et ah Wild-type Braf is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer, Journal of Clinical Oncology,2008,26(35) :5705-5712)〇
[0017] 小分子酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKI能竞争性地与EGFR的ATP结合位点结合， 抑制受体自身磷酸化，从而阻断下游信号的传导。其中苯胺喹唑啉类化合物显示出良好 的EGFR抑制作用，是目前为止发现的活性最高、选择性最好的一类酪氨酸激酶抑制剂 (张可，谢广苑，潘战宇，小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌研宄进展，中国肿瘤 临床，2006,33(2) :115-118 ;CIARDIELLO F， TORTORA G， EGFR antagonists in cancer treatment，New England Journal of Medicine，2008, 358 (II) :1160-1174)。目前上市的 小分子EGFR抑制剂中有以苯胺喹唑啉为母核结构的。
[0018] (1)吉非替尼（Gefitinib/Iressa/ZD1839):吉非替尼，又名易瑞沙，是阿斯利康 公司研制的一种具有选择性、可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。它于2003年5月被美国 FDA批准，用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌，并于2005年3月在中国获准上市。吉 非替尼可竞争性结合于细胞表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK)催化区域的结合 位点，阻断其下游信号传递，进而阻碍肿瘤的生长、转移和血管生长，并诱导肿瘤细胞的凋 亡起到抗肿瘤作用（KCIARDIELLO F，CAPUTO R，BIANCO R，et al. Inhibition of growth factor production and angiogenesis in human cancer cells by ZD1839(Iressa)， a selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor. Clinical Cancer Research, 2001,7 :1459-1465 ；2,BARKER A J,GIBSON K H,GRUNDY W,et al.Studies Leading to the Identification of ZD1839(Iressa) ：An Orally Active, Selective Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Targeted to the Treatment of Cancer. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters. 2001，11 : 1911 - 1914)〇
[0019] 吉非替尼不仅对晚期非小细胞肺癌有效，可以改善疾病相关的症状，而且对其他 实体瘤也具有抑制作用，包括前列腺癌、乳腺癌。头颈部肿瘤、胃癌、肠癌等，还可以提高化 疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性 [5°]。
[0020] (2)厄洛替尼（Erlotinib/Tarceva/0SI-774):厄洛替尼又名特罗凯，2002年9月 被美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期的非小细胞肺癌药物。2004年11月在美 国上市。该药具有很高的EGFR激酶特异性，它通过抑制EGFR自身磷酸化，从而抑制下游 信号转导与细胞增殖。在NSCLC与头颈部鳞癌的肿瘤体外移植瘤模型中，厄洛替尼通过抑 制肿瘤细胞生长或促进肿瘤细胞凋亡达到抗癌效果。实验表明，厄洛替尼的口服利用度为 80%〇 (1、TSAO M S，Erlotinib in lung cancer-molecular and clinical predictors of outcome, New England Journal of Medicine, 2005, 353 :133-144 ；2> WONG M K, LO A I，LAM B，et al. Erlotinib as maintenance trestment after failure to first-line gefitinib in non-small cell lung cancer. Cancer Chemother PHarmacol，2010,65 (6)： 1023-1028)。
[0021] (3)拉帕替尼（Lapatinib/Tykerb/GW572016):拉帕替尼是以 EGFR/HER2 为双 靶标的喹唑啉类抑制剂，由葛兰素-史克公司研发，已于2007年3月在美国率先获得批 准。拉帕替尼可同时抑制EGFR和HER2这两种酪氨酸激酶，并对其下游的MARK和PI3K信 号转导产生抑制作用，进而阻断癌细胞的增生。拉帕替尼现用于乳腺癌、非小细胞肺癌等 的治疗（1、WOOD E R，TRUESDALE A T，MCDONALD 0 B，et al，A unique structure for epidermal growth factor receptor bound to GW572016(Lapatinib) relationships among protein conformation, inhibitor off-rate, and receptor activity in tumor cells,Cancer Research,2004,64 :6652-659 ；2,GEYER C,FORSTER J,LINDQUIST D,et al, Lapatinib plus capecitabine for HER2positive advanced breast cancer,New England Journal of Medicine,2006,355 (26) :2733 - 2743)〇
[0022] (4)埃克替尼（Icotinib，凯美纳）：埃克替尼由浙江贝达药业有限公司自主研 发，于2011年6月获得国家一类新药批文，并于同年7月正式上市，这是我国第一个具有 自主知识产权的用于晚期非小细胞肺癌治疗的小分子抗肿瘤药物。与吉非替尼和厄洛替 尼的结构式比较，埃克替尼分子保留了喹唑啉母核结构，差别仅在侧链的开环与闭环。分 子水平试验显示埃克替尼的IC 5tl为5nmol/mL，表现出较强的EGFR抑制作用。在对85个 激酶的筛查中，埃克替尼强有力地选择性抑制EGFR以及3个突变体，对剩余81个激酶均 无明显的抑制作用，埃克替尼表现出良好的安全性和耐受性（SHAO J H，⑶O J X，ZHANG X D，et al. Synthesis and biological evaluation of crown ether fused quinazoline analogues as potent EGFR inhibitors， Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters， 2012,12 :6301 - 6305)〇
[0023] EGFR抑制剂对于治疗晚期非小细胞肺癌已取得了一定的疗效，但是该类药物已经 出现耐药现象（李琦，赵亚力，李向红，EGFR基因在非小细胞肺癌突变研宄，中华肿瘤学杂 志，2007, 29(4) :270)。由于EGFR信号通路参与介导细胞的多种功能，其耐药性可能与多 个信号传导通路紊乱有关，包括耐药突变、结构性活化、下游信号的旁路激活等。常见的耐 药机制有如下几种：1)T790M突变：研宄发现，许多对EGFR-TKI耐药的患者都发现了 EGFR 突变，T790M突变（酪氨酸激酶活性区域790位苏氨酸突变为甲硫氨酸）由Kobayashi等 于 2005 年首次提出（KOBAYASHI S，B0GG0N T J，DAYARAM T，et al. EGFR mutation and resistance of non-small cell lung cancer to gefitinib, New England Journal of Medicine，2005, 352 (8) :786-792)，是继发性突变中最常见的一种，大约有50 %的耐药患 者出现了 EGFR T790M突变，通过对肿瘤组织进行EGFR基因检测，发现了 EGFR的第20号外 显子存在一个次级突变，导致酪氨酸激酶区790位苏氨酸被甲硫氨酸取代，从而引发了耐 药现象的出现。T790M突变导致的耐药性在随后的研宄中陆续被证实，其可能原因是突变 使得EGFR的活性区域和ATP的亲和力增加，阻碍了 TKIs与EGFR的结合（ENGELMN J A， ZEJNULLAHU K，MITSUD0MI T，et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3Signaling，Science，2007,316(5827) :1039_1043)〇 2) C-MET扩增：C-MET是一种原癌基因，其编码的蛋白质是肝细胞生长因子（HGF)的受体，具 有酪氨酸激酶活性。Engelman等提出C-MET扩增是EGFR-TKIs获得性耐药突变的又一大 机制，占所有耐药的20%。C-MET的扩增激活ErbB3/PI3K/AKT信号途径，导致NSCLC患者 对EGFR-TKIs产生耐药。
[0024] 研宄发现，肺癌等高发癌症的肿瘤细胞中均检测到EGFR及其家族受体的过度表 达，其分子生物学的作用机制表明EGFR的异常表达及其信号转导对于肿瘤细胞的增生有 重要作用，一些以EGFR为标靶的小分子抑制剂已经被开发并用于晚期非小细胞肺癌的治 疗，然而由于耐药突变的出现，大多数晚期患者的生存时间仍然有待于提高。
【发明内容】
[0025] 4-氨基喹唑啉类化合物对EGFR激酶具有一定的抑制作用，本发明所涉及的N-取 代苯基-5-取代烧氧基-2, 3-二氢-[1，4]二嚼烧[