专利名称：作为fak抑制剂的嘧啶衍生物的制作方法
作为FAK抑制剂的嘧啶衍生物
背景技术：
本发明的目标为寻找具有有价值性质的新化合物，特别是能用于制备药物的那些。本发明另外涉及其中通过激酶，特别是酪氨酸激酶的信号转导的抑制、调节和/或调整对包含这些化合物的药物组合物发挥作用的化合物并且涉及所述化合物在治疗酪氨酸激酶诱导的疾病中的用途。具体地，本发明涉及抑制、调节和/或调整酪氨酸激酶信号转导的化合物，涉及包含这些化合物的组合物并且涉及使用其治疗哺乳动物中的酪氨酸激酶诱导的疾病和疾病状态，例如癌症、肿瘤生长、动脉硬化、年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病变、炎性疾病等的方法。酪氨酸激酶是一类催化蛋白质底物中的三磷酸腺苷的末端磷酸转移至酪氨酸残基的酶。认为酪氨酸激酶通过底物磷酸化在许多细胞功能的信号转导中发挥重要作用。尽管信号转导的精确机制仍不清楚，但酪氨酸激酶已经显示在细胞增殖、致癌和细胞分化中是重要的贡献因素。能将酪氨酸激酶分类为受体型酪氨酸激酶或非受体型酪氨酸激酶。受体型酪氨酸激酶具有细胞外部分、跨膜部分和细胞内部分，而非受体型酪氨酸激酶仅为细胞内的。非受体型酪氨酸激酶由许多亚族组成，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl> Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和UMK。每一这些亚族被进一步细分为不同受体。对非受体型酪氨酸激酶的更详细讨论参见Bolen的论文8:2025-2031 (1993)，其通过引用并入本文。 受体型酪氨酸激酶和非受体型酪氨酸激酶二者都与导致许多致病疾病状态的细胞信号通路有关，包括癌症、牛皮癣和超免疫反应。本发明涉及作为FAK (粘着斑激酶)抑制剂的化合物。FAK (由PTK2基因编码)是非受体酪氨酸激酶，其结合来自整合蛋白和生长因子受体的信号。已经报道FAK在调节细胞存活、生长、扩散、转移和侵袭中发挥作用(McLean等人2005，Nat Rev Cancer 5:505-515)。此外，FAK在多种酪氨酸残基上被磷酸化调节和激活。FAK mRNA和/或蛋白质的过度表达已经在许多人肿瘤中记录，包括乳腺癌、结肠癌、甲状腺癌和前列腺癌(Owens 等人，1995, Cancer Research 55: 2752-2755 ;Agochiya等人，1999, Oncogene 18: 5646-5653 ;Gabarro-Niecko 等人，2003, Cancer MetastasisRev. 22:359-374)。更重要地，据证明，与正常组织相比，磷酸化的FAK在恶性组织中增加(Grisaru-Granovsky 等人，2005, Int. J. Cancer 113: 372-378)。通过RNAi抑制FAK或显性阴性FAK的表达已经显示诱导粘附减少和人乳腺和黑素瘤细胞系中的细胞死亡并显示增加卵巢癌细胞中的多西他赛介导的细胞凋亡(Beviglia等人 2003，Biochem J. 373:201-210，Smith等人2005，Melanoma Res. 15:357-362, Haider等人2005，Clin. Cancer Res. 11:8829-8836)。然而，发现正常人纤维母细胞或永生化哺乳动物细胞(MCFIOA)中FAK的抑制不导致粘附减少或细胞凋亡(Xu等人，1996 CellGrowth and Diff 7:413-418)。还已经显示通过显性阴性表达抑制FAK降低肿瘤生长并消除共生大鼠模型中哺乳动物腺癌细胞的肺转移(van Nimwegen等人,2005,Cancer Res.65:4698-4706)。类似地，通过shRNA抑制FAK抑制肺转移并降低共生小鼠模型中的致死率40% (Mitra等人,2006, Oncogene 25: 4429-4440)。在该研究中，野生型的瞬态再表达,但并非激酶失活FAK导致shRNA显型的重新突变。在小鼠4TI癌细胞中通过显性阴性表达抑制FAK减少了小鼠的肿瘤生长和血管生成(Mitra等人，2006，Oncogene 25:5969-5984)。此外，FAK催化活性的减少(具有激酶-失活FAK的FAK-/-细胞的重组)减少小鼠中的v-Src肿瘤生长并减少血管生成。因此，有确凿证据表明FAK活性的抑制诱导细胞凋亡、粘附减少、抑制细胞生长和转移并且表明这种抑制降低血管生成。因此，抑制FAK活性的化合物有用于癌症的治疗。因此，特别抑制、调节和/或调整FAK信号转导的小化合物的鉴定是期望的并且是本发明的目标。已经发现，式I化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质同时具有良好的耐受性。特别地，它们显示FAK抑制性质。此外，已经发现式I化合物。此外，本发明涉及本发明的一种或多种化合物在治疗和/或预防疾病中的用途，优选本文描述的疾病，所述疾病由Raf激酶引起、介导和/或传播并且特别是由FAK引起、介导和/或传播的疾病。通常将本文讨论的疾病分为两组，高增生性和非高增生性疾病。关于此方面，认为牛皮癣、关节炎、炎症、子宫内膜异位、疤痕、良性前列腺增生、免疫疾病、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病为非癌性疾病，其中通常认为关节炎、炎症、免疫疾病、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病为非高增生性疾病。关于此方面，认为脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结直肠癌、乳腺癌、头癌、颈癌、食道癌、妇科癌症、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病为癌性疾 病，通常将其所有认为是高增生性疾病。特别地，癌性细胞生长是本发明靶向的疾病。因此本发明涉及在治疗和/或预防所述疾病中作为药物和/或药物活性化合物的本发明的化合物并且涉及本发明的化合物在制备治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途以及涉及治疗所述疾病的方法，所述方法包括向需要这种给药的患者给予一种或多种本发明的化合物。能够看出本发明的化合物具有体内抗增殖作用。将本发明的化合物给予患有高增生性疾病的患者，例如抑制肿瘤生长、减少与淋巴增生疾病有关的炎症、抑制由于组织修复产生的移植排斥或神经损伤等。本化合物适用于预防或治疗目的。如本文使用的，术语“治疗”用于是指疾病的预防和已存在疾病状态的治疗二者。在明显的疾病形成之前通过给予本发明的化合物实现增殖的预防，例如预防肿瘤的生长、预防转移性生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。或者，通过稳定或改善患者的临床症状将化合物用于治疗持续性疾病。宿主或患者能属于任何哺乳动物种类，例如灵长类物种，特别是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔子；马、牛、狗、猫等。动物模型对于实验研究是有利的，提供了治疗人疾病的模型。特殊细胞对使用本发明化合物的治疗的易感性能由体外试验确定。通常，将细胞培养物与各种浓度的本发明化合物结合足以使活性试剂诱导细胞死亡或抑制转移的时间，通常为约I小时至I周。能使用来自活组织检查样本的培养细胞进行体外试验。然后计数治疗后剩余的存活细胞。其中
R1 表示(CH2)nAr1 或(CH2)nHet1,
R2 表示 Ar2 或 Het2，
R3 表示 H、Hal、A、Het4 或 CN,
Ar1 表示苯基，其为未取代的或被 Hal、A、(CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCN, NO2, SO2A、剂量依赖使用的具体化合物、具体的疾病、患者状态等而变化。治疗剂量通常足够大以减少靶标组织中不期望的细胞群同时保持患者的生存力。治疗通常持续直至发生显著减少，例如细胞负荷减少至少约50%并且可将治疗持续直至在身体中基本上不再检测到不期望的细胞。对于激酶抑制剂的鉴定，可使用多种检验体系。在闪烁邻近测定(Sorg等人，J.of. Biomolecular Screening, 2002, 7,11-19)和闪光板测定(flashplate assay)中，检测作为底物的蛋白质或肽与YATP的放射性磷酸化。在抑制化合物存在下，可检测到减少的放射性信号或根本没有。此外，均相时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术适合用作检验 方法(Sills等人，J. of Biomolecular Screening, 2002,191-214)。 其它非放射性ELISA检验方法使用特异性磷酸化抗体(磷酸化-ABs)。磷酸化-AB仅结合磷酸化的底物。能使用第二过氧化物酶共轭的抗羊抗体通过化学发光检测该结合(Ross 等人，2002，Biochem. J.，即将出版，底稿 BJ20020786)。有许多疾病与细胞增殖和细胞死亡(细胞调亡)的失调有关。受关注的疾病状态包括但不限于下列。本发明的化合物适用于治疗许多疾病状态，其中存在平滑肌肉细胞和/或炎性细胞的增殖和/或转移至血管内层，这导致通过所述血管的受限的血流，例如在新生内膜闭塞病变(neointimal occlusive lesion)的情况下。受关注的闭塞血管疾病包括动脉硬化、移植后的移植冠状血管疾病、静脉移植狭窄、周围吻合修复再狭窄(per1-anastomatic prosthetic restenosis)、血管成形术或支架放置后的再狭窄等。
现有技术在WO 2009/105498和WO 2008/115369中将吡啶衍生物描述为FAK抑制剂。用于对抗癌症的其它嘧啶衍生物在WO 2004/056807和WO 2010/055117中进行描述。发明概述
本发明涉及式I化合物及其药物可使用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物
权利要求
1.式I化合物及其药物可使用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物
2.如权利要求1所述的化合物及其药物可使用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中Ar1 为苯基，其被 Hal、(CH2)nCN, SO2A, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, Het3 和 /或NHCOHet3单取代、二取代、三取代、四取代或五取代。
3.如权利要求1或2所述的化合物及其药物可使用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中A2 表示苯基，其被 Hal、A、(CH2) nCN、SO2A, NHSO2A, NA’ SO2A 和 / 或 C (R4R5) CN 单取代、二取代、三取代、四取代或五取代。
4.如权利要求1、2或3所述的化合物及其药物可使用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中 Het1表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基、四氢喹啉基、二氢苯并噁唑基、二氢哒嗪基、二氢苯并咪唑基、 二氢苯并噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基或四氢吡喃基，其各自为未取代的或被A、CN、NHCOA、COA、OAr和/或=0单取代、二取代或三取代。
5.如权利要求1-4中的一个或多个所述的化合物及其药物可使用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中 Het2表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基，其各自被C(R4R5) CN, NHSO2A, NASO2A, NHCOA, NA’ COA、NACHO, NH(CH2)pNHCHO 和 / 或=0 单取代、二取代或三取代。
6.如权利要求1-5中的一个或多个所述的化合物及其药物可使用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中 Het3表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、 异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基、四氢喹啉基、二氢苯并噁唑基、二氢哒嗪基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基或四氢吡喃基，其各自为未取代的或被A、NH2和/或=0单取代、二取代或三取代。
7.如权利要求1-6中的一个或多个所述的化合物及其药物可使用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中 A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可被F代替和/或其中一个CH2基团可被0或NH代替。
8.如权利要求1-7中的一个或多个所述的化合物及其药物可使用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R1 表示(CH2)nAr1 或(CH2)nHet1,R2 表示 Ar2 或 Het2， R3 表示 H、Hal、A 或 CN，Ar1 表示苯基，其被 Hal、(CH2)nCN'SO2A、(CH2)nCONH2' (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2'Het3 和/或NHCOHet3单取代、二取代、三取代、四取代或五取代， Ar2 表示苯基，其被 Hal、A、(CH2)nCN、SO2A, NHSO2A, NA’ SO2A 和 / 或 C (R4R5) CN 单取代、二取代、三取代、四取代或五取代， Het1表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基、四氢喹啉基、二氢苯并噁唑基、二氢哒嗪基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基或四氢吡喃基、其各自为未取代的或被A、CN,NHCOA、COA、OAr和/或=0单取代、二取代或三取代， Het2表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基，其各自被C(R4R5) CN, NHSO2A, NASO2A, NHCOA, NA’ COA、NACHO, NH(CH2)pNHCHO 和 / 或=0 单取代、二取代或三取代， Het3表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基、四氢喹啉基、二氢-苯并噁唑基、二氢哒嗪基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噻唑基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基或四氢吡喃基、其各自为未取代的或被A、NH2和/或=0单取代、二取代或三取代， Ar表示苯基，其为未取代的或被Hal和/或A单取代、二取代或三取代， R4，R5各自彼此独立地表示H或A， R4和R5 —起还表示具有2-5个C原子的亚烷基，其中一个CH2基团可被NH、NA’、0或S代替， A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可被F代替和/或其中一个CH2基团可被0或NH代替， A’表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基， Hal 表示 F、Cl、&■或 I， n 表示 0、1、2、3 或 4, P表示1、2、3或4。
9.如权利要求1所述的化合物及其药物可使用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其选自下列
10.制备权利要求1-9所述的式I化合物及其药物可使用的盐、互变异构体和立体异构体的方法，特征在于 a)氢化式II化合物
11.药物，其包含至少一种权利要求1-9所述的式I化合物和/或其药物可使用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物以及任选赋形剂和/或佐剂。
12.权利要求1-9所述的式I化合物及其药物可使用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其用于治疗肿瘤、癌症、肿瘤形成、生长和扩散、动脉硬化、眼部疾病如年龄诱导的黄斑变性、脉络膜新血管形成和糖尿病视网膜病变、炎性疾病、关节炎、血栓、纤维化、肾小球性肾炎、神经变性、牛皮癣、再狭窄、伤口愈合、移植排斥、代谢和免疫系统疾病、自身免疫疾病、肝硬化、糖尿病和血管疾病。
全文摘要
其中R1、R2和R3具有权利要求1规定的含义的式(1)化合物是激酶抑制剂并特别地能用于治疗肿瘤。
文档编号A61K31/505GK103052627SQ201180039922
公开日2013年4月17日 申请日期2011年7月19日 优先权日2010年8月18日
发明者T.海因里希, C.埃斯达尔, H.格赖纳 申请人:默克专利股份公司