专利名称：注射用甲磺酸加贝酯冻干制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物冻干制剂及其制备工艺，具体涉及一种注射 用甲磺酸加贝酯冻干制剂及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术：
甲磺酸加贝酯是七十年代日本研制的一种非肽类蛋白水解酶抑
制剂，1977年日本医药品特别部会审定标准，1978年由日本小野药 品工业公司销售，商品名为F0Y，化学名为-(6-胍乙酰氧基)苯甲 酸乙酯的甲磺酸盐。甲磺酸加贝酯具有分子量小、无免疫原型的特点。 可抑制胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶媒、凝血酶等蛋白酶的活 性，对脂肪酶、淀粉酶的活性也有明显的抑制作用，主要用于治疗急 性胰腺炎，手术后胰腺炎盒弥漫性血管内凝血(D工C)，并取得较好的 疗效，是国际上第一个用于治疗胰腺炎的化学药物。
由于甲磺酸加贝酯在水中易水解成对羟基苯甲酸乙酯，在强酸、 碱性水溶液中酯键断裂开环，不稳定，容易造成患者对药物的不良反 应；为此，不少生产厂家在注射液中加入药用辅料以提高注射液的稳 定性。如
公开日为2007年2月14日、公开号为CN1911208A的发明
专利申请公开了一种甲磺酸加贝酯注射液及其制备方法就是采用这 种技术。它虽然提高了注射液的稳定性，减少了不良反应的发生。但 是仍然没有从根本上解决问题。
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种工艺简单、用 药安全、质量稳定的注射用甲磺酸加贝酯冻干粉针及制备工艺。
本发明的技术方案是这样实现的它是将甘露醇加入注射用水溶 解，再加入甲磺酸加贝酯混合均匀后冻干制成冻干制剂，其中
甲磺酸加贝酯和甘露醇的比例为1: l一2。优选甲磺酸加贝酯和 甘露醇的比例为1: 2。
本发明的制备方法是将甘露醇加入注射用水溶解，再加入甲磺酸 加贝酯混合均匀，再加入O. 1%针用活性炭搅拌吸附30分钟，然后脱 碳过滤、冻干制成冻干制剂，其中甲磺酸加贝酯和甘露醇的比例为1: 2。
本发明从根本上解决了注射用甲磺酸加贝酯制剂的稳定性，减少 了不良反应的发生，提高了用药的安全性。本发明方法工艺简单，制 备的产品质量禾急定。
具体实施例方式
以下结合是实施例对本发明作进一步描述 实施例1
在浓配罐中加入25t:注射用水，搅拌下加入400g的甘露醇溶解。 加入200g的甲磺酸加贝酯搅拌溶解。再加入0. 1% (w/v)活性炭搅 拌吸附30分钟脱碳过滤至稀配罐，用少量水洗涤活性炭层，补水至 处方量，PH值为4. 5，经0. 22 ti m压滤至灌装间进行灌装(灌装前应 检查玻瓶、胶塞、药液的可见异物，灌装过程中应检查装量及可见异物)。冻干、封口、压盖。 实施例2
在浓配罐中加入2(TC注射用水，搅拌下加入200g的甘露醇溶解。 加入100g的甲磺酸加贝酯搅拌溶解。再加入0. 1% (w/v)活性炭搅 拌吸附30分钟脱碳过滤至稀配罐，用少量水洗涤活性炭层，补水至 处方量，PH值为4.8，经0.22iim压滤至灌装间进行灌装(灌装前应 检查玻瓶、胶塞、药液的可见异物，灌装过程中应检査装量及可见异 物)。冻干、封口、压盖。 安全性实验
我们就过敏性、溶血性和局部刺激性试验，来对本发明所述的注
射用甲磺酸加贝酯的安全性做进一歩阐述
(1)注射用甲磺酸加贝酯全身过敏性试验
取健康白色豚鼠18只，分为阴性对照组、药物组、阳性对照组， 每组各6只。
分别无菌、定时、间日腹腔注射0.9%氯化钠注射液、注射用甲磺 酸加贝酯-0.9%氯化钠注射液和10%蛋清-0.9氯化钠注射液，连续3 次，密切观察每日给药后各只豚鼠有无异常反映。
然后分成两组，每组3只，分别在第一次注射后第14天和第21 天，颈静脉注射0. 9%氯化钠注射液、注射用甲磺酸加贝酯-0.9%氯化 钠注射液和10%蛋清-0. 9氯化钠注射液，密切观察注射后15分钟内 个豚鼠有无竖毛、喷嚏、呼吸急促、咳嗽三声以上等过敏反映，以及 有无罗音、抽搐、虚脱、死亡现象，并根据有关标准进行结果评价。结果各组豚鼠腹腔注射和第14、 21天静脉注射后15分钟内， 药物组、阴性对照组豚鼠均未见竖毛、呼吸急促、喷嚏、咳嗽。干呕、 罗音、抽搐、虚脱、死亡现象。阳性对照组豚鼠可见竖毛、呼吸急促、 喷嚏、咳嗽。干呕、罗音、抽搐、虚脱现象，并且最后豚鼠均死亡。 表明受试药物组、阴性对照组无过敏性反映，阳性对照组有明显的过 敏反映。
结论，本发明提供的注射用甲磺酸加贝酯无过敏性作用。
(2) 注射用甲磺酸加贝酯体外溶血试验
体外条件下，应用注射用甲磺酸加贝酯-0.9%氯化钠注射液，在 甲磺酸加贝酯浓度为0. 24—1.20mg/ml， 4h无溶血反应，也未见红细 胞聚集作用。
结论，本发明提供的注射用甲磺酸加贝酯无溶血作用。
(3) 注射用甲磺酸加贝酯血管剌激性试验 给兔子耳缘静脉缓慢滴注注射用甲磺酸加贝酯-O. 9%氯化钠注射
液，经过多次给药，肉眼观察结果表明，静脉缓慢滴注时动物无挣扎 反应，注射用甲磺酸加贝酯-0. 9%氯化钠注射液组与0. 9%氯化钠注射 液组兔子耳缘血管及周围组织在给药期间及给药24小时后，用药局 部未见充血、红肿等症状，血管纹路非常清晰，周围组织无明显水肿。
病理组织切片检查结果表明，耳缘静脉无内皮细胞脱落，内皮结 构完整，无血栓形成，也未见其他异常，与0.9%氯化钠注射液组比 较无显著性差异。
结论，本发明提供的注射用甲磺酸加贝酯对血管无刺激性。
权利要求
1、一种注射用甲磺酸加贝酯冻干制剂，它是将甘露醇加入注射用水溶解，再加入甲磺酸加贝酯混合均匀后冻干制成冻干制剂，其中甲磺酸加贝酯和甘露醇的比例为1∶1—2。
2、 根据权利要求1所述的注射用甲磺酸加贝酯冻干制剂，其中 甲磺酸加贝酯和甘露醇的比例为1: 2。
3、 一种注射用甲磺酸加贝酯冻干制剂的制备方法，它是将甘露醇加入注射用水溶解，再加入甲磺酸加贝酯混合均匀，再加入0.1% 针用活性炭搅拌吸附30分钟，然后脱碳过滤、冻干制成冻干制剂，其中甲磺酸加贝酯和甘露醇的比例为1: 2。
全文摘要
本发明涉及一种药物冻干制剂及其制备工艺，具体涉及一种注射用甲磺酸加贝酯冻干制剂及其制备方法，它是将甘露醇加入注射用水溶解，再加入甲磺酸加贝酯混合均匀后冻干制成冻干制剂，其中甲磺酸加贝酯和甘露醇的比例为1∶1-2。本发明从根本上解决了注射用甲磺酸加贝酯制剂的稳定性，减少了不良反应的发生，提高了用药的安全性。本发明方法工艺简单，制备的产品质量稳定。
文档编号A61K9/19GK101455647SQ20091006042
公开日2009年6月17日 申请日期2009年1月6日 优先权日2009年1月6日
发明者李润宝, 柯少鸿 申请人:湖北德康药业有限公司