54(d，J = 7. 7Hz ，4H)，I. 55-1. 63(m，4H)，I. 28-1. 36(m，12H)，0· 89(t，J = 6. 8Hz，6H) ;13C NMR(101MHz，CD3O D) : δ 179. 68, 142. 38, 137. 82, 126. 55, 126. 07, 45. 30, 35. 87, 31. 83, 31. 67, 29. 02, 22. 61， 13. 42 ;LRMS (ESI) :m/z322. 0(100%，M-Na++H++NH4+)及 259. 0(35% ,M-CO2Na) ;UPLC(系统 A) : 8. 9分钟。UPLC系统A :移动相A = IOmM碳酸氢铵水溶液；移动相B =乙腈；固相=HSS T3柱；梯度=含5-100% B的A，经10分钟。
[0158] 化合物3:2-(2-羟基-3, 5-二戊基苯基)乙酸的钠盐
[0160] 步骤 1
[0161] 用氰化钠（2.58,50.0111111〇1)的溶液处理2,4-二溴-6-(溴甲基）苯酚（3.5 8， 10.0 mmol)于乙腈（17ml)中的溶液并且将反应物在100°C下回流加热1小时。将反应混合 物冷却至室温且倾倒入水（100mL)中。用IM盐酸水溶液将pH自10调节至8,且用乙酸乙酯 (3 X 250ml)萃取混合物。经合并的萃取物用IM盐酸水溶液（250ml)和饱和氯化钠水溶液 (250ml)洗涤；经硫酸钠干燥；过滤且在真空中蒸发，得到粗产物。用丙酮萃取；过滤；且在 真空中蒸发，得到2-(3,5-二溴-2-羟基苯基）乙腈（2. 6g，90%)。1HNMRGOOMHid6-丙 酮）：δ 8. 75 (br s，1H)，7. 69 (d，J = 2. 3Hz，1H)，7. 54 (d，J = 2. 3Hz，1H)，3. 92 (s，2H) ;13C NMR(101MHz，d6-丙酮）：δ 151. 31，134. 51，131. 92, 122. 80, 117. 43, 111. 89, 111. 53, 18. 70。
[0162] 步骤 2
[0163] 用硫酸（2. 5ml)、乙酸（2. 5ml)和水（2. 5ml)的混合物处理2-(3, 5-二溴-2-羟 基苯基）乙腈（2. 6g，9. Ommol)，且将反应物在125°C下回流加热2小时。将反应混合物冷 却至室温且倾倒入冰（50ml)与水（50ml)的混合物中，随后搅拌直至冰融化。用乙酸乙酯 (250ml)萃取混合物；且随后萃取物用水（100mL)和饱和氯化钠水溶液（100mL)洗涤；经硫 酸钠干燥；过滤且在真空中蒸发，得到粗制2-(3, 5-二溴-2-羟基苯基）乙酸（3. lg)。此 物质不经进一步纯化或表征即直接用于下一步骤中。
[0164] 步骤 3
[0165] 用硫酸（0. 43ml，8. Immol)处理粗制2-(3, 5-二溴-2-羟基苯基）乙酸（3. lg， 9. Ommol)于甲醇（17ml)中的溶液且在环境温度下搅拌反应物16小时。在真空中蒸发 甲醇，且将残余物溶解于乙酸乙酯（270ml)中。溶液用水（2X200ml)和饱和氯化钠水溶 液（130ml)洗涤；经硫酸钠干燥；过滤且在真空中蒸发，得到粗产物。利用以含0-20% 乙酸乙酯的己烷洗脱的Biotage? SPl系统（120g二氧化硅筒）纯化，得到2-(3,5-二 溴-2-羟基苯基）乙酸甲酯（I. 4g，49 % )。1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 7. 52 (d，J = 2. 2Hz, 1H), 7. 23 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 6. 42 (br s, 1H), 3. 72 (s, 3H), 3. 65 (s, 2H) ；13C NMR (101 MHz, CDCl3) : δ 172. 06, 150. 60, 133. 74, 133. 50, 123. 94, 112. 62, 111. 77, 52. 78, 36. 61。
[0166] 步骤 4
[0167] 用碳酸钾（0. 26g，I. 86mmol)、碘化钾（0. 05g，0. 32mmol)及苄基溴（0. 20ml， 1.71111]1〇1)处理2-(3,5-二溴-2-羟基苯基）乙酸甲酯（0.58，1.541111]1〇1)于丙酮（51111)中的 溶液，且在室温下搅拌反应物I小时。在真空中蒸发丙酮，且残余物分配于乙酸乙酯（50ml) 与IM盐酸水溶液（50ml)之间。有机相用饱和氯化钠水溶液（50ml)洗涤；经硫酸钠干燥； 过滤且在真空中蒸发，得到粗产物。利用以含0-10%乙酸乙酯的己烷洗脱的Biotage? SPl 系统（40g二氧化硅筒）纯化，得到2-(2-(苄氧基）-3, 5-二溴苯基）乙酸甲酯（0.6g，95 % )。1H NMR(400MHz，CDCl3):S7.67(d，J = 2.4Hz，lH)，7.48-7.51(m，2H)，7.37(d，J = 2. 4Hz, 1H), 7. 34-7. 43(m, 3H), 4. 99(s, 2H), 3. 66(s, 3H), 3. 60(s, 2H) ;13C NMR(101MHz, CDCl3) : δ 171. 26, 153. 79, 136. 56, 135. 38, 133. 57, 132. 04, 128. 82, 128. 64, 128. 52, 118. 69, 11 7. 56, 75. 53, 52. 50, 35. 86〇
[0168] 步骤 5
[0169] 如化合物I步骤2所述使2-(2-(苄氧基）-3, 5-二溴苯基）乙酸甲酯 (0· 3g，0· 73mmol)与（E)-戊-1-烯基硼酸酸频哪醇酯（0· 4g，I. 79mmol)偶联，得到 2-(2-(苄氧基）-3,5_ 二（(E)-戊-1-烯基）苯基）乙酸甲酯（0.21mg，72 % )。1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 7. 50 (d，J = 7. 2Hz，2H)，7. 44 (dd，J = 7. 2, 7. 2Hz，2H)，7. 43 (d，J =2. 1Hz, 1H), 7. 38(dd, J = 7. 2, 7. 2Hz, 1H), 7. 18 (d, J = 2. 1Hz, 1H), 6. 72 (d, J = 15. 8Hz, 1H), 6. 39(d, J = 15. 8Hz, 1H), 6. 32 (dt, J = 15. 8, 7. 0Hz, 1H), 6. 22 (dt, J = 15. 8, 6. 8Hz, 1H), 4. 87 (s, 2H), 3. 69 (s, 3H), 3. 67 (s, 2H), 2. 20-2. 29 (m, 4H), I. 50-1. 60(m，4H)，1.01(t，J = 7.3Hz，3H)，1.00(t，J = 7.4Hz，3H) ;13C 匪R(101MHz，CDC13) :δ 172. 49, 153. 59, 137. 58, 134. 35, 132. 91，131. 91，130. 84, 129. 53, 128. 78, 128. 32, 128. 30, 128. 24, 127. 26, 125. 21, 123. 89, 75. 89, 52. 21, 35. 94, 35. 74, 35. 42, 22. 87, 22. 77, 14. 0 7, 14. 06。
[0170] 步骤 6
[0171] 如化合物I步骤3所述使2- (2-(苄氧基）-3, 5-二（(E)-戊-I-烯基）苯基）乙 酸甲酯（0.28,0.53111111〇1)氢化，得到2-(2-羟基-3,5-二戊基苯基）乙酸甲酯（0.128,73% )。1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 7. 37 (s，1H)，6. 92 (d，J = 2. 1Hz，2H)，6. 77 (d，J = 2. 1Hz，1H) ,3. 76 (s, 3H), 3. 67 (s, 2H), 2. 65 (t, J = 7. 8Hz, 2H), 2. 51 (t, J = 7. 8Hz, 2H), I. 58-1. 66 (m, 4 H), I. 31-1. 41(m, 8H), 0· 93(t, J = 7. 0Hz, 3H), 0· 92(t, J = 6. 9Hz, 3H) ;13C NMR(101MHz, CD Cl3) : δ 175. 01, 151. 27, 135. 14, 131. 48, 129. 92, 128. 52, 120. 30, 52. 95, 38. 35, 35. 34, 32. 15, 31. 86, 31. 74, 30. 61, 30. 03, 22. 87, 22. 83, 14. 34, 14. 31〇
[0172] 步骤 7
[0173] 如化合物I步骤4所述使2-(2-羟基-3, 5-二戊基苯基）乙酸甲酯（0.2g， 0. 53mmol)水解，得到与丙酮化物质混合的粗产物。利用以含0-100 %乙酸乙酯的己烷 洗脱的Biotage? SPl系统（120g二氧化硅筒）纯化一小份，得到2-(2-羟基-3, 5-二 戊基苯基）乙酸（13. 5mg)。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.5 (br s，lH), 6.89 (d，J =2. 2Hz, 1H), 6. 78(d, J = 2. 2Hz, 1H), 6. 32 (br s, 1H), 3. 66 (s, 2H), 2. 58 (t, J = 7. 9Hz, 2H), 2. 48 (t, J = 7. 8Hz, 2H), I. 52-1. 63 (m, 4H), I. 26-1. 37 (m, 8H), 0. 90 (t, J = 7. 0Hz, 3H)，0· 88 (t, J = 6. 8Hz, 3H)。
[0174] 步骤 8
[0175] 如化合物I步骤5所述使2-(2-羟基-3, 5-二戊基苯基）乙酸 (13. 5mg，0. 046mmol)转化为钠盐，得到2-(2-羟基-3, 5-二戊基苯基）乙酸 钠（llmg，77 % )。1H MMR(400MHz，CD30D):S6.72(d，J = 2.0Hz，lH)，6.69(d，J = 2. 0Hz, 1H), 3. 46 (s, 2H), 2. 56 (t, J = 7. 6Hz, 2H), 2. 44 (t, J = 7. 6Hz, 2H), I. 50-1. 61 (m, 4H )，I. 25-1. 37(m, 8H), 0· 90(t, J = 6. 8Hz, 3H), 0· 88(t, J = 7. 0Hz, 3H) ;13C NMR(101MHz, CD30D) : δ 180. 33, 151. 94, 133. 47, 130. 37, 128. 21, 127. 81, 123. 99, 42. 90, 34. 97, 31. 81, 31. 6 0, 31. 40, 30. 25, 29. 88, 22. 51, 22. 45, 13. 29, 13. 24 ;LRMS(ESI 负模式）：m/z 291. 2(100% ，M-Na+) ;UPLC (系统B) : 7. 7分钟。UPLC系统B :移动相A = 0.1 %甲酸水溶液；移动相B = 含0. 1 %甲酸的乙腈；固相=HSS T3柱；梯度=含5-100% B的A，经10分钟。
[0176] 化合物4:2-(3, 5-二己基-2-羟基苯基)乙酸的钠盐
[0177] 如关于化合物3所述使用（E)-己-1-烯基硼酸酸频哪醇酯制备上 述化合物。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 6.72 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2. 0Hz, 1H), 3. 46 (s, 2H), 2. 56 (t, J = 7. 6Hz, 2H), 2. 44 (t, J = 7. 5Hz, 2H), I. 50-1. 60 (m, 4H) ，I. 27-1. 37 (m, 12H), 0· 89 (t, J = 6. 6Hz, 3H), 0· 88 (t, J = 6. 80Hz, 3H) ;LRMS (ESI 负模式）： m/z 319(100% ,M-Na+) ;UPLC(系统 B) :8. 7 分钟。ULC 系统 B :移动相 A = 0.1% 甲酸水溶 液；移动相B =含0. 1 %甲酸的乙腈；固相=HSS T3柱；梯度=含5-100% B的A，经10分 钟。
[0178] 化合物5:2-(4-羟基_3, 5-二戊基苯基）乙酸的钠盐
[0179] 如关于化合物3所述自2- (3, 5-二溴-4-羟基苯基）乙酸制备上述化合物。1H NM R(400MHz，CD3OD) : δ 6. 87(s，2H)，3. 33(s，2H)，2. 55(t，J = 7. 7Hz，4H)，1. 53-1. 61(m，4H)，1 ? 31-1.37(m，8H)，0.90(t，J = 7.0Hz，6H) ;LRMS(ESI 负模式）：m/z 291.1(100%，M-Na+); UPLC (系统B) : 6. 8分钟。UPLC系统B :移动相A = 0.1 %甲酸水溶液；移动相B =含0.1 % 甲酸的乙腈；固相=HSS T3柱；梯度=含5-100% B的A，经10分钟。
[0180] 化合物6:2-(3, 5-二己基-4-羟基苯基）乙酸的钠盐
[0181] 如关于化合物3所述自2- (3, 5-二溴-4-羟基苯基）乙酸及（E)-己-1-烯基硼酸 酸频哪醇酯制备上述化合物。1H NMR (400MHz，CD3OD) : δ 6. 72 (d，J = 2. 0Hz，1H)，6. 69 (d，J =2. 0Hz, 1H), 3. 46 (s, 2H), 2. 56 (t, J = 7. 6Hz, 2H), 2. 44 (t, J = 7. 5Hz, 2H), I. 50-1. 60 (m ，4H), I. 27-1. 37 (m, 12H), 0· 89 (t, J = 6. 6Hz, 3H), 0· 88 (t, J = 6. 8Hz, 3H) ;LRMS (ESI 负模 式）：m/z 319. I (100% ,M-Na+) ;UPLC (系统 B) :7. 6 分钟。UPLC 系统 B :移动相 A = 0.1% 甲酸水溶液；移动相B =含0. 1%甲酸的乙腈；固相=HSS T3柱；梯度=含5-100% B的A， 经10分钟。
[0182] 化合物7:2-(4-氟-3, 5-二P1基苯基）乙酸的钠盐
[0183] 如关于化合物3所述以3, 5-二溴-4-氟苄基溴和（E)-己-1-烯基硼酸 酸频哪醇酯为起始物质来制备上述化合物。通过在80°C下于乙腈中用N-溴代丁 二酰亚胺及偶氮双异丁腈使3, 5-二溴-4-氟甲苯溴化来制备3, 5-二溴-4-氟苄 基溴。1H NMR (400MHz，CD3OD) : δ 6. 98 (d，Jhf= 7. 0Hz，2H)，3. 38 (s，2H)，2. 57 (t，J =7. 7Hz, 4H), I. 54-1. 61 (m, 4H), I. 28-1. 37 (m, 12H), 0. 89 (t, J = 6. 7Hz, 6H) ；19F NMR (377MHz, CD3OD) : δ -132. 17 (d, Jhf= 6. 6Hz, IF) ; 13C NMR (101MHz, CD3OD) : δ 179. 44, 15 8. 11 (d, Jcf= 239. 8Hz), 133. 26 (d, J CF= 3. 8Hz), 128. 73 (d, J CF= 5.