量)的氯仿(300毫升)悬浮液搅拌20小时。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物在水和EtOAc(500毫升)之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到6-溴-lH-吲唑(6-2)褐色固体。！HNMR(300固z，CDC13)510.20(brs，1H)，8.06(brs,1H),7.70(s,1H)，7.63(d,1H，/:8.5Hz)，7.29(dd,1H,/=8.5,1.5Hz)。6國溴-3"典^-lH-吲w上(6-3)在23。C,将6誦溴國lH-p引唑(6-2，2.0克,10.2mmol，1当量)、碘(5.67克，22.3mmol，2.20当量)和氬氧化钾(1.37克，24.4mmol,2,40当量)在DMF(50毫升)中的混合物搅拌3小时。将反应混合物在饱和氯化钠溶液和饱和硫代硫酸钠溶液的1:1混合物与乙酸乙酯(2xIOO毫升)之间分配。用水、然后盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到6-淡-3-彿代-1H-p引哇(6-3)褐色固体。&NMR(500MHz,CDC13)510.30(brs，1H)，7.69(brs,1H),7.40(d，1H，《/=8.5Hz),7.36(dd,1H，./=8.5,1.5Hz).LRMSm/z(M+H+CH3CN)323.0测定值，322.9理论值。2-(6-澳-lH-吲唑-3-基)-5-((「叔丁基(二曱基)曱硅烷基l氣基l曱基)-1H-p引p朵-1-曱酸^又丁基酯(6-4)在氮气氛围中，在90。C，将6-溴-3-碘代-lH-吲唑(6-3，2.90克，8.98摩尔，1当量)、1-(叔丁氧羰基)-5-({[叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}曱基)-lH-p引哚-2-基硼酸(l-7，4.37克，10.8mmo1,1.20当量)、氯化锂(1.14克，26.9mmo1，3.00当量)、碳酸钠水溶液(2M,13.5毫升，26.9mmo1，3.00当量)和Pd(PPh3)4(519毫克,0.449摩尔,0.050当量)在二噁烷(300毫升)中的去氧混合物加热16小时。加入额外的1-(叔丁氧羰基)-5-({[叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基)曱基HH-吲哚-2-基硼酸(l-7，3.64克，8,98mmol，1.00当量)、石友酸钠水溶液(2M,13.5毫升，26.9mmo1,3.00当量)和Pd(PPh3)4(104毫克，0.090摩尔，0.010当量)，并继续加热4小时。将反应混合物在半饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯(2x300毫升)之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速柱色谱纯化(最初用己烷，梯度至60%EtOAc/己烷)残余物，提供2-(6-溴-lH-吲唑-3-基)-5-(([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)曱基)-lH-吲哚-l-甲酸叔丁基酯(6-4)橙色泡沫体。!H丽R(500MHz，CDC13)S10.13(brs，1H),8.23(d，1H，7=8.5Hz)，7.68(d，1H，J=1.8Hz),7.58(d,1H，J:1.2Hz),7.51(dd,1H,风5，0.6Hz),7.35(dd，1H,/=8,8,1.8Hz),7,30(dd，1H,J=8.5,1.5Hz)，6.84(s，1H)，4.86(s,2H)，U9(s，9H),0.96(s，9H)，0.12(s，6H).LRMSm/z(M+H)556.2测定值，556.2理论值。5-g『叔丁基(二甲基)曱硅烷基l氯基！曱基)-2-r6-(U-噻唑-2-基)-lH-p引唑-3-基l-lH-吲哚-l-曱酸叔丁基酯(6-5)和5-({「叔丁基(二曱基)曱硅烷基l氣基l甲基)-2-『6-0,3-噻唑-5-基)-lH-吲唑-3-基l-m-吲哚-l-曱酸叔丁基酯(6画6)在氮气氛围中，在9(TC,将2-(6-溴-lH-吲唑-3-基)-5-(U叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基〉曱基)-lH-吲哚-l-曱酸叔丁基酯(6-4,100毫克，0.18mmol,1当量)、2-(三曱基曱锡烷基)-l,3-噻唑(通过SynthesisCommunications(1986)757-760页的方法制备，89毫克，0.36mmol,2.0当量)和Pd(PPh3)2Cl2(6毫克，O扁mmol,0.05当量)在DMF(2毫升)中的去氧溶液加热30分钟。加入额外的2-(三曱基曱锡烷基)-1,3-噻唑(89毫克，0.36mmol，2.0当量)和Pd(PPh3)2Cl2(6毫克，0.009mmol,0.05当量)，并继续加热1.5小时。将反应混合物在饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯(2x100毫升)之间分配。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(最初用己烷，梯度至60y。EtOAc/己烷)，提供5-(([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基)曱基)-2-[6-(l,3-噻唑-2-基)-lH-吲唑-3-基]-lH-吲哚-l-曱酸叔丁基酯(6-5)和5-({[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基)曱基)-2-[6-(l,3-噻唑-5-基)-lH-吲唑-3-基]-lH-吲哚-l-曱酸叔丁基酯(6-6)浅黄色油。6-5的^NMR(300MHz,CDC13)S10.25(brs,1H)，8.25(d，1H，J=8.8Hz),8.19(brs,1H)，7.93(d，1H，J二3.0Hz),7.79(dd,1H，《/=8.6,1.2Hz)，7.71(d，1H，^8.5Hz)，7.59(brs,1H),7.40(d，1H,J=3.0Hz)，7.35(dd,1H,J=8.5,1.5Hz),6.88(s，1H)，4.87(s，2H)，U7(s，9H),0.96(s，9H),0.13(s，6H).LRMSm/z(M+H)561.7测定值，561.2理论值。6-6的^NMR(300MHz，CDC13)S11.38(brs，1H)，8.64(s,1H),8.12(d,1H，7=8.8Hz),7.91(s，1H)，7.55(d,1H，J:8.5Hz),7.46(brs，1H)，7.39(brs，1H)，7.27(dd,1H，J=8.2，1.2Hz)，7.23(dd,1H,7=8.5，1.5Hz),6.78(s，1H),4.73(s,2H),1.07(s，9H)，0.83(s，9H)，O.OO(s，6H).LRMSm/z(M+H)561.7测定值，561.2理论值。使用如上所述的脱曱硅烷基、氧化和还原胺化方法，化合物6-5和6-6分别转化为化合物6-7至6-10(表6)。同样地，通过化合物6-4与相应硼酸或酯的钯催化偶联反应，而后进行上述的脱曱硅烷基、氧化和还原胺化顺序，制备化合物6-11至6-14。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>反应路线7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>(5-(3-「5-(哌咬-l-基曱基)-lH-p引哚-2-基l-lH-p引唑-6-基)-2H-l,2,3-三，唾-4-基)甲醇(7-3)3"3-「5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基l-lH-吲唑-6-基)丙-2-炔-l-醇在氮气氛围中，在8(TC,将2-(6-溴-1H-吲唑-3-基)-5-(哌啶-l-基甲基)-lH-吲咮-l-曱酸叔丁基酯(7-l，通过如上所述的脱甲硅烷基、氧化和还原胺化方法、由6-4制备，400毫克，0.785mmo1，1当量)、炔丙醇(0.183毫升，3.14mmol，4.00当量)和Pd(PPh3)4(45毫克，0.039mmol,0.050当量)在吡咯烷(3毫升)中的去氧溶液加热1.5小时。将残余物通过反相LC(H20/CH3CN梯度w/0.1%TFA)纯化。将所需要的级分在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯(3x100毫升)之间分配。将合并的有才几层用盐水洗涤，然后用硫酸钠千燥，浓缩，得到3-{3-[5-(哌啶-1-基曱基)-11^引哚-2-基]-lH-p引唑-6-基)丙-2-炔-l-醇(7-2)褐色固体(游离碱)。HNMR(500MHz,DMSO-c4)513.43(s,1H)，11.56(s,1H),8.18(d，1H,/=8.3Hz),7.66(brs，1H),7.47(brs，1H),7.38(d,1H，J=8.1Hz),7.25(d,1H,J=8.3Hz),7.07(m,2H),5.38(brm,1H)，4.36(brs,2H)，3.52(brs，2H),2,38(m，4H)，1.50(m，4H)，1.39(m,2H).LRMSw/z(M+H)385.1测定值，385.2理论值。(543-「5-(哌咬-l-基曱基)-lH-p引哚-2-基l-lH-p引唑-6-基V2H-l,2,3誦三^上-4-基)曱醇(7-3)在48°C，将3-(3-[5-(哌咬-l-基甲基)-lH-巧l哚-2-基]-lH-卩引唑-6-基〉丙一2-炔-l-醇(7-2，135毫克，0.351mmol,1当量)和Mn〇2(305毫克，3.51mmol,10.0当量)在l-曱基-2-吡咯烷酮(NMP,2毫升)中的混合物加热2小时。加入额外的MnO2(305毫克，3.51mmol，10.0当量)，并继续加热1小时。将固体过滤，并用NMP(l毫升)洗涤。向该滤液中加入叠氮化钠(114毫克，1.76mmol,5.00当量)。在23。C搅拌15分钟之后，加入硼氢化钠(133毫克，3.51mmo1,10.0当量)，并继续搅拌10分钟。过滤反应混合物，然后通过反相LC(H20/CH3CN梯度w/0.1%TFA)纯化，得到(5-(3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-基卜2H-l,2,3-三唑-4-基)甲醇(7-3)TFA盐(浅黄色固体)。！HNMR(300MHz,CD3OD)S8.24(d，1H,,/=8.5Hz)，8.06(brs，1H),7.77(brs，1H)，7.76(dd，1H,7=8.5,1.2Hz),7'57(d，1H，J二8.2Hz)，7.25(dd,1H，J=8.5,1.8Hz),7.17(brs，1H),4.89(s，被1120峰遮蔽，2H)，4.36(s，2H)，3.50(m,2H),2.98(m,2H),1.95(m,2H),1.90-1.65(m,3H),1.53(m，1H).LRMSm/z(M+H)428.4测定值，428.2理论值。利用如上所述方法的简单改进方法来制备下列表7中的化合物。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>反应路线83-(5-r(4-乙酰基哌嗪-l-基)曱基l-lH-吲哚-2-基V6-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-lH-吲唑(8-2)3-(5-『(4-乙酰基哌。秦-l-基)曱基l-lH-吲哚-2-基卜6-OH-四唑-5-基)-1H-口引唑(8-1)在ll(TC，将3-(5-[(4-乙酰基哌。秦-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈(1-10，90毫克，0.23mmol,1当量)和叠氮基三曱锡(479毫克，2.33mmo1,10.0当量)在二曱基乙酰胺和甲苯的1:5混合物中的混合物加热18小时。浓缩反应混合物，通过反相LC纯化(H20/CH3CN梯度w/0.1%TFA)残余物，得到；3-(S-[(4-乙酰基哌溱-l-基)曱基]-lH-吲哚-2國基}-6-(1^四唑-5-基)-1!^引唑(8-1)丁？八盐(浅黄色固体)。LRMSm/z(M+H)442.6测定值，442.2理论值。3-(5-『(4-乙酰基哌嗪-l-基)曱基l-lH-吲哚-2-基V6-(2-甲基-2H-四唑-5-基VlH-吲唑(8-2)在23°C,将3-(5-[(4-乙酰基哌,-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基)-6-(lH-四唑-5-基)-lH-吲唑(8-l，126毫克,0.233mmol，l当量)和(三甲基曱硅烷基)重氮甲烷的己烷(2.0M,2.33毫升，4.65mmol，20.0当量)溶液在MeOH(lO毫升)中的混合物搅拌18小时。浓缩反应混合物，通过反相LC纯化(H20/CH3CN梯度w/0.1%TFA)残余物，得到3-{5-[(4-乙酰基哌,-l-基)甲基]-lH-口引哚-2-基)-6-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-lH-p引唑(8-2)TFA盐(褐色固体)。LRMSw/z(M+H)456.4测定值，456,2理论值。利用如上所述方法的简单改进方法来制备下列表8中的化合物。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>在200。C，在微波照射下，将2-(6-溴-lH-吲唑-3-基)-5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-l-曱酸叔丁基酯(7-l，通过如上所述的脱曱硅烷基、氧化和还原胺化方法、由6-4制备，50毫克，0.098mmol，l当量)、1H-1,2,3-三唑(17毫克，0.24mmo1,2.5当量)、碳酸钾(34毫克，0.24mmo1，2,5当量)和碘化亚铜(5毫克，0.02mmol，0.2当量)在l-甲基-2-吡咯烷酮(NMP,2毫升)中的混合物加热30分钟。加入额外的1H-1,2,L三哇(17毫克，0.24mmol,2.5当量)、碳酸钾(34毫克，0.24mmol，2.5当量)，并继续搅拌1小时。通过反相LC纯化反应混合物(H20/CH3CN梯度w/0.1%TFA),得到3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-p引哚-2-基]-6-(lH-l,2,3-三唑-l-基)-lH-p引唑(10-l)和3-[5-(哌啶-1-基曱基)-111-吲哚-2-基]-6-(211-1,2,3-三峻-2-基)-lH-p引唑(10-2)TFA盐(褐色油)。LRMSw/z(M+H)398.2测定值，398.2理论值。反应^各线111-『5-(345-「(4-氟哌啶-1-基)曱基1-111-吲哚-2-基}-111-吲唑-6-基)-211-1,2,3-三唑-4-基1曱胺(11-3)3-(345-r(4-氟嗛咬-l-基)曱基l-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-基)丙-2-炔-1-醇(11-2)在氮气氛围中，在80°C,将2-(6-溴-lH-吲唑-3-基)-5-(4-氟哌啶-l-基甲基)-lH-口引咮-l-曱酸叔丁基酯(ll-l，通过如上所述脱甲硅烷基、氧化和还原胺化方法、由6-4制备，500毫克，0.948mmol，1当量)、炔丙醇(0.221毫升，3.79mmol，4.00当量)和Pd(PPh3)4(55毫克，0.047mmol，0.050当量)在吡咯烷(4毫升)中的去氧溶液加热2小时。将残余物通过反相LC(H20/CH3CN梯度w/0.1%TFA)纯化。将所需要的级分在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯(3x100毫升)之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩，得到3-(3-{5-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-基)丙-2-炔-l-醇(ll-2)褐色固体(游离碱)。！H丽R(500固z,CDC13)S12.33(s，1H)，9.50(s,1H)，8.02(d,1H,J=8.3Hz)，7.64(brs，1H)，7.57(brs，1H),7.38(d,1H,J:8.1Hz)，7.28(dd,1H,J=8.3,1.7Hz),7.18(dd，1H,J=8.1.1.7Hz),7.03(d，1H,7=1.7Hz),4.67(dm,1H,J=55Hz),4.50(s,2H)，3.60(brs，2H)，2.70-1.80(m，8H).LRMSm/z(M+H)403.5测定值，403.2理论值。1-『5-(3-{5-〖(4-氟哌啶-1-基)曱基1-111-吲哚-2-基}-1&吲唑-6-基)-2&1,2,3-三唑-4-基1曱胺(11-3)在5CTC，将3-(3-{5-[(4-氟哌啶-1-基)曱基]-1^1-吲哚-2-基}-1&吲唑-6-基)丙-2-炔-1-醇(11-2,235毫克,0.584mmol,1当量)和MnO2(508毫克，5.84mmol，10.0当量)在l-曱基-2-吡咯烷酮(NMP，3毫升)中的混合物加热2小时。加入额外的MnO2(508毫克，5.84mmol，10.0当量)，并继续加热l小时。将固体过滤，并用NMP(l毫升)洗涤。向该滤液中加入叠氮化钠(190毫克，2.92mmol，5.00当量)。在23。C搅拌30分钟之后，除去大约一半的反应混合物。将乙酸铵(348毫克，4.51mmol,20.0当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(239毫克，1.13mmo1,5.00当量)力口入到残留的一半反应混合物中，并继续搅拌1.5小时。过滤反应混合物，然后通过反相LC纯化(H20/CH3CN梯度w/0.1%TFA)，得到1-[5-(3-(5-[(4-氟哌啶-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-基)-2H-l,2,3-三唑-4-基]曱胺(11-3)TFA盐(橄榄色固体)。&NMR(300MHz,CD3OD)S8.30(d，1H，月.5Hz),7.86(brs，1H)，7.81(brs,1H)，7.59(d,2H,7=8.2Hz)，7.28(dd,1H，J=8.5,1.8Hz),7.19(s,1H)，4.87(m，被H20峰遮蔽，1H)，4.53(s，2H)，4.44(s，2H)，3.65國3.10(m，4H),2.40画1.85(m，4H).LRMSm/z(M+H)445.4测定值，445,2理论值。利用如上所述方法的简单改进方法来制备下列表10中的化合物。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>反应^各线12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>N-(2-氨乙基)-3-「5-(哌啶-l-基甲基HH-p引哚-2-基l-lH-吲唑-5-甲酰胺02画8)1H-p引唑-5-甲酸曱酯(12-2)将亚硝酸钠(4.60克，66.6mmol，1.10当量)水溶液(50毫升)慢慢地加入到预先冷却(-l(TC)的4-氨基-3-曱基苯曱酸曱酯(12-1,IO.O克，60.5mmol,1当量)和浓盐酸溶液(12M,15.1毫升，182mmol,3.00当量)在水(75毫升)中的混合物中，加入速度保持反应混合物温度低于0°C。加入之后，在-5。C搅拌反应混合物30分钟，然后过滤。将四氟硼酸钠(20.0克，182mmo1,3.00当量)水溶液(IOO毫升)立即加入到冷滤液中。过滤沉淀，并用冰冷水(70毫升)洗涤。将残留固体进行空气千燥，得到四氟硼酸4-(曱氧羰基)-2-曱基苯重氮盐白色固体。在23。C,将产物(16.0克，60.6mmol，1当量)、乙酸钾(14.9克，152mmo1，2.50当量)和18-冠-6(1.60克，6.06mmol，0.100当量)的氯仿(300毫升)悬浮液搅拌5小时。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物在水和EtOAc(300毫升)之间分配。用盐水洗涤有机层，用好u酸钠千燥，浓缩，得到111-吲唑-5-曱酸曱酯(12-2)淡橙色固体。LRMSm/z(M+H)177.1测定值，177.1理论值。3-碘代-lH-吲唑-5-甲酸曱酯(12-3)在23。C，将1H-p引峻-5-曱酸曱酯(12-2，7.02克，39.7mmol，1当量)、硤(22.2克，87.4mmo1,2.20当量)和氬氧化钾(5.35克，95.4mmol，2.40当量)在DMF(75毫升)中的混合物搅拌4小时。将反应混合物在1:1的饱和氯化钠溶液和々包和好u代好u酸钠溶液的混合物与乙酸乙酯(2x300毫升)之间分配。将合并的有机层用水、然后盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到3-碘代-lH-吲唑-5-曱酸曱酯(12-3)浅红色固体。LRMSwA(M+H+CH3CN)303.1测定值，303.0理论值。3-『l-(叔丁氣羰基)-5-(羟曱基)-lH-吲哚-2-基l-lH-p引唑-5-甲酸曱酯在氮气氛围中，在9(TC,将3-碘代-lH-吲唑-6-曱腈(12-4，11.0克，36.4摩尔，1当量)、1-(叔丁氧羰基)-5-({[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)-lH-吲哚-2-基硼酸(l-7，17,7克，43.7mmol,1.20当量)、氯化锂(4.63克，109mmol，3.00当量)、碳酸钠水溶液(2M,91.0毫升，182mmol，5.00当量)和Pd(PPh3)4(2.10克，1.82摩尔，0.050当量)在二噁烷(100毫升)中的去氧混合物加热20小时。加入额外的1-(叔丁氧羰基)-5-(U叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基〉曱基)-lH-吲哚-2-基硼酸(l-7，8.86克，21.8mmo1,0.600当量)，并继续加热3小时。将反应混合物在半盐水(half-brine)和乙酸乙酯(2x500毫升)之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物和三乙胺三氢氟酸盐(19.3毫升，118mmol，5.00当量)的二氯曱烷溶液(300毫升)在4(TC加热18小时。浓缩反应混合物，并将残余物在々包和碳酸氬钠水溶液和乙酸乙酯(2x300毫升)之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(最初用己烷，梯度至60%EtOAc/己烷)，得到3-[l-(叔丁氧羰基)-5-(羟曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-曱酸曱酯(12-4)红色泡沫体。LRMSm/z(M+H—卜Bu)366.3测定值，366.1理论值。3-『1-(叔丁氣羰基)-5-曱酰基-111-吲哚-2-基1-1&吲唑-5-曱酸曱酯(12-》在40°C,将3-[1-(叔丁氧羰基)-5-(羟曱基)-11^吲哚-2-基]-111-吲唑-5-曱酸曱酯(12-4，9.06克，21.5mmol，1当量)和氧化锰(IV)(9.35克，108mmo1，5.00当量)在二氯曱烷(300毫升)中的混合物加热18小时。将固体过滤，用二氯曱烷(总计400毫升)和乙酸乙酯(总计400毫升)反复地洗涤。将合并的滤液浓缩，提供3-[1-(叔丁氧羰基)-5-曱酰基-111-吲哚-2-基]-1H-p引唑-5-甲酸曱酯(12-5)暗红色固体。LRMSm/z(M+2H-~Bu)364.3测定值，364.1理论值。3-n-(叔丁氣羰基)-5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基l-lH-吲唑-5-曱酸曱酯(12-6)在23°C,将3-[1-(叔丁氧羰基)-5-曱酰基-1&吲哚-2-基]-旧-吲唑-5-甲酸甲酯(12-5，2.00克，4.77mmol，1当量)、哌啶(1.42毫升,14.3mmol，3.00当量)和三乙酰氧基硼氬化钠(303克，14.3mmo1,3.00当量)在1,2-二氯曱烷(25毫升)中的混合物搅拌18小时。将反应用稀碳酸氢钠水溶液淬灭，并在水和乙酸乙酯(3xl00毫升)之间分配。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。将残余物通过反相液相色谱纯化(H20/CH3CN梯度w/0.1%TFA),提供3-[l-(叔丁氧羰基)-5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-p引唑-5-曱酸曱酯(12-6)锈棕色固体。LRMSm/z(M+H)489.6测定值，489.2理论值。3-『5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基l-lH-吲唑-5-曱酸n2-7)将3-[l-(叔丁氧羰基)-5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-曱酸曱酯(12-6,2.30克，4.71mmol，1当量)在乙醇和1N氬氧化钠水溶液的1:1混合物(20毫升总体积)中溶液加热到75°C，保持16小时。将固体氢氧化钠(200毫克，5.00mmo1,1.10当量)力。入到反应混合物中，并继续加热2小时。将反应混合物在盐水和乙酸乙酯(2x100毫升)之间分配。通过过滤收集合并有机层中悬浮的固体，并用乙酸乙酯(2x50毫升)洗涤，干燥。将固体溶于最小量的DMF中，通过反相液相色谱纯化(H20/CH3CN梯度w/0.1%TFA),得到3-[5-(哌啶-1-基曱基)-1^吲哚-2-基]-lH-p引唑-5-曱酸(12-7)褐色固体。LRMSw/z(M+H)375.4测定值，375.2理i仑值。N-(2-氨乙基)-3-「5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基l-lH-吲唑-5-甲酰胺(12-8)在23°C,将3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-曱酸(12-7,200毫克，0.534mmol,1当量)、乙烷画1,2-二胺(721^L，10.7mmol，20.0当量)、PyBop(417毫克，0.801mmol,1.50当量)和二异丙基乙胺(280^L,1.60mmo1，3.00当量)在DMF(5毫升)中的混合物搅拌18小时。将反应混合物在盐水和乙酸乙酯(4x50毫升)之间分配。用乙酸乙酯(50毫升)洗涤水层。用疏酸钠干燥合并的有机层并浓缩。将残余物通过反相液相色谱纯化(H20/CH3CN梯度w/0.1%TFA)，得到N-(2-氨乙基)-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-甲酰胺(12-8)黄色固体。力NMR(300MHz，DMSO)513.8(brs，1H)，12.0(s，1H)，9.50(brs，1H)，8.99(t,1H，J=5.3Hz)，8.83(s，1H),8.10(d，1H，J:8.8Hz)，8.02(brs,2H)，7.86(s,1H),7.79(d，1H，J=8.8Hz)，7.64(d，1H,Hz),7.42(s,1H)，7.37(d,1H,,/=8.2Hz),4.47(d，2H,X0Hz)，3.70(m，2H),3.48(m,2H),3.17(m,2H)，3.00(m,2H)，1.97-1.45(m，6H).LRMSm/z(M+H)417.5测定值，417.2理i仑值。利用如上所述方法的简单改进方法来制备下列表11中的化合物。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>3-「3-氟-5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基l-N-甲基-lH-吲唑-6-曱酰胺将Selectfluor(15毫克，0.042mmol,0.25当量)加入到预先冷却(O。C)的1^-曱基-3-[5-(哌啶-1-基曱基)-11^吲哚-2-基]-111-吲唑-6-曱酰胺(4-6，65毫克，0.168mmol,1当量)的二曱亚砜和乙腈1:1混合物(6毫升总体积)溶液中。将反应混合物温热至23。C,继续搅拌40分钟。用这种方法加入Selectfluor,直至消耗30%的N-曱基-3-[5-(哌啶-l-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺(4-6)。将反应混合物在水和乙酸乙酯(2x50毫升)之间分配。用氯仿(50毫升)洗涤水层。用饱和碳酸氢钠水溶液使水层呈碱性，并用乙酸乙酯(2x50毫升)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠千燥，并浓缩至干。将残余物通过反相液相色谱纯化(H20/CH3CN梯度，存在NH40H)，得到3-[3-氟-5-(哌啶-1-基曱基)-111-吲哚-2-基]-^曱基-11"1-p引哇-6-甲酰胺(13-l)褐色固体。iHNMR(300MHz,DMSO)513.8(brs,1H)，11.4(s，1H)，8.62(brs，1H)，8.13(m，1H),8.09(d，1H,</=7.3Hz),7.70(d，1H，7=8.7Hz),7.46(brs,2H)，7.37(dd，1H，J=7.4,1.8Hz)，7.15(d，1H，J二8.7Hz)，3.51(s，3H)，2,84(d，1H，J=4.0Hz)，2.35(m,4H),1.50(m,4H)，1.41(m,2H).LRMSw/z(M+H)406.5测定值，406.2理论值。实施例1-7下面提供的实施例进一步举例说明本发明的不同特征和优点。这些实施例也举例说明了实践本发明的有用方法。这些实施例不限制所要求保护的发明。实施例1:使用实时PCR鉴定C//^/a，W为了便于测定化合物的抑制性能:，确定编码CHK1的外显子区域的"正常"剪接的变体是合乎需要的。尤其是，需要探求导致CHK1的C-末端调节域损失的自然发生的剪接变体。C-末端的缺损赋予对CHK1更大的激酶活性(Chen等人2000,Ce〃100:681-692;Katsuragi和Sagata，2004,A/o/.5w/.Ce〃.15:1680-1689)。外显子2國8编码催化激酶域，夕卜显子9编码连接子区域。SQ和C-末端调节域位于外显子10-13之内(Sanchez等人1997,277:1497-1501;Katsuragi和Sagata，2004，Mo/.Ce〃.15:1680-1689)。已经使用实时PCR实验和RT-PCR来鉴定和证实人类C/ZA7mRNA的新剪接变体的存在。鉴定、克隆、表达和纯化了编码CHK1抑制域的C-末端截短的自然发生的剪接变体，用于测定化合物抑制性能的应用中的CHK1激酶试验。RT-PCR使用RT-PCR基试验，对于从人类睾丸中提取的RNA，测定了相当于外显子8至11的区域中的C//f/mRNA的结构。从人类睾丸中分离的全RNA是从BDBiosciencesClontech(PaloAlto,CA)处获得的。选择RT-PCR引物，使其与中的参考外显子编码序歹'KNMJ)01"4)的外显子8和外显子11中的序列互补。基于CHK1mRNA的核苷酸序列，期望CHK1外显子8和外显子11引物(下文的CHKl8_n引物组)扩增表示"参考"CHK1mRNA区域的478个碱基对扩增子。在具有外显子9至外显子11的可变剪接的转录产物中，期望CHK18_引物组扩增300个碱基对扩增子。外显子8正向引物具有下列序列5，ATCAGCAAGAATTACCATTCCAGACATC3'(SEQIDNO1);C欣/外显子11反向引物具有下列序列5，CATACAACTTTTCTTCCATTGATAGCCC3'(SEQIDNO2)。使用Qiagen，Inc.(Valencia,CA)的一步RT-PCR试剂盒、使用下列循环条件，对人类睾丸的全RNA进行一步逆转录-PCR扩增方案1)50°C,30分钟;2)95°C,15分钟；3)35个如下循环94°C,30秒钟；63.5°C,40秒钟；72°C,50秒钟；然后72°C，10分钟。RT-PCR扩增产物(扩增子)是在2%琼脂糖凝胶上按大小分级的。所选择的表示250至350个碱基对扩增子的片段，是用Qiagen凝胶提取试剂盒从凝胶中人工提取并纯化的。将纯化的扩增子片段用CHK18_引物组再扩增，并且将这些扩增子在琼脂糖凝胶上按大小分级。表示250至350个碱基对扩增子的片段，是用Qiagen凝胶提取试剂盒从凝胶中人工提取并纯化的。将纯化的扩增子片段用CHKl8-n引物组再扩增一次。在琼脂糖凝胶上按大小进行分级、并且手工提取250至350个碱基对扩增子之后，使用TOPOTA克隆试剂盒提供的试剂和说明书(Invitrogen，Carlsbad,CA)，将纯化的扩增子片段(Qiagen凝胶提取物试剂盒)克隆到InvitrogenpCR2.1载体中。然后将克隆涂覆在15个平皿上，每个平皿440个集落的集合库，总共6600个克隆。从各个平皿中集合的440个集落中提取DNA,并用作实时PCR的模板。实时PCR/TAQman为了测定与CHK1参考蛋白(NP一001265)的可变剪接同种型的存在，使用实时PCR试验。设计用于检测C7/《^W同种型的TAQman引物和探针，并以预置(pre-set)混合物的方式合成(AppliedBiosystems，FosterCity，CA)。用于检测参考形式(SEQIDNos3、4和5)和C/ff"v/同种型(SEQIDNos6、7和8)的TAQman引物和探针的序列示于表1中。剪接点特异性探针用6-FAM荧光团在5'端(FAM)标记，在3，端(NFQ)用非荧光淬灭剂冲示i己。4吏用TaqManUniversalPCRMasterMix(AppliedBiosystems,FosterCity，CA)，在人类睾丸cDNA上进^f亍实时PCR。TAQman反应包括96-孔形式384-孔形式12.5(il5^1TAQmanUniversalMasterMix1.25^10.5pi引物-探针混合物6.252.5piH205pi2piDNA表l.用于检测CHK1同种型的引物和探针<table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table>在ABIPrism7900HTSequenceDetectionSystem(AppliedBiosystems,FosterCity,CA)上进行TAQman反应。热循环条件是50。C进行2分钟，95。C进行10分钟，以及40循环的95。C进行15秒钟和60°C进4亍1分。通过S叫uenceDetectorSoftware(SDS)(AppliedBiosystems,FosterCity，CA)进行焚光发射的数据分析。TAQman试验的结果表明，来自15个平皿中的13个集合的DNA显现出具有表示交替外显子9至外显子11剪接点的克隆。将得自于这些阳性集合库中之一的DNA(表示440个集落)用于转化细菌的宿主细胞。将克隆涂覆在平亚上，每个平皿55个集落的集合库，涂覆到全部12个平皿上。将所述12个平皿中的每个上的集落再次集中，并用于TAQman试验。来自12个平皿中的1个的集合DNA看起来具有表示交替外显子9至外显子11剪接点的克隆。使用TAQman试验分别篩选这种阳性平皿上的55个集落，并将一个克隆确定为具有交替外显子9至外显子11剪接点。然后使用CHK1外显子8正向引物(SEQIDNOl)和不同的夕卜显子11反向引物(具有序列5，TGCATCCAATTTGGTAAAGAATCG3，(SEQIDNO9))将这种阳性克隆从各端序列。克隆的序列分析显示，其与所期望的CHK1杂核RNA的外显子9至外显子11的可变剪接的序列相符；即外显子10的编码序列完全不存在。实施例2:CZ/f"v/的克隆实时PCR、RT-PCR和测序数据表明，除了正常CHK1参考mRNA序列，NM—001274，编码CHK1蛋白，NP—001265，一种新的CHK1mRNA的剪接变体也存在于睾丸组织和MOLT-4和Daudi细胞系中。在实施例1中鉴定的具有包含CHKlsvl剪接变体的核普酸序列的克隆，使用酵母中的重组-介导的质粒构建来将其分离。一组两个的引物对用于扩增和克隆CZ/f"W的全部mRNA编码序列。就C7/《"v/而论，实时定量PCR分析表明，这种剪接变体形式的转录产物的存在水平极低。为了克隆CHKlsvl，将包含参考CHK1编码序列(NM一001274)的克隆在酵母中通过额外的重组步骤进行改变，80个碱基对连接子设计成能产生所需要的外显子9G外显子11剪接点。设计5'"正向"引物和3'"反向"引物，用于分离对应于C//f"v/的全长克隆。设计5，"正向"CZ/AT"W引物，使其具有GGCAGTGCCCTTTGT3，(SEQIDNOIO)的核苷酸序列，和具有与C7/f/mRNA(NM_001274)的外显子2互补的序列。设计3，"反向"C7^:A^/引物，使其具有5，7^Gy^GGC4C4G7U04GGCTG^rC4GCGGGr7X4X4CrC4TGCATCCAATTTGGTAAAGAATCG3'(SEQIDNOll)的核苷酸序列，和具有与C7/A7mRNA(NM—001274)的外显子11互补序列。以辨傳芋标明的引物序列的5'端的40个核苷酸是结合到PCR扩增子中的"尾部"，并便于随后在酵母中的质粒重组活动。期望这些c/^hv/"正向，，和"反向，，引物可以扩增参考c/7"mRNA(NM—001274)的编码序列，其然后用于随后的重组克隆步骤，以产生c/Z《hW-特定序列。RT-PCR使用逆转录(RT)与聚合酶链式反应(PCR)的组合，将c//fhv/cDNA序列克隆。更具体地说，按照SuperscriptII制造商的说明书，使用Superscript11(Gibco/Invitrogen，Carlsbad,CA)和寡d(T)引物(RESGEN/Invitrogen,Huntsville，AL)，将约25ngMOLT-4细胞系mRNA(BDBiosciencesClontech，PaloAlto，CA)反向转录。对于PCR,将liul完全RT反应物加入到40iul水、5)ul的10X緩冲液、ljuldNTPs和l^il源于Clontech(PaloAlto，CA)Advantage2PCR试剂盒的酶中。对于c//A^v/，使用c/^hv/"正向"和c/^hW"反向"引物(SEQIDNos10,11)，在GeneAmpPCRSystem9700(AppliedBiosystems,FosterCity,CA)中进行PCR。初始在94X:进行1分钟的变性之后，进行35个循环的扩增，在94。C变性30秒钟，而后在63.5。C退火40秒钟，在72。C合成50秒钟。PCR的35个循环之后是在72t:进行10分钟延伸。然后将50jul反应物冷却至4°C。在1。/。琼脂糖(Invitrogen，极纯)凝胶(用0.3ng/ml浃化乙锭(FisherBiotech,FairLawn，NJ)染色)上试验10jil所得到的反应产物。在UV光箱上，将凝胶中的核苦酸带显像和拍照，以确定PCR是否得到希望大小的产物，就OZf/mRNA而论，产物约1243个碱基对。按照试剂盒提供的QIAquikPCR纯化方案，使用QIAquik凝胶提取试剂盒(Qiagen，Valencia,CA)，将源于MOLT-4细胞的其余50]ulPCR反应物纯化。通过在连接有Universal真空系统400(源于Savant)的SpeedVacPlus(SC110A，源于Savant，Holbrook，NY)中、在中等加热下干燥约30分钟，将从纯化方案获得的约50pi产物浓缩至约6pl。c/z^q^/全长克隆的克隆和装配和酵母转化使用与先前Raymond等人(2002,GenomeRes.12:190-197)所描述的相似的放线菌酮(cycloheximide)基反选择方案，通过酵母中同源重组克隆进行全长c/za:"w克隆的装配。通过使用以前描述的C7/^:/w/正向和反向"尾"引物产生的1243个碱基对cwa:/扩增子与表达载体之间的同源重组完成全长cz/Khv/全长克隆的装配，并且将这些碎片进行同时转化进入到酵母细胞中。与80个碱基对寡聚核苷酸连接子的随后重组步骤，产生CHKlsvl外显子9至外显子11的剪接点。描述在随后段落中的所有酵母转化步骤是通过电穿孔法进行的(Raymond等人，2002GenomeRes.12:190-197)。通过100pl酵母菌林CMYl-5(A勿m，f/^43A,CJ7/2")的共转化，将l(xg的1243碱基对CHK1纯化扩增子直接克隆为100ng的Srfl-酶切的pCMRll。在含有1昭/ml放线菌酮(Sigma，St.Louis,MO)的缺乏Ura的介质平亚上选择Ura+放线菌酮耐受性集落。使用标准酵母介质(Sherman,1991,A/"/zodsE"矽mo/.194:3-21)。4吏用源于含有CHK1克隆的酵母细胞培养物的全DNA,将大肠杆菌转化为氯霉素(Sigma,StLouis,MO)耐受性，以制备大量如Hoffman和Winston所述的重组质粒(1987Gene57:267-72)。从平皿中采集集落，放入2毫升2XLB介质中。将这些液体培养物在37。C过夜培养。使用Qiagen(Valencia,CA)QiaquikSpinMiniprep试剂盒，从这些培养物中提取质粒DNA。表2.pCMRll质粒的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table>为了构建CHKlsvl克隆，使用示于表3中的、覆盖外显子9至外显子11的可变剪接区域的l昭的80个碱基对连接子(SEQIDNOs12、13)和100ngBamHI-酶切的C//《//pCMRl1克隆，共转化100)ul的放线菌酮敏感酵母菌抹。在连接子和C//f//pCMRll克隆之间的重叠DNA可以决定大部分酵母转化体具有正确装配的构建体。选择Ura+放线菌酮耐受性集落，用于大肠杆菌的随后制备和转化。通过限制酶切消化，将从大肠杆菌提取的质粒DNA进行分析，以确定C/%7sv7克隆中的外显子9至外显子11的可变剪接的存在。将八个C/ZAT"v/克隆测序，以确定同一性，并且具有合适序列的克隆用于多重系统中的蛋白表达。表3.用于产生C7/^^W克隆的外显子9至外显子11剪接点的连接子<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>C//A7^WmRNA(S叫IDNO14)的多核苷酸编码序列含有开放读框，开放读框将与参考C//^/蛋白(NPJ)0126》相似的C//f/w/蛋白(SEQIDNO15)编码，但缺乏178个碱基对区域编码的氨基酸，该碱基对区域相当于参考C//^/mRNA(NM—001274)的全长编码序列的外显子10。178个碱基对区域的缺失，导致了与参考CHK1蛋白阅读框相比的蛋白转译阅读框的移动，产生只有CHKlsvl(用斜体字印刷，SeqIDNO15)才有的羧基末端肽区域。这种移码也产生了外显子9/外显子11剪接点下游的过早终止密码子29核苷酸。因此，与参考CHK1(NP—001265)相比较，CHKlsvl蛋白遗漏了内部59个氨基酸区域(该区域相当于外显子10编码的氨基酸区域)，也缺乏通过过早终止密码子下游的核香酸编码的氨基酸。外显子10编码CHK1的SQ/TQ域，外显子11-13编码自抑制区域(Sanchez等人1997，277:1497-1501;Katsuragi和Sagata，2004,A^/.Ao/.Ce〃.15:1680-1689)。尽管自抑制区域的缺失可以使CHK1激酶域具有组成性活性，但当SQ/TQ域也被除去时，CHK1酶活性降低(Ng等人2004,丄肠/.C/z缀279:8808-8819)。表4.CHKlsvl核苦酸编码序列和所编码的多肽<table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table>实施例3:CHKlsvl蛋白的表达杆状病毒基因表达载体系统容许蛋白表达昆虫细胞，其很便宜并且便于保存。所产生的蛋白质与哺乳动物细胞的蛋白质性质类似(Miller，1988，肠^c/mo/ogy10:457-465;Miller,1989,Aoe扁"ll:91-95)。在昆虫细胞中，使用杆状病毒表达载体进行蛋白表达的方法在本领域是已知的，在下列中讨论了4支术O'Reilly等人Sacw/ov/n^Ex/^e^/ow「e"oM-^4_La6orao^yA/a"wa/，W.H.FreemanandCo.,NewYork,1992和Sacw/ov/厂wsE^/厂e^svs7'o"f^ecfor5";Astew/wWrwcf/owA^awwa/,6thedition,Pharmingen，SanDiego,1999。克隆CHKlsvl用于昆虫细胞表达为了产生CZ/《/w//杆状病毒转移载体构建体，使用列于表5中的引物(SEQIDNos16，17),将C/ZAT"W/pCMRl1克隆(参见实施例2)用作PCR模板，以扩增CHKlsvl(SEQIDNO14)的编码序列。由SEQIDNO16代表的引物含有紧接ATG起始密码子上游的优化转译起始序列和上游EcoRI限制位点(它们结合进扩增子中)。由SEQIDNO17代表的引物含有接于CHKlsvl编码序列C-末端的六个组氨酸残基的序列以及Eagl限制位点(它们结合进扩增子中)。CHKlsvl扩增子在1%琼脂糖凝胶上运行。所选择的期望大小的扩增子片段(就C/7^"W而论，约994个石威基对的产物)，从凝月交中手工提取并用Qiagen凝月史才是取试剂盒纯化。纯化的扩增子片段用EcoRI和Eagl酶切。将EcoRI/Eagl-酶切的扩增子连接进杆状病毒转移载体pVLl393(Pharmingen，SanDiego,CA)，后者已经用EcoRI和Eagl酶切并用石威性磷酸酶脱磷酸。然后将C//^7sv//pVL1393构建体转化入大肠杆菌菌林DH5a。将从选自氨苄西林耐受性集落中提取的质粒DNA测序，以确定特性，并将具有合适序列的克隆用于昆虫细胞中的蛋白表达。表5.用于将C//f克隆到杆状病毒转移载体pVL1393中的引物<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>CHKlsvl的昆虫细胞表达将O^X"v//pVL1393构建体与线性化AcNPVBaculoGoldDNA(Pharmingen，SanDiego,CA)共转染到SF9昆虫细胞(Invitrogen，Carlsbad，CA)中。通过终点稀释来选择重组病毒个体。将病毒克隆扩增，以获得高滴定度储备物。将这些病毒储备物用于在小规模SF9培养物中蛋白表达试验，以确定CHKlsvl重组蛋白质的产生。通过聚丙烯酰胺凝胶电泳来分析转染的SF9细胞溶胞产物的CHKlsvl蛋白表达。CHKlsvl蛋白通过Commassie染色剂或通过蛋白质印迹法使用抗CHKl抗体(G4抗体；SantaCruzBiotechnology,Inc)来显像。基于表达，选择病毒个体用于较大规模的CHKlsvl表达。对于升规模的重组蛋白质表达，将SF9悬浮液培养物在27°C、在Ex-cell401无血清培养基(JRHScientific,Lenexa，KS)中培育，并使用每个细胞0.3个病毒的感染复数的重组病毒储备物来感染。病毒转染之后72小时，采集感染的SF9培养物，通过离心法使之成团粒。团粒储存在-7(TC条件下。CHKlsvl重组蛋白质的纯化将昆虫细胞团粒用含有1微嚢藻素(Sigma,StLouis,MO)、10pM氯氰菊酯(cypermethrin)(EMDBiosciences,SanDiego，CA)和无EDTA蛋白酶4中制剂混合物(RocheDiagnostics,Mannheim,Germany)的B隱PER蛋白质提取试剂(Pierce，Rockford,IL)溶解(l片/50毫升溶胞緩冲液)。在蛋白纯化期间的所有操作是在4。C进行的。将细胞再悬浮在溶胞緩冲液中，搅拌45分钟。然后加入DNAseI(Roche)，至最终浓度200U/ml，并将细胞悬浮液额外搅拌30分钟。将溶胞的细胞悬浮液在30,000g下离心30分钟。将溶胞上清液倾析出，并在30,000g下离心30分钟。对于各个10毫升的清澈上清液，加入1毫升床体积的Talon金属亲合树脂(Clontech，PaloAlto,CA)，并搅拌悬浮液45分钟。在5000g下将亲合树脂/溶胞产物悬浮液离心3分钟，而后除去上清液。以5X树脂体积，用緩冲液A(50^MTris,pH值8.0;250mMNaCl)洗涤亲合树脂4次。将洗涤的树脂以在緩沖液A中2X浆液的方式再悬浮，并填充到层析柱中。用6X床体积緩冲液A洗涤树脂填充柱。使用咪唑/緩冲液A的分阶梯度，将CHKlsvl-His-标记的蛋白从柱中洗脱出来。在2X床体积级分中的咪唑浓度是5、10、20、30、40、50和60mM。使用AmiconUltra15离心过滤装置(额定分子量限30,000(Millipore，Billerica，MA))来浓缩洗脱级分。将浓缩酶级分在丙三醇中稀释50%，并存储在-20。C下。使用聚丙烯酰胺凝"交电泳、而后Coommassie染色和蛋白质印迹法(使用抗CHK1抗体(G4抗体；SantaCruzBiotechnology,Inc))来分析级分是否存在CHKlsvl-His-标记的蛋白。使用在下面部分描述的激酶试验来测定柱纟及分的CHKlsvl激酶活性。实施例4:CHKlsvl激酶试验使用合成肽基质，体外测试CHKlsvl活性。使用HomogenousTime-ResolvedFluorescence(HTRF)试马全系统来测定石岸肽(phosphopeptide)产物(Park等人，1999,細/.Woc/z缀269:94-104)。反应混合物含有40mMHEPES，pH值7.3;100mMNaCl;10mMMgCl2;2mM二硫苏糖醇；0.1%BSA;0.1mMATP;0.5pM肽基质;和0.1nMCHKlsvl酶，最终体积40|til。肽基质具有氨基酸序列氨基末端-GGRARTSSFAEPG-羧基末端(SynPep,DublinCA)(SEQIDNO18),并在N-末端进行生物素化。将激酶反应物在22。C培养30分钟，而后用60(il铕-螯合物(PerkinElmer,Boston,MA)标记的终止/检测緩沖液(40mMHEPES，pH值7,3;10mMEDTA;0.125%TritonX國100;1.25%BSA;250nMPhycoLink抗生蛋白链菌素-别藻蓝蛋白(APC)偶联物(Prozyme，SanLeandro,CA);和0.75nMGSK3a抗磷酸丝氨酸抗体(Ce11SignalingTechnologies,Beverly,MA;Cat弁9338)终止。将反应物在22。C平衡2小时，在Discovery中试验抑^剂化合物，以测定化合物IC50值。'将溶于DMSO中的l|ii;L化合物以半对数稀释系列形式(包括范围1nM至IOOiliM)加入到各个40pL反应物中。在化合物浓度范围内测定读作HTRF焚光单位的相关磷酸基质形式，并使用四参数S形拟合来产生滴定曲线。在如上所述试验中试验本发明的具体化合物，发现它们对于基质具有《50pM的IC5Q值。实施例5:细胞中的CHK1自磷酸化的抑制通过监测在响应DNA损伤中的CHK1自磷酸化，测试抑制剂化合物在细胞中抑制CHK1的能力。在下列培养基中培育H1299细胞(ATCC，Manassas,VA):RPMI1640，补充有10%胎牛血清；10mMHEPES;2mML-谷氨酰胺；lx非必需氨基酸；和青霉素-链霉素。将源于T-75烧瓶中的细胞集中、计数、以在2毫升培养基中每个孔200,000个细胞接种到6孔平皿中，并培养。从DMSO中的lOOOx工作^f诸备物，将在DMSO或DMSO对照物中的化合物连续稀释系列加入到各个孔中，并在37t:培养2小时。2小时培育期之后，将100nM喜树碱(EMDBiosciences,SanDiego,CA)从PBS中200x工作储备物中加入到所有的药物处理细胞(除一个高剂量孔之外)和一个DMSO对照物孔中。用喜树碱培养4小时之后，将各个孔用冰冷的PBS洗涤一次，并将300pL溶胞緩冲液(50mMTris(pH值8.0)，150mMNaCl,50mMNaF,1%NP-40,0.5%去氧胆酸，0.1%SDS,0.5(aMNa3V04和1X完全无EDTA蛋白酶抑制剂混合物(RocheDiagnostics,Mannheim,Germany))力口入到各个孔中。将平皿在4。C摇动10-15分钟，然后将溶胞产物转移到1.5毫升微量离心管中，并在-8(TC冷冻。将溶解产物在冰上解冻，通过在15,000xg下离心20分钟澄清化，并将上清液转入干净的试管中。通过加入5|uL的5x加样緩冲液并在100。C加热变性5分钟，准备用于凝胶电泳的样品(20pL)。将样品在Tris/甘氨酸SDS-聚丙烯酰胺凝胶(10%)中进^亍电泳，并将蛋白质转移到PVDF上。然后在3%BSA/TBS中封闭印记1小时，并使用针对磷酸-Ser-296的抗体CHKl(CellSignalingTechnologies-Ca估2346)进行探测。使用辣根过氧化酶偶联的二级抗体(山羊抗兔JacksonLabs-Cat弁lll-035-046)和增强化学发光(ECL-plus,Amersham,Piscataway，NJ)将已结合抗体显<象。通过在55。C、在62.5mMTrisHC1(pH值6.7)、2%SDS和2-巯基乙醇(至100|iiM)中培养30分钟除掉第一抗体组之后，使用CHK1单克隆抗体(SantaCmzBiotechnologyInc.，Cat弁SC-8408)来针对全CHK1对印记进行再印记。使用与辣根过氧化酶偶联的绵羊抗小鼠IgG(AmershamBiosciences,Piscataway,NJ，Cat弁NA931)和增强化学发光(ECL-plus，Amersham)检测CHK1单克隆。扫描暴露于ECL的膜，并用ImageQuant软件对特定条带的强度进行定量。针对磷酸-CHKl(Ser296)信号水平(针对全CHK1标准化)评价滴度，并计算IC50值。实施例6:抑制剂在细胞周期脱逸试验中的功能活性DNA损伤延滞为了测定CHK1抑制剂在细胞中的功能活性，测验了化合物对于消除DNA损伤引起的细胞周期停滞的能力。该试验测定了细胞磷酸核仁素(phosphonucleolin)水平，以测定DNA损伤剂喜树碱引起细胞周期停滞之后、细胞进入M-相的数量的量度。将H1299细胞(ATCC,ManassasVA)接种在补充有10%胎儿牛血清的RPMI640培养基中，密度5000个细胞/孔。在37。C、在5%002中培养24小时之后，加入喜树碱至200nM的最后浓度，并培养16小时。将在生长培养基加上200nM喜树碱和332nMnocodozole中的相等体积试验化合物连续稀释系列(最后浓度50ng/ml)加入到其中，并在37。C继续培养8小时。从孔中除去培养基，加入50iliL溶胞緩冲液(20mMHEPES,pH7.5,150mMNaCl，50mMNaF，1%TritonX-100，10%丙三醇，1x蛋白酵#卩制剂混合物(ProteinaseInhibitorCocktail,RocheDiagnostics,MannheimGermany),l|il/mlDNaseI(RocheDiagnostics),300(iM原钒酸钠，lnM微嚢藻素(Sigma,St.Louis,MO))。在4。C将含有溶胞緩冲液的平皿摇动30分钟，并冷冻(-70。C)20分钟。使用IGENOrigen技术(BioVerisCorp.,Gaithersburg,MD)，测定细胞溶胞产物中的磷酸核仁素水平。细胞溶胞产物中的磷酸核仁素的检测使用OrigenBiotin-LC-NHS-Ester(BioVerisCorp.)、使用制造商描述的方案，将4E2抗核仁素抗体(ResearchDiagnosticsInc.,Flanders,NJ)生物素化。使用ruthenylation试剂盒(BioVerisCorp.;cat#l10034)、按照制造商描述的方案，将山羊抗小鼠抗体(JacksonImmunoResearch,WestGrove,PA)ruthenylated。向96孔平皿的各个孔中加入25|liL抗体緩冲液(磷酸緩冲盐水pH7.2，1%牛血清白蛋白，0.5%Tween-20),该抗体緩冲液中含有2pg/ml生物素化4E2抗核仁素抗体和0.4mg/ml抗生蛋白链菌素涂渍的顺》兹性Dynabeads(BioVerisCorp.)以及25|tiL细胞溶胞产物(上述)。在室温下，伴随着摇动，将抗体和溶胞产物培养1小时。紧接着，将在50|uL体积抗体緩冲液(上述)中的50ng抗磷酸核仁素TG3抗体(AppliedNeuroSolutionsInc.，VernonHills,IL)力口入到、溶月包产物'混合物的各个孔中，并在室温下继续培养30分钟。最后，将25pL在抗体緩冲液中的ruthenylated山羊抗小鼠抗体溶液(240ng/ml)加入到各个孔中，并在室温下继续培养3小时。将溶胞产物抗体混合物在BioVerisM-系列M8分析器中读数，以测定依赖于化合物而增高的磷酸核仁素的EC50值。实施例7:其它生物学试g会可以用于测定本发明化合物生物活性的其它试验，包括在下面出版物中可以发现的试-险WO04/080973,WO02/070494,和WO03/101444。权利要求1.式A的化合物其中a是0或1；b是0或1；m是0、1或2；n是1、2、3或4；p是1、2、3或4；R1选自(C＝O)aOb(C1-C10)烷基，(C＝O)aOb-芳基，(C＝O)aOb(C2-C10)烯基，(C＝O)aOb(C2-C10)炔基，CO2H，卤素，OH，Ob(C1-C6)全氟烷基，(C＝O)aNR7R8，CN，(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基，S(O)2NR7R8，S(O)2-(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基-杂环基和(C＝O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自R6的取代基取代；R2选自(C＝O)aOb(C1-C10)烷基，(C＝O)aOb-芳基，(C＝O)aOb(C2-C10)烯基，(C＝O)aOb(C2-C10)炔基，CO2H，OH，Ob(C1-C6)全氟烷基，(C＝O)aNR7R8，CN，(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基，S(O)2NR7R8，S(O)2-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自R6的取代基取代；R3选自H，(C1-C6)烷基和卤素；R6是(C＝O)aOb(C1-C10)烷基，(C＝O)aOb-芳基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C＝O)aOb-杂环基，CO2H，卤素，CN，OH，Ob(C1-C6)全氟烷基，Oa(C＝O)bNR7R8，氧代，CHO，(N＝O)R7R8，S(O)2NR7R8，S(O)2-(C1-C10)烷基或(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个选自R6a的取代基取代；R6a选自(C＝O)aOb(C1-C10)烷基，(C＝O)-N(Rb)2，CF3，Oa(C1-C3)全氟烷基，(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa，氧代，OH，卤素，CN，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C6)环烷基，(C0-C6)亚烷基-芳基，(C0-C6)亚烷基-杂环基，(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2，C(O)Ra，(C0-C6)亚烷基-CO2Ra，S-(C1-C6)烷基，C(O)H，和(C0-C6)亚烷基-CO2H，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被至多三个选自下列的取代基取代Rb，OH，(C1-C6)烷氧基，卤素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，氧代，(C＝O)aOb(C1-C6)烷基，和N(Rb)2；R7和R8独立地选自H，(C＝O)Ob(C1-C10)烷基，(C＝O)Ob(C3-C8)环烷基，(C＝O)Ob-芳基，(C＝O)Ob-杂环基，(C0-C6)亚烷基-芳基，(C0-C6)亚烷基-杂环基，(C1-C10)烷基，芳基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，杂环基，(C3-C8)环烷基，SO2Ra，和(C＝O)NRb2，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选被一个或多个选自R6a的取代基取代，或R7和R8可以与它们相连接的氮一起形成单环或双环的杂环，其在各个环中具有4-7个成员，并且其除了所述氮之外还任选含有一或两个选自N、O和S的额外杂原子，所述单环或双环杂环任选被一个或多个R6a的取代基取代；Ra是(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基，或杂环基，所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，CO2H，CN，氧代和NH2；Rb独立地是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-芳基，芳基，杂环基，(C3-C6)环烷基，(C＝O)O(C1-C6)烷基，(C＝O)-(C1-C6)烷基或S(O)2Ra，所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个选自下列的取代基取代OH，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，CO2H，CN，氧代和NH2；条件是，不包括3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]-1H-吲唑-6-甲腈，3-[5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-吲唑-6-甲腈和3-{4-[2-(6-氰基-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-基甲基]-哌嗪-1-基}-丁酸；或其药学可接受的盐或立体异构体。2.式B的按照权利要求1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R选自H和F;所有其它取代基和条件如权利要求1所定义；或其药学可接受的盐或立体异构体。3.按照权利要求1的化合物，其选自3-(5-[(4-乙酰基哌嗪-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(5-[(4-曱基-5-氧代-l,4-二氮杂环庚烷-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基卜1H-吲唑-6-曱腈；4-([2-(6-氰基-lH-吲唑-3-基)-lH-吲哚-5-基]曱基)-N-甲基哌嗪-l-曱酰胺；3-[5-(哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈；3-(5-([4-(氨曱基)哌啶-l'基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；:HH(4-乙醇酰哌嗪-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(5-[(4-氨基哌啶-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(5-([(3-氨基丙基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-[4-(哌嗪-1-基曱基)-1H-吲哚-2-基]-1H-口引唑-6-曱腈；3-(5-U(4-氨基环己基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-([4-(氨曱基)哌啶-l-基]甲基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-[(4-乙酰基哌嗪-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-(4-U4-(曱基磺酰基)哌唤-l-基]曱基HH-p引咮-2-基)-lH-p引唑-6-甲脂6-曱庐3-[6-3-(6-3國{53画(5-會3-[5-3-(5-3國(5-3-{53-(5-3-(5-哌嗪-1-基曱基)-1H-吲哚-2-基]-1H-吲唑-6-曱腈；[4-(氨曱基)哌啶-1-基]甲基}-1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-甲腈；(3-氨基吡咯烷-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；[(3-氨基-2,2-二曱基丙基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-1,4-二氮杂环庚烷-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈；[(2-氨乙基)氨基]曱基}-1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱腈；[(哌啶-4-基曱基)氨基]曱基}-1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-甲腈；(4-甘氨酰哌嗪-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；[(2-曱氧基乙基)氨基]甲基}-1H-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；[(四氢-2H-吡喃-4-基曱基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑.6-曱腈;3-卩-[(4-羟基哌咬-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-{[(2-氨乙基)氨基]曱基}-1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱腈；3-(4-([(3-氨基丙基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-(4-U(2-甲氧基乙基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-(4-[(4-氨基哌啶-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-[(4-羟基哌啶-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-{[(吡咯烷-3-基曱基)氨基]曱基〉-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-{[(哌啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱腈；3隱(4-([(四氢-2H-吡喃-4-基曱基)氨基]曱基〉-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-[4-(l,4-二氮杂环庚烷-l-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-[(二曱基氨基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-p引唑-6-曱腈；3-[4-(吗啉-4-基甲基)-1H-p引哚-2-基]-lH-吲唑-6-甲腈；3-(4-{[2-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)吡咯烷-1-基]曱基}-11"1-吲哚-2-基)-lH-卩引唑-6-曱腈；l-([2-(6-氰基-lH-吲唑-3-基)-lH-吲哚-4-基]曱基)-3-氧代哌嗪-2-曱酸乙酉旨；3-(4-{[2-(5-氧代-4,5-二氢-111-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基]曱基}-1H-。引哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-[4-(Ul-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基)曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-巧l唑-6-甲腈；3-[4-((曱基[2-(吡咯烷-l-基曱基)苄基氨基)曱基)-lH-吲哚-2-基]-1H-吲唑-6-曱腈;3-(4-{[曱基(2-四氢-211-吡喃-4-基乙基)氨基]曱基}-111-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱腈；孓(4--lH-吲哚-^基卜lH-吲唑A-曱腈；3-(4-[(3,3-二氟哌啶-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-{[2-(1-曱基-111-咪唑-2-基)哌啶-1~基]曱基}-111-吲哚-2-基)-111-"引唑-6-曱腈;3國(4-([曱基(四氢-2H-吡喃-4-基曱基)氨基]甲基)-lH-吲哚-2-基)-lH-p引唑-6-曱腈；3-(4-U(2S)-2-异丙基-4-曱基哌溱-l-基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-([4-(4-曱基-l,2,5-噁二唑-3-基)哌溱-l-基]甲基卜lH-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-甲腈;3-[4-(U(l-曱基哌啶-4-基)甲基]氨基)曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈；3-[5-(([l-甲基-2-(lH-l,2,4-三唑-l-基)乙基]氨基)曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-p引唑-6-曱腈；3-[4-({[(311,411)-3-千基-1-曱基哌啶-4-基]氨基}甲基)-111-吲哚-2-基]-1H-口引唑-6-曱腈；3—{4_[(4_曱基-3-氧代哌溱-1-基)曱基]-lH-吲哚J-基)-lH-吲唑_6-甲腈；3-(4-{[2-(11^吲哚-2-基)吡咯烷-1-基]曱基}-111-吲哚-2-基)-1^1-吲唑-6-甲腈；3-(4-{[2-(三氟曱基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-3]吡嗪-7(8^-基]曱基}-111-吲哚-2-基)-1H-p引唑-6-甲腈；3-(6-U(2-氨乙基)氨基]甲基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(6-([(3-氨基丙基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(6-([(2-曱氧基乙基)氨基]曱基HH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(6-[(4-氨基哌啶-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(6-[(4-羟基哌啶-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(6-{[3-(氨甲基)吡咯烷-l-基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-(6-{[(哌啶-4-基甲基)氨基]曱基}-lH-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱腈；3-(6-{[(四氢-211-吡喃-4-基曱基)氨基]曱基}-111-吲哚-2-基)-111-吲唑-6-曱腈；3-(6-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-[6-(l,4-二氮杂环庚烷-l-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-{[4-(3-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-基]曱基卜111-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-[5-(吗啉-4-基曱基)-1H-p引咮-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈；3-(5-[(千基氨基)曱基]-lH-p引咮-2-基〉-lH-吲唑-6-甲腈；3-(5-[(二乙基氨基)甲基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-{[(2-氧代-2,3,4,5-四氢-111-1-苯并氮杂萆-3-基)氨基]曱基}-111-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；r-([2-(6-氰基-lH-吲唑-3-基)-lH-吲哚-4-基]曱基卜l,4'-联哌啶-3-曱酸乙酯；3-(4-([4-(l,2,3,4-四氢萘-2-基)哌嗪-l-基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-(4-([2-(l,3-苯并噻唑-2-基)吡咯烷-l-基]甲基HH-吲哚-2-基)-lH-p引唑-6-曱腈;3-(4-[(口-[4-(lH-苯并咪唑-2-基)哌啶-l-基]乙基)氨基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-[4-({[(4-千基吗啉-2-基)曱基]氨基}曱基)-1^吲哚-2-基]-111-吲唑-6-曱腈；3画(4-{[2-(4-曱基-1,2,5-噁二唑-3-基)吡咯烷-1-基]曱基}-111-"引哚-2-基)-lH-p引唑-6-曱腈；3-[4-({4-[(4,6-二曱氧基嘧啶-2-基)甲基]哌溱-1-基}曱基)-1H-p引哚-2-基]-lH-。引唑-6-曱腈；4-氯-N-(l-([2-(6-氰基-lH-p引唑-3-基)-lH-。引哚-4-基]曱基}哌咬-4-基)-N-环丙基苯磺酰胺；3-(4-U(lR,4R)-5-(3-曱氧苄基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]曱基卜1H-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-{[3-(4-氟苄基)-2-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]曱基}-111-吲哚-2-基)-1H-p引唑-6-曱腈；3-(4-U7-(4-曱氧基苯基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-(4-([4-(2-氧代-2H-3,l-苯并噁嗪-l(4H)-基)哌啶-l-基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-{[4-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(211)-基)哌啶-1-基]曱基}-1H-吲咮-2-基)-111-吲唑-6-曱腈；N-(4-氯苄基)-6-(([2-(6-氰基-lH-吲唑-3-基)-lH-吲哚-4-基]曱基)氨基)己酰胺；3-{4-[(3-氧代-4-苯基旅溱-1-基)曱基]-1H-p引哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱腈；3-{4-[({[1-(4-曱基哌嗪-1-基)环己基]曱基}氨基)曱基]-111-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱腈；3-[4-(([2-(叔丁硫基)乙基]氨基)甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-甲腈；3-(4-{[4-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-基]甲基}-111-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-[5-(羟曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-甲腈；3-(5-[(哌啶-4-基氨基)曱基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱腈；3-(S-([(2-氨乙基)(苄基)氨基]曱基WH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-口引哚-2-基]-lH-卩引唑-6-曱酸曱酯；3-{5-[(4陽乙酰基哌。秦-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱酸甲酯；3-[5-(羟甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-卩引唑-6-甲酸甲酯；3-(S-[(口-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基)氨基)甲基]-lH-吲哚-2-基卜lH-口引唑-6-曱酸曱酯;3-(5-([(2-氨乙基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱酯；3-(5-([(4-氨基环己基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱酯；3-(5-{[(3-氨基丙基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱酯；3-(4-([(4-氨基环己基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲酸曱酯；3-(4-{[(3-氨基丙基)氨基]曱基)-1H-p引哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱酯；3-(5-([(哌咬-4-基曱基)氨基]甲基)-lH-。引哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲酸曱酯；3-{5-[(4-氨基哌啶-1-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱酯；3-(4-([(哌啶-4-基曱基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲酸曱酯；3-{4-[(4-氨基哌啶-1-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱酯；3-(4-([(2-氨乙基)氨基]甲基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱酯；3-{4-[(4-乙酰基哌溱-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱酯；3-[5-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-111-吲哚-2-基]-11^吲唑-6-曱酰胺；3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺；3-(5-([(2-氨乙基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-p引唑-6-曱酰胺；3-{5-[(4-乙酰基哌溱-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酰胺；3-(5-([(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酰胺；3-(5-{[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]曱基HH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酰胺；3-[S-((曱基[2-(曱基氨基)乙基]氨基)曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-甲酰胺；N-曱基-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-p引唑-6-曱酰胺；N-乙基-3-(H(4-曱基-s-氧代-i,4-二氮杂环庚烷-i-基)曱基]-m-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酰胺；N-(2-曱氧基乙基)-3-[5-(吗.啉-4-基曱基)-1H-p引哚-2-基]-lH-巧l唑-6-曱酰胺；l-((3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-基)羰基)哌啶-4-醇；6-(吗啉-4-基羰基)-3-[5-(吗啉-4-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑；3-[5-(吗啉-4-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-N-丙基-lH-p引唑-6-曱酰胺；N-异丙基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-1H-吲哚-2-基]-1H-吲唑-6-曱酰胺；N-曱基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺；3-{5-[(4-乙酰基哌溱-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基)-N-甲基-1H-p引唑-6-甲酰胺；N-甲基-3-{5-[(4-甲基哌溱-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱酰胺-，N-曱基-3-[5-(哌。秦-l-基甲基)-lH-p引哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺；N,N-二曱基-3-[5-(哌啶-l-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺；N,N-二曱基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺；3-{5-[(二曱基氨基)曱基]-1H-p引咮-2-基卜N,N-二曱基-1H-p引唑-6-曱酰胺；3-(5-{[(33,411)-3-氟-4-(甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}-111-吲哚-2-基)-^曱基-lH-吲唑-6-曱酰胺；N-甲基-3-[5-(4-哌啶-l-基丁基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-甲酰胺；3-(5-[4-(二曱基氨基)丁基]-lH-卩引哚-2-基)-N-曱基-lH-p引唑-6-曱酰胺；3-[4-(4-吗啉-4-基丁基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺；3-(4-[4-(二曱基氨基)丁基]-m-p引哚-2-基卜lH-"引唑-6-曱酰胺；3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-6-(l,3-噻唑-2-基)-lH-吲唑；3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-6-(l,3-噻唑-2-基)-lH-吲唑；3-{5-[(4-乙酰基哌嗪-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基}-6-(1，3-噻唑-2-基)-lH-口引峻；3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-p引哚-2-基]-6-(l,3-^唑-5-基)-lH-p引唑；6-异噻唑-4-基-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑；3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-6-(lH-吡唑-4-基)-lH-吲唑；3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-6-(lH-吡唑-5-基)-lH-p引唑；6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲峻，6-(3-氟苯基)-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑；6-苯基-3-[5-(艰咬-l-基曱基)-lH-p引哚-2-基]-lH-p引唑；2-曱氧基-4-(3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-基〉苯酚；(5-(3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-基)-2H-l,2,3-三唑-4-基)曱醇；(5-(3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-p引哚-2-基]-lH-吲唑-6-基)-2H-l,2,3-三唑-4-基)曱醇；(5-(3-[5-(羟曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-基)-2H-l,2,3-三唑-4-基)曱醇；[5-(3-{5-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]-111-吲哚-2-基}-111-吲唑-6-基)-211-1,2,3-三唑-4-基]曱醇；[5-(3-(5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-基)-2H-l,2,3-三唑-4-基]甲醇；{5-[3-(5-{[(3R)-3-氟吡咯烷-l-基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-基]-2H-l，2,3-三唑-4-基)曱醇；(5-P-[5-(羟曱基)-lH-p引哚-2-基]-lH-p引唑-6-基卜2H-l,2,3-三唑-4-基)甲醇；3-{5-[(4-乙酰基哌嗪-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基}-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-lH-吲唑；4國曱基-l-((2-[6-(lH-四唑-5-基)-lH-吲唑-3-基]-lH-吲哚-5-基)甲基)曙1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；3-(5-([4-(甲基磺酰基)哌溱-l-基]曱基)-lH-p引哚-2-基)-6-(lH-四唑-5誦基)-1H-p引峻；2-氧代-2-[4-((2-[6-(lH-四唑-5-基)-lH-p引唑-3-基]-lH-吲哚-5-基〉曱基)哌。秦-l-基]乙醇；3-[5-(哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-6-(lH-四唑-5-基)-lH-吲唑；l-[l-((2-[6-(lH-四唑-5-基)-lH-吲唑-3-基]-lH-吲哚-5-基)曱基)哌啶-4-基]曱胺；6-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH画吲峻.1國(2-[6-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-lH-p引唑-3-基]-lH-p引咮-5-基卜N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)曱胺；3-{5-[(4-曱基哌。秦-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基}-6-(2-甲基-2H-四唑-5國基)-lH-吲唑；6-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-3-[5-(哌啶-1-基曱基)-111-吲哚-2-基]-111-口引峻；6-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-111-吲哚-2-基]-11^p引峻-3-{5-[(4-乙酰基哌嗪-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基}-6-(4,5-二氬-1,3-噁唑-2-基)-lH-p引唑；3-[5-(哌啶-l-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-6-(lH-l,2,3-三唑-l-基)-lH-吲唑；3-[5-(哌啶-l-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-6-(2H-l,2,3-三唑-2-基)-lH-吲峻.1-[5-(3-{5-[(4-氟哌啶-1-基)曱基]-1!1-吲哚-2-基}-1^吲唑-6-基)-2}1-1,2,3-三唑-4-基]曱胺；l-[5-(3-(5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-基)-2H-l,2,3-三唑-4-基]甲胺；[2-(6-{5-[(二曱基氨基)甲基]-2&1,2,3-三唑-4-基}-111-吲唑-3-基)-1H-。引哚-5-基]曱醇；N-(2-氨乙基)-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-曱酰胺；N-曱基-3-[5-(哌啶-l-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-曱酰胺；N,N-二甲基-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-曱酰胺；N-曱基-N-[2-(曱基氨基)乙基]-3-[5-(哌咬-l-基曱基)-1H-p引哚-2-基]-lH』引唑-甲酰胺；N-(2-曱氧基乙基)-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-。引哚-2-基]-lH-吲唑-5-甲酰胺；N-(2-羟乙基)-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-曱酰胺；和3-[3-氟-5-(哌啶-l-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-^[-曱基-lH-吲唑-6-曱酰胺；，或其药学可接受的盐或立体异构体。4.按照权利要求1的化合物的TFA盐，所述化合物选自3-(5-([4-(氨曱基)哌啶-l-基]甲基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(5-[(4-氨基哌啶-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(5-([(3-氨基丙基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(5-([(4-氨基环己基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-([4-(氨甲基)哌啶-l-基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-{4-[(4-乙酰基哌唤-1-基)曱基]-1H-吲哚-2-基}-1H-巧l唑-6-甲腈；3-(4-U4-(甲基磺酰基)哌唤-l-基]曱基)-lH-吲咮-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-[6-(哌嗪-1-基曱基)-1H-吲哚-2-基]-1H-吲唑-6-甲腈；3-(6-([4-(氨甲基)哌啶-l-基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(5-[(3-氨基吡咯烷-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(5-{[(3-氨基-2,2-二甲基丙基)氨基]曱基}-1^吲哚-2-基)-1^吲唑-6-甲腈；3-[5-(l,4-二氮杂环庚烷-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈；3-(5-([(2-氨乙基)氨基]甲基卜lH-p引哚-2-基)-lH-p引唑-6-曱腈；3-(5-([(哌啶-4-基曱基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(5-[(4-甘氨酰哌嗪-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(5-U(2-曱氧基乙基)氨基]甲基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(5-([(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(5-[(4-羟基哌啶-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-{[(2-氨乙基)氨基]曱基}-1H-"引哚-2-基)-1H』引唑-6-曱腈；3-(4-([(3-氨基丙基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-(4-{[(2-曱氧基乙基)氨基]曱基}-1H-叫哚-2-基)-1H-。引唑-6-曱腈；3-(4-[(4-氨基哌啶-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-。引唑-6-曱腈；3-(4-[(4-羟基哌啶-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-(4-([(吡咯烷-3-基曱基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-([(哌啶-4-基曱基)氨基]曱基)-lH-卩引哚-2-基)-lH-"引唑-6-曱腈；3-(4-([(四氢-2H-吡喃-4-基曱基)氨基]甲基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-([(2-吗啉-4-基乙基)氨基]曱基卜lH-卩引哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲3-[4-(l，4-二氮杂环庚烷-l-基甲基)-lH-p引哚-2-基]-lH-p引唑-6-曱腈；;W-[(二曱基氨基)曱基]-lH-吲哚J-基)-lH-吲唑巧-甲腈；3-[4-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-甲腈；3-(4画([2國(4画曱基-l,2,5-噁二唑-3-基)吡咯烷-l画基]曱基卜lH國吲哚國2國基)-lH-吲唑-6-甲腈；l-([2-(6-氰基-lH-吲唑-3-基)-lH-吲哚-4-基]曱基}-3-氧代哌嗪-2-曱酸乙酯；3-(4-{[2-(5-氧代-4,5-二氢-111-1,2，4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基]曱基}-1H-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-[4-({[1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基]氨基}曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-p引唑-6-甲腈;3-[4-({甲基[2-(吡咯烷-l-基曱基)苄基]氨基)曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-。引唑-6-甲腈；3-(4-{[曱基(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)氨基]甲基卜lH-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱腈;3-(4-[(3-甲氧基哌啶-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-[(3,^二氟哌啶-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基HH-吲唑-^曱腈；3-(4-([2-(l-曱基-lH-咪唑-2-基)哌啶-l-基]甲基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-([甲基(四氢-2H-吡喃-4-基曱基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH曙吲唑-6-曱腈；3画(4-([(2S)-2-异丙基-4-曱基哌唤-l-基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-{[4-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)哌溱-1-基]曱基}-11^引哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱腈;3-[4-({[(1-曱基哌啶-4-基)曱基]氨基}曱基)-1^吲哚-2-基]-1^吲唑-6-曱腈；3-[5-({[1-甲基-2-(111-1,2,4-三唑-1-基)乙基]氨基}曱基)-111-吲哚國2-基]-lH-吲唑-6-曱腈；3-[4-(([(3R,4R)-3-苄基-l-甲基哌啶-4-基]氨基)甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-。引唑-6-曱腈；3-{4-[(4-曱基-3-氧代哌嗪-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-{[2-(11-吲哚-2-基)吡咯烷-1-基]曱基}-111-吲哚-2-基)-111-吲唑-6-曱腈；3-(4-([2-(三氟曱基)-5,6-二氢咪唑并[l,2-a]他嗪-7(8H)-基]曱基HH陽吲哚-2-基)-1H-卩引唑-6-曱腈；3-(6-([(2-氨乙基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-(6-{[(3-氨基丙基)氨基]曱基}-1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱腈；3-(6-{[(2-曱氧基乙基)氨基]曱基}-1H-巧l哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱腈；3-(6-[(4-氨基哌啶-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(6-[(4-羟基哌啶-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(6-{[3-(氨甲基)吡咯烷-l-基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(6-([(哌啶-4-基曱基)氨基]甲基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3國(6-([(四氢-2H-吡喃-4-基曱基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑國6-甲腈；3-(6-([(2-吗啉-4-基乙基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-[6-(l,4-二氮杂环庚烷-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-{[4-(3-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-基]曱基}-111-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-[5-(吗啉-4-基甲基)-lH-卩引哚-2-基]-lH-卩引唑-6-曱腈；3-(H(千基氨基)甲基]-lH-吲咮-2-基)-lH-p引唑-6-甲腈；3-(5-[(二乙基氨基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-p引唑-6-曱腈；3-(4-{[(2-氧代-2,3,4,5-四氬-111-1-苯并氮杂萆-3-基)氨基]曱基}-1&p引咮-2-基)-1H-p引唑-6-曱腈；r-([2-(6-氰基-lH-吲唑-3-基)-lH-吲哚-4-基]甲基)-l,4，-联哌啶-3-曱酸乙酯；3-(4-([4-(l,2,3,4-四氢萘-2-基)哌嗪-l-基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-(4-{[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡咯烷-1-基]曱基}-1^吲哚-2-基)-11^p引唑-6-甲腈；3-(4-[((2-[4-(lH-苯并咪唑-2-基)哌啶-l-基]乙基)氨基)曱基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱腈；3-[4-({[(4-千基吗啉-2-基)曱基]氨基}曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈；3画(4-{[2國(4-曱基-1,2,5画噁二唑-3-基)吡咯烷-1-基]甲基}-111-吲哚-2誦基)-lH-p引唑-6-曱腈；3-[4-({4-[(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)曱基]哌嗪-1-基}曱基)-1!1-吲哚-2誦基]-lH-吲唑-6-曱腈；4-氯-N-(l-([2-(6-氰基-lH-吲唑-3-基)-lH-吲哚-4-基]曱基}哌啶-4-基)-N-环丙基苯磺酰胺；3-(4-([(lR,4R)-5-(3-甲氧节基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基〉誦1H-p引哚-2-基)-1H-p引唑-6-甲腈；3-(4-([3-(4-氟千基)-2-氧代-l-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]曱基HH-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱腈；3-(4-([7-(4-甲氧基苯基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-([4-(2-氧代-2H-3,l-苯并噁嗪-l(4H)-基)哌啶-l-基]曱基》-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-(4-([4-(2-氧代-l,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-l-基]曱基)-lH-p引哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；N-(l氯苄基)各(([2-(^氰基-lH-吲唑-3-基)-lH-吲哚-4-基]曱基)氨基)己酰胺；3-{4-[(3-氧代-4-苯基哌溱-1-基)曱基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱腈；3-{4-[({[1-(4-曱基哌嗪-l-基)环己基]甲基}氨基)甲基]-lH-吲哚-2-基)-lH-p引唑-6-甲腈；3-[4-(([2-(叔丁硫基)乙基]氨基)曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈；3_(4-{[4-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-基]曱基}-111-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲腈；3-[5-(羟甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱腈；3-(5-[(哌啶-4-基氨基)曱基]-lH-吲哚-2-基〉-lH-吲唑-6-曱腈；3-(5-{[(2-氨乙基)(苄基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱腈；3-[5-(吗啉-4-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酸曱酯；3-{5-[(4-乙酰基哌溱-l-基)曱基]-lH-。引哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲酸甲酯；3-{5-[({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)甲基]-111-吲哚-2-基}-1&巧l唑-6-甲酸曱酯；3-(5-{[(2-氨乙基)氨基]甲基}-1H-吲哚-2-基)-1H-卩引唑-6-甲酸甲酯；3-(5-([(4-氨基环己基)氨基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱酯；3國(5國([(3-氨基丙基)氨基]甲基)-1H陽p引哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱酯；3-(4-{[(4-氨基环己基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱酯；3-(4-{[(3國氨基丙基)氨基]曱基)-1H-p引哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲酸曱酯；3-(5-U(哌啶-4-基甲基)氨基]甲基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱酯；3-{5-[(4-氨基哌啶-1-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱酯；3-(4-([(哌啶-4-基曱基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酸曱酯；3-{4-[(4-氨基哌啶-1-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲酸曱酯；3-(4-{[(2-氨乙基)氨基]曱基}-1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-曱酸甲酯；3-{4-[(4-乙酰基哌溱-l-基)曱基]-1H-p引哚-2-基)-lH-卩引唑-6-甲酸曱酯；3-[5-(吗啉-4-基曱基)-1H-吲哚-2-基]-1H-吲唑-6-曱酰胺；3-(5-([(2-氨乙基)氨基]曱基)-lH-p引哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酰胺；3画(5-[(4誦乙酰基哌,-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲哇画6-曱酰胺；3-(5-([(四氢-2H-吡喃-4-基曱基)氨基]甲基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑陽6-曱酰胺；3-(5-U(四氢呋喃-3-基曱基)氨基]曱基卜lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-甲酰胺；3-[5-({曱基[2-(曱基氨基)乙基]氨基}曱基)-1^吲哚-2-基]-1^吲唑-6-甲酰胺；N-乙基-3-(S-[(4-曱基-S-氧代-l,4-二氮杂环庚烷-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基}-111-吲唑-6-曱酰胺；N-(2-曱氧基乙基)-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲咮-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺；1-({3-[5-(吗啉-4-基曱基)-111-吲哚-2-基]-1^吲唑-6-基}羰基)哌啶-4-醇；6-(吗啉-4-基羰基)-3-[5-(吗啉-4-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑；3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-N-丙基-lH-吲唑-6-曱酰胺；N-异丙基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺；N-曱基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-甲酰胺；3-{5-[(4-乙酰基哌噪-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基}-^曱基-lH-吲唑-6-甲酰胺；N-曱基-3-(5-[(4-曱基哌嗪-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-吲唑-6-曱酰胺；N-曱基-3-[5-(哌。秦-l-基曱基)-lH-吲咮-2-基]-lH-"引唑-6-曱酰胺；N,N-二曱基-3-[5-(哌咬-l-基甲基)-1H-p引咮-2-基]-lH-p引唑-6-甲酰胺；N,N-二曱基-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-1H-p引哚-2-基]-lH-。引唑-6-曱酰胺；3-{5-[(二甲基氨基)曱基]-lH-吲咮-2-基卜N,N-二甲基-1H-p引唑-6-曱酰胺；3-(5-U(3S,4R)-3-氟-4-(甲基氨基)哌啶-l-基]曱基)-lH-吲哚-2-基)-N-曱基-lH-吲唑-6-曱酰胺；3-(5-[4-(二甲基氨基)丁基]-lH-吲哚-2-基)-N-曱基-lH-吲唑-6-曱酰胺；3-[4-(4-吗啉-4-基丁基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-曱酰胺；3-(4-[4-(二曱基氨基)丁基]-lH-吲哚-2-基卜lH-吲唑-6-曱酰胺；3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-6-(l,3-噻唑-2-基)-lH-吲唑；3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-6-(l,3-噻唑-2-基)-lH-吲唑；3-{5-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-111-吲哚-2-基}-6-(1,3-噻唑-2-基)-1H國p引哇；3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-p引哚-2-基]-6-(l,3-噻唑-5-基)-lH-吲唑；6-异p塞唑-4-基-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑；3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-6-(lH-吡唑-4-基)-lH-吲唑；3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-6-(lH-吡唑-5-基)-lH-吲唑；6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲峻，(5-P-[5-(吗啉-4-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-基)-2H-l,2,3-三唑-4-基)甲醇；(5-(3-[5-(羟曱基)-lH-p引哚-2-基〗-lH-卩引唑-6-基)-2H-l,2,3-三唑-4-基)曱醇；4-曱基-l-((2-[6-(lH-四唑-5-基)-lH-吲唑-3-基]-lH-吲哚-5-基)曱基)國1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；3-(5-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]曱基}-1}1-吲哚-2-基)-6-(111-四唑隱5-基)-m-p引唑；2-氧代-2-[4-(口-[6-(lH-四唑-5-基)-lH-卩引唑-3-基]-lH-吲哚-5-基〉曱基)哌嗪-l-基]乙醇；3-[H哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-6-(lH-四唑-5-基)-lH-吲唑；l-[l-((2-[6-(lH-四唑-5-基)-lH-p引唑-3-基]-lH-吲哚-5-基)曱基)哌咬國4-基]曱胺；6-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-1H-p引咮-2-基]-lH國巧l峻.1画(2-[6-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-lH-p引唑-3-基]-lH-p引哚-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基曱基)甲胺；3-{5-[(4-甲基哌唤-l-基)曱基]-1H-p引哚-2-基}-6-(2-曱基-2H-四唑國5-基)-lH-巧l唑；6-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-3-[5-(哌啶-1-基曱基)-111-吲哚-2-基]-111-6-(4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基)-3-[5-(吗啉-4-基曱基)-111-吲哚-2-基]-111-口引唑；3-(5-[(4-乙酰基哌嗪-l-基)甲基]-lH-吲哚-2-基卜6-(4,5-二氬-l,3-噁唑-2-基)-lH-吲唑；[5-(3-{5-[(4-氟哌啶-1-基)曱基]-111-吲哚-2-基}-111-吲唑-6-基)-211-1,2,3-三唑-4-基]甲醇；[5-(3-{5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-1^吲哚-2-基}-111-吲唑-6國基)-2H-l,2,3-三唑-4-基]曱醇；2-甲氧基-4-{3-[5-(哌啶-1-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-6-基}苯酚；1_[5-(3-{5-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]-11-吲哚-2-基}-111-吲唑-6-基)-211-1，2,3-三唑-4-基]甲胺；l-[5-(3-(5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-l-基)曱基]-lH-吲哚-2-基)-lH-p引唑陽6-基)-2H-l,2,3-三唑-4-基]曱胺；N-(2-氨乙基)-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-曱酰胺；N-曱基-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-曱酰胺；N,N-二甲基-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-卩引唑-5-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-曱酰胺；N-曱基-N-[2-(曱基氨基)乙基]-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-lH-卩引哚-2-基]-1H-p引唑-甲酰胺；N-(2-曱氧基乙基)-3-[5-(哌啶-l-基曱基)-1H-p引哚-2-基]-lH-吲唑-5-曱酰胺；和N-(2-羟乙基)-3-[5-(哌啶-l-基甲基)-lH-吲哚-2-基]-lH-吲唑-5-曱酰胺；或其立体异构体。5.药物组合物，包括药学载体和分散在其中的治疗有效量的权利要求1的化合物。6.按照权利要求1的化合物在制备治疗或预防需要该治疗的哺乳动物的癌症的药物中的用途。全文摘要本发明提供了包括可抑制CHK1活性的取代吲哚基吲唑的化合物。该化合物提供了具有意想不到的优越性能的新作用机理；这种意想不到的优越性能可以包括增加的细胞效能/溶解性、更大的选择性、增强的药物动力学性能、无偏离目标活性等等。本发明也提供了包含这种抑制化合物的组合物，和通过给予需要治疗癌症的患者该化合物来抑制CHK1活性的方法。文档编号A61K31/4184GK101115724SQ200680004245公开日2008年1月30日申请日期2006年2月3日优先权日2005年2月8日发明者C·W·林兹利,F·杨,J·T·斯蒂恩,K·L·阿林顿,M·E·弗拉利,R·M·加巴乔,S·Y·黄申请人:默克公司