用分泌磷脂酶A₂(sPLA₂)抑制剂或sPLA₂抑制剂组合疗法处理主要不良心血管事件和急性...的制作方法

专利名称：用分泌磷脂酶A₂(sPLA₂)抑制剂或sPLA₂抑制剂组合疗法处理主要不良心血管事件和急性 ...的制作方法
用分泌磷脂酶A2 (SPLA2)抑制剂或SPLA2抑制剂组合疗法处理主要不良心血管事件和急性冠状动脉综合症的方法相关申请本申请要求申请日为2008年12月19日的美国临时专利申请号61/139，400，申请日为2009年4月30日的美国临时专利申请号61/174,423，以及申请日为2009年9月4 日的美国临时专利申请号61/239，967的优先权。
背景技术：
在2004年，据估计超过七千五百万美国人患有一种或多种形式的心血管疾病 (CVD)。冠心病(CHD)以及冠状动脉病(CAD)是CVD最通常的类型。当向心脏供应血液的冠状动脉由于血小板沿着血管壁积聚而硬化和变窄时(即动脉粥样硬化)会发生CHD以及 CAD。这种方式的血管壁变窄通常与动脉粥样硬化的稳定的临床表现有关。当动脉粥样硬化斑块被破坏时会发生CVD的急性表现，导致冠状动脉内血栓。血栓形成引起的冠状动脉闭塞导致急性冠状动脉综合症(ACS)，一系列缺血性的状况，包括不稳定绞痛(UA)，非ST段抬高心肌梗塞(NSTEMI)，和ST段抬高心肌梗塞(STEMI)。UA和 NSTEMI通常与非闭塞性或者部分闭塞性血栓形成有关，而STEMI由更稳定的闭塞性血栓引发。UA和NSTEMI密切相关，并具有非常相似的临床表现。在美国ACS事件每年侵袭约140 万人，700, 000新事件，500, 000复发事件，以及175，000沉默事件。现用的大多数用于治疗CHD和CAD的治疗方案通过降低胆固醇含量，特别是LDL 水平而起作用。然而，许多有CHD和CAD的对象并不表现出已升高的胆固醇水平。例如，只有34. 的有CHD的人有高脂血症(Ridker2005)，所有心肌梗塞(MI)和中风中有一半发生在LDL水平低于建议的需治疗阈值的男性和女性人群中(Ridker 2008)。另外，CVD已经开始被视为不单是脂质疾病，也是复合的炎症性状况。炎症帮助形成动脉粥样硬化斑块，并且也使该斑块不稳定化，并随后形成血栓。在不稳定对象，例如最近曾经历ACS事件的对象中，血栓的形成是特别的风险。现有的主要通过降低胆固醇水平起作用的治疗不足以在这些群体中充分地治疗CHD和CAD，以及防止与ACS有关的事件。因此，本领域中需要在不稳定群体中治疗CVD和防止主要不良心血管事件(MACE)的新方法。

发明内容
概述在某些实施方式中，提供了通过给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂在有需要的对象中治疗MACE的方法。一部分这些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂包括3-(2-氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基)氧基)乙酸(A-001)或者其药学上可接受的盐，溶剂化物，或者前药。在某些实施方式中该A-001的前药是C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前药，以及在一部分这些实施方式中，该前药是[[3- (2-氨基-1，2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯(A-002)。在某些实施方式中，该对象先前曾经历过ACS事件，以及在一些这类实施方式中该ACS事件发生于，或者诊断于第一次给药以该一种或多种SPLA2抑制剂之前24小时，24至48小时，48至96小时，96小时至1周，1至2周，2 至6周，或者6至12周内。在某些实施方式中，该MACE是心血管性死亡，致命或者非致命性MI，UA (包括需要紧急住院治疗的UA)，致命或者非致命的中风，和/或与血管的再形成有关的风险或者危险。在某些实施方式中，MACE的治疗防止该MACE，减少该MACE发生的可能性，延迟该MACE的发生，和/或减少该MACE的严重程度。在某些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂被定时间隔给药M周或者更少，20周或者更少，16周或者更少，12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或2周或者更少。在某些实施方式中，被治疗的对象具有与高基线炎症水平有关的状态，例如糖尿病，新陈代谢综合症，感染，或者自身免疫病。在某些实施方式中，提供了通过给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂以及治疗有效量的一种或多种抑制素，在有需要的对象中治疗MACE的方法。在一部分这些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂包括A-001或者其药学上可接受的盐，溶剂化物， 或者前药。在某些实施方式中该A-001的前药是C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药， 或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前药，以及在一部分这些实施方式中，该前药是A-002。在某些实施方式中，该对象先前曾经历ACS事件，以及在一部分这些实施方式中该ACS事件发生于，或者诊断于第一次给药以该一种或多种SPLA2抑制剂之前M小时，M至48小时，48 至96小时，96小时至1周，1至2周，2至6周，或者6至12周内。在某些实施方式中，该一种或多种抑制素包括阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，和/或抑制素组合药物。在一部分这些实施方式中，一种或多种SPLA2抑制剂和一种或多种抑制素的联合给药比一种或多种抑制素单独给药治疗 MACE更有效。在某些实施方式中，该MACE是心血管性死亡，致命或者非致命性MI，UA(包括需要紧急住院治疗的UA)，致命或者非致命的中风，和/或与血管的再形成有关的风险或者危险。在某些实施方式中，MACE的治疗防止该MACE，减少该MACE发生的可能性，延迟该 MACE的发生，和/或减少该MACE的严重程度。在某些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂被定时间隔给药M周或者更少，20周或者更少，16周或者更少，12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或2周或者更少。在某些实施方式中，被治疗的对象具有与高基线炎症水平有关的状态，例如糖尿病，新陈代谢综合症，感染，或者自身免疫病。在某些实施方式中，提供了一种或多种SPLA2抑制剂作为抑制素给药的助剂，治疗先前曾经历ACS事件的对象的MACE的用途。在一部分这些实施方式中，该一种或多种SPLA2 抑制剂包括A-001或者其药学上可接受的盐，溶剂化物，或者前药。在某些实施方式中该 A-001的前药是C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前药，以及在一些这类实施方式中，该前药是A-002。在某些实施方式中，在首次给药一种或多种SPLA2抑制剂之前24小时，24至48小时，48至96小时，96小时至1周，1至2周，2至6 周，或者6至12周内该对象经历过或者被诊断为ACS事件。在某些实施方式中，该抑制素是阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，和/或抑制素组合药物。在某些实施方式中，MACE的治疗防止该MACE，减少该MACE发生的可能性，延迟该MACE的发生，和/或减少该MACE的严重程度。在一部分这些实施方式中，一种或多种SPLA2抑制剂和一种或多种抑制素的联合给药比一种或多种抑制素单独给药防止MACE更有效。在某些实施方式中，该MACE是心血管性死亡，致命或者非致命性MI，UA(包括需要紧急住院治疗的UA)，致命或者非致命的中风，和/或与血管的再形成有关的风险或者危险。在某些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂被定时间隔给药M周或者更少，20周或者更少，16周或者更少，12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或2周或者更少。在某些实施方式中，被治疗的对象具有与高基线炎症水平有关的状态，例如糖尿病，新陈代谢综合症，感染，或者自身免疫病。在某些实施方式中，提供了通过给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂，在有需要的对象中治疗ACS的方法。在一部分这些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂包括A-001或者其药学上可接受的盐，溶剂化物，或者前药。在某些实施方式中该A-001的前药是C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前药，以及在一部分这些实施方式中，该前药是A-002。在某些实施方式中，该对象先前曾经历ACS事件，以及在一部分这些实施方式中该ACS事件发生于，或者诊断于首次给药以该一种或多种SPLA2抑制剂之前24小时，24至48小时，48至96小时，96小时至1周，1至2周，2至6 周，或者6至12周内。在某些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂被定时间隔给药M 周或者更少，20周或者更少，16周或者更少，12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或 2周或者更少。在某些实施方式中，被治疗的对象具有与高基线炎症水平有关的状态，例如糖尿病，新陈代谢综合症，感染，或者自身免疫病。在某些实施方式中，提供了通过给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂以及治疗有效量的一种或多种抑制素，在有需要的对象中治疗ACS的方法。在一部分这些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂包括A-001或者其药学上可接受的盐，溶剂化物，或者前药。在某些实施方式中该A-001的前药是C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前药，以及在一部分这些实施方式中，该前药是A-002。在某些实施方式中，该对象先前曾经历ACS事件，以及在一部分这些实施方式中该ACS事件发生于， 或者诊断于首次给药以该一种或多种SPLA2抑制剂之前M小时，M至48小时，48至96小时，96小时至1周，1至2周，2至6周，或者6至12周内，。在某些实施方式中，该一种或多种抑制素包括阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，和/或抑制素组合药物。在一部分这些实施方式中，一种或多种SPLA2抑制剂和一种或多种抑制素的联合给药比一种或多种抑制素单独给药治疗ACS更有效。在某些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂被定时间隔给药M周或者更少，20 周或者更少，16周或者更少，12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或2周或者更少。 在某些实施方式中，被治疗的对象具有与高基线炎症水平有关的状态，例如糖尿病，新陈代谢综合症，感染，或者自身免疫病。在某些实施方式中，提供了通过给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂，在先前经历过ACS事件的对象中抑制炎症的方法。在一部分这些实施方式中，该一种或多种 SPLA2抑制剂包括A-001或者其药学上可接受的盐，溶剂化物，或者前药。在某些实施方式中该A-001的前药是C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前药，以及在一部分这些实施方式中，该前药是A-002。在一部分这些实施方式中，该ACS 事件发生于，或者诊断于首次给药以该一种或多种SPLA2抑制剂之前M小时，M至48小时，48至96小时，96小时至1周，1至2周，2至6周，或者6至12周内。在某些实施方式中，一种或多种SPLA2抑制剂的给药可降低一种或多种炎症性标记物的水平，例如hs-CRP，SPLA2，和/或IL-6。相应地，在某些实施方式中，提供了通过给药以一种或多种SPLA2抑制剂降低一种或多种炎症性标记物的水平的方法。在某些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂被定时间隔给药M周或者更少，20周或者更少，16周或者更少，12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或2周或者更少。在某些实施方式中，一种或多种SPLA2的给药在首次给药后12小时，24小时，36小时，48小时，4天，1周，2周，4周，8周，或者12周内导致炎症或者一个或多个炎症标记物的减少。在某些实施方式中，被治疗的对象具有与高基线炎症水平有关的状态，例如糖尿病，新陈代谢综合症，感染，或者自身免疫病。在某些实施方式中，提供了通过给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂以及治疗有效量的一种或多种抑制素，在先前经历过ACS事件的对象中抑制炎症的方法。在一部分这些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂包括A-001或者其药学上可接受的盐， 溶剂化物，或者前药。在某些实施方式中该A-001的前药是C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前药，以及在一部分这些实施方式中，该前药是 A-002。在某些实施方式中，该ACS事件发生于，或者诊断于首次给药以该一种或多种SPLA2 抑制剂之前M小时，M至48小时，48至96小时，96小时至1周，1至2周，2至6周，或者 6至12周内。在某些实施方式中，该一种或多种抑制素包括阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，和/或抑制素组合药物。在某些实施方式中，一种或多种SPLA2抑制剂以及一种或多种抑制素的给药可减少一种或多种炎症标记物，例如hs-CRP，SPLA2JP /或IL-6。相应地，在某些实施方式中，提供了通过一种或多种SPLA2抑制剂和一种或多种抑制素联合给药降低一种或多种炎症性标记物水平的方法。在某些实施方式中，一种或多种SPLA2抑制剂和一种或多种抑制素的联合给药比一种或多种抑制素单独给药在更大程度上减少炎症和/或一种或多种炎症标记物水平。 在某些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂被定时间隔给药M周或者更少，20周或者更少，16周或者更少，12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或2周或者更少。在某些实施方式中，一种或多种SPLA2抑制剂以及一种或多种抑制素的给药在首次给药的12小时，24小时，36小时，48小时，4天，1周，2周，4周，8周，或者12周内导致炎症或者一种或多种炎症标记物水平降低。在某些实施方式中，被治疗的对象具有与高基线炎症水平有关的状态，例如糖尿病，新陈代谢综合症，感染，或者自身免疫病。在某些实施方式中，提供了通过给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂，在先前经历过ACS事件的对象中降低胆固醇水平的方法。在某些实施方式中，该一种或多种 SPLA2抑制剂包括A-001或者其药学上可接受的盐，溶剂化物，或者前药。在某些实施方式中该A-001的前药是C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前药，以及在一部分这些实施方式中，该前药是A-002。在某些实施方式中，该ACS事件发生于，或者诊断于首次给药以该一种或多种SPLA2抑制剂之前M小时，M至48小时，48至 96小时，96小时至1周，1至2周，2至6周，或者6至12周。在某些实施方式中，胆固醇水平的减少可以包括总胆固醇，非HDL胆固醇，和/或LDL-C水平的减少。在某些实施方式中， 该一种或多种SPLA2抑制剂被定时间隔给药M周或者更少，20周或者更少，16周或者更少， 12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或2周或者更少。在某些实施方式中，一种或多种SPLA2抑制剂的给药在首次给药的12小时，24小时，36小时，48小时，4天，1周，2周， 4周，8周，或者12周内导致胆固醇水平降低。在某些实施方式中，被治疗的对象具有与高基线炎症水平有关的状态，例如糖尿病，新陈代谢综合症，感染，或者自身免疫病。在某些实施方式中，提供了通过给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂以及治疗有效量的一种或多种抑制素，在先前经历过ACS事件的对象中降低胆固醇水平的方法。在某些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂包括A-001或者其药学上可接受的盐， 溶剂化物，或者前药。在某些实施方式中该A-001的前药是C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前药，以及在一部分这些实施方式中，该前药是 A-002。在某些实施方式中，该ACS事件发生于，或者诊断于首次给药以该一种或多种SPLA2 抑制剂之前24小时，M至48小时，48至96小时，96小时至1周，1至2周，2至6周，或者6 至12周内。在某些实施方式中，该一种或多种抑制素包括阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，和/或抑制素组合药物。在某些实施方式中，胆固醇水平的降低可以包括总胆固醇，非HDL胆固醇，和/或LDL-C 水平的降低。在某些实施方式中，一种或多种SPLA2抑制剂和一种或多种抑制素的联合给药后观察到的胆固醇降低比一种或多种抑制素单独给药更多。在某些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂被定时间隔给药M周或者更少，20周或者更少，16周或者更少，12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或2周或者更少。在某些实施方式中，一种或多种 SPLA2抑制剂以及一种或多种抑制素的给药在首次给药的12小时，M小时，36小时，48小时，4天，1周，2周，4周，8周，或者12周内导致胆固醇水平降低。在某些实施方式中，被治疗的对象具有与高基准炎症水平有关的症状，例如糖尿病，新陈代谢综合症，感染，或者自身免疫病。在某些实施方式中，提供了通过给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂，来增加给药一种或多种抑制素来治疗MACE或ACS的效力的方法。在某些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂包括A-001或者其药学上可接受的盐，溶剂化物，或者前药。在某些实施方式中，该A-001的前药是C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前药，以及在一部分这些实施方式中，该前药是A-002。在某些实施方式中，该被治疗的MACE是心血管性死亡，致命或者非致命性MI，UA(包括需要紧急住院治疗的UA)，致命或者非致命的中风，和/或与血管的再形成有关的风险或者危险。在某些实施方式中，该一种或多种抑制素包括阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，和/或抑制素组合药物。在某些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂被定时间隔给药M周或者更少，20周或者更少，16周或者更少，12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或2周或者更少。在某些实施方式中，提供了通过给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂，来增加一种或多种抑制素在先前经历过ACS事件的对象中降低胆固醇和/或减少炎症的效力的方法。在某些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂包括A-001或者其药学上可接受的盐，溶剂化物，或者前药。在某些实施方式中，该A-001的前药是C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前药，以及在一部分这些实施方式中，该前药是A-002。在某些实施方式中，该一种或多种抑制素包括阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，和/或抑制素组合药物。在某些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂被定时间隔给药M周或者更少，20 周或者更少，16周或者更少，12周或者更少，8周或者更少，4周或者更少，或2周或者更少。在某些实施方式中，被治疗的对象具有与高基线炎症水平有关的状态，例如糖尿病，新陈代谢综合症，感染，或者自身免疫病。在某些实施方式中，提供了用于在对象中治疗MACE或ACS，降低胆固醇水平，和/ 或减少炎症的含有一种或多种SPLA2抑制剂的组合物。在某些实施方式中，该一种或多种 SPLA2抑制剂包括A-001或者其药学上可接受的盐，溶剂化物，或者前药。在某些实施方式中，该A-OO1的前药是C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前药，以及在一部分这些实施方式中，该前药是A-002。在一部分这些实施方式中，该组合物还包含一种或多种抑制素，例如阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，和/或抑制素组合药物。在某些实施方式中，这些对象先前经历过ACS事件，并且在一部分这些实施方式中，该ACS事件发生于，或者诊断于首次给药以该一种或多种SPLA2抑制剂之前M小时，24至48小时，48至96小时，96 小时至1周，1至2周，2至6周，或者6至12周内。在某些实施方式中，该被治疗的MACE 是心血管性死亡，致命或者非致命性MI，UA (包括需要紧急住院治疗的UA)，致命或者非致命的中风，和/或与血管的再形成有关的风险或者危险。在某些实施方式中，被治疗的对象具有与高基准炎症水平有关的状态，例如糖尿病，新陈代谢综合症，感染，或者自身免疫病。在某些实施方式中，提供了一种或多种SPLA2抑制剂用于生产在对象中治疗MACE 或ACS，减少胆固醇水平，和/或减少炎症的药物的用途。在一部分这些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂包括A-001或者其药学上可接受的盐，溶剂化物，或者前药。在某些实施方式中该A-001的前药是C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前药，以及在一些这类实施方式中，该前药是A-002。在某些实施方式中，一种或多种抑制素也被用于生产该药物。在一部分这些实施方式中，该一种或多种抑制素是阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，和/或抑制素组合药物。在某些实施方式中，这些对象先前经历过ACS事件，并且在一部分这些实施方式中，该ACS事件发生于，或者诊断于首次给药以该一种或多种SPLA2抑制剂之前24小时，M至48小时，48至96小时，96小时至1周，1至2周，2至6周，或者6 至12周内。在某些实施方式中，该MACE是心血管性死亡，致命或者非致命性MI，UA(包括需要紧急住院治疗的UA)，致命或者非致命的中风，和/或与血管的再形成有关的风险或者危险。在某些实施方式中，被治疗的对象具有与高基准炎症水平有关的状态，例如糖尿病， 新陈代谢综合症，感染，或者自身免疫病。


图1 :A-002给药在第2，4，8，16，和M周对于ITT群体的血清LDL水平的影响。
=500mg A-002加80mg阿托伐他汀(〃 A-002" ) ； ■=仅80mg阿托伐他汀(〃安慰剂")。
图2 :A-002给药对于ITT群体到达目标LDL水平的影响。“A-002 “指每日给药以500mg A-002和80mg阿托伐他汀，“安慰剂”指每日仅给药以80mg阿托伐他汀。A.对象达到目标LDL水平70mg/dl或更低的％。B.对象达到目标LDL水平70mg/dl或更低的％。图3 :A-002给药在第2，4，8，16，和M周对于ITT群体的血清hs_CRP水平的影响。
= 500mg A-002加80mg阿托伐他汀(，，A_002”) ； ■=仅80mg阿托伐他汀(”安慰剂”)。图4 :A-002给药在第2，4，8，16，和M周对于糖尿病亚群的血清hs_CRP水平的影响。
= 500mg A-002加80mg阿托伐他汀(”A_002”) ； ■=仅80mg阿托伐他汀(，，安慰剂”)。图5 :A-002给药在第2，4，8，和16周对于ITT群体的血清SPLA2水平的影响。
=500mg A-002加80mg阿托伐他汀(，，A-002，，) ； ■=仅80mg阿托伐他汀(，，安慰剂”)。图6:A-002给药在第2，4，和8周对于ITT群体的血清IL-6水平的影响。 = 500mg A-002加80mg阿托伐他汀(，，A-002，，) ； ■=仅80mg阿托伐他汀(，，安慰剂”)。图7 :A-002给药在第2，4，和8周对于糖尿病亚群的血清IL-6水平的影响。 = 500mg A-002加80mg阿托伐他汀(，，A-002，，) ； ■=仅80mg阿托伐他汀(，，安慰剂”)。图8 :A-002给药对于ITT群体到达目标LDL和CRP水平的影响。1_002”指每日给药以500mg A-002和80mg阿托伐他汀，“安慰剂”指每日仅给药以80mg阿托伐他汀。A.对象达到目标LDL水平70mg/dl或更低，以及目标hs_CRP水平3mg/L或更低的％。B.对象达到目标LDL水平70mg/dl或更低，以及目标hs_CRP水平lmg/L或更低的％。图9 显示首次给药以A-002的150天内在ITT群体中经历MACE的对象百分比的 Kaplan-Meier曲线。“A-002”指每日给药以500mg A-002和80mg阿托伐他汀，“安慰剂”指每日仅给药以80mg阿托伐他汀。
具体实施例方式详细说明以下对于本发明的描述仅仅是为了阐述本发明的几种实施方式。因而所讨论的特定改变不应被理解为对本发明范围的限制。对本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明范围的前提下，可以进行各种等同物，变化，和改变，这些等同实施方式被理解为包括于此。缩写ACS,急性冠状动脉综合症；BMI，体重指数；CAD，冠状动脉病；CHD，冠心病；CK，心肌钙蛋白；CVD，心血管疾病；ECG，心电图；hs-CRP，高灵敏度C-反应蛋白；LDL或LDL-C， 低密度脂蛋白；MACE，主要不良心脏事件；MI，心肌梗塞；NSTEMI，非ST段抬高心肌梗塞； sPLA2，分泌型磷脂酶A2 ；STEMI, ST段抬高心肌梗塞；t1/2，终末半衰期；TG，甘油三酯；UA,不稳定心绞痛；ULN，正常值上限。此处使用的术语“对象”指任何哺乳动物，优选人类。“有需要的对象”指目前被诊断为CVD或显示一种或多种与CVD有关症状的对象， 过去曾经被诊断为或者显示一种或多种与CVD有关症状的对象，或者由于遗传或环境因素，已经被视为将来有发生CVD或者一种或多种与之相关症状的风险的对象。在某些实施方式中，有需要的对象已经先前经历过ACS事件，被认为有经历ACS事件的风险，或者已经展现一种或多种与ACS事件有关的病征。此处使用的“心血管疾病”或“CVD”包括，例如，动脉粥样硬化，其包括冠状动脉粥样硬化与颈动脉粥样硬化，CAD, CHD,与CAD及CHD有关的症状，脑血管疾病和与脑血管疾病有关的症状，外周血管疾病和与外周血管疾病有关的症状，动脉瘤，脉管炎，静脉血栓，糖尿病，以及新陈代谢综合症。此处使用的“与CVD有关的症状”包括，例如，血脂异常，如高脂血症(已提高的脂质水平)，高胆固醇血症(已提高的胆固醇水平)，高甘油三酯血症(已提高的TG水平)，已提高的葡萄糖水平，低HDL/LDL比率，以及高血压。此处使用的“与CAD和CHD有关的症状”包括，例如，ACS。此处使用的“ACS事件”或“标志ACS事件”指UA，NSTEMI，或STEMI。此处使用的“心绞痛”通常是指由血流不足以及相应的心脏供氧降低所引起胸痛。 稳定的或慢性的心绞痛仅发生于活动或紧张时。相反，UA可以骤然无故发作。有心绞痛的对象有更高的MI风险。此处使用的“主要不良心脏事件”或“MACE”包括心血管性死亡，致命或非致命性 MI, UA,致命或非致命的性中风，需要血管再形成手术，心力衰竭，复苏的心跳骤停，和/或新的缺血的客观证据，以及这些事件类型范围中的任意及所有事件的子集(例如，STEMI和 NSTEMI，记录在案的需要紧急住院治疗的UA)。在某些实施方式中，MACE特别是指心血管性死亡，非致命性MI，需要紧急住院治疗的UA，非致命性中风，和/或需要血管再形成手术。此处使用的“与脑血管疾病有关的症状”包括，例如，暂时性缺血性发作(TIA)和中风。此处使用的“与外周血管疾病有关的症状”包括，例如，跛行症。此处使用的术语“抑制素”指任何可以抑制HMG-CoA还原酶的化合物，该酶使 HMG-CoA催化转化为甲羟戊酸。在此应用时，关于症状的术语“治疗(动词)”，“治疗(动名词)”，“治疗(名词)” 主要指防止症状或事件，减慢症状的发病或发展速度，或延迟事件的发生，减少症状发生或经历事件的风险，防止或延迟与症状或事件有关的病征发生，减少或终止与症状或事件有关的病征，形成症状的完全的或部分的衰退，减少症状或事件的严重程度，或者其组合。特定标记物水平的“减少”或“降低”指相对基准线减少或相对安慰剂减少。例如， SPLA2抑制剂给药可以通过降低LDL-C水平至低于预定的基准水平(例如，在SPLA2抑制剂给药之前或在ACS事件之前)，来降低LDL-C水平。另外，SPLA2抑制剂给药可以通过在给药后特定时间点(例如，首次给药后1，2，或4周)形成比安慰剂更多的下降，来降低LDL-C 水平。此处使用的“胆固醇水平降低”指总脂蛋白水平降低和/或一种或多种特定类别的脂蛋白水平降低。例如，此处使用的胆固醇水平降低可以指一种或多种总胆固醇，LDL-C， VLDL, IDL,和非HDL胆固醇降低。类似地LDL-C降低可以指总LDL-C水平降低和/或一种或多种LDL-C的亚类水平降低，如LDL-C颗粒，小LDL-C颗粒，氧化的LDL-C，和ApoB。可以在任何通常含脂蛋白的生物液体中观察到胆固醇水平降低，例如血清，血液，或血浆。关于MACE，术语“治疗(动词)”，“治疗(动名词)”，“治疗(名词)”指防止一种或多种MACE复发，减少一种或多种MACE复发的可能性，延迟MACE的发生，减少MACE或一种或多种与之有关的病征的严重程度，和/或防止，延迟或减少一种或多种和MACE相关的病征的发生。对于这些之中每一个而言，对MACE的影响可以指对MACE的一般性影响(例如，降低所有类型MACE发生的可能性)，对一种或多种特定类型MACE的影响(例如，降低死亡，非致命性MI，需要紧急住院治疗的UA，非致命性中风，或需要血管的再形成手术或与之有关的风险的可能性)，或其组合。在治疗是指对一种或多种特定的MACE的影响的情况，治疗可以使一种或多种类型MACE的可能性或严重程度减少，而不展现对MACE的一般性影响。例如，治疗可以使严重MACE类型(例如，心血管性死亡，致命性MI，或致命性中风)转为较不严重的MACE类型(例如，非致命性MI或非致命性中风)。在这些情形下，更严重类型的 MACE的发生可能性可被降低，而MACE通常无减少，因为其伴随着较不严重类型MACE的增加。关于ACS，术语“治疗(动词)”，“治疗(动名词)”，“治疗(名词)”指防止ACS发生，进展，或复发，减少ACS发生，进展，或复发的可能性，延迟ACS发生，进展，或复发，减少 ACS或一种或多种与之有关病征的严重程度，和/或防止，延迟，或减少一种或多种与ACS有关的病征。在某些实施方式中，ACS的治疗使UA，NSTEMIjn /或STEMI的可能性或严重程度降低，和/或减少与UA，NSTEMIjn /或STEMI有关的一种或多种病征的数量或严重程度。此处使用的组合物的“治疗有效量”是组合物在对象中产生期望的治疗效果的量，例如治疗目标症状。精确治疗有效量是该组合物在给定对象中在治疗效能方面产生最有效结果的量。该量根据许多因素改变，包括但不限于该治疗组合物的特性(包括，例如， 活性，药物代谢动力学，药效学，和生物利用度)，该对象的生理条件(包括，例如，年龄，体重，性别，疾病类型和阶段，病史，总体物理条件，对给定剂量的响应度，及其它现用药物治疗)，所述组合物的药学上可接受的载体或载体的性质，给药途径。临床和药理学技术人员可以通过常规的试验方法确定治疗有效量，就是通过监控对象对于组合物给药的响应， 以及相应调节剂量。另外的指导见于，例如，Remington :The Science and Practice of Pharmacy,第 21 版，Univ. of Sciences in Philadelphia(USIP), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2005,以及 Goodman & Gilman 的 The Pharmacological Basis of Therapeutics，第 11 版，McGraw-Hill，New York, NY, 2006 此处使用的“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料，组合物，或媒介物，其参与将所感兴趣的化合物从一组织，器官，或身体的部分携带或输送至另一组织，器官，或身体的部分。这种载体可以包括，例如，液体，凝胶，固体，或半固体填充剂，溶剂，表面活性剂，稀释剂，赋形剂，佐剂，粘合剂，缓冲液，溶解助剂，溶剂，封装原料，螯合剂，分散剂，防腐剂，润滑剂，崩解剂，增稠剂，乳化剂，抗微生物剂，抗氧化剂，稳定剂，着色剂，增香剂，或其组合。该载体的各组分必须是“药学上可接受的”，因为它必须适合该组合物的其它成分，并且必须适于接触任何其能够遇到的组织，器官，或身体的部分，意即其必须没有毒性，刺激性，过敏反应，免疫原性的风险，或者任何其它过于超过其治疗好处的因素。可用于本发明公开的药物组合物的药学上可接受载体的实例包括，但不限于，稀释剂，如微晶纤维素或乳糖(例如，无水乳糖，直接压片乳糖(lactose fast f Ιο))，粘合剂，如明胶，聚乙二醇，蜡，微晶纤维素，合成胶，如聚乙烯吡咯烷酮，或纤维素聚合体，如羟基丙基纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC))，润滑剂，如硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，或微晶纤维素，崩解剂，如淀粉，交联聚合物，或纤维素(例如，交联羧甲基纤维素钠(CCNa)，填充剂，如二氧化硅，二氧化钛，微晶纤维素，或粉末化纤维素，表面活性剂或乳化剂，如聚山梨酸酯(例如，聚山梨酸酯20，40，60，或80 ；司盘20，40，60，65，或80)，抗氧化剂，如丁基羟基苯甲醚(BHA)，丁化羟基甲苯(BHT)，没食子酸丙酯，或抗坏血酸(游离酸或其盐形式)，缓冲液，如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液，螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)，乙二醇双-(2-氨基乙基醚)四乙酸(EGTA)， 依地酸二钠，分散剂，如羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，聚维酮，或聚乙烯吡咯烷酮， 溶解助剂，如碳酸钙，和赋形剂，如水，盐水，右旋糖，丙三醇，或乙醇，柠檬酸，偏亚硫酸氢钙，乳酸，苹果酸，琥珀酸，或酒石酸。降低胆固醇水平，特别是LDL-C水平，是目前最常见的治疗CVD以及与此有关症状的方法。降低胆固醇水平的目的是延迟或逆转动脉粥样硬化的发病和发展。在稳定的对象中，由于动脉粥样硬化性斑块形成的血管变窄是缺血性事件的主因，例如MI或中风。在这些稳定的对象中降低胆固醇水平可防止更多斑块积聚，从而降低风险，减慢CAD和CHD的发展。抑制素属于最为人熟知以及常用的降低胆固醇水平的化合物。抑制素可阻止 HMG-CoA还原酶将HMG-CoA催化转化为甲羟戊酸，其为胆固醇生物合成途径的限速步骤。 因而抑制素可抑制胆固醇生物合成并防止动脉斑块的积聚。已有显示抑制素给药可降低 LDL-C和TG水平，并且也有显示抑制素可减少炎症，以及减少炎症性标记物hs-CRP的血液水平。抑制素通常被给药至患有慢性高脂血症或已有CVD的稳定对象，并且已有显示其可在具有已提高的胆固醇水平的稳定种群中某种程度上减少心血管性事件。另外，最近的研究表明，向展现出已提高的hs-CRP水平而不具有高脂血症的健康对象给药可以降低LDL-C 和hs-CRP水平，减少MACE风险(Ridker 2008)。然而，抑制素在防止心血管性事件中并不总是有效。例如，尽管有抑制素治疗，60-70%的心血管性事件还是继续发生(Ridker 2005)。CHD和CAD不再简单地被视为脂质疾病，还被视为复合的炎症性症状。炎症不仅有助于动脉粥样硬化斑块的积聚，还在动脉粥样硬化血小板上的纤维性覆盖物中的胶原流失中充当重要角色。这种流失降低斑块的稳定性，继而增加冠状动脉血栓症的可能性，这是许多MACE的主要近因。由于降低胆固醇水平不足以防止斑块的不稳定性，标准的胆固醇降低治疗当然不足以治疗CHD或CAD。与斑块不稳定性有关的危险在不稳定对象中特别高，例如最近经历过ACS事件的对象(例如，过去的96小时内曾经历过一种或多种ACS事件或曾被诊断为一种或多种ACS 事件)。ACS事件之后是急性炎症性反应，其反映为短期的炎症性标记物的水平尖峰，例如 hs-CRP, SPLA2，和IL-6，而且以及斑块稳定性明显下降。通常在ACS事件的M小时内可观察到SPLA2活性有大幅的提升，这种升高的活性可在事后延续多达12周。炎症性的标记物的水平最终退回至ACS事件之前的基准水平，但在该事件后的数月期间，对象处于非常高的MACE风险中。LDL水平通常在事件之后立即轻微地减少，但在随后数周中会逐渐回到事件前的水平或超过该水平。在此期间，理想的治疗方法是迅速降低胆固醇水平，防止或减慢随后的胆固醇水平增加，防止斑块积聚，和恢复稳定性。抑制素通常被给药至不稳定的ACS 事件后群体，但单独用抑制素治疗不足以在群体中维持降低的LDL-C水平和防止MACE。在患者稳定的同时，抑制素不足以完全防止随后的LDL-C增加。最近曾经历ACS事件并用抑制素治疗的对象有15%在初始事件后的四个月内死亡或经历了 MI，中风，或UA，而22%在两年内经历了这些MACE或需要经皮冠状动脉介入(PCI) (Schwartz 2005)。来自PROVE-IT TIMI-22研究的相似的治疗数据证明在2. 5年有25%的事件复发率(Cannon 2004 ；Ridker 2005)。因此，需要有新的治疗方法在不稳定对象中治疗MACE和ACS。磷脂酶A2是通过水解甘油磷脂的sn-2脂肪酰基链以产生溶血磷脂，在炎症中起作用的一类酶，其导致花生四烯酸，前列腺素，和白三烯的后段生成。人体内的磷脂酶A2种类包括IB，IIA, IIC, IID, HE, IIF, III，V，X，和XII型分泌型磷脂酶A2 (SPLA2)，脂蛋白相关磷脂酶A2 (Lp-PLA2,又名VII型PLA2)，胞浆磷脂酶(CPLA2)，和钙不相干磷脂酶A2 (iPLA2)。在动脉粥样硬化发生的所有阶段中都已观察到已提高水平的IIA，IID, HE, IIF, III，V，和 X型sPLA2，并且基于他们降解磷脂的能力，和动脉粥样化形成有关系(Kimura-Matsumoto 2007)。已经发现IIA型SPLA2表达于人类动脉硬化斑痕中的血管平滑肌细胞和泡沫细胞， 且这种表达与动脉硬化的发展相关联(Menschikowski 1995 ；Elinder 1997 ； Hurt-Came jo 1997)。表达高水平人类IIA型SPLA2的转基因小鼠具有升高的LDL-C水平，降低的HDL水平，减小的LDL-C和HDL颗粒尺寸，并展现动脉硬化斑痕(Ivandic 1999 ；Tietge2000)，以及和正常老鼠相比，在给予高脂肪饮食时发生动脉硬化比率更高(Ivandic 1999)。采用 SPLA2的治疗改变LDL-C脂蛋白，使其具有更高的对于细胞外基质蛋白的亲合力(Camejo 1998 ；Sartipy 1999 ；Hakala 2001)，这导致LDL-C颗粒在动脉壁的滞留增加。SPLA2治疗还减少近50%的正常LDL-C的磷脂部分，这导致更小和更密的颗粒，其更容易和蛋白聚糖和氨基多糖形成非可溶性复合物(Sartipy 1999)。另外，有一些证据是SPLA2可重新塑造HDL,导致HDL分解代谢(Pruzanski 1998)。在老鼠和人类中，V型SPLA2存在于和平滑肌细胞有关的动脉粥样硬化的斑痕中，以及该斑块的脂质核心区域的围绕泡沫细胞中 (Rosengren 2006)。已有显示V型SPLA2可增加老鼠体内的动脉硬化，而缺乏V型SPLA2可减少动脉硬化(Rosengren 2006 ；Bostrom 2007)。Lp_PLA2高度表达于冠状动脉斑痕的坏死核心中 Gerruys2008)。SPLA2表达还与CAD发生的风险升高有关。已经观察到在有记录的CAD住院病人中，SPLA2，特别是IIA型SPLA2的循环水平比对照患者更高(Kugiyama 1999 ；Liu 2003 ； Boekholdt 2005 ；Hartford 2006)。另外，还发现较高循环水平的SPLA2可在健康的个体中为CAD的发生提供准确的预兆指标(Mallat 2007)。SPLA2活性测量已经表明其在有ACS的对象中是死亡以及新的或复发性MI的独立预报器，并提供比只测量IIA型浓度更大的预报准确性(Mallat 2005)。还有推测为SPLA2可能在缺血性事件的环境中有不利影响。主要是由于在梗塞的人类心肌层的坏死中心发现了 SPLA2沉积(Nijmeijer 2002)。早先的研究已经证实每天一次或两次给药以SPLA2抑制剂氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯(A-002)可在稳定的CVD 群体，以及在糖尿病和高基准LDL-C亚群中减少总胆固醇，LDL-C，总LDL-颗粒，和小LDL-C 颗粒水平(W0 2008/13780；3)。另外，这些早先的研究证实，A-002和一种或多种抑制素联合给药可在稳定的CVD群体(包括高基准LDL水平亚群)中导致LDL-C和小LDL-C颗粒水平的协同增效式减少。此种影响不局限于特定的抑制素，而是在全范围的抑制素中均可以被观察到。早先的研究也已经证实，A-002给药可以在稳定群体中减少各种炎症性标记物的水平，例如hs-CRP和SPLA2。这些早先的发现支持SPLA2抑制剂单独或和其它心血管药物联合使用，可以在稳定群体(包括胆固醇水平长期性已提高的对象)中改变胆固醇水平和治疗CVD。然而，能够在稳定群体中降低胆固醇水平和治疗CVD未必就能够在不稳定群体中迅速降低胆固醇水平和减少MACE，比如最近遭受ACS事件的群体。如上所述，ACS事件之后的急性炎症性反应使这些不稳定对象处于极高的MACE风险中。由于这个原因，在稳定群体中可成功降低胆固醇水平和减少MACE的治疗剂已经证明对不稳定ACS群体不那么成功。例如，向最近经历过ACS事件的对象给药以80mg阿托伐他汀的一个效果验证研究表明，对于死亡，非致命性MI，有复苏的心跳骤停，或心肌缺血症状恶化，只有2. 6%的绝对降低和16%的相对降低(Schwartz 2001)。因此，需要有新的治疗剂在急性ACS后群体中防止MACE发生和降低胆固醇水平。如此处所公开，将A-002给药至最近经历过ACS事件的群体可明显减少炎症(以炎症性标记物hs-CRP，SPLA2，和IL-6的平均和中值水平减少为依据)。重要的是，此种炎症性标记物水平的改善早在第2周，第一个测量时间点即被观察到。全部试验对象同时还接受抑制素，抑制素是用于ACS后对象的标准治疗剂。因此，此处公开的结果证实，SPLA2抑制剂和抑制素联合给药可明显缩短ACS事件之后的急性炎症时期。如上所述，hs-CRP，SPLA2，和IL_6水平在ACS事件后即刻上升，然后缓慢回到事件前基准。由于这种初始上升与MACE风险的大幅度升高有关，能够在ACS事件之后尽快地减少炎症成为减少MACE的关键。在A-002/抑制素和抑制素亚群之间的炎症性标记物水平差异在后面的时间点变得不显著，但接受A-002/抑制素组合的对象继续比仅接受抑制素的对象展现更大幅度的炎症性标记物水平的减少。因此，SPLA2抑制剂和抑制素的组合在ACS 事件的后面数周继续降低炎症。A-002给药还可在最近曾经历ACS事件的糖尿病亚群中明显降低炎症性标记物的水平。这很重要，因为其表明和抑制素联合的A-002能够在由于高基准炎症水平对于心血管疾病特别脆弱的群体中降低炎症。这些结果提示A-002加抑制素可在其它具有显著炎症基准水平的ACS后群体中降低炎症，例如有新陈代谢综合症的对象。此处公开的结果进一步表明，向最近经历过ACS事件的不稳定群体给药以A-002 可明显降低LDL-C水平。和炎症性标记物一样，LDL-C的减少早在第2周，第一个测量时间点即被观察到。在A-002/抑制素和抑制素亚群之间的胆固醇水平差异在后面的时间点变得较不显著，但接受A-002/抑制素组合的对象继续比仅接受抑制素的对象展现更大幅度的胆固醇水平的减少。如上所述，LDL水平在ACS事件后即刻趋于轻微减少，随后数周逐渐增至事件前水平。此处公开的结果证实SPLA2抑制剂和抑制素联合给药不仅使LDL水平在 ACS事件后比正常情况更迅速地下降，而且在之后数周和数月保持低LDL水平。如此处所公开，A-002和抑制素给药比单用抑制素在16周的时期内在更大程度上减少MACE。按照对ACS事件后群体的预期，大多数MACE发生在标志ACS事件后的首个90 天期间，最多发生在首个30天期间。在此关键的时期期间，A-002明显降低MACE数量。在大范围的MACE类型中均观察到A-002给药后MACE减少，包括需要紧急住院治疗的UA，MI， 和死亡。除了在ACS事件后降低MACE数量之外，A-002给药也可以减少MACE的严重程度。基于此处公开的结果，提供了通过单独给药治疗有效量的一种或多种PLA2抑制剂或将其与一种或多种用于治疗MACE或ACS的治疗剂联合给药，在先前经历过ACS事件或已经被认为处于遭受ACS事件的风险中的对象中治疗MACE，包括降低MACE可能性，治疗 ACS,降低炎症，降低一种或多种炎症性标记物的血液水平，如hs-CRP，SPLA2,或IL-6，以及治疗血脂异常(包括降低非HDL胆固醇，LDL-C，和/或总胆固醇水平)的方法。在某些实施方式中，该一种或多种PLA2抑制剂选自sPLA2，Lp-PLA2，和cPLA2抑制剂，以及在一部分这些实施方式中，一种或多种PLA2抑制剂是SPLA2抑制剂。在某些实施方式中，该一种或多种用于治疗MACE或ACS的治疗剂包括一种或多种抑制素。此处进一步提供的是组合物，产品，和药物制剂，其包括一种或多种单独的或与一种或多种用于治疗MACE或ACS的治疗剂联合的PLA2抑制剂，以及单独使用一种或多种PLA2抑制剂或将其与一种或多种用于治疗MACE或ACS的治疗剂联合使用来制备此处公开的方法中使用的药物的用途。在某些实施方式中，此处公开的用于这些方法和组合物的SPLA2抑制剂可以是基于吲哚的SPLA2抑制剂，意即该化合物包含吲哚核心，其结构为
权利要求
1.在先前经历过急性冠状动脉综合症(ACQ事件的对象中降低主要不良心脏事件 (MACE)可能性的方法，包括向所述对象给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂和治疗有效量的一种或多种抑制素。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或者其药学上可接受的盐，溶剂化物，或前药。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂的首次给药发生在所述ACS事件发生或诊断的96小时内。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂给药每天一次或多次长达16周。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述前药选自，C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，和烷基氧基羰基氧基烷基酯前药。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述(^-(6烷基酯为[[3- -氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种抑制素选自阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，和匹伐他汀，以及抑制素组合药物。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述MACE选自心血管性死亡，非致命性心肌梗塞，非致命性中风，或需要紧急住院治疗的不稳定心绞痛中的一种或多种。
9.在先前经历过急性冠状动脉综合症(ACQ事件的对象中抑制炎症的方法，包括向所述对象给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂和治疗有效量的一种或多种抑制素。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或前药。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂的首次给药发生在所述ACS事件发生或诊断的96小时内。
12.如权利要求9所述的方法，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂给药每天一次或多次长达16周。
13.如权利要求10所述的方法，其中所述前药选自，C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，和烷基氧基羰基氧基烷基酯前药。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述C1-C6烷基酯为[[3- -氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
15.如权利要求9所述的方法，其中所述一种或多种抑制素选自阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，和匹伐他汀，以及抑制素组合药物。
16.根据权利要求9所述的方法，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂和一种或多种抑制素的给药导致一种或多种炎症性标记物减少，所述炎症性标记物选自sPLA2，hs-CRP,和 IL-6。
17.在先前经历过急性冠状动脉综合症(ACQ事件的对象中降低非HDL胆固醇水平的方法，包括向所述对象给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂和治疗有效量的一种或多种抑制素。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或者其药学上可接受的盐，溶剂化物，或前药。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂的首次给药发生在所述ACS事件发生或诊断的96小时内。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂给药每天一次或多次长达16周。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述前药选自，C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，和烷基氧基羰基氧基烷基酯前药。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述C1-C6烷基酯为[[3- -氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
23.如权利要求17所述的方法，其中所述一种或多种抑制素选自阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，和匹伐他汀，以及抑制素组合药物。
24.如权利要求17所述的方法，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂和一种或多种抑制素的给药导致LDL水平降低。
25.如权利要求M所述的方法，其中LDL水平被降低至目标水平，其选自100mg/dl或更低，70mg/dl或更低，和50mg/dl或更低。
26.在先前经历过急性冠状动脉综合症(ACQ事件的对象中治疗主要不良心脏事件 (MACE)的方法，包括向所述对象给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂和治疗有效量的一种或多种抑制素。
27.如权利要求沈所述的方法，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或者其药学上可接受的盐，溶剂化物，或者前药。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述前药选自，C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，和烷基氧基羰基氧基烷基酯前药。
29.如权利要求观所述的方法，其中所述C1-C6烷基酯为[[3- -氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
30.在有需要的对象中治疗急性冠状动脉综合症(ACS)的方法，包括给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述对象先前经历过ACS事件。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或者其药学上可接受的盐，溶剂化物，或前药。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述前药选自，C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，和烷基氧基羰基氧基烷基酯前药。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述C1-C6烷基酯为[[3- -氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
35.在先前经历过急性冠状动脉综合症(ACQ事件的对象中治疗主要不良心脏事件 (MACE)的方法，包括向所述对象给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂和治疗有效量的一种或多种抑制素。
36.如权利要求35所述的方法，其中MACE的治疗导致MACE发生的可能性降低。
37.如权利要求35所述的方法，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或者其药学上可接受的盐，溶剂化物，或前药。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述前药选自，C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，和烷基氧基羰基氧基烷基酯前药。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述C1-C6烷基酯为[[3- -氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
40.在有需要的对象中治疗急性冠状动脉综合症(ACS)的方法，包括给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂和治疗有效量的一种或多种抑制素。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述对象先前经历过ACS事件。
42.如权利要求40所述的方法，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或者其药学上可接受的盐，溶剂化物，或前药。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述前药选自，C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，和烷基氧基羰基氧基烷基酯前药。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述C1-C6烷基酯为[[3-(2-氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
45.在先前经历过急性冠状动脉综合症(ACQ事件的对象中抑制炎症的方法，包括向所述对象给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或者其药学上可接受的盐，溶剂化物，或前药。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述前药选自，C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，和烷基氧基羰基氧基烷基酯前药。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述C1-C6烷基酯为[[3-(2-氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
49.在先前经历过急性冠状动脉综合症(ACQ事件的对象中降低非HDL胆固醇水平的方法，包括向所述对象给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或者其药学上可接受的盐，溶剂化物，或前药。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述前药选自，C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，和烷基氧基羰基氧基烷基酯前药。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述C1-C6烷基酯为[[3- -氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
53.在过去的96小时中曾经历过或被诊断为急性冠状动脉综合症(ACS)事件的对象中降低主要不良心脏事件(MACE)的方法，所述主要不良心脏事件选自死亡，心肌梗塞，中风，和需要紧急住院治疗的不稳定心绞痛，该方法包括给药以治疗有效量的3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或前药，以及治疗有效量的一种或多种抑制素，其中3- (2-氨基-1，2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或前药每天给药一次或两次，长达16周。
全文摘要
已经发现sPLA2抑制剂和抑制素联合给药相比单用抑制素可更大程度地减少最近经历过标志ACS事件的对象的主要不良心血管事件(MACE)，炎症性生物标记物的水平，以及LDL-C水平。这些结果出人意料，因为已知早先结果显示单用抑制素不足以令人满意地在高危群体中减少MACE和炎症。因此，此处提供的是通过一种或多种sPLA2抑制剂单独给药或者和一种或多种抑制素联合给药，在曾经经历ACS事件的对象中治疗MACE，治疗ACS，抑制炎症，以及降低胆固醇水平的方法。
文档编号A01N43/38GK102325449SQ200980157131
公开日2012年1月18日 申请日期2009年12月18日 优先权日2008年12月19日
发明者保罗·特鲁科斯, 德布拉·奥丁克, 科林·希斯洛普, 若阿金·特里亚斯 申请人:安塞拉制药有限公司