作为酪氨酸激酶抑制剂的取代吲哚满酮衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体涉及通式（Ⅰ）所示的作为酪氨酸激酶抑制剂的取代吲哚满酮衍生物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、n、n1、n2、n3、n4、环A和环B如说明书中所定义；本发明还涉及所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在制备预防或治疗纤维变性疾病以及治疗过度增生疾病中的应用。
【专利说明】作为酪氨酸激酶抑制剂的取代吲哚满酮衍生物
1、【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的取代吲哚满酮衍生物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在制备用于预防或治疗纤维变性疾病以及治疗过度增生疾病药物中的应用。
2、【背景技术】
[0002]血管生成是新血管在组织或器官中的生成，在正常的生理条件下，人和动物仅在非常特定的、有限的情况下进行血管生成。例如，通常在伤口愈合、胎儿和胚胎发育以及黄体、子宫内膜和胎盘的形成中观察到血管生成。
[0003]毛细血管包含内皮细胞和周细胞，它们由基膜包围。血管生成始于由内皮细胞和白细胞分泌的酶对基膜的侵蚀。然后，内衬在血管内腔的内皮细胞通过基膜伸出。血管源性的刺激物诱导内皮细胞迁移通过侵蚀的基膜。迁移细胞在母体血管内皮细胞进行有丝分裂和增殖的地方之外形成“芽”。内皮芽相互合并，生成毛细血管袢，从而产生新血管。
[0004]蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号，进而调节细胞生长。例如，FGFR (Fibroblast growth factorreceptor,成纤维细胞生长因子受体)、VEGFR (Vascular endothelial growth factorreceptor,血管内皮细胞生长因子受体)和 F1DGFR (Platelet-derived growth factorreceptor,血小板衍生 生长因子受体)。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达，变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病——癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌和其他特征为非控制的或异常细胞生长的疾病。
[0005]不受控制的血管生成是癌症的标志。在1971年Dr.Judah Folkman提出，肿瘤生长取决于血管生成，参见 Folkman, New England Journal of Medicine, 285:1182-86( 1971)。根据Dr.Folkman在不生长另外的血管以滋养肿瘤的情况下，肿瘤仅能生长到一定的尺寸。在其最简单的表述中，该提议指出，一旦发生了肿瘤“成活”，肿瘤细胞群的每次增加必须由在肿瘤上会聚的新毛细管的增加来进行。目前理解的肿瘤的“成活”是指肿瘤生长的血管前相，其中占几个立方毫米体积并且不超过几百万个细胞的肿瘤细胞群可以存活于现存的宿主微脉管上。
[0006]已经表明，可以通过抑制血管生成而不是抑制肿瘤细胞本身的增殖来治疗肿瘤。血管生成已经与大量不同类型的癌症相关，所述的癌症包括实体瘤和血液运载的肿瘤。与血管生成相关的实体瘤包括但不限于:横纹肌肉瘤，视网膜母细胞瘤，尤因肉瘤，成神经细胞瘤和骨肉瘤。血管生成与乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌相关。血管生成还与血液运载的肿瘤相关，所述的血液运载的肿瘤如白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤以及各种急性或慢性骨髓肿瘤疾病中的任何一种，其中发生白血细胞不受限制的增殖，通常伴随有贫血、削弱的血液凝固以及淋巴结、肝和脾的增大。还认为，血管生成在骨髓异常中起一定的作用，所述的异常引起白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
[0007]血管生成在癌症的转移中起主要作用，如果能够抑制或消除血管源活性，那么尽管肿瘤存在也将不生长。在疾病状态下，防止血管生成可以减少由新微血管系统的侵入而导致的损伤。针对血管源性过程的控制的疗法可能导致这些疾病的去除或减轻。
[0008]其中，FGFR(Fibroblast growth factor receptor，成纤维细胞生长因子受体)、VEGFR (Vascular endothelial growth factor receptor，血管内皮细胞生长因子受体)和PDGFR (Platelet-derived growth factor receptor，血小板衍生生长因子受体)抑制剂抑制血管生成研究越来越成熟。
[0009]此外，大量文献研究发现，FGF (Fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子)、VEGF (Vascular endothelial growth factor，血管内皮细胞生长因子)和PDGF (Platelet-derived growth factor，血小板衍生生长因子)与纤维变性的诱导和持续有牵连(Levitzki，Cytokine&Growth Factor Rev，2004， 15(4):229-35;Strutzet al., Kidney Int，2000，57:1521-38;Strutz et al.,2003,Springer SeminImmunopathoI，24:459-76;Rice et al., 1999,Amer J Pathol, 155 (1):213-221;Broekelmann et al.，1991，Proc Nat Acad Scij 88:6642-6;Wynn, 2004, Nat RevImmunol, 4(8):583-94)。
[0010]FGF1/FGF2不足的小鼠在长期接触四氯化碳(CC14)之后表现出肝纤维变性的显著降低(Yu et al.，2003，Am J Pathol，163 (4): 1653-62)。与间质瘢痕化强烈相关的FGF表达在人肾间质纤维变性中增加(Strutz et al.，2000，Kidney Intlj 57:1521-38)，在实验性肺纤维变性模型中同样增加(Barrios et al., 1997, Am J Physiol，273 (2Ptl): L451-8)，这再次证实不同组织中的纤维变性具有共同基础的观点。
[0011]VEGF/VEGFR的表达增加与大量微血管及肺纤维化相关(X.-M Ou etal.1nternational Immunopharmacology9 (2009): 70-79)，VEGFR-2 抑制剂 SU5416 减轻了博来霉素诱导的小鼠肺纤维化纤维组织病理。
[0012]实验模型中，TOGF的抑制减弱肝纤维变性和肺纤维变性，暗示不同组织中的纤维变性可具有共同的起因(Borkham-Kamphorst et al.2004，Biochem Biophys ResCommun;Rice et al.，1999，Amer J Pathol，155 (I):213—221)。
[0013]肺纤维化是呼吸病四大病种之一，由多种病因引起，是肺部疾患所致的最终的一种严重病理状况，其病因复杂、预后极差，临床上缺乏有效的治疗手段，除Pirfenidone外，目前全世界无药可治。其中Pirfenidone (结构见下式)通过抑制TGFβ信号通路起到抗
纤维化作用。
[0014]
【权利要求】
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体:
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体: 其中， X表示氧原子或硫原子； R1表示氢原子或前药基； R2> R4和R5分别独立的表不氢原子； R3表示羧基，未被取代或被1-3个Q1取代的CV3烷氧羰基、Cu烷硫基羰基、3-8元单环环烷基氧擬基、氣基甲酸基，苯基氧擬基或苄基氧擬基， Q1表不卤素原子、羟基、氣基、苯基、3-6兀环烷基、C^3烷氧基、C^3烷基氣基或二 (C^3烷基)氣基； R6表示未被取代或被1-3个Q2取代的以下基团: (1)Ch烷基、3-8元单环环烷基、芳基，所述环烷基、芳基上碳原子可以被1-3个相同或不同的 N、ΝΗ、N ((V3 烷基)、O、S (O) m、C (O)替换，
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体: 其中， X表不氧原子； R1表不氢原子； R2> R4和R5分别独立的表不氢原子； R3表示未被取代或被1-2个Q1取代的CV3烷氧羰基，C1^3烷硫基羰基或氨基甲酰基， Q1表不卤素原子、羟基、氣基、CV3烷氧基、Cu烧氣基或_.(C^3烷基)氣基； R6表示未被取代或被1-3个Q2取代的以下基团: (1)3-8元单环环烷基、苯基，所述苯基、环烷基上碳原子可以被1-3个相同或不同的N、
替换，
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体:其中， X表不氧原子； R1表不氢原子； R2> R4和R5分别独立的表不氢原子；
R3 表示 CH3OC(O)-, CH3CH2OC(O)-, (CH3)2CHOC (O)-, CH3SC(O)-, CH3CH2SC (O)-或NH2C (O)-； R6表示未被取代或被1-3个Q2取代的以下基团:苯基， 四氢呋喃， 四氢吡喃，
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体: 其中， X表不氧原子； R1表不氢原子； R2> R4和R5分别独立的表不氢原子；
R3 表示 CH3OC (O) -，CH3CH2OC (O)-或 CH3SC (O)-； R6表示未被取代或被1-3个卤素原子取代的以下基团: 苯基，四氢呋喃基，四氢吡喃基或
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体: 其中， X表不氧原子； R1表不氢原子； R2> R4和R5分别独立的表不氢原子；
R3 表示 CH3OC (O) -，CH3CH2OC (O)-或 CH3SC (O)-；
R6表示苯基，4-氟苯基，四氢吡喃基或
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中化合物选自:
8.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，其中化合物选自:
9.含有权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体的制备方法，其特征在于，将式(II)所示化合物与式(III)所示化合物反应制备得到式(I )所示化合物的制备方法，
10.药物组合物，含有权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体，还包含选自抗肿瘤剂和免疫抑制剂的第二治疗剂，所述第二治疗剂选自抗代谢物，包括卡培他滨、吉西他滨；生长因子抑制剂，包括吉非替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、伊马替尼；抗体，包括赫赛汀、贝伐单抗；有丝分裂抑制剂，包括紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；抗肿瘤激素类，包括来曲唑、他莫西芬、氟维司群；烷化剂类，包括环磷酰胺、卡莫司汀；金属钼类，包括卡钼、顺钼、奥沙利钼；拓扑异构酶抑制剂，包括拓扑特肯；免疫抑制类，包括依维莫司、抗胆碱能药物、β胆碱模拟药、类固醇、PDE-1V抑制剂、p38 MAP激酶抑制剂、NKl拮抗剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂及内皮素拮抗剂。
11.药物制剂，所述药物药剂含有权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体和一种或多种药用载体，所述药物制剂为药学上可接受的任一剂型。
12.如权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物或其立体异构体在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗纤维变性疾病以及治疗过度增生疾病、抗血管生成和/或降低血管渗透性，其中所述纤维变性疾病包括:慢性阻塞性肺病中肺组织的纤维变性及重新塑造，慢性支气管炎中肺组织的纤维变性及重新塑造，肺气肿中肺组织的纤维变性及重新塑造，肺纤维变性及具有纤维化成分的肺疾病，哮喘中纤维变性及重新塑造，类风湿性关节炎中纤维变性，病毒引起的肝硬化，放射引起的纤维变性，血管成形术后再狭窄，慢性肾小球肾炎，接受环孢霉素的病人的肾纤维变性及由于高血压造成的肾纤维变性，具有纤维化成分的皮肤疾病，及过度瘢痕形成；其中所述过度增生疾病包括癌症和非癌性疾病，所述癌症选自:脑瘤；肺癌；非小细胞性肺癌；鳞状上皮细胞；膀胱癌?’胃癌；卵巢癌；腹膜癌；胰腺癌；乳腺癌；头颈癌；子宫颈癌；子宫内膜癌；结直肠癌；肝癌?’肾癌；食管腺癌；食管鳞状细胞癌；实体瘤；非霍奇金淋巴瘤；中枢神经系统肿瘤，选自神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤；前列腺癌或甲状腺癌；非癌性疾病，选自皮肤或前列腺的良性增生。
13.如权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其氘代物、其氘代物或其立体异构体在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗纤维变性疾病以及治疗过度增生疾病、抗血管生成和/或降低血管渗透性，其中所述的肺纤维变性和具有纤维变性成分的肺部疾病，包括特发性肺纤维化变性；巨细胞间质性肺炎；结节病；囊性纤维变性；呼吸窘迫综合症；药物引起的肺纤维变性；肉芽肿病；硅肺病；石棉沉滞症；全身性硬皮病；病毒引起的肝硬化，选自丙型肝炎引起的肝硬化；具有纤维变性成分的皮肤疾病，选自例如硬皮病、结节病、全身性红斑狼疮。
【文档编号】A61P29/00GK103848814SQ201310658599
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2013年12月6日 优先权日:2012年12月6日
【发明者】罗浩贤, 王爱臣 申请人:山东亨利医药科技有限责任公司