专利名称：一种药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有兰索拉唑的药物组合物及其制剂。
背景技术：
兰索拉唑(lansoprazole),化学名称为(±) _2 [ [ [3_甲基-4-(2，2，2_三氟乙氧基)-2_吡啶基]甲基]亚硫酰基]苯并咪唑，分子式为C16H14F3N3O2S,分子量369. 37。兰索拉唑为继奥美拉唑之后上市的第二代质子泵抑制剂(PPIs)，作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，使壁细胞的H+不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少而抑制胃酸 的分泌。兰索拉唑为类白色至淡黄褐色的结晶粉末，无臭，对光和热均不稳定，遇空气易变质；在氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在乙酸乙酯中微溶，在不溶于水，在酸性条件下极不稳定，容易转变成亚磺酸胺衍生物，其水溶液不稳定，不能经高温灭菌。在研制过程中发现，普通制剂方法制备的兰索拉唑冻干粉针复溶后可见异物和不溶性微粒检查结果均不理想，特别是采用临床使用输液配伍时，有大量细小微粒出现，粒径在5-20 y m及以上的颗粒在通过肺毛细血管时可能阻塞血流，引起肺栓塞并发症甚至猝死，外源性颗粒还可能在注射部位形成静脉炎，还可能引起静脉血管阻塞对患者造成伤害，严重影响临床用药安全，美国上市的兰索拉唑(Prevacicf)注射剂提出临床使用时加配微孔孔径为I. 2 的一次性过滤器以滤除出现的细小微粒，但这并不能从根本上解决上述缺陷，保证患者的安全，同时大大提高了制剂的成本，且加大了染菌的风险。中国专利申请200410036486. 0指出常用的稳定剂葡甲胺只能使兰索拉唑维持4小时不析出结晶，无法满足冻干粉针的生产要求；而该专利文献公开的用碱性氨基酸代替葡甲胺作为稳定剂，使配制过程中的析出结晶时间由4小时延长至10小时，但精氨酸在碱性条件下不稳定，容易分解，该发明采用氢氧化钠作为助溶剂，其PH范围高达11-12. 5，可能照成制剂有关物质进一步增加，影响药品的安全性。
发明内容
为解决上述现有技术中所存在的问题，我们进行了大量的试验探索，发现甘氨酸钠非常适合作为兰索拉唑的助溶剂，通过加入甘氨酸钠作为助溶剂，可以获得稳定性、复溶性均符合要求的注射用兰索拉唑注射液。本发明提供了一种药物组合物。具体而言，本发明提供了
一种药物组合物，其特征在于包含以下重量份的组分
(a)30-60重量份的兰索拉唑；
(b)5-30重量份的甘氨酸钠或/和甘氨酸；
(c)15-100重量份的药学上可接受的载体。所述的载体选自甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖苷20、右旋糖酐60、右旋糖酐80、山梨醇中的一种或几种，优选甘露醇、右旋糖酐60中的一种，更优选右旋糖酐60。
所述的组合物的pH值为10. (T12. 5，更佳地为12. (T12. 5。所述的药物组合物制备冻干粉针的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤
(a)将5-30重量份的甘氨酸钠或/和甘氨酸溶于50(Tl000重量份水性溶剂；
(b)向步骤(a)的溶液中加入氢氧化钠，调节pH为10.(Tl2.5 ;
(c)对步骤(b)的溶液中加入30-60重量份兰索拉唑，使兰索拉唑溶解形成溶液； (d)将15 100重量份的药学上可接受的载体加入到步骤(c)的溶液中，搅拌溶解；
(e)进行去除热源和灭菌；
(f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得兰索拉唑冻干粉剂。 本发明上述操作在氮气保护下进行。本发明的药物组合物还可含有药物学上常用的各种添加剂，只要该添加剂不阻碍兰索拉唑的功能。代表性的添加剂包括，但不限于支架剂、抗氧化剂等。甘氨酸是氨基酸系列中结构最为简单，一种人体非必需氨基酸，在分子中同时具有酸性和碱性官能团，溶于水，能够与氢氧化钠反应生成甘氨酸钠，甘氨酸钠水溶液呈碱性，15%的甘氨酸钠水溶液pH为11. 0-12. 0，从而减少配制过程中氢氧化钠的使用量，同时甘氨酸钠进入人体后可以中和部分胃酸。本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果
1、由该组合物制得的冻干粉针剂溶解性好；
2、由该组合物制得的冻干粉针剂稳定性好；
3、由该组合物制得的冻干粉针剂复溶性好；
4、由该组合物制得的冻干粉针剂使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产,且生产成本低。
具体实施例方式以下通过具体实施方式
的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。注射用兰索拉唑试验例
1、仪器与药品
高效液相色谱仪(HP1100型，美国惠普公司)，DAD检测器，AgilentChemstation色谱工作站YB-2型澄明度检查仪(天津大学精密仪器厂);DU 640型紫外分光光度仪(美国贝克曼公司)；PHS-3C型数字酸度计(上海雷磁仪器厂)；WS/08-01型调温调湿箱(杭州蓝天仪器生产有限公司)；METYLER.AE 200型分析天平(瑞士)；注射用兰索拉唑(根据实施例5所述制备的三批样品，批号100305，100307,100309)。2、方法
2.I色谱条件十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂以乙腈-水-三乙胺(60:40:1)为流动相，用磷酸调节pH至7. 0 ;检测波长为285nm ;理论板数按兰索拉唑峰计算应不低于2500。2. 2考察项目及方法
2.2. I性状连续3批注射用兰索拉唑样品均为白色疏松块状物。2. 2. 2酸度取注射用兰索拉唑样品，加水制成lmg/ml的溶液，采用酸度计直接测定。结果pH值为12. ri2. 5。2. 2. 3溶液的澄清度与颜色取注射用兰索拉唑5支，分别加水制成lmg/ml的溶液，照溶液颜色检查法，3批样品溶液均澄清、无色。2. 2. 4澄明度取注射用兰索拉唑5支，分别加注射用水制成lmg/ml的溶液，依中国药典检查，均符合规定。2. 2. 5有关物质取注射用兰索拉唑，加流动相溶解并稀释制成lmg/ml的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置IOOml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件进行试验，取对照溶液20 Ul注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主峰高度为满量程的209^25%，再取供试品溶液和对照溶液各20iU注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，扣除辅料色谱峰后，各杂质峰的面积之和，不得大于对照溶液的峰面积(I. 0%)。2. 2. 6含量测定取注射用兰索拉唑样品10支，分别加流动相5ml使内容物溶解。·并移于100 ml容量瓶中，用流动相多次洗涤容器。洗液并入量瓶中并稀释至刻度，摇匀，精密量取20 u I注入液相色谱仪，记录色谱图；另取兰索拉唑对照品适量，加流动相制成Img/ml的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每瓶中兰索拉唑的含量，再计算出平均含量。即得。3. I稳定性试验
取本品适量(约相当于兰索拉唑25mg),精密称定,加流动相溶解并稀释制成I mg/ml的溶液，在25 0C条件下放置，经0、I、2、3、4h，于不同时间点取样20 注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。结果RSD为0. 5%，小于2. 0%，说明在流动相溶液中在25°C条件下放置4h，主峰峰面积变化不大，溶液稳定性良好。3. 2线性关系测定
取兰索拉唑对照品适量(约相当于兰索拉唑IOmg)，精密称定。置于50 ml量瓶中，力口流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，分别取上述溶液0. 5、I. 0,2. 0,3. 0,4. 0ml，置于IOml容量瓶中。加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，分别取上述溶液各20ml，注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。结果表明兰索拉唑在0.025 60 0.102 4 mg/ml浓度范围内，浓度与其峰面积线性关系良好。3. 3精密度试验
取本品适量(约相当于兰索拉唑40、50、60mg)，精密称定，分别加流动相溶解并稀释制成8、10、12 mg/ml的溶液，摇匀，分别取20 注人液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。每个样品重复测定三次，测的峰面积RSD为0. 2%、0. 2%和0. 6%，说明仪器精密度良好。3. 4回收率试验
分别取兰索拉唑对照品适量，各三份，并按处方量加入辅料制成0. 08,0. 10,0. 12 mg/ml的溶液进行回收率试验。兰索拉唑对照品加辅料后的流动相溶液在0. 08,0. 10,0. 12mg/ml三个浓度梯度上回收率良好，数据见表I。表I回收率试验结果(n=3)
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于包含以下重量份的组分 (a)30-60重量份的兰索拉唑； (b)5-30重量份的甘氨酸钠或/和甘氨酸； (c)15-100重量份的药学上可接受的载体。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于所述的载体选自甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖苷20、右旋糖酐60、右旋糖酐80、山梨醇中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的载体选自甘露醇、右旋糖酐60中的一种。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的载体为选右旋糖酐60。
5.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物的PH值为10. 0 12. 5。
6.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物的pH值为12. 0 12. 5。
7.权利要求I所述的药物组合物的制备冻干粉针剂方法，其特征在于，该方法包括以下步骤 (a)将5-30重量份的甘氨酸钠或/和甘氨酸溶于50(Tl000重量份水性溶剂； (b)向步骤(a)的溶液中加入氢氧化钠，调节pH为10.(Tl2.5 ; (c)对步骤(b)的溶液中加入30-60重量份兰索拉唑，使兰索拉唑溶解形成溶液； (d)将15 100重量份的药学上可接受的载体加入到步骤(c)的溶液中，搅拌溶解； (e)进行去除热源和灭菌； (f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得兰索拉唑冻干粉剂。
8.根据权利要求6所述的药物组合物的制备冻干粉针剂方法，其特征在于，操作在氮气保护下进行。
全文摘要
本发明属于医药技术领域,本发明提供了一种含有兰索拉唑的药物组合物及其制剂。本发明所述组合物制得的冻干粉针剂溶解性好、稳定性好、复溶性好；由该组合物制得的冻干粉针剂使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产，且生产成本低。
文档编号A61P1/04GK102772409SQ20121029529
公开日2012年11月14日 申请日期2012年8月20日 优先权日2012年8月20日
发明者薛金玲, 郑雪花, 郭云龙 申请人:长春海悦药业有限公司