lH),5.33-5.26(m,lH),1.63(d,lH,J = 6.8 Hz).
[0253] 1(055:? NMR(400M，CDCl3，ppm)S 12.01(s，lH)，7.27(d，2H，J = 8.8 Hz),7.12(dd, 1H,Ji = J2 = 8.7 Hz),7.00(d,lH ,J = 8.7 Hz) ,6.97-6.93(m, 1H) ,6.90(d, 2H ,J = 7.8 Hz), 6.38(s,lH),4.56(d,2H ,J = 5.3 Hz), 3.81 (s, 3H).
[0254] 1(056:? NMR(400 MHz,CDCl3，ppm)S 8.46(m，lH)，8.03(br s，lH)，7.73(m，lH)， 7·44(m，1H)，7·33-7·23(m，3H)，7·11(m，1H)，5·35(br s，1H)，4·35(m，2H)·
[0255] 1(057:? NMR(400 MHz,CDCl3，ppm)S 8.56(m，lH)，8.55(m，lH)，8.03(br s，lH)， 7·44(m，1H)，7·35-7·32(m，2H)，7·11(m，1H)，5·35(br s，1H)，4·35(m，2H)·
[0256] KQ58:1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)Sll.96(brs，lH)，7.22-7.21(m，lH)，7.15-7.10(m，lH),7.00-6.89(m，4H)，6.33(br s，lH),3.75-3.70(m，2H)，3.16(t，2H，J=7.0 Hz).
[0257] 1(059:? NMR(400 MHz,CD3OD，ppm)S 7.95(d，lH，J = 8.0 Hz),7.48-7.44(m，lH)， 6.98(t,2H ,J = 8.28Hz),2.46(s,3H).
[0258] ΚΘΘΟ^Η NMR(400 MHz ,d6-DMS0,ppm)5 15.04(br s,0.2H),14.67(br s,0.8H), 9.03(br s,0.9H),8.67(br s,0.7H),7.83(m,1H),7.28(m,1,8H),7.07(m,0.2H),6.77(m, 2H)，2.72(m，3H).[互变异构]
[0259] ΚΘΘΙ^Η NMR(400 MHz ,d6-DMS0,ppm)5 12.47(s,1H),10.04(s,1H),7.79(d,1H,J = 7.9Hz),7.37(t,lH ,J = 7.7Hz),6.93-6.80(m,2H),2.50(s,3H).
[0260] 1(062:? NMR(400 MHz,CDCl3，ppm)S 7.53(dd，lH，J = 7.7，1.4Hz)，7.25-7.15(m, 1H)，7.03((1, 1H，J = 7.7Hz) ,6.91 (dd，lH，J= 10.9,4. OHz)，6.44(s，lH)，2.40(s，3H).13C 匪R(101 MHz,CDCI3,ppm)δ 156.02,152.63,139.97,129.24,126.59,119.42,116.91， 117.06,101.34,10.96.
[0261] 1(063:? NMR(400 MHz,CDCl3，ppm)S 7.78(s，lH)，7.44-7.30(m，lH)，7.09(d，lH，J = 8.3Hz),6.90(t,lH,J = 7.5Hz),4.46(q,2H,J = 7.1Hz),1.45(t,3H,J = 7.1Hz).13C NMR (101 MHz,CDCl3，ppm)S 161.07,158.07,149.31,131.89,131.54,124.62,119.20,118.18， 111.96,100.12,61.64,14.51.
[0262] KQ64:1H NMR(400 MHz ,d6-DMS0,ppm)5 13.09(s,1H),11.81(s,1H),8.36(s,1H), 7.90(d,lH ,J = 6.1Hz),7.79(s,lH),7.34-7.22(m,lH) ,6.98(d, 1H ,J = 8.2Hz) ,6.93(t, 1H, J = 7.5Hz),2.77(t,3H ,J = 11.5Hz).
[0263] 1(065:? NMR(400 MHz,CDCl3，ppm)S 11.47(s，lH)，7.85(dd，lH，J = 7.8，1.4Hz), 7.04(dd，lH，J = 8.3,0.6Hz)，6.90-6.82(m，lH)，2.82(q，2H，J = 7.6Hz)，1.35(t，3H，J = 7.6Hz).13C NMR(101MHz，CDC13，ppm)S 159.74,158.80,156.95,131.62,125.97,119.55， 117.48,112.65,20.30,11.84.
[0264] 1(066:? NMR(400 MHz,CDCl3，ppm)S 11.49(s，lH)，7.85(d，lH，J = 7.8Hz)，7.28 (dd,lH ,J=13.7,6.0Hz) ,7.03(d,lH ,J = 8.3Hz) ,6.87( t, 1H ,J = 7.5Hz), 2.77( t, 2H ,J = 7.5Hz),1.87-1.73(m,2H),0.98(t,3H ,J = 7.3Hz).
[0265] 1(067:? NMR(400 MHz,CD30D，ppm)S 7.79(d，lH，J = 7.8Hz)，7.72(s，lH)，7.29(t， 1H ,J = 7.8Hz) ,7.00 (d,lH,J = 8.3Hz) ,6.94( t,lH,J = 7.6Hz) ,3.37( t,2H,J = 7.2Hz), 1.73-1.60(m,2H),1.00(t,3H ,J = 7.4Hz).
[0266] 1(068:? NMR(400 MHz,CDCl3，ppm)S l〇.64(s, lH)，7.62(d，lH,J = 7.7Hz, ),7.27 (t，lH，J = 7.4Hz，），7.11(d，lH，J = 8.2Hz，），6.97(t，lH，J = 7.5Hz，），6.46(s，lH)，2.64(t， 2H，J = 7.6Hz，），1.79-1.63(m，2H)，0.99(t，3H，J = 7.3Hz) .13C NMR(101 MHz，CDCl3，ppm)S 155.78.152.16.144.94.129.07.126.54.119.48.117.00. 116.93.100.12.27.48.22.34， 13.72.
[0267] 1(069:? NMR(400 MHz,CDCl3，ppm)S 7.56(dd，lH，J = 7.7，1.5Hz)，7.25-7.17(m， 1H) ,7.02(dd,lH ,J = 8.2,0.7Hz) ,6.94-6.86(m, 1H) ,6.45(s , 1H), 2.75(q, 2H ,J = 7.6Hz), 1.34(t,3H,J = 7.6Hz).
[0268] 1(070:? NMR(400 MHz,CDCl3，ppm)S 8.48(d，lH，J = 2.7Hz)，8.11(dd，lH，J = 9.1， 2.7Hz) ,7.07(d,lH,J = 9.1Hz),6.58(s,lH),2.73(t,2H,J = 7.5Hz) ,1.86-1.66(m,2H), 1.03(t，3H，J = 7.4Hz).13C 匪R(101 MHz,CDCl3，ppm)S 161.96,150.73,145.57,140.52, 125.07,122.86,117.67,117.09，100·94,27.60,22.37,13.83·
[0269] 1(071:? NMR(400 MHz,CD3Cl，ppm)S 9.98(br s，2H)，7.50(d，lH，J = 2.4Hz)，7.14 (dd,lH,J = 2.4Hz,8.6Hz) ,6.95(d,lH,J = 8.8Hz) ,6.42(s,lH) ,2.68(t,2H,J = 7.6Hz), 1.77-1.70(m,2H),1.00(t,2H ,J = 7.2Hz).
[0270] 1(072:? Mffi(400 MHz，CD3Cl，ppm)S9.41(brs，2H)，7.24-7.21(m，lH)，6.97-6.88(m，2H) ,6.39(s，lH)，2.68(t，2H，J = 7.6Hz)，1.77-1.69(m，2H)，1.00(t，3H，J = 7.6Hz).
[0271] 1(073:? 匪R(400 MHz,CDC13)S 6.89-6.84(m，lH)，6.59(s，lH)，6.37-6.34(m， 1H)，2.66(t，J = 7.2Hz，2H)，1 ·72-1·69(ι?，2H)，0.98(t，J = 7.2Hz，3H) ;13C 匪R(400MHz， CDC13)δ 152.0,148.3,147.3,145.6,145.0,133.1,132.9,114.9,114.7,133.1,132.9， 114.9,114.7,106.5,105.3,105.2,103.2,27.8,22.4,13.9.
[0272] KQ74:1H NMR(400 MHz ,d6-DMS0)5 11.68(s,1H),11.54(s,1H),7.96-7.93(m,1H), 7.51-7.47(m,lH) ,6.61-6.56(m, 1H), 3.95(t ,J = 6.0Hz , 2H), 3.33-3.30(m, 2H), 1.72(s, 3H)；13C NMR(400 MHz,d-DMS0)5 169.9,167.5,160.5,150.0,140.6,137.0,109.1,105.2, 100.8.36.7.23.0.
[0273] NMR(400 MHz ,d6-DMS0)5 11.67(s,1H),11.37(s,1H),7.48-7.43(m,1H), 6.54-6.50(m, 1H) ,3.83( t,J = 7.2Hz,2H) ,1.62-1.56(m,2H) ,0.90( t, J = 7.6Hz , 3H) ； 13C NMR(400 MHz，d-DMSO)δ 166·6，156·2，149·6，142·7，140·4，128·2，128·1，122·8，122·6， 108.4,108.3,101.4,101.3,41.9,20.9,11.6.
[0274] 1(076:? 匪R(400 MHz,CDCl3，ppm)6.76(t，lH，J=12Hz)，6.20(s，lH)，4.58(s， 2H),2.59(s,2H),1.66(d,2H ,J = 4Hz),0.98(d,3H ,J = 4Hz).
[0275] 1(077:? 匪 R(400 MHz, CD3OD，ppm)9.12(s, lH)，7.33(dd, 1H，J = 8.4,10.8Hz), 6.97(dd,lH ,J = 3.6,12.4Hz),3.09(t,2H ,J = 7.6Hz),1.91(m,2H)1.04(t,3H ,J = 7.2Hz).
[0276] NMR(400 MHz ,d6-DMSO,ppm)13,03(br s,1H),10.88(br s,1H),7.17(dd, 1H ,J = 9.2,11.2Hz)6.57(dd,lH ,J = 3.6,8.8Hz),2.94(t,2H ,J = 7.2Hz),1.76(m,2H,)0.92 (t，3H，J = 7.2Hz) .13C 匪R(101 MHz，d6-DMS0，ppm)159.57，151.03，150.32(d，J = 2Hz)， 144·24，141 ·90，127·32(d，J = 4Hz)，115.51((1, J=19Hz) ,108.64,106.26,102.38,29.26， 22.30,14.16.
[0277] KQ79：HRMS(EI+):found 273.1276[M] + , (Calcd for CisHieFNsO: 273.1277).
[0278] KQ80：HRMS(EI+):found 275.1431[M] + , (Calcd for CisHisFNsO:275.1434).
[0279] KQ81：HRMS(EI+):found 261.1279[M] + , (Calcd for CwHieFNsO: 261.1277).
[0280] 活性测试实施例
[0281] 匪R化学位移扰动测试亲和力(KD):匪R HSQC滴定的方法检测被小分子化合物扰 动的蛋白氨基酸残基，并通过扰动信号检测小分子和蛋白的结合亲和力。〇 . 〇5mM到0.2mM 的15N标记的BRM的溴结构域，与小分子化合物的摩尔比从0.0到4.0的浓度比范围内分别进 行滴定。每个滴定数据点的HSQC图谱使用500MH或700MHz安捷伦核磁仪器在293K温度下采 集18min。结果总结在表1中。
[0282] 细胞存活率实验:小分子对细胞的存活率的影响，使用MTT法检测。细胞放置于96 孔板中，分别给予不同浓度的测试小分子样品、KQ70(阴性对照）以及DMS0(空白对照），给药 3~4天，之后加入MTT储液(Smg/mlJOyDde孔板在C0 2孵育箱中在37°C继续孵育4h。在每 个孔中加入DMS0(150yL)，混匀直至所有的晶体都溶解。使用SpectraMax M5(Molecular 〇6￥；[068,04，1]34)测试在49〇111]1处的00值。半抑制浓度1〇5()值通过非线性回归分析进行计算。 细胞存活率实验分别在大细胞肺癌（属于非小细胞肺癌)H1299细胞和肺腺癌细胞(属于非 小细胞肺癌)A549细胞上进行测试。H1299细胞和A549细胞均为BRG1基因缺失（BRG1_)，而 BRM基因（BRM+)非缺失的细胞株，该细胞株的细胞内不能表达BRG1蛋白，但可正常表达BRM 蛋白。能在细胞内阻止BRM蛋白与染色体相互作用的小分子，即可阻止BRM蛋白行使细胞内 的功能。根据协同致死规律，在BRG1基因缺失的细胞里，阻止BRM蛋白的功能，则会导致细胞 死亡，实现小分子杀死癌细胞的作用。
[0283] 按照常规检测方法，确定了各化合物(小分子)的半数抑制浓度(IC5Q)，结果总结在 表1中，在表1中，+++代表有强的抑制活性，++代表有中等抑制活性，+代表抑制活性较低，但 仍具有明显优于现有已知化合物的抑制活性。
[0284] 表 1
[0295] 由此，可以证明本发明的化合物KQ1~KQ81能够有效地治疗癌症尤其是BRG1基因 缺失的非小细胞肺癌。
[0296] 对于本领域技术人员显而易见的是，本公开内容并不限于前述说明性实施例，而 且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此，预期各实施例在所有方面都 被视作说明性的且非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前述实施例，因此，在所附 权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都包括在本文中。
[0297] 在本说明书的描述中，参考术语"一个实施例"、"一些实施例"、"示例"、"具体示 例"或"一些示例"等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点 包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一 定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的 一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
[0298] 尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例 性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨 的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
【主权项】
1. 一种化合物，其为如式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立体异构体，几何异 构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐 或前药：其中，Q表示C或N，或任选被C1^5烷基、C 1^5烷基酯基取代的五元含氮杂环，R6为键，H， C1^5亚烷基，任选被C1^5亚烷基取代的五元含氮杂环，或任选被C 1^5亚烷基取代的亚氨基，R7 为H，Ch烷基，或者任选被Ch烷基、Ch烷氧基、Ch亚烷基环烷基、Cl~5亚烷基环烯基、芳 基、亚烷基芳基、六元杂环、亚烷基六元杂环、氰基、氰基亚氨基C^ 5烷基取代的亚氨基或次 氨基；以及R2、R3、R4、R5和R6的每一个分别独立地为H、卤素、羟基、Ch烷氧基、胺基、羰 基亚氨基或者亚氨基、芳基、硝基或者氰基，前提是R2、R3、R4、R5和R6不同时为H; 或者 Rl~R6中相邻的两个连同与其所连接的碳原子构成任选被Ch5烷基、芳基、任选含有 氧、硫和氮至少之一的五~七元环或者稠合双环。2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Rl为任选取代的亚氨基羰基、次氨基羰 基或者五元含氮杂环。3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述卤素为F或者Cl。4. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Rl和R2连同与其所连接的碳原子构成任 选被C1^5烷基、芳基、任选含有氧、硫和氮至少之一的五~七元环或者稠合双环，或者R2和R3 连同与其所连接的碳原子构成任选被Cl~5烷基、芳基、任选含有氧、硫和氮至少之一的五~ 七元环或者稠合双环。5. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Rl和R2连同与其所连接的碳原子构成任 选取代的含有1~3个氮原子的五~七元环或者稠合双环，任选地所述五~七元环或者稠合 双环的环上形成有至少一个羰基。6. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为如下式所示的化合物或下 式所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化 物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：7. 权利要求1~6任一项化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症。8. 根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述癌症为肺癌。9. 根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述肺癌为非小细胞肺癌。10. 根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述非小细胞肺癌为BRGl基因缺失。
【专利摘要】本发明公开了化合物及其在药物中的应用，具体地，本发明提供如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，本发明还公开了本发明化合物在制备药品中的用途，该药品用于治疗癌症。
【IPC分类】C07D231/12, C07D213/86, C07C257/20, C07D333/20, C07D213/87, C07D295/15, C07D487/04, C07C233/33, C07C49/747, C07D249/08, C07C235/60, C07D471/10, C07C237/44, C07C255/57, C07C235/64, C07D217/24, C07C279/22, C07D231/56, C07C235/66, C07D213/80, C07D213/40, C07D239/96, C07C225/22, C07D233/90, C07D471/04, A61P35/00, C07D295/13, C07C237/30
【公开号】CN105523955
【申请号】CN201510925699
【发明人】何伟, 阮科
【申请人】清华大学
【公开日】2016年4月27日
【申请日】2015年12月14日