专利名称：一种含有缓冲剂和凝血酶的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明是关于将酸碱缓冲剂作为凝血酶的辅料制成一种新的药物组合物，其特点在于由于酸碱缓冲剂的加入，在使用前加水配制凝血酶药液时，该缓冲剂溶解于水中立即形成对PH有缓冲作用的缓冲溶液，对凝血酶产生保护作用，并使凝血酶在最佳PH条件下发挥出最大的活性，从而提高凝血酶的临床疗效。
凝血酶是血液中的一种凝血因子，在血液凝固过程中起着关键性的作用。据此，早在半个世纪以前就有人将凝血酶从血液中分离提取出来作为局部止血药，应用于结扎止血困难的小血管、毛细血管及实质性脏器出血的止血。在辅料方面，有的厂家直接将凝血酶提取液冷冻干燥，不加任何辅料；有的在凝血酶药液中加入白蛋白或蔗糖作为赋形剂或支撑剂，以减少在冷冻过程中凝血酶活性损失。
凝血酶作为一种局部止血药在临床上被广泛应用于消化科、烧伤科、普通外科、泌尿外科、整形外科、妇产科、神经外科和耳鼻喉科等领域，因为凝血酶是一种具有止血活性的蛋白质，所以在使用中不可避免地会被组织液中的蛋白酶所水解而损失部分活性；特别是在消化道出血的止血方面，由于消化道中富含蛋白水解酶而且胃液中因胃酸的存在使得胃液的PH值很低，这些因素都会大大影响凝血酶活性，因此临床用于消化道止血时，剂量都偏大。
本发明的目的就是通过预先在凝血酶中加入缓冲剂使得在使用前加水溶解药品时自动产生对PH有缓冲作用的缓冲溶液将凝血酶保护起来，从而在临床使用中减少人体组织或胃液中酸减度对凝血酶活性的不利影响，以达到增强药效的作用。
这种含缓冲液和凝血酶的药物组合物是由凝血酶与缓冲剂组成。根据我们的实验结果，凝血酶活性表达的最适PH范围是PH5～8，最佳PH为PH6.8；另外，凝血酶的临床使用浓度为加水配成50～250单位/毫升，最常用浓度为100单位/毫升。所以，这种含有缓冲剂和凝血酶的药物组合物的配合比例是用PH5～8的缓冲溶液溶解凝血酶达50～250单位/毫升的浓度，再经后续工艺制成不同制剂。其主要制造过程是根据分离提取或现成购得的凝血酶总活性单位数，按照临床使用浓度50～250单位/毫升计算出需加入缓冲溶液的体积，再根据凝血酶活性表达的最适PH范围PH5～8，选择适当的缓冲剂并计算出缓冲对分别加入的量，加水配成如上体积的缓冲溶液，然后用该缓冲溶液溶解凝血酶后，经无菌过滤、冷冻干燥等步骤制成冻干粉剂、散剂、片剂、丸剂、栓剂、胶囊剂、乳膏剂等剂型。
下面对于选用不同的缓冲剂作为辅料的最佳实施方案分述如下例一含磷酸盐缓冲液PH7.2(0.2M)分别称取Na2HPO4·12H2051.58克和NaH2PO4·2H2O8.74克加水溶解后，配成PH7.2的0.2M磷酸盐缓冲液1000ml，再用该缓冲液去溶解分离提取过程最后步骤所得凝血酶沉淀或外购的凝血酶冻干粉剂5万单位，此药液经无菌过滤、冷冻干燥制成冻干粉剂。
例二含柠檬酸-柠檬酸钠溶液(0.1M)PH6.6分别称取柠檬酸H2O1.47克和柠檬酸三钠2H2O27.34克加水溶解后，配成PH6.6的0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液1000ml，再用此缓冲液溶解分离提取过程最后步骤所得凝血酶沉淀或外购的凝血酶冻干粉剂10万单位，此药液经无菌过滤、冷冻干燥制成冻干粉剂。
例三含Na2HPO4(0.2M)-柠檬酸缓冲液(0.1M)PH6.8分别称取Na2HPO4·2H2O27.51克和柠檬酸H2O4.78克，加水溶解后，配成1000mlPH6.8的Na2HPO4-柠檬酸缓冲液，再用该缓冲液溶解分离提取过程最后步骤所得凝血酶沉淀或外购的凝血酶25万单位，此药液经无菌过滤、冷冻干燥制成粉末，装入胶囊制成胶囊剂。
权利要求
1.含凝血酶的药物组合物，该组合物含有缓冲剂。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述缓冲剂是能形成PH5～8缓冲液的缓冲剂。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述缓冲剂与凝血酶的配合比例为用适当缓冲剂配制的PH5～8缓冲液溶解凝血酶制成50～250单位/毫升浓度的溶液。
4.根据权利要求1的组合物，该组合物为冻干粉剂。
5.根据权利要求1的组合物，该组合物为散剂。
6.根据权利要求1的组合物，该组合物为片剂。
7.根据权利要求1的组合物，该组合物为丸剂。
8.根据权利要求1的组合物，该组合物为栓剂。
9.根据权利要求1的组合物，该组合物为胶囊剂。
10.根据权利要求1的组合物，该组合物为乳膏剂。
11.这种含有缓冲剂和凝血酶的药物组合物的制造方法是根据分离提取或现成购得的凝血酶总活性单位数，按照临床使用浓度50～250单位/毫升计算出需加入缓冲溶液的体积，再根据凝血酶活性表达的最适PH范围PH5～8，选择适当的缓冲剂并计算出缓冲对分别加入的量，加水配成如上体积的缓冲溶液，然后用该缓冲溶液溶解凝血酶后，经无菌过滤、冷冻干燥等步骤制成冻干粉剂、散剂、片剂、丸剂、栓剂、胶囊剂、乳膏剂等剂型。
全文摘要
本发明是关于将缓冲剂作为辅料与凝血酶配伍制成一种新的药物组合物，其特点在于由于缓冲剂的加入，在使用前加水配制凝血酶药液时自动形成缓冲溶液，使凝血酶在最佳pH范围内表现出最大的活性并且可对抗体液环境pH对凝血酶的不利影响，从而提高临床疗效。
文档编号A61K9/00GK1100655SQ9311457
公开日1995年3月29日 申请日期1993年11月18日 优先权日1992年11月19日
发明者迟斌元, 王晓华 申请人:迟斌元, 王晓华