专利名称：一种用于脑血管病治疗的化合物的制备及用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及ー种硝酮化合物在制备药物方面的用途。特别涉及a-[2-(2-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮(WS-0426)用于制备血管内皮细胞缺血性损伤引起的相关脑血管疾病预防和治疗药物 的用途，以及a-[2-(2-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮(WS-0426)的制备方法。
背景技术：
世界卫生组织调查结果显示中国脑卒中发病率排名世界第一，比美国高出一倍。近二十年监测结果显示，脑卒中年死亡人数逾200万，年增长速率达8. 7%。脑卒中除了高致死率外，还具有高致残率和高复发率的特点，严重威胁国民生命和健康生活质量，全国存活的脑卒中患者有约75%患有不同程度的残疾。以脑血管损伤病变为基础的缺血性脑损伤疾病如脑卒中，目前最有效的治疗是早期溶栓治疗，实现血管再通从而尽快恢复脑组织供血，但因治疗时间窗短以及存在副作用等导致其治疗范围非常有限。而单纯以神经保护为理论基础的神经保护药物开发也长期停滞在基础研究和临床试验阶段，在实际临床推广应用上遭遇着很大挑战。据统计资料显示，脑血管病以缺血性为多见。缺血性脑损伤以后，首先发生明显的脑微血管系统缺血性改变，病灶区出现血液循环障碍，血脑屏障通透性増加及脑水肿，最后导致继发性神经元细胞死亡等重要的病理生理变化。缺血性脑卒中是多因素、多层次的复杂病理过程，其发病进程中的脑血管功能状态已逐步引起关注。脑血管作为缺血性脑损伤病理事件中受侵害的早期首要靶标，触发和加重了缺血区域神经细胞损伤，为此以脑血管为研究切入点开展脑微血管结构与功能完整性保护显得尤为重要。我们认为重要研究目标是改善缺血后血管内皮细胞的功能以及促进脑血管的重建，从而缓解脑微循环障碍，进ー步减轻脑组织缺血损伤，这可能成为未来治疗缺血性脑损伤的另外ー个突破ロ。硝化应激(Nitrosative stress)是缺血性脑血管疾病重要病理反应过程。过氧亚硝基阴离子(Peroxynitrite,0N00_)是心脑血管损害时硝化应激的重要因素。蛋白质酪氨酸残基硝基化作为ー种蛋白质翻译后修饰，会引起ー些蛋白质生物功能的改变，广泛參与各种疾病的发生发展病理过程。有研究表明在缺血脑损伤病理过程中，钙离子(Ca2+)/钙调素(Calmodulin,CaM)依赖性一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase,NOS)异常激活,诱发产生了过量0N00_，使得相关蛋白发生含硫基团氧化和蛋白质酪氨酸残基硝基化修饰，參与介导了血管内皮细胞和神经元的凋亡损伤。目前国内外关于N0/0N00_信号转导途径激活导致特定蛋白发生硝基化修饰与其精确生物学功能调控的关联性研究受到关注(Tao RR etal.Targeting nitrosativestress for neurovascular protection New implicationsin brain diseases. CURRENT DRUG TARGTES. 2012 ; 13 :272-284)。应用药物阻止 0N00-的产生及其相关反应的发生，逆转血管内皮细胞硝化应激损伤是改善脑血管内皮损伤的关键环节，对防治以血管内皮细胞硝化应激损伤为病理基础的脑血管疾病有重大实际意义。a -[2-(2-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮(WS-0426)的化学式表示如下
权利要求
1.根据权利要求I所述制备方法获得的化合物在制备治疗以血管内皮缺血性损伤为病理特征的脑血管疾病药物中的应用，所述化合物为a-[2-(2-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮。
2.ー种用于脑血管病治疗的化合物的制备方法，所述化合物为a-[2_(2-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮，其特征在于通过以下步骤实现 (1)将2-甲氧基苯硼酸与2-溴苯甲醛在ニ甲基こ酰胺和水的混合溶剂中，こ酸钯和磷酸钾水合物存在下进行偶联反应得到2-(2-甲氧基苯基)苯甲醛； (2)接着在こ醇-こ酸混合溶剂中与硝基叔丁烷锌粉还原缩合得到a-[2-(2-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮； 步骤(I)中，2-甲氧基苯硼酸、こ酸钯和磷酸钾水合物与2-溴苯甲醛摩尔比分别为I. 2 1,0. 0001-0. 001 I和I. 2 1，こ酰胺和水的混合比为2 1-4 1，2_溴苯甲醛的浓度为0. 4摩尔/升，反应温度40-80°C，反应时间5-24小时； 反应式如下
3.根据权利要求I所述的应用，其特征在于，所述药物包括制剂允许的药物赋形剂或载体。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为液体制剂或固体制剂。
全文摘要
本发明提供α-[2-(2-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮(WS-0426)在制备治疗以血管内皮缺血性损伤为病理特征的脑血管疾病药物中的应用。本发明采用水相体系、无配体低载量钯催化偶联反应来合成2-(2-甲氧基苯基)苯甲醛。本发明经药理试验证明α-[2-(2-甲氧基苯基)]苯基-N-叔丁基硝酮能够有效减少血管内皮细胞死亡率，能够逆转血管内皮细胞缺血性损伤，增强小鼠常压缺氧耐受性，进而减轻脑组织的缺血性损伤，可减少或阻断由缺血性损伤诱发的血管内皮细胞损伤，增强抗缺氧能力，用于以血管内皮细胞损伤为病理基础的脑血管疾病的防治药物。
文档编号C07C251/54GK102641260SQ20121012396
公开日2012年8月22日 申请日期2012年4月24日 优先权日2012年4月24日
发明者卢应梅, 吴金龙, 廖美华, 张根生, 戴静, 林本国, 田允, 陶蓉蓉, 韩峰, 黄继云 申请人:浙江大学