合成来制备。对映异构体可通 过本领域技术人员已知的方法拆分，例如，通过形成非对映异构盐，其随后可通过结晶、气 相-液相或液相层析分离，或使一种对映异构体与对映异构体特异性试剂选择性反应。 [0096] 如本文所用，术语"药学上可接受的盐"欲意指保持游离酸的生物效能和特性且在 生物学上或在其他方面非不合需要的那些盐。这些盐衍生自无机碱或有机碱与有机酸的加 成。由无机碱制备的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、锰盐、锌盐、铁盐、 铜盐及其类似物。由有机碱制备的盐包括但不限于以下各物的盐：伯胺、仲胺和叔胺、经取 代的胺（包括天然存在的经取代的胺）、环胺和碱性胺基酸（赖氨酸、精氨酸及组氨酸）。 药学上可接受的盐的实例也描述于例如Berge等人，"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66, 1-19(1977)中。本发明化合物的优选盐为钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐及镁盐；且 更优选为钠盐。药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有酸部分的母体化合物合成。 一般而言，此类盐通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱于水中或于有机 溶剂中或于水性/有机溶剂混合物中反应来制备。盐可在化合物的最终分离或纯化期间就 地制备或通过分别使游离酸形式的经纯化本发明化合物与所需相应碱反应且分离产物盐 来制备。
[0097] 如上文所指示及下文所例示，本发明化合物具有有益的药用特性并且可具有用于 预防和/或治疗受试者的各种纤维化疾病及相关病状的药物应用。本发明人所预期的药学 及药物应用包括但不限于处理肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、肾纤维化、胰腺纤维化、全 身性硬化、心脏纤维化或黄斑变性的那些应用。
[0098] 术语"受试者"包括可能发生纤维化疾病或易于患上此病状的活有机体。术语"受 试者"包括动物，诸如哺乳动物或鸟类。受试者优选为哺乳动物。受试者更优选为人类。受 试者甚至更优选为需要治疗的人类患者。
[0099] 如本文所用，"预防"欲指至少降低获得疾病或病症的风险（或易感性）的可能性 (即，在可能患上或易患上疾病但尚未经历或显示该疾病的症状的患者中造成该疾病的至 少一种临床症状未出现）。用于鉴别此类患者的生物及生理参数提供于本文中且也为医师 所熟知。
[0100] 术语受试者的"治疗"包括向受试者施加或施用本发明化合物（或向来自受试者 的细胞或组织施施加或施用本发明化合物），目的在于延迟、减缓、稳定化、治疗、治愈、缓 解、减轻、改变、医治、减少恶化、改善、改进或影响疾病或病状、疾病或病状的症状、或疾病 或病状的风险（或易感性）。术语"治疗"是指损伤、病变或病状的治疗或改善成功的任何 指示，包括任何客观或主观参数，诸如消除；缓解；恶化速率减小；疾病严重程度减小；稳定 化、减轻症状或使受试者更耐受损伤、病变或病状；减缓恶化或衰退的速率；使恶化终点的 衰弱程度较小；或改善受试者的身体或精神健康状况。
[0101] 本发明涉及用于预防和/或治疗纤维化疾病的方法、化合物、组合物及试剂盒。
[0102] 术语"纤维化疾病"意指特征为细胞外基质（主要由胶原组成）过度积聚且当正 常组织经瘢痕组织置换时的任何纤维化或疾病。纤维化疾病包括但不限于肺纤维化、肝纤 维化、皮肤纤维化、肾纤维化、胰腺纤维化、全身性硬化、心脏纤维化及黄斑变性。
[0103] 术语"肺纤维化"意指肺中形成或产生过多纤维结缔组织（纤维化），从而导致产 生瘢痕化（纤维化）组织。更确切地说，肺纤维化为造成肺泡和肺间质组织肿胀和瘢痕形 成的慢性疾病。瘢痕组织置换健康组织且造成炎症。此慢性炎症又为纤维化的前奏。此类 对肺组织的损伤造成肺变硬，随后使呼吸愈来愈困难。
[0104] 肺纤维化为可由许多不同原因引起的复杂疾病，所述原因包括因吸入小粒子（石 棉、磨细石料、金属粉尘、香烟烟雾中存在的粒子、二氧化硅粉尘等）诱发的肺部微观损伤。 或者，肺纤维化可作为其他疾病（自身免疫性疾病、病毒性或细菌性感染等）的副作用而出 现。某些药物，诸如细胞毒性剂（例如博莱霉素、白消安和甲胺喋呤）、抗生素（例如呋喃妥 因、柳氮磺胺吡啶）、抗心律失常药（例如胺碘达隆（amiodarone)、妥卡胺（tocainide))、抗 炎药（例如金、青霉胺）、违禁药物（例如霹雳可卡因、海洛因），也可造成肺纤维化。然而， 当在无已知原因下出现肺纤维化时，将其称为"特发性"或特发性肺纤维化（IPF)。
[0105] 肺纤维化病症被认为是起始于肺实质的急性损伤，其导致慢性间质性炎症，随后 纤维母细胞活化及增殖，且最终发展为肺纤维化及组织破坏的常见终点。当前研究表明，炎 症在IPF中不太重要，IPF似乎主要为响应一些未知触发的纤维母细胞活化和增殖病症。广 义而言，纤维化肺部疾病的表现可以归纳如下：其可为慢性、隐伏性及缓慢进行性的；其可 为亚急性的，具有消散性、缓解性、复发性或进行性过程；以及其可为急性的，具有爆发性、 进行性、缓解性或消散性过程。具有慢性、隐伏性和缓慢进行性过程的病症为临床上类似于 IPF且通常有共同病理学者（即UIP)。许多结缔组织疾病（例如类风湿性关节炎；CREST综 合征（皮肤妈沉着症、雷诺氏综合征（Raynaud's syndrome)、食管运动障碍、指硬皮病及毛 细管扩张症）；综合征/进行性全身性硬皮病；全身性红斑狼疮；混合性结缔组织疾病；尘 肺病（例如石绵沉着病、硅肺病）；慢性过敏性肺炎；和药物相关的肺纤维化（例如由于博 莱霉素））一般属于此类别。与职业暴露相关的临床上明显的肺部疾病（例如尘肺病）的 发展一般在暴露后很多年才出现。辐射性纤维化通常在辐射暴露后数月至数年才出现。在 使用肺毒性药物与产生纤维化疾病之间可能出现数月或数年的滞后时间。该作用可为剂量 依赖性（例如博莱霉素），但在其他情况下，关系不甚明显。结缔组织疾病的肺部表现可能 在关节疾病发作之前、同时或很多年后才出现。肺部结节病尽管有时急性或亚急性发作，但 在一些情况下可能随时间隐伏存在。具有可变过程的亚急性表现以隐源性机化肺炎（COP) 为代表。COP通常在流感样疾病发作后数周或数月才出现。该过程为可变的且可自发缓解 或进展。该病症被认为对类固醇疗法极具反应性，但当类固醇类撤除或逐渐减少时其可再 次出现。在一些情况下，COP可进展为末期纤维化肺部疾病。具有急性发作的病症以急性 间质性肺炎（AIP)为代表，其为重度肺损伤的特发形式。组织病理学为具有弥漫性肺泡损 伤的成人呼吸窘迫综合征的组织病理学。患者不具有早先肺病史或存在潜在间质性疾病的 加速期的一部分。大多数患者迅速进展为呼吸衰竭。一些患者可用类固醇类或其他免疫抑 制疗法进行改善。
[0106] 术语"肝纤维化"意指肝脏中形成或产生过多纤维结缔组织（纤维化），从而导致 产生瘢痕化（纤维化）组织。瘢痕化组织通过纤维化过程置换健康组织且导致后续肝硬化 及肝细胞癌。
[0107] 术语"皮肤纤维化"意指上皮细胞或纤维结缔组织的过度增殖（纤维化），从而导 致产生瘢痕化（纤维化）组织。瘢痕化组织通过纤维化过程置换健康组织且可为全身性 硬皮病的前奏。皮肤纤维化意欲涵盖任何皮肤组织及上皮细胞的纤维化，包括但不限于血 管和静脉、器官或腺体的内腔诸如下颂下、胆囊、甲状腺毛囊、汗腺管、卵巢、肾脏的导管；齿 龈、舌、腭、鼻、喉、食道、胃、肠、直肠、肛门和阴道的上皮细胞；真皮、瘢痕、皮肤和头皮。本发 明化合物可有效促进伤口愈合且具有一种或多种下列活性：
[0108] -改善胶原组织化和/或减少所述伤口中的伤口多孔性；
[0109] -减少所述伤口中由纤维母细胞和上皮细胞产生的胶原过度产生；
[0110]-减少所述伤口中的上皮间质转化；
[0111]-减少所述伤口中的纤维母细胞迀移及活化；
[0112] -减少和/或抑制所述伤口中的皮肤增厚；
[0113] -减少和/或抑制炎性细胞向所述伤口的募集。
[0114] 一般而言，预防性和治疗性用途包括向有需要的受试者、优选人类患者施用如本 文所述的化合物。根据本发明的化合物可与治疗有效量的第二化合物组合施用，所述第二 化合物可包括于相同的药物组合物中或第二药物组合物中。所述第二化合物有利地为免 疫抑制药物，包括但不限于环孢菌素、硫唑嘌呤、环磷酰胺或吗替麦考酚酯；抗炎药，包括但 不限于皮质类固醇（例如泼尼松）；细胞因子，包括但不限于干扰素-α、干扰素-γ、白介 素12 ;单克隆抗体，包括但不限于CTGF、TGF-β、MCP-1、IL-4和IL-13 ;多重受体酪氨酸激 酶抑制剂，包括但不限于尼达尼布和JNK (激酶）抑制剂坦兹替布（CC-930);抗氧化剂，诸 如但不限于N-乙酰基半胱氨酸、吡非尼酮（pirfenidone)、维生素 E、S-腺苷甲硫氨酸或青 霉胺；酶抑制剂，包括但不限于赖氨酰氧化酶样2 (L0XL2酶）；整合素抑制剂，例如但不限于 α νβ 6;脂质受体调节剂，包括但不限于溶血磷脂酸受体拮抗剂；吡非尼酮或噻唑啉二酮。
[0115] 本发明的相关方面涉及包含一种或多种本文所述的本发明化合物的药物组合物 及试剂盒。如上文所指示，本发明化合物可用于预防和/或治疗纤维化疾病。
[0116] 本发明的相关方面涉及与纤维化疾病有关的化合物的预防性和治疗性用途。
[0117] 肺纤维化可导致若干严重并发症。因为纤维化的肺部的氧摄入能力受损，所以可 能产生低血氧含量（低血氧症）。氧缺乏可能影响整个身体。肺纤维化的另一并发症为肺 性高血压（肺动脉高血压）。肺部瘢痕组织可使得血液更难以流过。压力增加使得心脏负 荷更大且导致心脏衰弱并扩张，使其栗送效率降低并产生心脏衰竭。当人们产生腹部流体 积聚、腿部肿胀或颈静脉脉动显著时，疑似此病症。
[0118] 肝纤维化可导致严重的肝脏机能不良且可导致肝脏完全失去功能。
[0119] 在因手术或事故造成的皮肤损伤后，皮肤纤维化可导致杂乱印记、永久伤痕和瘢 痕，造成严重的美观问题和皮肤变硬。
[0120] 如本文所用，术语"治疗有效量"意指当施用受试者用于治疗或预防特定病症、疾 病或病状时，足以实现该病症、疾病或病状的此类治疗或预防的化合物量。剂量和治疗有效 量可例如根据多种因素而改变，所述因素包括所用特定剂的活性、受试者的年龄、体重、一 般健康状况、性别和饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、及任何药物组合（若适用）、专业 人员希望化合物对受试者的作用及化合物的特性（例如，生物利用度、稳定性、效能、毒性 等），以及受试者所罹患的特定病症。另外，经静脉内施用的治疗有效量可取决于受试者的 血液参数，例如脂质概况、胰岛素含量、血糖或肝脏代谢。治疗有效量也将根据疾病状态的 严重程度、器官功能或潜在的疾病或并发症而改变。可使用任何可用的测定（包括本文所 述的测定）来确定此类适当剂量。当一种或多种本发明化合物欲施用于人类时，医师可例 如首先规定相对低的剂量，随后增大剂量直至获得适当的反应。在人类中，根据本发明的化 合物在人类中的经口施用剂量为lmg/kg至50mg/kg、优选5mg/kg至20mg/kg、更优选5mg/ kg至15mg/kg、此外更优选约lmg/kg至10mg/kg。本发明化合物在人类中的局部施用剂量 为0.01%至10% (w/w)、优选0.1%至5% (w/w)且更优选1%至5%。小鼠代谢比人类代 谢更快地消除任何化合物，因此对于化合物于小鼠中的测试，剂量可倍增10倍至20倍。
[0121] 如本文所用，术语"药物组合物"是指存在至少一种根据本发明的化合物及药学上 可接受的媒介物。
[0122] "药学上可接受的媒介物"是指与化合物一起施用之稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。 术语"药学上可接受的"是指适用于与人类和低等动物的组织接触而无不当毒性、不兼容 性、不稳定性、刺激性、过敏反应及其类似特性且与合理的效益/风险比相称的药物、药剂、 惰性成分等。其优选是指已由或可由联邦或州政府的管理机构批准或列于美国药典或其他 公认药典中用于动物且更具体而言用于人类的化合物或组合物。药学上可接受的媒介物可 为溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇）、其 合适混合物以及植物油。药学上可接受的媒介物的其他实例包括但不限于：注射用水USP ; 水性媒介物，诸如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖/氯化钠 注射液及乳酸化林格氏注射液；水可混溶性媒介物，诸如但不限于乙醇、聚乙二醇及聚丙二 醇；及非水性媒介物，诸如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异 丙酯及苯甲酸苄酯。可通过添加抗细菌剂和抗真菌剂（例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯 酚、抗坏血酸、硫柳汞及其类似物）来达成微生物作用的预防。在许多情况下，组合物中包 括等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇诸如甘露糖醇及山梨糖醇。可通过在组合物中包括延迟 吸收剂（例如单硬脂酸铝或明胶）来产生可注射组合物的延长吸收。
[0123] 在一些实施方案中，本发明组合物包含有效量的具有上文的式的化合物。尤其优 选为2_[3, 5-二戊基苯基]乙酸钠盐。
[0124] 在一些实施方案中，本发明涉及用于预防和/或治疗肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤 维化、肾纤维化、胰腺纤维化、全身性硬化、心脏纤维化或黄斑变性的药物组合物。
[0125] 本发明化合物可在施用之前使用可用技术和程序配制成药物组合物。例如，可以 适于通过局部、经口、静脉内（iv)、肌肉内（im)、储库式肌肉内（depo-im)、皮下（sc)、储库 式皮下（depo-sc)、舌下、鼻内、鞘内局部或直肠途径施用的方式配制药物组合物。
[0126] 优选地，本发明化合物可经口施用或局部施用。制剂有利地以单位剂型呈现且可 通过药学技术中熟知的任何方法制备。制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明化合物 与药学上可接受的媒介物（例如，惰性稀释剂或可同化的食用载体）及任选地一种或多种 辅助成分缔合的步骤。一般而言，通过使本发明化合物与液体载体或细粉状固体载体或两 者均匀且紧密地缔合以及随后必要时使产品成形来制备制剂。所述治疗上有用的组合物中 的治疗剂的量使得可获得合适剂量。
[0127] 适于经口施用的本发明制剂可呈以下形式：胶囊（例如硬壳或软壳明胶胶囊）、扁 囊剂、丸剂、锭剂、□含锭、散剂、颗粒剂、锭片（pellet)、糖衣丸（例如有包衣（例如肠溶包 衣）或无包衣），或于水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或水包油或油包水乳液，或酏 剂或糖浆，或片剂或漱口剂以及其类似形式，其各自含有预定量的本发明化合物作为活性 成分。本发明化合物也可以大丸剂、舐剂或糊剂形式施用，或直接并入受试者的饮食中。此 外，在某些实施方案中，这些锭片可经配制以（a)提供瞬时或快速药物释放（即其上面无涂 层）；(b)经包覆例如以随时间提供持续药物释放；或（c)包覆肠溶包衣以提供更好胃肠耐 受性。可通过常规方法达成包衣包覆，典型地为pH或时间依赖性包衣，以使得本发明化合 物于所需位置附近释放，或在多个时间释放以延长所需作用。此类剂型典型地包括但不限 于邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙 基纤维素、蜡及虫胶中的一或多者。
[0128] 在用于经口施用的固体剂型中，本发明化合物可与一种或多种药学上可接受的载 体混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，或下列中的任一者：填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、 蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或硅酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯 啶酮、蔗糖或阿拉伯胶；保湿剂，诸如甘油；崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、 海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；溶解阻滞剂，诸如石蜡；吸收促进剂，诸如季铵化合物；湿润 剂，例如鲸蜡醇及单硬脂酸甘油酯；吸收剂，诸如高岭土及膨润土；润滑剂，诸如滑石、硬脂 酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及着色剂。在胶囊、锭剂及丸 剂的情况下