公开的化合物时，本领域技术人员可实施下列方式中的一种及以上：（a) 变更化合物的体内起效时间；（b)变更化合物的体内作用持续时间；（c)变更化合物的体内 输送或分布；（d)变更化合物的体内溶解度;及(e)克服化合物所面临的副作用或其他难点。 用于制备前药的典型的功能性衍生物，包含在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的 变体。包含制备磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的这些变体对本领域技术人 员来讲是众所周知的。
[0146] 一般合成过程
[0147] -般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步 的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。
[0148] 所属领域的技术人员将认识到:本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许 多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范 围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员 通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述 的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认 地适用于本发明其他化合物的制备。
[0149] 下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商 品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明（以下中将路线N统一描述为数 字编号，不再赘述）。
[0150] 1.(1表示路线1，以下将路线N统一描述为数字编号，不再赘述)合成酰胺类化合物 (3)：
[0152] 取代的芳香羧酸（l，leq·)、卡特缩合剂(B0P，1.2eq.)和N，N_二异丙基乙胺(DIEA， 2.5eq)加入适量体积的N，N_二甲基甲酰胺溶剂中。所得的混合液在室温下搅拌lOmin。氨基 类化合物(2,2.5eq.)分批或逐滴滴入反应液中。所得反应液在室温下搅拌5h。反应结束后， 反应液使用等体积水淬灭，并用双倍体积的乙酸乙酯进行萃取三次。合并乙酸乙酯相，有机 相使用水和盐水洗，并使用无水硫酸钠干燥。过滤后，使用旋转蒸发仪去除乙酸乙酯，所得 粗品拌硅胶粉后，干法上样，使用硅胶柱层析的方法分离纯化。
[0153] 2.吡唑类化合物(7)的合成：
[0155] 溶解在乙醇中取代的苯甲醛（4，leq.)和烷基乙酮（5，1.5eq.)分批加入NaOH (3eq.)的水溶液中。所得的混合液回流4h。反应液降至室温，并使用2N的盐酸调pH至4~5。 所得混合液使用等体积乙酸乙酯萃取三次。有机相使用水和盐水洗之后，使用无水硫酸钠 进行干燥。过滤出去硫酸钠后，有机相使用旋转蒸发仪去除后，所得粗品中间体(6)直接用 于下一步。
[0156] 中间体(6，1 eq.)，对甲苯磺酰肼(2eq.)和四丁基溴化铵(TBAB，1 eq.)分批缓慢加 入NaOH(3eq.)的水溶液中，边加边搅拌。所得的混合液在95°C下搅拌12h。反应液降至室温， 并使用2N的盐酸调pH至4~5。所得混合液使用等体积乙酸乙酯萃取三次。有机相使用水和 盐水洗之后，使用无水硫酸钠进行干燥。过滤出去硫酸钠后，有机相使用旋转蒸发仪去除。 所得粗品使用重结晶或硅胶柱层析的方法进行分离纯化。
[0157] 3.羟基茚酮类(11)结构的合成路线2:
[0159]酚类化合物(8, leq.)溶于溶剂二氯甲烷(DCM)中，并将反应瓶充满氩气，使用氩气 球保护。室温下，使用注射器加入吡啶（1.2叫.）。3_氯气丙酰氯(9，l.leq.)通过注射器缓慢 滴加至反应瓶中。所得的混合液在室温下搅拌lh。反应结束后，反应液使用水淬灭。分液后， 二氯甲烷相使用水和盐水洗。二氯甲烷相使用无水硫酸镁干燥后，过滤，并用旋转蒸发仪去 除有机溶剂，粗品使用硅胶柱层析分离纯化，得到中间体10。中间体（10, leq.)和A1C13 (3eq.)加入反应瓶中，在没有溶剂的情况的下，加热到180°C反应6h。反应冷至室温后，使用 冰冷的2M盐酸淬灭并搅拌，使黑色固体溶解。使用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并，盐水洗， 无水硫酸钠干燥后，在旋转蒸发以上旋干，粗品使用硅胶柱层析分离，得到羟基茚酮类化合 物(11)〇
[0160] 4.羟基异喹啉类化合物的合成路线：
[0162] 羟基茚酮类化合物（11，leq.)加入冰冷的浓盐酸中，NaN3(2eq.)分批缓慢加入。反 应液在0°C~r.t.搅拌20h。反应结束后，反应液用水淬灭。水相用二氯甲烷萃取三次，有机 相使用无水硫酸镁干燥。干燥剂过滤后，有机相拌硅胶，使用硅胶柱层析分离纯化，得到羟 基异喹啉类化合物12。化合物12(1叫.），似!1(2叫.）在溶剂四氢呋喃中反应0.511，加入碘代 物R ' I (3eq.)，反应过夜可得化合物13。化合物13与48 % HBr水溶液在180°C搅拌过夜可得化 合物14。
[0163] 苯甲酰胍基(18)和苯甲酰脒基(20)化合物的合成：
[0164]
[0165] 邻羟基苯甲酸类化合物（15, leq.)加入反应溶剂二氯甲烷中，S0Cl2(3eq.)滴加至 溶液中。所得反应液在50°C反应lh后，在旋转蒸发仪上旋蒸去除S0C12。所得粗品使用二氯 甲烷溶解，然后滴入苯酚(phenol，leq.)和三乙胺(TEA，3eq.)在二氯甲烷中的混合液。所得 反应液在r. t.下搅拌lh后，加水淬灭。使用二氯甲烷萃取，有机相使用无水硫酸镁干燥。干 燥剂被过滤后，有机相拌硅胶，使用硅胶层析柱分离纯化，得到中间体16。中间体16(leq.) 和1，1，3，3-四甲基胍(TMG，1.5eq.)加入反应溶剂N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌5min后，加入 胍基化合物（17,1.6eq.)，室温搅拌过夜。反应结束使用水淬灭，乙酸乙酯萃取后使用硅胶 柱层析分离可得苯甲酰胍基类化合物（18)。中间体16(leq.)，0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟 磷酸盐(冊!'1]，1.6叫.），1^二异丙基乙胺(0此厶，3叫.）加入溶剂1^二甲基甲酰胺中。反 应液室温搅拌30min，脒基化合物（19，1.2eq.)加入反应液中。反应液室温搅拌过夜后，加水 淬灭。使用乙酸乙酯萃取后，硅胶柱层析分离可得苯甲酰脒类化合物(20)。
[0166] 吲唑类化合物(23)的合成：
[0168] 将取代的氟苯甲腈(21，leq.)，水合肼(4eq.)和适量溶剂正丁醇加入圆底烧瓶。反 应加热至l〇〇°C过夜。反应结束后浓缩过滤，得到中间体22,直接用于下一步。中间体22 (leq.)溶解于适量四氢呋喃溶剂中，醛类化合物(5eq.)，钯碳(0.04eq.)，分别加入反应中， 以氢气球提供氢气，室温反应过夜，TLC检测反应。反应结束后过滤除去钯碳，溶液拌硅胶后 使用硅胶柱层析的方法分离，得到目标吲唑类化合物。
[0169] 三唑类(26)化合物的合成：
[0171]取代的水杨酰胺（24，1叫.）溶于丙酮中，再加入三乙胺^&11.2叫.），乙酸酐 (1. leq)，加热回流四个小时。TLC检测反应结束后，使用旋转蒸发仪去除容剂，粗品用硅胶 柱层析纯化，得到中间体26。将HCl〇4(70%，leq.)滴入乙酸酐(3eq.)中，并将混合液滴入中 间体25( leq.)的乙酸溶液中，95°C加热反应液1.5h，溶液变为茶红色，再加入水合肼 (2eq.)，把温度降至80°C，搅拌半小时。反应冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢 钠溶液洗去酸液，有机相用无水硫酸镁干燥，使用旋转蒸发仪去除溶剂后硅胶柱层析纯化 得到目标三唑类化合物26。
[0172] 4-位甲酰酯咪唑类化合物(29)的合成：
[0174]将盐酸羟胺(4eq.)和碳酸钠(2eq.)的水溶液加入到取代的羟基苯甲腈(27, leq.) 的乙醇溶液中，回流10小时。反应结束后用旋转蒸发仪去除乙醇，用乙酸乙酯萃取，无水硫 酸镁干燥后，硅胶柱层析纯化得到中间体28。将丙炔酸乙酯（2eq.)滴入中间体28(leq.)的 乙醇溶液中，加热回流10小时，用旋转蒸发仪去除乙醇后再加入二苯醚190°C加热三小时。 反应停止后，降至室温，将整个反应液倾入较大硅胶柱，使用石油醚冲洗，去除二苯醚后，使 用乙酸乙酯冲出其余组分。合并组分，拌硅胶粉后，使用较小的硅胶柱层析分离纯化，得到 目标产物咪唑类化合物29。
[0175] 4-位甲酰酯咪唑类化合物(30)的合成：
[0177] 将4-位甲酰酯咪唑类化合物29(leq.)溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，再滴入 40%甲胺水溶液(20eq.)，60°C加热反应4h。反应结束后，使用旋转蒸发仪减压去除四氢呋 喃，剩余水相用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相，使用无水硫酸钠干燥。干燥剂被滤除后，有 机相拌硅胶，通过硅胶柱层析纯化得到4-位甲酰酯咪唑类化合物30。
[0178] 喹唑啉二酮类(35)的合成：
[0179]
[0180] 将化合物32 (1 eq ·)加入化合物31 (1 eq ·)的二氯甲烷溶液，并加入N，N 羰基二咪 唑(CDI，1.3eq·)和N，N_二异丙基乙胺(DIPEA，2eq.)，室温下反应6h，旋转蒸发仪除去二氯 甲烷，通过硅胶柱色谱分离得到中间体33。中间体33(leq.)的二氯甲烷溶液中加入三光气 (0.4eq.)，回流12h，得到中间体34。在反应体系中，直接加入三溴化硼(3eq.)反应，得到喹 唑啉二酮类化合物35。
[0181] 吡唑并喹啉类化合物(KQ76，KQ77)的合成：
[0183] 化合物36(leq.)溶于丙酮中，加入K0H(4eq.)，在搅拌下加入硫酸二甲酯 (1.5eq.)，反应液搅拌1小时，再加入lml水，搅拌1.5h。反应结束后用乙酸乙酯萃取，无水硫 酸镁干燥后，用硅胶柱层析纯化得到中间体37。中间体37(leq.)溶于冰醋酸中，再将丙烯酸 (2eq.)滴入，搅拌下加入98%硫酸(0. leq.)，80°C加热5h。反应结束后，饱和碳酸氢钠溶液 中和，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸镁干燥后，硅胶柱层析纯化得到中间体38。中间体38 (lmmol)溶解于6ml Eaton ' s试剂，将反应液加热到65°C过夜。反应结束后用氢氧化钠溶液 中和，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸镁干燥后，硅胶柱层析纯化得到中间体39。化合物39 (leq.)溶于无水二氯甲烷中，将反应瓶用氩气置换，_78°C加入BBr 3(5eq.)，逐渐升温到室 温，反应5h后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并中和，乙酸乙酯萃取，有机相干燥后，硅胶柱层析 纯化得到中间体40。化合物40(leq.)溶解于丙酮中，加入Cs2C03(6eq.)，严格将反应瓶用氮 气保护，冰浴下加入氯甲基甲醚(3eq.)，将温度升到10°C，反应2h。反应结束后用2N盐酸中 和反应，乙酸乙酯萃取，有机相干燥后硅胶柱层析纯化，得到中间体41。化合物41溶解于无 水四氢呋喃中，_40°C加入LDA(2eq.)，半小时后再加入丁酰氯（1. leq.)，将反应升到室温， 反应0.5h，加入水淬灭反应，减压旋走四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后加压旋走 溶剂，粗品用乙醇溶解，再加入水合肼(3eq.)，60°C反应2h。反应结束后通过硅胶柱层析纯 化得到中间体42。化合物42(leq.)加入到三氟乙酸中，室温搅拌lh，反应结束后，减压旋干 溶剂，将粗品用硅胶柱层析纯化得到目标产物43。将化合物43溶解于干燥四氢呋喃中，加入 硼氢化钠(5eq .)，室温搅拌3h，反应结束后，加入水淬灭反应，减压旋走四氢呋喃，用乙酸乙 酯萃取，无水硫酸镁干燥后硅胶柱层析纯化得到化合物KQ77。
[0184]吡唑并喹啉酮类化合物(KQ78)的合成：
[0186]化合物45(leq.)放置于密封管中，加入三氟乙酸，再加入乌洛托品（1. leq.)，将密 封管用氩气置换后，加热至l〇〇°C，反应24h后，冷却反应液至室温。将等体积4N盐酸加入反 应液中，搅拌lh。反应结束后旋干溶剂，加入适量蒸馏水，用二氯甲烷萃取。粗品用硅胶柱层 析纯化得到化合物46。将DBU(2eq.)，碘甲烷(3eq.)加入到化合物46(leq.)的丙酮溶液中， 室温搅拌过夜。反应结束后，减压旋干溶剂，将粗品用硅胶柱层析纯化得到化合物47。将化 合物47溶解于丙酮中，加入亚氯酸钠(5eq.)的饱和溶液，再加入2N盐酸(8eq.)，反应过夜。 反应结束后，减压旋干溶剂，再用乙酸乙酯萃取，粗品干燥后，硅胶柱层析纯化得到化合物 48。将化合物48溶解于干燥二氯甲烷中，滴入两滴DMF，再加入草酰氯（2eq.)，室温搅拌2h， 反应结束后旋干溶剂待用。将化合物49(1.2eq.)溶解干燥THF中，加入NaH(l .5eq.)，室温搅 拌〇. 5h。再将化合物48的反应产物用干燥THF溶解，滴入化合物49的反应液中，室温搅拌lh。 反应结束后加入少量水淬灭反应，旋干溶剂后，粗品用硅胶柱层析纯化得到化合物50。将化 合物50溶解于乙醇中，加入水合肼(2eq.)，60°C搅拌2h，反应结束后，旋干溶剂，粗品用硅胶 柱层析纯化得到化合物51。将化合物51 (leq.)溶解于乙二醇二甲醚中，加入还原铁粉 (lOeq.)，加入Ο. IN盐酸（10eq.)，加热至82°C，反应5h，反应结束后旋干溶剂，粗品用硅胶柱 层析纯化得到化合物52。将化合物52溶解于乙醇中，再加入等体积2N盐酸，40°C加热搅拌 5h，得到白色浑浊液体，过滤得到白色固体，用少量乙酸乙酯冲洗，得到化合物53。将化合物 53溶解于无水二氯甲烷中，_30°C加入BBr 3(lOeq.)，再将温度甚至40°C，反应3天，反应结束 后，直接减压旋走溶剂以及BBr3。将粗品用乙酸乙酯溶解，水洗一次，无水硫酸镁干燥，减压 旋干溶剂后硅胶柱层析纯化得到化合物54。
[0187]环丙烷取代的吡唑并喹啉类化合物(KQ79)的合成：
[0189] 化合物53(leq.)溶解于干燥N，N_二甲基甲酰胺中，加入NaH(60%油分散，3eq·)， 室温搅拌〇.5h，再加入溴化苄(4eq.)，加热反应4h。反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗反应 液三次，有机相用无水硫酸镁干燥后，硅胶柱层析纯化得到化合物55。将Ti(0iPr)4(leq.) 溶解于无水四氢呋喃中，将反应瓶用氩气置换空气，_78°C加入EtMgBr(3M in THF，3eq.)， 搅拌2min后，再慢慢滴入化合物55(leq.)的四氢呋喃溶液，加完后将反应提到室温，搅拌 5h。反应结束后加入饱和氯化铵溶液，搅拌lOmin，再用乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸镁干 燥后，硅胶柱层析纯化，得到化合物56。将化合物56(leq.)溶解于甲醇中，加入Pd/C (0. leq.)，反应瓶用氢气置换，并在反应瓶上插一氢气气球，室温反应3h，反应结束后过滤 反应液除去Pd/C，得到化合物57。将化合物57(leq.)溶解于干燥二氯甲烷中，_78°C加入 BBr3(6eq.)，将反应升至室温，搅拌24h，反应结束后，减压旋走溶剂，将粗品用乙酸乙酯溶 解，碳酸氢钠溶液洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸镁干燥后，硅胶柱层析纯化得 到化合物KQ79。
[0190 ]二甲基取代的吡唑并喹啉类化合物(KQ80)的合成：
[0191]
[0192] 将化合物51 (1 eq.)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯（1 eq.)，对甲苯磺酰 氯（2eq.)，室温下搅拌5h，反应结束后用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相无水硫酸镁干燥 后，硅胶柱层析纯化得到化合物59。将化合物59溶解于乙二醇二甲醚中，加入还原铁粉 (10e q.)，0.1N盐酸(6eq.)，室温搅拌15h。反应结束后减压旋走溶剂，用乙酸乙酯萃取产物， 粗品用硅胶柱层析纯化后得到化合物60。化合物60溶解于无水N，N_二甲基甲酰胺中，加入 NaH( 1.5eq.)，室温搅拌15min，再加入溴化苄（2eq.)，室温反应5h，反应结束后加入乙酸乙 酯稀释，水洗三次，有机相无水硫酸干燥后硅胶柱层析纯化得到化合物61。将化合物溶解于 无水二氯甲烷中，再加入DTBMP(leq.)，-78°C加入三氟甲磺酸酐（leq)，将反应升至室温，搅 拌lh，再次将反应降温至_78°C，加入甲基格氏试剂(3eq.)，搅拌lOmin后将反应升温至室温 搅拌5h，反应结束后加入乙酸乙酯，水洗一次，盐水洗一次，有机相无水硫酸镁干燥后，硅胶 柱层析纯化得到化合物62。将化合物62(leq.)溶解于甲醇中，加入Pd/C(0. leq.)，在氢气环 境下还原脱掉苄基保护基。反应结束后直接过滤除掉Pd/C。将在滤液中加入6N盐酸 (10eq.)，加热至50°C，搅拌5h后，将反应降至室温，减压旋走有机溶剂，用乙酸乙酯萃取产 物，有机相干燥后硅胶柱层析纯化得到化合物63。将化合物63(leq.)溶解于无水二氯甲烷 中，_78°C加入BBr 3(10eq.)，然后将反应升温至室温，反应24h，反应结束后，减压旋走溶剂， 粗品用乙酸乙酯溶解后，水洗一次，盐水洗一次，有机相干燥后硅胶柱层析纯化得到化合物 KQ80〇
[0193] 苯并氮杂卓并吡唑类化合物(KQ81)的合成：
[0194]
[0195] 将化合物65经过Pd/C还原得到中间体66。中间体66( leq.)溶解于四氢呋喃溶液， 在冰浴下向上述溶液慢慢滴加三氟乙酸酐（leq.)，反应lh，之后二氯甲烷萃取，得到的有机 相经过旋转蒸发仪除去溶解，最后得到中间体67,直接用于下步反应。将化合物68(3eq.)慢 慢滴加于中间体67(1 eq.)和碳酸钾(5eq.)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，反应回流12h。反应停 止后降温，经过乙酸乙酯萃取，将得到的有机相浓缩，通过硅胶柱色谱分离得到中间体69。 中间体69(leq.)加到三氯化铁(5%)的乙腈溶液，回流8h，除去溶剂，得到中间体70,直接用 于下一步反应。中间体70(leq.)加入对甲苯磺酰肼（1. leq.)的甲醇溶液，室温反应过夜，除 去溶剂，接着加入Na0H(2eq.)的水溶液，在95°C下，反应12h。冷至室温后，使用2N的盐酸调 pH至4~5,用乙醚萃取，有机相合并，硅胶柱色谱分离得到中间体71，中间体71溶解于二氯 甲烷，_78°C加入BBr 3(1 Oeq.)，然后将反应升温至室温，反应24h，反应结束后，减压旋走溶 剂，粗品用乙酸乙酯溶解后，水洗一次，盐水洗一次，有机相干燥后硅胶柱层析纯化得到化 合物KQ81。
[0196] 本领域技术人员可以根据所期望合成的化合物的结构，按照前面所述的合成路线 有效地进行制备相应的化合物。
[0197] 合成实施例
[0198] 在本实施例中，发明人按照前面所描述的一般合成方法，制备了表1中所列出的化 合物，相应的合成方法总结在表1中，各化合物的合成鉴定结果如下：
[0199] ΚΘΙ^Η NMR(400 MHz ,d6-DMS0,ppm)5 8.03(br s, 1H), 7.86(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.19(m,lH),6.95(m,lH),5.35(s,lH),3.28(q,2H,J = 7.2 Hz), 1.04(t, 3H ,J = 7.2 Hz).
[0200] KQ2:1H NMR(400 MHz ,d6-DMS0,ppm)5 8.05(br s,1H),7.92(m,1H),7.59(m,1H), 7.19(m,lH),7.17(m,lH),3.83(s,3H),3.26(q,2H,J = 7.2 Hz), 1.02(t, 3H ,J = 7.2 Hz).
[0201] KQ3:1!! NMR(400 MHz，d6-DMS0，ppm)S 8.02(br s，lH)，7.64(m，lH)，7.10(m，lH)， 6.99(m,lH) ,6.81(m,lH) ,6.27(br s,2H) ,3.23(q,2H,J = 7.2 Hz) ,1.07(t,3H,J = 7.2 H