专利名称：噻唑并吡啶激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的噻唑并吡啶及其药学上可接受的形式、它们的合成方法以及作为激酶抑制剂的用途。
背景技术：
一般而言，蛋白激酶是最大的一组结构相关的磷酰基转移酶，具有高度保守的结构和催化功能，可以根据它们磷酸化的底物(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、组氨酸等)进行分类。蛋白激酶参与调控许多细胞信号的转导过程。
蛋白-酪氨酸激酶的实例包括但不限于Irk、IGFR-1、Zap-70、Bmx、Btk、CHK(Csk同源激酶)、CSK(C端Src激酶)、Itk-1、Src(c-Src、Lyn、Fyn、Lck、Syk、Hck、Yes、Blk、Fgr和Frk)、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR-1/ErbB-1、ErbB-2/NEU/HER-2、ErbB-3和ErbB-4)、FAK、FGFlR(亦称FGFR1或FGR-1)、FGF2R(亦称FGR-2)、MET(亦称Met-1或c-MET)、PDGFR-α、PDGFR-β、Tie-1、Tie-2(亦称Tek-1或Tek)、VEGFRI(亦称FLT-1)、VEGFR2(亦称KDR)、FLT-3、FLT-4、c-KIT、JAKI、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、TRKA、PYK2、ALK(退行发育淋巴瘤激酶)、EPHA(1-8)、EPHB(1-6)、RON、Fes、Fer或EPHB4(亦称EPHB4-1)。
蛋白-丝氨酸/苏氨酸激酶的实例包括但不限于Ark、ATM(1-3)、CamK(I-IV)、CamKK、Chk1和2(检查点激酶)、CKI、CK2、Erk、IKK-I(亦称IKK-ALPHA或CHUK)、IKK-2(亦称IKK-BETA)、Ilk、Jnk(1-3)、LimK(1和2)、MLK3Raf(A、B和C)、CDK(1-10)、PKC(包括所有PKC亚型)、Plk(1-3)、NIK、Pak(1-3)、PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP-2、GSK3(A和B)、PKA、P38、Erk(1-3)、PKB(包括所有PKB亚型)(亦称AKT-1、AKT-2、AKT-3或AKT3-1)、IRAK1、FRK、SGK、TAK1或Tp1-2(亦称COT)。
蛋白激酶在细胞生长的正常调节中具有非常重要的作用。可是，由于酪氨酸激酶(受体或非受体)或受体酪氨酸激酶配体的突变或过量表达，信号传导变得不受调节，导致不受控制的细胞增殖，从而引起癌症或者相关的疾病、病症或综合征。
蛋白激酶响应不同的胞外信号激素、神经递质、生长因子、分化因子、细胞周期事件、环境应激、营养应激等，使磷酸基共价连接到蛋白靶或脂质靶，由此催化并调节磷酸化过程。
磷酸化作用调节多种细胞过程，例如增殖、生长、分化、代谢、凋亡、运动、转录、翻译和其它信号转导过程。由于蛋白磷酸化调控缺陷，细胞生长的信号传导失控还涉及许多疾病和病症，例如骨关节炎、类风湿性关节炎、关节炎滑膜血管翳侵袭、多发性硬化、重症肌无力、糖尿病、糖尿病性血管病或视网膜病、炎性肠病、节段性回肠炎(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、移植排斥或骨髓移植排斥、狼疮、慢性胰腺炎、恶病质、脓毒性休克、皮肤病或病症(例如乳头状瘤形成、银屑病、皮炎、湿疹、皮脂溢等)、中枢神经系统疾病(例如阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、帕金森病(Parkinson′sdisease)、抑郁症等)、癌症(例如神经胶质癌、表皮样癌、头颈部癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胃癌、食道癌或乳头状癌等，以及相关的病理，例如不受调节的细胞增殖、肿瘤生长或血管形成或转移性癌细胞侵袭和迁移等，或者白血病或淋巴瘤)、眼病(例如黄斑变性、角膜病、青光眼等)、病毒感染(例如巨细胞病毒CMV)、心脏病(例如动脉粥样硬化、新生内膜形成或移植性血管病(例如再狭窄等)、肺病(例如变应性哮喘、肺纤维化、或慢性阻塞性肺病引起的并发症等)或肾病(例如肾小球肾炎或膜增生性肾小球肾炎的急性、亚急性或慢性形式、肾小球硬化症、先天性多囊性肾发育不良、肾纤维化等)。因此，激酶抑制剂具有作为治疗药物的潜在用途。
酪氨酸激酶可以根据是受体酪氨酸激酶还是非受体酪氨酸激酶而进一步分类。受体酪氨酸激酶横跨细胞膜，含有伸出细胞外的配体作用结构域、疏水性跨膜结构域以及包含催化性激酶结构域和其它调节序列的胞质结构域。非受体酪氨酸激酶上常常加入能让其锚定细胞膜的其它疏水部分，使其被十四烷化或修饰。
表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶家族包括受体EGFR(亦称EGFR-1或Erb-B1)、HER-2(或neu)、EGFR3和EGFR4。表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)和HER-2配体调蛋白是三种结合EGFR受体的配体。
例如，癌症以及其它以细胞生长失控或异常为特征的疾病通常涉及一种或多种EGFR激酶家族成员的EGFR过量表达或突变。EGFR不受调节也与表皮样肿瘤、头颈部肿瘤、乳房肿瘤和累及其它主要器官的肿瘤有关。与EGFR表达增高相关的疾病包括增生性肾小球肾炎、糖尿病性肾病和慢性胰腺炎。HER2的过量表达与乳腺癌和卵巢癌相关。与TGF-α的过度产生而不是EGFR的过量表达有关的疾病包括银屑病、细胞增殖性皮肤病。由于在受精卵植入期间，子宫组织中的EGFR表达水平升高，EGFR抑制剂也具有作为避孕药降低生育力的潜在用途。
人巨细胞病毒(CMV)是广泛分布的机会性人疱疹病毒，在免疫缺陷者和移植接受者中引起严重的致命性疾病。CMV也是动脉粥样硬化和病毒介导的出生缺陷的首要原因。在感染期间，人CMV利用EGFR受体进入细胞，EGFR被自身磷酸化，激活下游信号转导途径组分；不过，已经证实，EGFR特异性抑制剂酪氨酸磷酸化抑制剂AG1478减少感染细胞中的病毒量(Wang等，Nature，2003年7月24日，第424卷)。因此，有效的EGFR选择性抑制剂可用于抗CMV治疗。
酪氨酸激酶的Src家族包括亚家族蛋白c-Src、Lyn、Fyn、Lck、Syk、Hck、Yes、Blk、Fgr和Frk。尽管c-Src家族的不同成员对于正常细胞增殖很重要，但是它们的过量表达和过度激活可促进癌的形成(Yeatman TJ，Nature，2004年6月，第4卷)。例如，已经证实，Lyn激酶在激素抵抗型前列腺癌中被上调。激素抵抗型前列腺癌细胞用可特异性阻断Lyn激酶活性的肽处理后，其肿瘤异种移植物生长延迟(Goldenberg-Furmanov等，Cancer Research，2004年2月1日，64，1058-1064)。
Lyn和Hck Src亚家族酪氨酸激酶均涉及慢性骨髓性白血病(CML)。由于t(9；22)染色体易位，使9号染色体上的c-Abl非受体酪氨酸激酶基因与22号染色体上的断裂点簇区(bcr)基因并列，由此产生BCR-Abl融合蛋白，从而导致CML。BCR-Abl融合蛋白是Abl酪氨酸激酶的组成型激活形式，它驱动不受控制的生长，导致CML和许多成人急性成淋巴细胞性白血病。Gleevec是Abl抑制剂，已成功用于治疗CML。然而，Gleevec无助于原始细胞危象患者，因为这些患者带有不再与Gleevec结合的突变型BCR-Abl。这类Gleevec抗性CML细胞对于src/BCR-Abl双重抑制剂很敏感，这些抑制剂结合并抑制突变型BCR-Abl以及src家族成员(Shah等，Science，2004年7月16日，第305卷，399-401)。用酪氨酸激酶Abl抑制剂Gleevec治疗时，CML细胞还有其它途径变得具有耐受性。例如，对Gleevec变得有耐受性的CML K562细胞，使生长对BCR-Abl易位的依赖性最小化，转而上调Lyn和Hck激酶。这点通过在这些细胞中表达反义Lyn，由此减小了它们的增殖速率而得到证实(Donato等，Blood，2003年1月15日，101(2))。c-Src和其它Src家族成员也参与肿瘤细胞的细胞粘附、侵袭和运动。因此，Src激酶家族的小分子抑制剂对白血病和实体瘤可能提供新的治疗机会。
美国专利第6，232,320号和第6,579,882号和美国专利申请公布第20010020030号和第2003220365号描述了治疗炎症的化合物。
发明概述本发明的第一方面涉及新的式(I)化合物。
本发明的第二方面涉及含有至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的形式和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的第三方面涉及抑制蛋白激酶活性的方法，该方法包括使蛋白激酶结构域与一种或多种式(I)化合物接触。
本发明的第四方面涉及抑制不受调节的激酶活性的方法，该方法包括给予动物含有药用有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的形式和一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物。
本发明的第五方面涉及抑制增高或不受调节的激酶表达或信号传导的方法，该方法包括给予动物药用有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的形式和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的第六方面涉及治疗由于激酶表达或信号传导增加而导致不受调节的细胞增殖所引起的疾病或病症的方法，该方法包括给予动物药用有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的形式和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的第七方面涉及治疗癌症的方法，该方法包括给予动物药用有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的形式和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的第八方面涉及描述这样的噻唑并吡啶衍生物，它们用作选自EGFR、HER-2、c-Src、Lyn、Abl等的酪氨酸激酶的抑制剂。
本发明的第九方面描述这样的噻唑并吡啶衍生物，它们可以用作蛋白激酶诱导的有丝分裂发生的低剂量抑制剂。由此，引出另一方面的具有极低细胞毒性的化合物。
本发明的第十方面描述这样的噻唑并吡啶衍生物，它们可用于抑制由蛋白激酶(例如EGFR、HER-2、c-Src、Lyn等)大大地促进有丝分裂发生的肿瘤，尤其是例如非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌等。
本发明的第十一方面描述这样的噻唑并吡啶衍生物，它们具有作为慢性治疗药物的用途，用于抑制蛋白激酶诱导的反应。由此，引出另一方面的用作使癌症缓解的长期疗法的所述治疗药物。
本发明的第十二方面描述这样的噻唑并吡啶衍生物，它们具有作为抗以不受控制的细胞增殖为特征的慢性或急性疾病的治疗药物的用途，这些疾病可能导致转移性癌细胞侵袭和迁移。
本发明的第十三方面描述这样的噻唑并吡啶衍生物，它们具有作为抗EGFR蛋白激酶介导的巨细胞病毒(CMV)感染的治疗药物的用途。
本发明的第十四方面描述这样的噻唑并吡啶衍生物，它们具有作为抗激酶介导的慢性或急性疾病的治疗药物的用途，或者用作避孕药的用途。
本发明的第十五方面涉及式(I)化合物的合成方法。
根据下面的发明详述，本发明的上述方面和其它方面及优点将会是显而易见的，它们都通过使用本发明化合物而实现。
发明详述本发明提供式(I)取代的噻唑并吡啶化合物及其药学上可接受的形式 式(I)其中L1选自S(C1-4烷基)、化学键、N(R1)、N(R1)C(O)和C(O)N(R1)，其中R1选自氢、C1-8烷基和C1-8烷基(C1-8烷氧基)；p为0、1、2、3或4；L2选自O、S、N(R1)和化学键；Ar1选自芳基、杂芳基、苯并稠合杂芳基、杂环基和苯并稠合杂环基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(1)C1-8烷基，(2)C2-8烯基，(3)C2-8炔基，(4)C1-8烷氧基，其中(1)、(2)、(3)和(4)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(i)C3-8环烷基，(ii)芳基，(iii)杂芳基，(iv)杂环基，其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷氧基，(c)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(d)C1-8烷基(卤素)1-3，(e)C1-8烷基(羟基)1-3，(f)CO2(C1-8烷基)，(g)氨基，任选被C1-8烷基单取代或二取代，(h)氰基，(i)卤素，(j)羟基，(k)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(l)C3-8环烷基，(m)C1-8烷基(C3-8环烷基)，(n)杂环基，任选被1-2个C1-8烷基取代基取代，(o)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代基取代，(v)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(c)C1-8烷基(羟基)1-3，(d)C3-8环烷基，(e)杂环基，任选被1-2个C1-8烷基取代基取代，(f)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代，(5)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(iii)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(iv)C1-8烷基(羟基)1-3，(v)C3-8环烷基，(vi)杂环基，任选被1-2个C1-8烷基取代基取代，(vii)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代，(6)氰基，(7)卤素，(8)羟基，
(9)C3-8环烷基，(10)芳基，(11)杂芳基，(12)杂环基，(13)被选自以下的取代基取代的氧基(i)CF3，(ii)C3-8环烷基，(iii)芳基，(iv)杂芳基，(v)杂环基，(14)SO2(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代，(15)被选自以下的取代基取代的C(O)(i)氢，(ii)羟基，(iii)C1-8烷基，(iv)C1-8烷氧基，(v)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(c)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(d)C1-8烷基(羟基)1-3，(e)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代，(f)C3-8环烷基，(g)芳基；
(16)SO2(氨基)，其中氨基任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(iii)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(iv)C1-8烷基(羟基)1-3，(v)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代，(vi)C3-8环烷基，(vii)芳基；Ar2选自芳基、杂芳基、苯并稠合杂芳基、杂环基和苯并稠合杂环基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(1)C1-8烷基，(2)C2-8烯基，(3)C2-8炔基，(4)C1-8烷氧基，其中(1)、(2)、(3)和(4)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(i)C1-8烷氧基，(ii)氰基，(iii)卤素，(iv)羟基，(v)C3-8环烷基，(vi)芳基，(vii)杂芳基，(viii)杂环基，其中(v)、(vi)、(vii)和(viii)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷氧基，(c)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(d)氨基，任选被C1-8烷基单取代或二取代，(e)氰基，(f)卤素，(g)C1-8烷基(卤素)1-3，(h)羟基，(i)C1-8烷基(羟基)1-3，(j)C3-8环烷基，(k)杂环基，任选被1-2个C1-8烷基取代基取代，(ix)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(c)C1-8烷基(羟基)1-3，(d)C3-8环烷基，(e)杂环基，任选被1-2个C1-8烷基取代基取代，(f)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代，(x)C(O)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(c)C1-8烷基(羟基)1-3，(d)C3-8环烷基，(e)芳基，任选被1-3个卤素取代基取代，
(f)杂环基，任选被1-2个C1-8烷基取代基取代，(g)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代，(5)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(iii)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(iv)C1-8烷基(羟基)1-3，(v)C3-8环烷基，(vi)杂环基，任选被1-2个C1-8烷基取代基取代，(vii)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代，(6)被选自以下的取代基取代的氧基(i)C3-8环烷基，(ii)芳基，(iii)杂芳基，(iv)杂环基，其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷氧基，(c)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(d)氨基，任选被C1-8烷基单取代或二取代，(e)卤素，(7)被独立选自以下的取代基取代的C(O)(i)氢，(ii)C1-8烷基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代
(a)氰基，(b)卤素，(c)羟基，(iii)C1-8烷氧基，(iv)羟基，(v)C1-8烷氧基(C1-8烷氧基)，(8)氰基，(9)卤素，(10)羟基，(11)硝基，(12)C3-8环烷基，(13)芳基，(14)杂芳基，(15)苯并稠合杂芳基，(16)杂环基，(17)苯并稠合杂环基；其中(12)-(17)任选被1-2个独立选自以下的取代基取代(i)C3-8环烷基，(ii)C1-8烷基(C3-8环烷基)，(iii)芳基，(iv)C1-8烷基(芳基)，(v)杂芳基，(vi)C1-8烷基(杂芳基)，(vii)杂环基，(viii)C1-8烷基(杂环基)。
式(I)化合物的一个实例是这样的化合物，其中L1选自N(R1)，R1选自氢、C1-8烷基和C1-8烷基(C1-8烷氧基)。
式(I)化合物的一个实例是这样的化合物，其中L1为NH。
式(I)化合物的一个实例是这样的化合物，其中p为0、1、2或3。
式(I)化合物的一个实例是这样的化合物，其中L2选自O、S和N(R1)。
式(I)化合物的一个实例是这样的化合物，其中L2选自O、S和NH。
式(I)化合物的一个实例是这样的化合物，其中Ar1选自芳基、杂芳基和杂环基，各自任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(1)C1-8烷基，(2)C1-8烷氧基，其中(1)和(2)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(i)C3-8环烷基，(ii)芳基，(iii)杂芳基，(iv)杂环基，其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷氧基，(c)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(d)C1-8烷基(卤素)1-3，(e)C1-8烷基(羟基)1-3，(f)氨基，任选被C1-8烷基单取代或二取代，(g)氰基，(h)卤素，(i)羟基，(j)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(v)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(c)杂环基，任选被1-2个C1-8烷基取代基取代，(d)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代，(3)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(iii)杂环基，任选被1-2个C1-8烷基取代基取代，(iv)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代，(4)卤素，(5)羟基，(6)C3-8环烷基，(7)芳基，(8)杂芳基，(9)杂环基，(10)SO2(氨基)，其中氨基任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(iii)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(iv)C1-8烷基(羟基)1-3，(v)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代。
式(I)化合物的一个实例是这样的化合物，其中Ar1选自芳基、杂芳基和杂环基，各自任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(1)C1-8烷基，(2)C1-8烷氧基，其中(1)和(2)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(i)杂芳基，(ii)杂环基，其中(i)和(ii)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷基(羟基)，(c)氨基，(iii)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(c)杂环基，(d)C1-8烷基(杂环基)，(3)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(i)C1-8烷基(氨基)，(ii)C1-8烷基(杂环基)，(4)卤素，(5)羟基，(6)杂环基，(7)SO2(氨基)，其中氨基任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(i)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(ii)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(iii)C1-8烷基(杂环基)。
式(I)化合物的一个实例是这样的化合物，其中Ar2选自芳基和杂环基，各自任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(1)C1-8烷基，(2)C2-8烯基，(3)C2-8炔基，(4)C1-8烷氧基，其中(1)、(2)、(3)和(4)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(i)C1-8烷氧基，(ii)卤素，(iii)羟基，(iv)芳基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷氧基，(c)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(d)氨基，任选被C1-8烷基单取代或二取代，(e)卤素，(f)C1-8烷基(卤素)1-3，(g)羟基，(h)C1-8烷基(羟基)1-3，(v)氨基，任选被C1-8烷基单取代或二取代，(5)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(6)被选自以下的取代基取代的氧基
(i)C3-8环烷基，(ii)芳基，(iii)杂芳基，(iv)杂环基，其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷氧基，(c)氨基，任选被C1-8烷基单取代或二取代，(d)卤素，(7)氰基，(8)卤素，(9)羟基。
式(I)化合物的一个实例是这样的化合物，其中Ar2选自芳基和杂环基，各自任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(1)C2-8炔基，(2)C1-8烷氧基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(i)卤素，(ii)芳基，任选被1-3个卤素取代基取代，(3)氧基芳基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷氧基，(iii)氨基，任选被C1-8烷基单取代或二取代，(iv)卤素，(4)卤素。
式(I)化合物的一个实例是这样的化合物，其中L1为NH；p为0、1、2或3；
L2选自O、S和NH；Ar1选自芳基、杂芳基和杂环基，各自任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(1)C1-8烷基，(2)C1-8烷氧基，其中(1)和(2)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(i)杂芳基，(ii)杂环基，其中(i)和(ii)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷基(羟基)，(c)氨基，(iii)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(c)杂环基，(d)C1-8烷基(杂环基)，(3)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(i)C1-8烷基(氨基)，(ii)C1-8烷基(杂环基)，(4)卤素，(5)羟基，(6)杂环基，(7)SO2(氨基)，其中氨基任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(i)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，
(ii)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(iii)C1-8烷基(杂环基)；Ar2选自芳基和杂环基，各自任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(1)C2-8炔基，(2)C1-8烷氧基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(i)卤素，(ii)芳基，任选被1-3个卤素取代基取代，(3)氧基芳基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷氧基，(iii)氨基，任选被C1-8烷基单取代或二取代，(iv)卤素，(4)卤素。
式(I)化合物的一个实例是这样的化合物，其中L1-(CH2)p-Ar1和L2-Ar2独立选自
式(I)化合物的实例包括选自以下的化合物
Cpd.No.表示化合物编号。
药学上可接受的形式部分式(I)化合物可能以各种立体异构体或互变异构体形式存在。本发明包括所有这些激酶抑制性化合物。这些化合物包括对映异构体或非对映异构体形式的活性化合物。上述对映异构体或非对映异构体包括纯净或基本纯净的化合物。这些化合物也包括对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物。当各对映异构体以等摩尔量存在时，所得混合物是指外消旋混合物。部分化合物包括互变异构体或互变异构体的混合物。
本发明化合物可以药学上可接受的盐形式存在。对于在医药中使用，本发明化合物的“药学上可接受的盐”是指无毒的酸式盐/阴离子盐或碱式盐/阳离子盐。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，它可以通过例如以下方法形成将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合，所述酸为例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。因而，代表性的药学上可接受的盐包括以下盐乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、海巴胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐。
此外，当本发明化合物含有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与合适有机配体形成的盐，例如季铵盐。
药学上可接受的碱式盐/阳离子盐包括但不限于与以下物质形成的盐铝、2-氨基-2-羟基甲基-丙-1，3-二醇、氨、苄星(benzathine)、叔丁胺、钙、葡糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、碳酸氢胆碱、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、甲葡胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺或锌。
在制备本发明化合物的任何过程中，可能需要保护任何有关分子上的敏感性或反应性基团。这可以通过常规保护基实现，例如以下文献中介绍的保护基Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie(主编)，Plenum Press，1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，1999。按照本领域已知的方法，可以在后续任何方便阶段脱去保护基。
本发明包括化合物的不同异构体以及它们的混合物。术语“异构体”是指具有相同的组成和分子量，但是物理和/或化学性质不同的化合物。这类物质具有相同的原子序数以及原子类型，但是结构不同。结构上的不同可能在于构造差异(几何异构体)或旋转偏振光平面的能力差异(立体异构体)。
术语“立体异构体”是指具有相同构造，但是它们的原子在空间的排列位置不同的异构体。对映异构体和非对映异构体都是立体异构体，其中不对称取代的原子作为手性中心。术语“手性”是指不能与其镜像重叠的分子。术语“对映异构体”是指彼此互为镜像并且不可重叠的一对分子中的一个分子。术语“非对映异构体”是指不是镜像关系的立体异构体。符号“R”和“S”表示围绕手性原子的取代基的构型。符号“R*”和“S*”是指围绕手性原子的取代基的相对构型。
术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指含等摩尔量的两种对映异构体的化合物，并且所述化合物缺乏旋光性。术语“旋光性”是指某种手性分子或者手性分子的非外消旋混合物旋转偏振光平面的程度。
术语“几何异构体”是指与碳碳双键、环烷基环或桥接双环体系相连的取代基原子取向不同的异构体。在碳碳双键两侧的取代基原子(除H以外)可以为E或Z构型。在“E”(异侧)构型中，取代基分别连接在碳碳双键的两侧；在“Z”(同侧)构型中，取代基都定位在碳碳双键的同一侧；连接环烷基环的取代基原子(除H以外)可以为顺式或反式构型。在“顺式”构型中，取代基都在所述环平面的同一侧；在“反式”构型中，取代基分别在所述环平面的两侧。为“顺式”和“反式”混合物的化合物标注“顺/反”。连接桥接双环体系的取代基原子(除H以外)可以为“内型”或“外型”构型。在“内型”构型中，连接某桥点(非桥头)的取代基朝向其余两个桥中较大的桥；在“外型”构型中，连接某桥点的取代基朝向其余两个桥中较小的桥。
应当理解的是，用于制备本发明化合物的各种取代基立体异构体、几何异构体及其混合物，可以用市售原料制备，或者可以先制备为异构体混合物，然后按照本领域普通技术人员已知的技术，通过拆分异构体而获得。
异构体描述符“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“Z”、“顺式”、“反式”、“外型”和“内型”以此处的描述含义使用，用于指出相对于核心分子的原子构型，并且使用文献中的定义(IUPACRecommendations for Fundamental Stereochemistry(Section E)，PureAppl.Chem.，1976，4513-30)。
术语“互变异构体”用于指互变异构现象导致的异构体，而互变异构现象又是指与电子的实际运动以及一个或多个氢原子有关的快速、可逆的互变现象。各个互变异构体能够独立存在，并且可能分离。互变异构现象的本领域已知的实例是酮-烯醇互变异构现象。
通过异构体有择合成或者从异构体混合物中拆分，可以制备出本发明化合物的各异构体。常规拆分技术包括将异构体对中的各异构体的游离碱(或游离酸)与旋光性酸(或碱)混合，形成旋光性盐(随后分步结晶，然后再生为游离碱或游离酸)；通过与适当手性辅基反应，形成异构体对中各异构体的酯或酰胺(随后分步结晶或色谱法分离，然后脱去手性辅基)；或者用手性制备型TLC(薄层色谱)或手性HPLC柱，拆分原料或终产物的异构体混合物。
此外，本发明化合物可能具有一种或多种多晶型物或晶型(amorphous crystalline form)，它们都包括在本发明范围内。此外，部分化合物可能与水(即水合物)或常见有机溶剂形成溶剂合物，它们也都包括在本发明范围内。
化学定义当任何变量(例如芳基、杂环基、R1、R2等)在取代基清单中出现不止一次时，在各个出现位置的定义独立于任何其它出现位置。
化合键直线从取代基变量(例如R6、R9等)插入环系中时，是指该取代基可以连接在任何可取代的环碳原子或环杂原子上。如果所述环系是多环的，则所述取代基可以连接在化学键直线所插入的那个环中的任何合适的碳原子或杂原子上。
本文所用的以下术语具有下面的定义。其它定义在说明书中需要时提供。
术语“C1-8烷基”无论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用，是指具有指定碳原子数的，支链或直链的饱和脂族单价烃基或烷二基连接基团，其中单价烃基是通过从碳原子上脱去一个氢原子而得到，烷二基连接基团是通过从链中的两个碳原子上各脱去一个氢原子而得到。术语“C1-8烷基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。例如，“C1-8烷基”具体包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、1-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基等。烷基和烷二基可以通过末端碳原子或者通过链中的碳原子连接到核心分子。同样地，只要有效化合价允许，任何数量的取代基变量可以连接到烷基或烷二基。
术语“C1-4烷基”无论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用，是指具有指定碳原子数的，支链或直链的饱和脂族单价烃基或烷二基连接基团，其中单价烃基是通过从碳原子上脱去一个氢原子而得到，烷二基连接基团是通过从链中的两个碳原子上各脱去一个氢原子而得到。术语“C1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。例如，“C1-4烷基”具体包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、1-丁基等。烷基和烷二基可以通过末端碳原子或者通过链中的碳原子连接到核心分子。同样地，只要有效化合价允许，任何数量的取代基变量可以连接到烷基或烷二基。
术语“C1-8烷基(卤素)1-3”是指1、2或3个氢原子被卤素原子置换的如上定义的C1-8烷基。C1-8烷基(卤素)1-3的实例包括三氟甲基、一氯甲烷等。
术语“C1-8烷基(羟基)1-3”是指1、2或3个氢原子被羟基置换的如上定义的C1-8烷基。尽管在某些情况下，两个羟基有可能在同一碳原子上，但是各个羟基优选在不同的碳原子上。“C1-8烷基(羟基)1-3”的实例包括羟基甲基、羟基乙基等。
术语“C2-8烯基”无论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用，是指含有至少一个碳碳双键的烷基或烷二基。通常，存在一个碳碳双键；只要得到稳定化合物，任选存在任何数量的双键。所述基团可以是关于的双键的Z或E构象。
术语“C2-8烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基。例如，“C2-4烯基”具体包括乙烯基、丙烯基、烯丙基(2-丙烯基)、丁烯基、戊烯基、己烯基等。如上所述，烯基可以类似地连接到核心分子，需要时，可以被进一步取代。
术语“C2-8炔基”无论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用，是指含有至少一个碳碳三键的烷基或烷二基。通常，存在一个碳碳三键；只要得到稳定化合物，任选存在任何数量的三键。
术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基。例如，“C2-4炔基”具体包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。如上所述，炔基可以类似地连接到核心分子，需要时，可以被进一步取代。
术语“C1-8烷氧基”无论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用，是指通过氧连接原子连接的烷基或烷二基。例如，“C1-4烷氧基”具体包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。如上所述，烷氧基可以类似地连接到核心分子，需要时，可以被进一步取代。
术语“C3-8环烷基”无论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用，是指饱和或部分不饱和的、单环或稠合烷基环系基团。环烷基环系的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基或茚满基等。例如，“C3-8环烷基”具体包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。如上所述，环烷基可以类似地连接到核心分子，需要时，可以被进一步取代。
术语“芳基”无论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用，是指芳族单环或稠合环系基团。芳基环系的实例包括但不限于苯基、萘基、芴基、茚基、薁基、蒽基、萘基、芴基、茚基或蒽基等。如上所述，芳基可以类似地连接到核心分子，需要时，可以被进一步取代。
术语“芳族(的)”是指具有共轭π电子体系的完全不饱和的环烷基或杂环基环系；即芳基或杂芳基环系。
术语“杂环基”无论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用，是指饱和或部分饱和的、单环或稠合杂环烷基环系基团。部分饱和体系包括例如用二氢、三氢、四氢、六氢等命名的环系。杂环基的实例包括但不限于2H-吡咯(包括2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基(亦称4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑啉基、四唑烷基、哌啶基、1，4-二_烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二氮杂_基、六氢-1，4-氧氮杂环庚烷基、四氢-呋喃基、四氢-噻吩基、四氢-吡喃基、四氢-哒嗪基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基或2，3-二氢-1，4-苯并二_英基等。如上所述，杂环基可以类似地连接到核心分子，需要时，可以被进一步取代。
当用作环系的前缀时，术语“杂”是指用选自N、S、O或P的杂原子置换环烷基或芳基环系中至少一个碳原子。只要是化学上稳定的并且环原子数量允许时，一个环中可以有1、2、3或4个氮原子；或者，一个环中可以有0、1、2或3个氮原子和1个氧或硫原子。当有效化合价允许时，可以有最多四个相邻环原子为氮原子(例如四唑)；可以有最多两个相邻环原子为杂原子，其中一个杂原子为氮，而另一个则选自N、S或O。
术语“杂芳基”无论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用，是指杂芳族单环或稠合环系基团。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异_唑基、异噻唑基、_二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、氮杂吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并_唑基、苯并异_唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalzinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。
术语“苯并稠合”是指单环基团与苯环稠合而形成的双环稠合环系基团；苯并稠合基团可以通过双环环系的任一环连接到核心分子。
术语“苯并稠合环烷基”是指单环环烷基与苯环稠合的双环环系基团。典型的苯并稠合环烷基包括茚满基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基等。苯并稠合环烷基环系是环烷基的一个子集。
术语“苯并稠合杂环基”是指单环杂环基与苯环稠合的双环环系基团。典型的苯并稠合杂环基包括1，3-苯并二氧杂环戊烯基(亦称1，3-亚甲二氧基苯基)、吲哚啉基、2，3-二氢-1，4-苯并二_英基(亦称1，4-亚乙二氧基苯基)、苯并二氢呋喃基、苯并四氢吡喃基、苯并二氢噻吩基等。苯并稠合杂环基环系是杂环基的一个子集。
术语“苯并稠合杂芳基”是指单环杂芳基与苯环稠合的双环环系基团。典型的苯并稠合杂芳基包括吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、蝶啶基等。苯并稠合杂芳基环是杂芳基的一个子集。
术语“稠合”是指在相邻环原子上稠合的环系，在一个环原子上的环系以及在非相邻的环原子上稠合的环系。形成的环类型和数量受到有效环化合价、原料或合成方法的限制。在任何情况下，所有这些稠合环系包括在本发明化合物以及相关合成方法的范围内。
形成双环、三环等环系的单环稠合在相邻环原子上，其中各个单环共用两个环原子，由此共用的两个环原子是两个环的连接点，并且共用原子可以是碳原子或氮原子。双环、三环等环系基团通过从环系中的一个环碳原子上脱去一个氢原子而得到。
形成螺环环系的单环稠合在一个环原子上，其中各个单环共用一个环原子，由此共用的环原子是两个环的连接点，并且共用原子是碳原子。螺环基通过从环系中的一个环碳原子上脱去一个氢原子而得到。典型的螺环基包括螺[1.4]二氧戊环基、螺[5.5]十一烷基、3-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬烯基等。
在非相邻环原子上稠合的单环环系是那些形成各种不同的桥接双环的环系。桥接双环基通过从环系中的一个环碳原子上脱去一个氢原子而得到。典型的桥接双环基包括双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.1.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛烯基、双环[3.2.1]辛烯基、2-氮杂-双环[2.2.1]庚基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、7-氧杂-双环[2.2.1]庚基等。
桥接及非桥接的多环环系是这样的环系，进一步在非相邻环原子上稠合，形成各种不同的常见多环环系。多环基通过从环系中的一个环碳原子上脱去一个氢原子而得到。典型的多环基包括金刚烷基、奎宁环基、八氢-4，7-桥亚甲基-1H-茚基、八氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯基等。
术语“C(O)”是指羰基连接基团部分。
术语“取代(的)”是指核心分子中的一个或多个氢原子已被有效化合价允许数量的取代基取代。取代并不限于核心分子，也可发生在取代基上，由此该取代基变成连接基团。
术语“独立选取”是指可以从取代基变量集合中选取两个以上的取代基，并且所选取代基可以是相同或不同的。
术语“非独立选取”是指一个或多个取代基变量在用于核心分子取代时，有具体的规定组合(例如化合物列表中出现的各取代基所涉及的变量)。
通常，本文中使用IUPAC命名规则。对于基团的取代基命名，首先指出含连接点的基团，然后指出朝向末端链原子的自左向右的连接基团，基本上如下所示-(C1-6)烷基-C(O)NH-(C1-6)烷基-Ph。
药物制剂和使用方法本发明包括第一种抑制不受调节的蛋白激酶活性的方法，该方法包括使蛋白激酶结构域与一种或多种式(I)化合物接触。
第一种方法还包括抑制导致细胞增殖不受调节的蛋白激酶表达或信号传导增加或不受调节的方法，该方法包括使蛋白激酶受体与一种或多种式(I)化合物接触。
第一种方法还包括抑制蛋白激酶(例如EGFR、HER-2、c-Src、Lyn、Abl等)不受调节的表达。
本发明包括第二种用式(I)化合物作为治疗药物用于治疗或预防所需患者激酶介导的慢性或急性疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的式(I)化合物或其组合物。
第二种方法包括给予所述患者有效量的药物形式的式(I)化合物或其组合物。
第二种方法包括选自EGFR、HER-2、c-Src或Lyn的酪氨酸激酶介导的慢性或急性疾病。
本发明包括第三种用式(I)化合物作为治疗药物用于抑制所需患者不受调节的激酶活性作用的方法，该方法包括给予所述患者有效量的式(I)化合物或者其组合物或药物。
第三种方法包括抑制不受调节的酪氨酸激酶活性作用，所述激酶选自EGFR、HER-2、c-Src或Lyn。
本发明包括第四种用式(I)化合物作为治疗药物用于治疗或预防所需患者慢性或急性激酶介导的癌症的方法，该方法包括给予所述患者有效量的式(I)化合物或其组合物。
第四种方法包括抑制与非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌等有关的慢性或急性肿瘤，其中所述癌症由选自EGFR、HER-2、c-Src或Lyn的酪氨酸激酶介导。
第四种方法还包括治疗或预防慢性不受调节的细胞增殖，由此使得患者的癌症缓解。
本发明包括第五种用式(I)化合物作为治疗药物用于治疗或预防激酶介导的慢性或急性疾病的方法，这些疾病的特征是不受调节的细胞增殖或转移性癌细胞侵袭和迁移。
本发明包括第六种用式(I)化合物作为治疗药物用于治疗或预防EGFR激酶介导的巨细胞病毒所引起的病毒感染的方法。
本发明包括用作药物的式(I)化合物。
本发明还包括式(I)化合物在制备用于治疗上述任何病症的药物中的用途。
本文所用的术语“激酶介导的慢性或急性疾病”，包括但不限于与不受调节的激酶活性相关的病症和疾病以及伴有所述活性的病症。
术语“不受调节的激酶活性(或激酶活性不受调节)”是指1)激酶表达或信号传导增高或不受调节，2)导致细胞增殖不受调节的激酶表达增高，3)导致细胞增殖不受调节的激酶信号传导增高，或4)导致组成型激酶激活的突变。存在不受调节的激酶活性可以通过本领域公知的方法确定。
术语“不受调节的细胞增殖(或细胞增殖不受调节)”是指多细胞生物中一个或多个细胞亚群进行的对该多细胞生物造成伤害(例如不适或缩短预期寿命)的细胞增殖。
由于不受调节的细胞增殖而产生的肿瘤细胞，利用各种机制提高自身的存活率并增强扩散，因为缺乏约束正常细胞的生长控制信号，所以它们常常具有高增殖率。许多肿瘤细胞分泌提高增殖速率的自分泌生长因子，或者它们诱导其它细胞分泌为肿瘤细胞所利用的生长因子。
肿瘤细胞如下生长和扩散从原发肿瘤部位移出，利用蛋白酶消化胞外基质，响应迁移信号(cue)而扩散，使它们迁移到某些组织，优先迁移到过量表达粘附分子的组织，所述粘附分子允许肿瘤细胞在新的部位粘附和生长。上述及其它生物学过程全部参与肿瘤的致死效应。激酶抑制剂可以影响肿瘤存活机制的一个或多个方面，由此可用于治疗。或者，激酶抑制剂可能并不影响某个具体的肿瘤存活机制，但是通过未知或未阐明的作用机制影响肿瘤存活，也可用于治疗。
前述方法说明了本发明化合物在治疗上是有用的，可用于治疗、预防或改善包括但不限于以下的疾病或病症骨关节炎、类风湿性关节炎、关节炎滑膜血管翳侵袭、多发性硬化、重症肌无力、糖尿病、糖尿病性血管病或视网膜病、炎性肠病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、移植排斥或骨髓移植排斥、狼疮、慢性胰腺炎、恶病质、脓毒性休克、皮肤病或病症(例如乳头状瘤形成、银屑病、皮炎、湿疹、皮脂溢等)、中枢神经系统疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症等)、癌症(例如神经胶质癌、表皮样癌、头颈部癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胃癌、食道癌或乳头状癌等，以及相关的病理，例如不受调节的细胞增殖、肿瘤生长或血管形成或转移性癌细胞侵袭和迁移等，或者白血病或淋巴瘤)、眼病(例如黄斑变性、角膜病、青光眼等)、病毒感染(例如巨细胞病毒)、心脏病(例如动脉粥样硬化、新生内膜形成或移植性血管病(例如再狭窄等)、肺病(例如变应性哮喘、肺纤维化、或慢性阻塞性肺病引起的并发症等)或肾病(例如肾小球肾炎或膜增生性肾小球肾炎的急性、亚急性或慢性形式、肾小球硬化症、先天性多囊性肾发育不良、肾纤维化等)。
关于本发明方法的术语“给予......有效量的......化合物......”，是指采用本文具体公开的化合物、未具体公开但是显然包括在本发明范围内的化合物或它们的前药，治疗、改善或预防本文所述的疾病、病症或综合征的方式。
该方法包括在治疗过程的不同时间或者以联合药物形式同时治疗性给予有效量的一种或多种式(I)化合物或者其组合物或药物。该方法还包括在治疗过程的不同时间或者以联合药物形式同时治疗性给予有效量的一种或多种式(I)化合物以及一种或多种治疗药物。
术语“前药”是式(I)化合物或其药学上可接受的形式的代谢前体。通常，前药是化合物的官能衍生物，它在给予患者时可以是无活性的，但是很容易在体内转化为活性代谢物的化合物。
术语“活性代谢物”是指化合物的代谢产物，它是药学上可接受且有效的。文献介绍了选择和制备合适前药衍生物的常规方法，例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard，Elsevier，1985。
本文所用术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，最优选人，是治疗、观测或实验对象，并且有发生(或易患)疾病或病症的风险或者患有与不受调节的激酶活性相关的疾病或病症。
术语“有效量”是指研究者、兽医、医学博士或其它临床医生所确定的在组织、系统、动物或人中引起生物学或药物反应(例如抑制不受调节的激酶活性的激活)的活性化合物或药物的剂量，所述生物学或药物反应包括所治疗疾病或病症的症状的缓解。举例来讲，在该方法中式(I)化合物的有效量为约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天，或者IC50(50％抑制浓度)在约25μg以下的，或者约10μM以下，优选约1μM以下，更优选约0.5μM以下，最优选约0.1μM以下。
术语“组合物”是指含本发明化合物的产品(例如含有规定量规定成分的产品以及由规定量规定成分组合而直接或间接获得的的任何产品)术语“药物”是指用于治疗或改善激酶介导的疾病或病症的产品。
术语“药学上可接受的”是指分子实体和组合物有足够纯度和品质，用于本发明组合物或药物的配制，并且在适当给予动物或人时，不会产生有害反应、过敏反应以及其它不当反应。因为人用(临床用药和非处方药)和兽用都同样包括在本发明范围内，所以药学上可接受的制剂将包括人用或兽用组合物或药物。
术语“联合疗法”是指将一种或多种式(I)化合物或者其组合物或药物与治疗各种不同激酶介导的疾病的一种或多种治疗药物联合应用，有利的是，在治疗特定的不受调节的细胞增殖疾病时，可以促使式(I)化合物和/或治疗药物的有效剂量比推荐剂量少。因此，本发明化合物可以在用特定治疗药物治疗之前、同时或之后应用。
术语“治疗药物”是指用于治疗激酶介导的癌症的化疗药物或者用于治疗巨细胞病毒的抗病毒药。化疗药物包括但不限于抗血管生成药、抗肿瘤药、细胞毒剂、细胞增殖抑制剂、放射疗法等或它们的组合。
术语“治疗”或“预防”是指(但不限于)使恶性肿瘤根除、抑制恶性肿瘤的进程或促进恶性肿瘤的停滞。
术语“放射疗法”是指使需要这种治疗的患者暴露于辐射之下的疗法。本发明包括将给予一种或多种式(I)化合物或者其组合物或药物与放射疗法联合应用的方法。本领域技术人员熟知实施所述疗法的方法。放射疗法的合适方案类似于过去在临床治疗中使用的方案，在这些方案中单独应用放射疗法，或者将放射疗法与其它化疗药物联合应用。
本发明实施方案包括药物组合物，该组合物包含一种或多种式(I)化合物和/或式(I)化合物的一种或多种药学上可接受的形式与一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物。
式(I)化合物的药学上可接受的形式包括式(I)化合物的药学上可接受的盐、酯、前药或活性代谢物。
本发明还包括制备组合物或药物的方法的用途，该方法包括将一种或多种本发明化合物和任选的药学上可接受的载体混合；并且包括由该方法得到组合物或药物。该方法包括常规和非常规的制药技术。
组合物或药物可以采用各种不同的形式，以实现给药方式，包括但不限于静脉内(推注和滴注)、口服、经鼻、透皮、封闭或非封闭下的局部给药，以及腹膜内、皮下、肌内、肿瘤内或胃肠外注射给药。组合物或药物可以为剂量单位，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂；用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药或者通过吸入或吹入给药。适合口服给药的组合物或药物包括固体形式，例如丸剂、片剂、囊片、胶囊剂(各个剂型包括立即释放、定时释放以及持续释放的制剂)、颗粒剂和散剂；液体制剂形式，例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于胃肠外给药的剂型包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。或者，组合物或药物可以为适合每周或每月给予一次的剂型；例如，可以利用活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)，得到用于肌内注射的贮库型制剂。
含有组合物或药物的剂型(片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、一茶匙的量等)包含如上述的治疗或预防有效所必需的有效量的活性成分。组合物或药物可以包含约0.001mg至约5000mg(优选约0.001mg至约500mg)活性化合物或其前药，可以构成适合给药方式的任何剂型，所述给药方式选取患者需要的方式。有效量范围为每天约0.001mg/kg体重至约300mg/kg体重。优选的范围为每天约0.003mg/kg体重至约100mg/kg体重。最优选的范围为每天约0.005mg/kg体重至约15mg/kg体重。组合物或药物可以按照每天约1-5次的剂量方案给药。
对于口服给药，组合物或药物优选为片剂，含有例如0.01毫克(mg)、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1.0mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、25.0mg、50.0mg、100mg、150mg、200mg、250mg和500mg活性成分，根据症状调整用于所治疗患者的剂量。最佳剂量将根据所治疗具体患者的相关因素(例如年龄、体重、饮食和给药时间)、所治疗病症的严重程度、所用化合物、给药方式以及制剂规格而调整。可以采用每天给药或者周期后给药。
本领域技术人员能够针对患者的特定情况确定正确的剂量。
合成方法本发明的代表性化合物可以按照下述的通用合成流程制备，并在随后的具体合成实施例中进行了更详细的说明。提供的通用流程和具体实施例仅作为示例说明；本发明不应该受到所述化学反应和条件的限制。除非另有说明，否则流程和实施例所用的原料和中间体通过本领域普通技术人员已知的方法制备。没有尝试在任何实施例反应中获得最佳收率。本领域技术人员也知道如何常规变化原料、溶剂、试剂、反应条件等来提高收率。所有市售化学品从商业供货商获得，直接使用无需再纯化。实施例中采用的特定设备元件(例如反应容器等)也是市售的。
描述本发明的术语都是常用的术语，并且为本领域技术人员所熟知。本文所用化学式具有本领域技术人员已知的常规含义。当用于本文中时，以下缩写具有所给出的含义AcOH 乙酸Cpd化合物DCM二氯甲烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亚砜EtOAc 乙酸乙酯h/min 小时/分钟IPA异丙醇LAH氢化铝锂MCPBA 间氯过氧苯甲酸或3-氯过氧苯甲酸MeOH 甲醇NMPn-甲基吡咯烷酮或1-甲基-2-吡咯烷酮Ph 苯基PSI磅/平方英寸RT/rt/r.t. 室温
sat′d 饱和(的)TEA 三乙胺TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃流程A 氯乙酰氯化合物A2与氰基乙酸叔丁酯化合物A1的碱溶液在约-20℃至10℃反应一段时间(约3-8小时)，得到产物化合物A3。用碱例如氢化钠、叔丁醇钾等或它们的混合物和适合给定碱的溶剂(例如THF、DMF、叔丁醇等或它们的混合物)形成化合物A1溶液。
化合物A3用有机酸溶液在约-20℃至5℃处理一段时间(约18小时)，得到化合物A4。用优选的酸(如TFA等)在优选溶剂中(例如二氯甲烷等)形成有机酸溶液。
使化合物A4与适当取代的化合物A5的溶液在约-20℃至50℃反应一段时间(约5-72小时)，得到化合物A6。化合物A5是被合适离去基团或初生离去基团La(例如-SCH3等)取代的硫代亚胺酸盐如钾盐。用溶剂(例如丙酮、THF、EtOAc等或它们的混合物)形成化合物A5溶液。
使化合物A6与溶剂化试剂在约50℃-125℃反应一段时间(通常1-2小时)，得到化合物A7。用试剂如DMF-二甲缩醛或原甲酸三甲酯等或它们的混合物在溶剂(例如DMF等)中形成溶剂化试剂。
使化合物A7的溶液与氯化剂溶液在约-20℃至110℃反应，得到化合物A8。氯化剂为净试剂或溶剂化试剂，例如亚硫酰氯、三氯氧化磷、五氯化磷等或它们的混合物和溶剂如DMF等的溶液。
使化合物A8与化合物A9的溶液反应，得到化合物A10。在高温下进行反应时，用溶剂例如异丙醇形成化合物A9溶液；或者，在约-20℃至约50℃反应时，用非亲核性强碱(例如叔丁醇钾等)形成溶液。可以改变化合物A9的L2部分，与合适的化合物A8的C7卤素原子反应，得到本发明其它化合物。L2部分为合适的反应性杂原子，例如N、NH，NH2、O或S。
使化合物A10与氧化剂溶液在约-20℃至5℃反应，得到化合物A11。氧化剂为例如MCPBA、过氧化氢等或它们的混合物，用溶剂例如二氯甲烷、氯仿、高达10％的乙醇溶液等或它们的混合物形成溶液。当化合物A10的La基团为例如SCH3时，反应形成“活性”基团例如S(O)CH3。
使化合物A11与化合物A12的酸性溶液在约20℃-60℃反应一段时间(通常2-24小时)，得到式(I)化合物。用酸例如乙酸等形成化合物A12溶液。
化合物A12的L1部分可以与化合物A11中的合适活性基团反应，得到其它式(I)化合物，其中L1部分为合适的反应性杂原子，例如NH、NH2、O或S。
流程B流程B描述了一种方法，由此方法，化合物A7也可以用A3通过替代途径得到。
使化合物A3与适当取代的化合物A5的溶液在约-20℃至50℃反应一段时间(约5-48小时)，得到化合物B1。化合物A5是被合适离去基团或初生离去基团La(例如-SCH3)等取代的硫代亚胺酸盐，例如钾盐。用溶剂(例如丙酮、THF、EtOAc等或它们的混合物)形成化合物A5溶液。
使化合物B1与溶剂化试剂在约50℃-125℃反应一段时间(通常1-2小时)，得到化合物B2。用试剂如DMF-二甲缩醛、原甲酸三甲酯等或它们的混合物在溶剂(例如DMF等)中形成溶剂化试剂。
化合物B2用有机酸溶液在约-20℃至5℃处理一段时间(约3小时)，得到化合物B3。用优选的酸(例如TFA等)在优选溶剂(例如二氯甲烷等)中形成有机酸溶液。
将化合物B3在极性质子溶剂中于约50℃-100℃加热一段时间(约6小时)，得到化合物A7。反应在优选溶剂(例如异丙醇等)中进行。
实施例17-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物17)
在氮气氛、0℃下，将氰基乙酸叔丁酯化合物1a(32.2g，228mmol，1.14M)的THF溶液滴加到60％NaH(9.13g，228mmol)的THF(200ml)悬浮液中。搅拌混合物，直到停止释放氢气且溶液变得均匀。以足够慢的速率加入氯乙酰氯化合物1b(18.5ml，228mmol)的THF(100ml)溶液，从而使温度维持在10℃以下。搅拌4小时后，反应物用水(25ml)在0℃猝灭。通过Celite 545过滤所得沉淀。蒸发有机溶液，得到残余物，使其在乙醚和1M NaOH之间分配。水层用乙醚洗涤(3次)，用NaH2PO4调节pH至5。水层用EtOAc萃取，然后经硫酸镁干燥，蒸发，得到4-氯-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸叔丁酯化合物1c(26.3g，浅褐色泡沫状物)。
1H NMR(CDCl3)δ4.34(br s，2H)，1.47(s，9H).MS 216(M-).
将TFA(75ml)的水(10ml)溶液滴加到4-氯-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸叔丁酯化合物1c(47.8g，220mmol)和DCM(200ml)的0℃溶液中。然后将混合物升至室温，搅拌18小时。真空蒸发混合物，得到残余物，使其在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。反复洗涤后，DCM层经硫酸镁干燥，蒸发，得到粗产物N-叔丁基-4-氯-3-氧代-丁酰胺化合物1d(23.9g，深褐色粘性油状物)。
1H NMR(CDCl3)δ6.32(br s，1H)，4.28(s，2H)，3.49(s，2H)，1.37(s，9H).MS 192，194(MH+).
将N-氰亚胺基-S，S-二硫代碳酸单甲酯钾盐化合物1e(21.3g，125mmol)加入到化合物1d(23.9g，125mmol)的丙酮(300ml)溶液(0℃)中。将反应物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。真空除去溶剂，将产物从水中萃取到EtOAc中。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发，得到3-(4-氨基-2-甲硫基-噻唑-5-基)-N-叔丁基-3-氧代-丙酰胺化合物1f(34.6g，黄褐色固体)。产物无需再纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(DMSO)δ7.73(br s，3H)，3.35(s，2H)，2.68(s，3H)，1.27(s，9H).MS 288(MH+).
将化合物1f(34.6g，120mmol)、DMF-二甲缩醛(34.0ml，240mmol，纯度94％)和DMF(200ml)的混合物混合，加热至80℃达90分钟。通过LCMS(MS 298，MH+)证实是否转化为环化中间体7-羟基-2-甲硫基-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈。然后冷却混合物至0℃，滴加SOCl2(44ml，600mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后冷却混合物至0℃，滴加水(约300ml)。过滤收集所得褐色固体，随后用水和MeOH洗涤，得到7-氯-2-甲硫基-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈化合物1g(16.1g，黄褐色固体)。
1H NMR(CDCl3)δ8.82(s，1H)，2.91(s，3H).MS 242，244(MH+)，264，266(MNa+).
制备化合物1g的替代途径
向4-氯-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸叔丁酯化合物1c(51.3g，236mmol)和丙酮(750ml)的搅拌溶液(0℃)中，加入N-氰亚胺基-S，S-二硫代碳酸单甲酯钾盐化合物1e(40.2g，236mmol)。1小时后，让反应物升至室温。搅拌18小时后，蒸发反应混合物。所得残余物用乙酸乙酯从饱和NaHCO3中萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到3-(4-氨基-2-甲硫基-噻唑-5-基)-2-氰基-3-氧代-丙酸叔丁酯化合物1h(72.2g，黄褐色泡沫状物)。
1H NMR(CDCl3)δ4.34(br s，2H)，3.14(br s，1H)，2.70(br s，3H)，1.47(br s，9H).MS 314(MH+).
将3-(4-氨基-2-甲硫基-噻唑-5-基)-2-氰基-3-氧代-丙酸叔丁酯化合物1h(72.1g，230mmol)、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(65.3ml，460mmol，纯度94％)和DMF(400ml)的混合物混合，加热至80℃达2小时。冷却的反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到深褐色泡沫状化合物li。MS 369(MH+)。将泡沫状物溶于DCM(200ml)，冷却至0℃，滴加TFA(200ml)。将反应物在室温下搅拌3小时，然后蒸发，得到N-叔丁基-3-[4-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-2-甲硫基-噻唑-5-基]-3-氧代-丙酰胺化合物1j。MS 343(MH+)。
将粗制的化合物1j溶于IPA(500ml)，回流6小时。减压除去溶剂，得到2-甲硫基-7-氧代-4，7-二氢-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-N-叔丁基-甲酰胺化合物1k。MS 298(MH+)。
将粗产物溶于DMF(500ml)，冷却至0℃，滴加SOCl2(84ml，1.15mol)。将反应混合物搅拌18小时，然后用水稀释，用乙醚萃取。合并的有机萃取液通过Celite 545过滤，用水洗涤。滤出的有机溶液经硫酸镁干燥，浓缩至200ml，在加入MeOH后，收集析出的黄褐色固体化合物1g，并用MeOH和己烷连续洗涤，10.1g。两种途径得到的化合物1g的光谱数据相同。
将化合物1g(2.30g，9.54mmol)与3-氯-4-氟-苯胺化合物1l(1.39g，9.54mmol)和IPA(15ml)在封闭容器中混合，在145℃加热4小时。冷却后形成沉淀，通过过滤收集，随后用MeOH和己烷洗涤，得到7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-甲硫基-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈化合物1m(2.1g，黄褐色固体)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，8.66(s，1H)，7.55(dd，J＝6.6，2.8Hz，1H)，7.48(t，J ＝8.9Hz，1H)，7.30(ddd，J＝8.9，4.3，2.8Hz，1H)，2.74(s，3H).MS 351，353(MH+).
在室温下，将4-硝基苄基氯化合物1n1(4.0g，23.3mmol)和吡咯烷化合物1n2(4.8ml，58.3mmol)在THF(50ml)中混合。18小时后，反应物用10％NH4Cl稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到1-(4-硝基苄基)-吡咯烷化合物1n3(4.7g，浅黄色油状物)，无需再纯化(按照Mitsuru Shiraishi等，J.Med.Chem.，2000，43，2049-2063介绍的方法制备)。
1H NMR(CDCl3)δ8.17(d，J＝8.6Hz，2H)；7.51(d，J＝8.6Hz，2H)；3.72(s，2H)；2.58-2.48(m，4H)；1.89-1.72(m，4H).
将10％Pd/C(500mg)加入到1-(4-硝基苄基)-吡咯烷化合物1n3(4.56g，22.1mmol)的EtOAc(20ml)溶液中。将混合物在50PSI下氢化达2小时，通过Celite过滤。蒸发滤液，将残余物溶于10％NH4Cl，用乙醚洗涤。水层用NaOH调节pH至10，用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到4-吡咯烷-1-基甲基-苯胺化合物1n(3.05g，浅褐色油状物)。
1H NMR(CDCl3)δ7.10(d，J＝8.5Hz，2H)；6.63(d，J＝8.5Hz，2H)；3.60(brs，2H)；3.50(s，2H)；2.52-2.42(m，4H)；1.83-1.69(m，4H).
将MCPBA(1.36g，6.06mmol，纯度77％)加入到化合物1m(1.06g，3.03mmol)的CHCl3(30ml)溶液(0℃)中。2小时后，反应物用NaHCO3饱和溶液稀释，用DCM萃取。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到中间体7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-甲烷亚磺酰基-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈。MS 367(MH+)。将AcOH(30ml)和4-吡咯烷-1-基甲基-苯胺化合物1n(480mg，2.73mmol)加入残余物中。将混合物搅拌2小时，蒸发溶剂，使残余物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。混合物用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到黄色固体。将固体溶于MeOH，用过量2M HCl-乙醚溶液处理，用MeOH/乙醚重结晶，得到7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈化合物17的二盐酸盐(708mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.52(brs，1H)，10.97(br s，1H)，9.99(br s，1H)，8.71(s，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.59(dd，J＝6.8，2.6Hz，1H)，7.54(t，J＝8.8Hz，1H)，7.35(ddd，J＝8.8，4.3，2.6Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.40-3.25(m，2H)，3.11-2.9(m，2H)，2.09-1.80(m，4H).MS 479，481(MH+).
实施例27-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-[4-(2-乙基-咪唑-1-基甲基)-苯基氨基]-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物1) 按照实施例1的方法，用2-乙基-1H-咪唑化合物2a1替换化合物1n2，制备2-乙基-1-(4-硝基-苄基)-1H-咪唑化合物2a2。按照实施例21的方法，用化合物2a2替换化合物21a2，制备4-(2-乙基-咪唑-1-基甲基)-苯胺化合物2a。
按照实施例1的方法，用化合物2a替换化合物1n，制备化合物1，通过半制备型HPLC分离(C18柱体，30-60％CH3CN/H2O/0.05％TFA)，冷冻干燥后得到三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，9.51(s，1H)，8.55(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.54-7.45(m，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(ddd，J＝8.7，4.1，2.6Hz，1H)，5.38(s，2H)，3.00(q，J＝7.5Hz，2H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H).MS 504，506(MH+).
实施例37-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物2) 按照实施例1的方法，用吗啉化合物3a1替换化合物1n2，制备4-(4-硝基-苄基)-吗啉化合物3a2。按照实施例46的方法，用化合物3a2替换化合物46a2，制备4-吗啉-4-基甲基-苯胺化合物3a。
按照实施例1的方法，用化合物3a替换化合物1n，制备化合物2，用甲醇/EtOAc重结晶，得到其二盐酸盐(黄色固体)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.30(br s，1H)，10.93(br s，1H)，9.78(br s，1H)，8.65(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(dd，J＝6.2，2.6Hz，1H)，7.54(t，J＝9.0Hz，1H)，7.36-7.31(m，1H)，4.31(s，2H)，3.95(d，J＝10.9Hz，2H)，3.76(t，J＝11.8Hz，2H)，3.22(d，J＝11.8Hz，2H)，3.14-3.01(m，2H).MS 495，497(MH+).
实施例47-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-(4-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物3) 按照实施例1的方法，用二甲胺化合物4a1替换化合物1n2，制备二甲基-(4-硝基苄基)-胺化合物4a2。将二氯化锡(28.1g，148mmol)加入到化合物4a2(5.33g，29.6mmol)的乙醇(200ml)溶液中，加热至60℃。滴加硼氢化钠(0.560g，14.8mmol)的乙醇(80ml)溶液。2小时后，将反应混合物加入到冰水中。浆状物通过Celite 545过滤，滤饼用乙醚漂洗。所收集的液体用1N NaOH调节至pH 11，用乙醚萃取。合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。真空蒸发干燥的有机溶液，得到4-二甲基氨基甲基-苯胺化合物4a，无需再纯化直接用于下一步骤。MS 207(MH+)。
按照实施例1的方法，用化合物4a替换化合物1n，制备化合物3，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(br s，1H)，9.58(br s，1H)，9.54(s，1H)，8.57(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56-7.47(m，4H，7.29(ddd，J＝8.9，4.1，2.8Hz，1H)，4.25(s，2H)，2.73(s，6H).MS 453，455(MH+).
实施例52-(4-{[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基氨基)-7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物4) 按照实施例1的方法，用双-(2-甲氧基-乙基)-胺化合物5a1替换化合物1n2，制备双-(2-甲氧基-乙基)-(4-硝基-苄基)-胺化合物5a2。按照实施例46的方法，用化合物5a2替换化合物46a2，制备4-{[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苯胺化合物5a。
按照实施例1的方法，用化合物5a替换化合物1n，制备化合物4，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，9.53(s，1H)，9.47(br s，1H)，8.56(s，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.59-7.47(m，4H)，7.29(ddd，J＝8.7，4.1，2.7Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.75-3.53(m，8H)，3.30(s，6H).MS 541，534(MH+).
实施例64-[7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氰基-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基]-N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(化合物5) 按照实施例1的方法，用4-硝基-苯磺酰氯化合物6a1替换化合物1n1，并且用双-(2-甲氧基-乙基)-胺化合物5a1替换化合物1n2，制备N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-4-硝基-苯磺酰胺化合物6a2。按照实施例1的方法，用化合物6a2替换化合物1n3，制备4-氨基-N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺化合物6a。
按照实施例1的方法，用化合物6a替换化合物1n，制备化合物5，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.26(br s，1H)，9.60(br s，1H)，8.59(s，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56-7.48(m，2H)，7.31(ddd，J＝8.7，4.3，2.7Hz，1H)，3.41(t，J＝5.9Hz，4H)，3.27(t，J＝5.9Hz，4H)，3.20(s，6H).MS 591，593(MH+).
实施例74-[7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氰基-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺(化合物7) 按照实施例1的方法，用4-硝基-苯磺酰氯化合物6a1替换化合物1n1，并且用2-吗啉-4-基-乙基胺化合物7a1替换化合物1n2，制备N-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-硝基-苯磺酰胺化合物7a2。按照实施例1的方法，用化合物7a2替换化合物1n3，制备4-氨基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯磺酰胺化合物7a。
按照实施例1的方法，用化合物7a替换化合物1n，制备化合物7，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.28(s，1H)，9.84(br s，1H)，9.59(s，1H)，8.59(s，1H)，8.01-7.82(m，4H)，7.58-748(m，2H)，7.31(ddd，J＝8.9，4.2，2.8Hz，1H)，4.10-3.91(m，4H)，3.51-3.34(m，2H)，3.30-3.03(m，6H).MS 588，590(MH+).
实施例87-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-{4-[(2S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基]-苯基氨基}-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物6) 按照实施例1的方法，用(2S)-2-羟基甲基-吡咯烷化合物8a1替换化合物1n2，制备4-[(2S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基]-苯胺化合物8a。
按照实施例1的方法，用化合物8a替换化合物1n，制备化合物6，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，9.54(s，1H)，9.40(br s，1H)，8.57(s，1H)，7.81(d，8.5Hz，2H)，7.58-7.47(m，4H)，7.29(ddd，J＝8.9，4.2，2.7Hz，1H)，5.53(br s，1H)，4.96(dd，J＝13.0，3.8Hz，1H)，4.25(dd，J＝13.0，6.3Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.35-3.10(m，2H)，2.18-2.05(m，1H)，2.04-1.91(m，1H)，1.88-1.68(m，2H).MS 509，511(MH+).
实施例97-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物8) 按照实施例1的方法，用3-吗啉-4-基-丙胺化合物9a替换化合物1n，制备化合物8，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.69(br s，1H)，9.38(s，1H)，8.76(t，J＝5.3Hz，1H)，8.48(s，1H)，7.48(t，J＝8.9Hz，1H)，7.42(dd，J＝6.5，2.7Hz，1H)，7.21(ddd，J＝8.9，4.1，2.7Hz，1H)，3.99(br d，J＝12.2Hz，2H)，3.73-3.45(m，6H)，3.22-2.95(m，4H)，2.03-1.89(m，2H).MS 447，449(MH+).
实施例107-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-[(4-{甲基-[(2R)-四氢-呋喃-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯基氨基]-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物14)
按照实施例1的方法，用(R)-(-)-四氢糠基胺化合物10a1替换化合物1n2，制备(4-硝基-苄基)-[(2R)-四氢-呋喃-2-基甲基]-胺化合物10a2。
将甲基碘(0.728ml，11.7mmol)加入到(4-硝基-苄基)-[(2R)-四氢-呋喃-2-基甲基]-胺化合物10a2(1.84g，7.80mmol)和碳酸钾(3.23g，23.4mmol)的DMF(30ml)溶液中。4小时后，反应物用水稀释，用乙醚萃取。合并的萃取液用水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，得到1.43g甲基-(4-硝基-苄基)-[(2R)-四氢-呋喃-2-基甲基]-胺化合物10a3。按照实施例21的方法，用化合物10a3替换化合物21a2，制备4-({甲基-[(2R)-四氢-呋喃-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯胺化合物10a。
按照实施例1的方法，用化合物10a替换化合物1n，制备化合物14，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.38(br s，1H)，8.41(s，1H)，7.74-7.58(m，3H)，7.43-7.31(m，3H)，7.30-7.12(m，2H)，4.34-3.99(m，3H)，3.84-3.60(m，2H)，3.26-2.83(m，2H)，2.70(s，3H)，2.05-1.91(m，1H)，1.85-1.72(m，2H)，1.52-1.36(m，1H).MS 523，525(MH+).
实施例117-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-[(4-{甲基-[(2S)-四氢-呋喃-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯基氨基]-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物15) 按照实施例1的方法，用(S)-(+)-四氢糠基胺化合物11a1替换化合物1j2，制备(4-硝基-苄基)-[(2S)-四氢-呋喃-2-基甲基]-胺化合物11a2。按照实施例10的方法，用化合物11a2替换化合物10a2，得到化合物11a3。按照实施例21的方法，用化合物11a3替换化合物21a2，制备4-({甲基-[(2S)-四氢-呋喃-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯胺化合物11a。
按照实施例1的方法，用化合物11a替换化合物1n，制备化合物15，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，8.80(br s，1H)，8.42(s，1H)，7.81-7.62(m，3H)，7.42-7.32(m，3H)，7.31-7.14(m，2H)，4.36-3.99(m，3H)，3.87-3.61(m，2H)，3.26-2.83(m，2H)，2.70(s，3H)，2.05-1.92(m，1H)，1.85-1.72(m，2H)，1.54-1.37(m，1H).MS 523，525(MH+).
实施例127-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-(4-{[甲基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-甲基}-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物16) 按照实施例1的方法，用化合物12a(按照Mitsuru Shiraishi等，J.Med.Chem.，2000，43，2049-2063介绍的方法制备)替换化合物1n，制备化合物16，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.71(br s，1H)，8.39(s，1H)，7.93(br s，1H)，7.61(d，J＝6.9Hz，2H)，7.41-7.15(m，5H)，4.36-4.19(m，1H)，4.03-3.86(m，3H)，3.39-3.19(m，3H)，2.51(s，3H)，1.98-1.63(m，4H).MS 523，525(MH+).
实施例132-(3-氯-4-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物18) 在0℃下，将2-氯-4-硝基苯甲酰氯化合物13a1(7.08g，32.2mmol)和二甲胺盐酸盐(2.62g，32.2mmol)在THF(50ml)中混合。加入TEA(8.97ml，64.4mmol)，将混合物在回流下加热18小时。反应完毕后，混合物用1N HCl稀释，用EtOAc萃取。产物通过快速色谱法分离(30-50％EtOAc/己烷梯度)，得到2-氯-N，N-二甲基-4-硝基-苯甲酰胺化合物13a2(3.05g，黄褐色固体)。MS 229(MH+)。
按照实施例1的方法，用化合物13a2替换化合物1j3，制备4-氨基-2-氯-N，N-二甲基-苯甲酰胺化合物13a3。将1M LAH(3.53ml，3.53mmol)滴加到化合物13a3(700mg，3.53mmol)的THF(10ml)溶液中。10分钟后，冷却反应物至0℃，用水猝灭。将混合物用1N HCl从乙醚中萃取。水层用NaOH调节至pH 10，产物用EtOAc萃取。
合并的有机层经硫酸镁干燥，浓缩，得到3-氯-4-二甲基氨基甲基-苯胺化合物13a(150mg，粘性褐色油状物)。MS 185(MH+)。
按照实施例1的方法，用化合物13a替换化合物1n，制备化合物18，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.23(s，1H)，9.69-9.56(m，2H)，8.60(s，1H)，8.19(s，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.64(d，J＝8.9Hz，1H)，7.56(dd，J＝6.6，2.7Hz，1H)，7.53(t，J＝8.9Hz，1H)，7.33(ddd，J＝8.9，4.2，2.7Hz，1H)，4.41(s，2H)，2.82(s，6H).MS 487，489，491(MH+).
实施例147-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-[4-({[(2R)-四氢-呋喃-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯基氨基]-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物21) 按照实施例21的方法，用化合物10a2(4-硝基-苄基)-[(2R)-四氢-呋喃-2-基甲基]-胺替换化合物21a2，制备4-({[(2R)-四氢-呋喃-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯胺化合物14a。
按照实施例1的方法，用化合物14a替换化合物1n，制备化合物21，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，9.56(s，1H)，8.91(br s，1H)，8.58(s，1H)，7.79(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55-7.49(m，4H)，7.30(ddd，J＝8.8，4.1，2.8Hz，1H)，4.21-4.06(m，3H)，3.82(dd，J＝14.8，7.4Hz，1H)，3.73(dd，J＝14.0，7.4Hz，1H)，3.08-2.99(m，1H)，2.92-2.82(m，1H)，2.06-1.95(m，1H)，1.91-1.80(m，2H)，1.60-1.49(m，1H).MS 509，511(MH+).
实施例157-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苄基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物22) 将(4-甲酰基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯化合物15a(555mg，2.37mmol，按照Far AR，Cho YL，Rang A，Rudkewich DM，Rebek J，Tetrahedron，2002，58(4)，741-756介绍的方法制备)加入到吗啉(207μl，2.37mmol)的MeOH(5ml)和乙酸(0.20ml)溶液中。将混合物搅拌1小时，然后加入95％NaBH3CN(198mg，3.0mmol)。2小时后，反应物用饱和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取，得到(4-吗啉-4-基甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯化合物15b(230mg)，通过快速色谱法分离得到白色固体。MS 307(MH+)。将化合物15b(230mg，0.752mmol)用20％TFA/DCM(10ml)脱保护，在后续处理后，得到4-吗啉-4-基甲基-苄基胺化合物15c(63mg)。MS 207(MH+)。
按照实施例1的方法，用化合物15c替换化合物1n，制备化合物22，分离得到其三氟乙酸盐。MS 509，511(MH+)。
实施例167-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物28) 按照实施例1的方法，用化合物16a替换化合物1n，制备化合物28，分离得到其乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.30(br s，1H)，9.67(br s，1H)，8.69(d，J＝2.9Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.32(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.61-7.49(m，3H)，7.33(ddd，J＝8.8，4.2，2.8Hz，1H).MS 431，433，435(MH+).
实施例177-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物26)
按照实施例1的方法，用化合物17a替换化合物1n，制备化合物26。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.82(br s，1H)，9.45(br s，1H)，8.52(s，1H)；8.44(d，J＝2.5Hz，1H)，8.09(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.26(ddd，J＝9.0，4.3，2.7Hz，1H)；6.88(d，J＝9.0Hz，1H)；3.84(s，3H).MS 427，429(MH+).
实施例187-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-(6-羟基-吡啶-3-基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物27) 将化合物26、HCl水溶液和NMP(3ml)在80℃加热，从而制备化合物27，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.52(br s，1H)，10.52(br s，1H)，9.43(s，1H)；8.50(s，1H)；8.09(d，J＝2.5Hz，1H)，7.52-7.42(m，3H)，7.24(ddd，J＝8.7，4.1，2.9Hz，1H)；6.41(d，J＝9.4Hz，1H).MS413，415(MH+).
实施例197-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-[6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-吡啶-3-基氨基]-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物29)
将2-氯-5-硝基-吡啶化合物16a1(6.06g，38.2mmol)和3-吗啉-4-基-丙胺化合物9a(6.27ml，42.1mmol)在DMSO(100ml)中混合，加热至50℃。2.5小时后，反应混合物用0.5M HCl稀释，用乙醚洗涤。将水层用NaOH调节至pH 11，用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，浓缩，获得(3-吗啉-4-基-丙基)-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺化合物19a1。按照实施例1的方法，用化合物19a1替换化合物1n3，并用AcOH(30ml)替换EtOAc作为溶剂。将10％Pd/C(3.1g)加入到溶液中，进行反应，得到N2-(3-吗啉-4-基-丙基)-吡啶-2，5-二胺化合物19a。
1H NMR(CDCl3)δ7.67(d，J＝3.0Hz，1H)；6.95(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)；6.31(d，J＝8.6Hz，1H)；3.77-3.66(m，4H)；2.52-2.38(m，8H)；2.08(p，J＝6.8Hz，2H).MS 267(MH+).
按照实施例1的方法，用化合物19a替换化合物1n，制备化合物29，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.80(br s，1H)，9.50(s，1H)，8.53(s，1H)，8.44(br s，1H)，7.79(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.53-7.44(m，2H)，7.25(ddd，J＝8.8，4.2，2.8Hz，1H)；6.79(d，J＝9.0Hz，1H)；3.89-3.74(m，4H)；3.34(t，J＝6.4Hz，2H)；3.28-3.13(m，6H)；2.00-1.88(m，2H).MS 539，541(MH+).
实施例202-[6-(2-氨基-乙基氨基)-吡啶-3-基氨基]-7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物30) 按照实施例1的方法，用N1-(5-硝基-吡啶-2-基)-乙-1，2-二胺化合物20a1替换化合物1n3，制备N2-(2-氨基-乙基)-吡啶-2，5-二胺化合物20a。
按照实施例1的方法，用化合物20a替换化合物1n，制备化合物30，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.86(br s，1H)，9.58(s，1H)，8.57(s，1H)，8.44(s，1H)，7.95-7.80(m，3H)，7.54-7.46(m，2H)，7.28(ddd，J＝8.7，4.1，2.8Hz，1H)；6.80(d，J＝8.9Hz，1H)；3.52(t，J＝5.8Hz，2H)；3.04(q，J＝5.8Hz，2H).MS455，457(MH+).
实施例212-[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-苯基氨基]-7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物31) 按照实施例1的方法，用哌啶-4-基胺化合物21a1替换化合物1n2，制备1-(4-硝基-苄基)-哌啶-4-基胺化合物21a2。将5％Rh/C(350mg)加入到1-(4-硝基苄基)-哌啶-4-基胺化合物21a2(647mg，2.75mmol)的甲醇(15ml)溶液中。将混合物在50PSI氢化达2小时，然后通过Celite过滤。真空蒸发滤液，得到1-(4-氨基-苄基)-哌啶-4-基胺化合物21a(640mg，浅黄色油状物)。
1H NMR(CDCl3)δ7.09(d，J＝8.2Hz，2H)；6.64(d，J＝8.2Hz，2H)；3.62(br s，1H)；3.41(s，2H)；2.88-2.80(m，2H)；2.70-2.58(m，1H)；2.07-1.95(m，2H)；1.84-1.74(m，2H)；1.57(br s，2H)；1.47-1.32(m，2H)；1.31-1.18(m，2H).
按照实施例1的方法，用化合物21a替换化合物1n，制备化合物31，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(br s，1H)，9.88(br s，1H)，9.56(s，1H)，8.57(s，1H)，8.20-8.07(m，3H)，7.82(d，J＝8.3Hz，2H)；7.55-7.45(m，4H)，7.29(ddd，J＝8.8，4.3，2.7Hz，1H)；4.29(s，2H)；3.44(d，J＝11.2Hz，2H)；3.34-3.16(m，1H)；3.08-2.93(m，2H)；2.15-1.99(m，2H)；1.81-1.65(m，2H).MS 508，510(MH+).
实施例227-(3-乙炔基-苯基氨基)-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物9) 按照实施例1的方法，用3-乙炔基-苯胺化合物22a替换化合物11，制备7-(3-乙炔基-苯基氨基)-2-甲硫基-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈化合物22b。
按照实施例1的方法，用化合物22b替换化合物1m，并用化合物9a替换化合物1n，制备化合物9，分离得到其三氟乙酸盐。1H NMR(DMSO-d6)δ9.671H NMR(DMSO-d6)δ9.67(br s，1H)，9.47(s，1H)，8.82(br s，1H)，8.52(s，1H)，7.52-7.32(m，2H)，7.26-7.17(m，2H)，4.27(s，1H)，3.78-3.58(m，4H)，3.54-3.38(m，4H)，3.22-3.00(m，4H)，2.04-1.90(m，2H).MS 419(MH+).
实施例232-(4-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-7-(3-乙炔基-苯基氨基)噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物10)
按照实施例1的方法，用化合物22b替换化合物1m，并用化合物4a替换化合物1n，制备化合物10，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，9.67(br s，1H)，9.57(s，1H)，8.59(s，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.39(d，J＝7.7Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.27(d，J＝7.7Hz，1H)，4.28(s，1H)，4.25(s，2H)，2.73(s，6H).MS 425(MH+).
实施例247-(3-乙炔基-苯基氨基)-2-{4-[(2S)2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基]-苯基氨基}-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物11) 按照实施例1的方法，用化合物22b替换化合物1m，并用化合物8a替换化合物1n，制备化合物11，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，9.59(s，1H)，9.43(br s，1H)，8.59(s，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，2H)，7.54(d，J＝7.9Hz，2H)，7.45(t，J＝7.7Hz，1H)，7.38(dd，J ＝7.7，1.2Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.26(d，J＝7.7Hz，1H)，4.53-4.21(m，7H)，3.33-3.23(m，1H)，3.22-3.12(m，1H)，2.17-2.05(m，1H)，2.02-191(m，1H)，1.88-1.69(m，2H).MS 481(MH+).
实施例257-(3-乙炔基-苯基氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物13) 按照实施例1的方法，用化合物22b替换化合物1m，并用化合物7a1替换化合物1n，制备化合物13，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.78(br s，1H)，9.45(s，1H)，8.86(t，J＝4.9Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.43t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，4.28(s，1H)，4.06-3.93(m，2H)，3.83-3.74(m，2H)，3.73-3.49(m，4H)，3.40-3.31(m，2H)，3.22-3.06(m，2H).MS 405(MH+).
实施例264-[6-氰基-7-(3-乙炔基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-苯磺酰胺(化合物23) 按照实施例1的方法，用4-硝基-苯磺酰氯化合物6a1替换化合物1n1，并用N1，N1-二甲基-丙-1，3-二胺化合物26a1替换化合物1n2，制备4-氨基-N-(3-二甲基氨基-丙基)-苯磺酰胺化合物26a。
按照实施例1的方法，用化合物22b替换化合物1m，并用化合物26a替换化合物1n，制备化合物23，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.28(s，1H)，9.61(s，1H)，9.37(br s，1H)，8.63(s，1H)，7.97(d，J＝8.9Hz，2H)，7.84(d，J＝8.9Hz，2H)，7.69(t，J＝6.1Hz，1H)，7.53-7.40(m，2H)，7.36-7.28(m，2H)，4.30(s，1H)，3.14-3.03(m，2H)，2.89-2.75(m，8H)，1.85-1.73(m，2H).MS532MH+).
实施例277-(3-氯-苯基氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物12) 按照实施例1的方法，用3-氯苯胺化合物27a替换化合物11，制备7-(3-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈化合物27b。
按照实施例1的方法，用化合物27b替换化合物1m，并用化合物7a1替换化合物1n，制备化合物12，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.91(br s，1H)，9.54(s，1H)，8.91(br s，1H)，8.54(s，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(t，J＝1.8Hz，1H)，7.11(d，J＝7.8Hz，1H)，4.08-3.90(m，2H)，3.84-3.74(m，2H)，3.71-3.33(m，6H)，3.23-3.05(m，2H).MS 415，417(MH+).
实施例287-(3-氯-苯基氨基)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物19) 按照实施例1的方法，用化合物27b替换化合物1m，并用化合物3a替换化合物1n，制备化合物19，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6δ11.11(s，1H)，10.03(br s，1H)，9.65(s，1H)，8.61(s，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，2H)，7.52(d，J＝7.6Hz，2H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，4.33(s，2H，4.04-3.92(m，2H)，3.73-3.57(m，2H)，3.33-3.22(m，2H)，3.18-3.04(m，2H).MS 477，479(MH+).
实施例297-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基)-2-(4-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物25)
按照实施例1的方法，用2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基胺化合物29a替换化合物11，制备7-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基)-2-甲硫基-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈化合物29b。
按照实施例1的方法，用化合物29b替换化合物1m，并用化合物7a1替换化合物1n，制备化合物25，分离得到其盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.42(br s，1H)，10.46(br s，1H)，9.97(br s，1H)，8.66(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(t，J＝8.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，4.25(s，2H)，2.70(s，6H).MS 481(MH+).
实施例307-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物24) 1-氟-3-(4-硝基-2-氯-苯氧基甲基)-苯基化合物30c按照以下文献介绍的方法制备Cockerill GS，Carter MC，Guntrip SB和Smith KJ，Preparation of azolylquinazolines and related compounds as proteintyrosine kinase inhibitors，PCT申请WO98/02434。
按照实施例21的方法，用化合物30c替换化合物21a2，制备3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺化合物30d。
按照实施例1的方法，用化合物30d替换化合物11，制备7-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基]-2-甲硫基-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈化合物30e。
按照实施例1的方法，用化合物30e替换化合物1m，制备化合物24，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.0(s，1H)，9.80(br s，1H)，9.38(s，1H)，8.54(s，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56-7.48(m，3H)，7.46(d，J＝2.2Hz，1H)，7.41-7.19(m，5H)，5.31(s，2H)，4.33(s，2H)，3.46-3.31(m，2H)，3.18-3.03(m，2H)，2.12-1.78(m，4H).MS 585，587(MH+).
实施例317-(5-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物20) 将1M六甲基二硅基氨基钠的THF溶液(1.42ml，1.42mmol)加入到5-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基胺化合物31a(按照PCT申请WO03/008409制备)(221mg，1.29mmol)的DMF溶液(0℃)中，搅拌混合物15分钟。加入7-氯-2-甲硫基-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈化合物1g(312mg，1.29mmol)的DMF(1ml)溶液，反应混合物在室温下再搅拌2小时。混合物用水稀释，通过Celite 545过滤，形成垫。硅藻土垫用EtOAc漂洗，分离出有机层，用盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，然后过滤，在硅胶上蒸发。通过快速色谱法分离(用20-40％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到7-(5-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基)-2-甲硫基-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈化合物31b(30mg，黄色油状物)。MS 377，379(MH+)。
按照实施例1的方法，用化合物31b替换化合物1m，并用化合物3a替换化合物1n，制备化合物20的三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，9.92(brs，1H)，9.31(s，1H)，8.52(s，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，2H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，6.13(s，2H)，4.32(s，2H)，4.03-3.91(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.32-3.23(m，2H)，3.17-3.05(m，2H).MS 521，523(MH+).
实施例327-(6-溴-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物32) 按照实施例31的方法，用6-溴-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基胺化合物32a(按照PCT申请WO03/008409介绍的方法制备)替换化合物31a，制备7-(6-溴-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基)-2-甲硫基-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈化合物32b。
按照实施例1的方法，用化合物32b替换化合物1m，并用化合物3a替换化合物1n，制备化合物32的三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.84(brs，1H)，9.49(s，1H)，8.55(s，1H)，7.84(d，2H)，7.50(d，2H)，7.23(d，1H)，7.04(d，1H)，6.04(s，2H)，4.32(s，2H)，4.04-3.91(m，2H)，3.71-3.55(m，2H)，3.36-3.01(m，4H).MS 565，567(MH+).
实施例337-(5-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基)-2-对甲苯基氨基-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物33) 按照实施例1的方法，用化合物31b替换化合物1m，并用对甲苯基胺化合物33a替换化合物1n，制备化合物33的三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，9.18(s，1H)，8.44(s，1H)，7.59(d，2H)，7.17(d，2H)，7.11(d，1H)，7.08(d，1H)，6.11(s，2H)，2.29(s，3H).MS 436，438(MH+).
实施例347-(2，4-二氯-苯基氨基)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物34)
按照实施例31的方法，用2，4-二氯苯胺化合物34a替换化合物31a，制备7-(2，4-二氯苯基氨基)-2-甲硫基-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈化合物34b。
按照实施例1的方法，用化合物34b替换化合物1m，并用化合物3a替换化合物1n，制备化合物34的三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.94(br s，1H)，9.48(s，1H)，8.53(s，1H)，7.84(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57-7.53(m，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.08-3.91(m，2H)，3.70-3.54(m，2H)，3.32-3.01(m，4H).MS511，513(MH+).
实施例357-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物35) 将1M叔丁醇钾(50.6ml)滴加到4-硝基苯酚化合物35a(7.03g，50.6mmol)的DMF(100ml)溶液(0℃)中。20分钟后，将3-氯甲基-1-甲基哌啶盐酸盐化合物35b(9.3lg，50.6mmol，在加入前中和)的DMF(10ml)溶液加入到反应混合物中。将反应物在100℃加热5天。冷却的反应物用1N NaOH稀释，用乙醚洗涤。水层用NaH2PO4调节pH至5，用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥后，蒸发有机层，得到6.0g 1-甲基-3-(4-硝基-苯氧基甲基)-哌啶化合物35c。按照实施例1的方法，用化合物35c替换化合物1n3，制备4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯胺化合物35d。
按照实施例31的方法，用2-氯-5-甲氧基苯胺化合物35e替换化合物31a，制备7-(2-氯-5-甲氧基-苯基氨基)-2-甲硫基-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈化合物35f。
按照实施例1的方法，用化合物35f替换化合物1m，并用化合物35d替换化合物1n，制备化合物35的三氟乙酸盐。MS 535，537(MH+)。
实施例367-(2，4-二氯-苯氧基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物36)
按照实施例31的方法，用2，4-二氯苯酚化合物36a替换化合物31a，制备2-甲硫基-7-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈化合物36b。
按照实施例1的方法，用化合物34b替换化合物1m，并用化合物35d替换化合物1n，制备化合物36的三氟乙酸盐。MS 540，542，544(MH+)。
实施例372-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-7-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物37) 按照实施例31的方法，用3-三氟甲氧基苯酚化合物37a替换化合物31a，制备2-甲硫基-7-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈化合物37b。
按照实施例1的方法，用化合物37b替换化合物1m，并用化合物35d替换化合物1n，制备化合物37的三氟乙酸盐。MS 556(MH+)。
实施例387-(3-溴-苯基硫基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物38) 按照实施例31的方法，用3-溴苯硫醇化合物38a替换化合物31a，制备7-(3-溴-苯基硫基)-2-甲硫基-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈化合物38b。
按照实施例1的方法，用化合物38b替换化合物1m，并用化合物35d替换化合物1n，制备化合物38的三氟乙酸盐。MS 566，568(MH+)。
实施例397-(2-氯-4-氟-苯基硫基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物39) 按照实施例31的方法，用2-氯-4-氟-苯硫醇化合物39a替换化合物31a，制备7-(2-氯-4-氟-苯基硫基)-2-甲硫基-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈化合物39b。
按照实施例1的方法，用化合物39b替换化合物1m，并用化合物35d替换化合物1n，制备化合物38的三氟乙酸盐。MS 540，542(MH+)。
实施例407-(5-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯基氨基]-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物40)
按照实施例1的方法，用化合物31b替换化合物1m，并用化合物35d替换化合物1n，制备化合物40的三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，9.35(brs，1H)，9.22(s，1H)，8.46(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，6.10(s，2H)，3.99-3.93(m，1H)，3.85-3.78(m，1H)3.62-3.39(m，2H)，2.90-2.77(m，5H)，2.26-2.14(m，1H)，1.94-1.61(m，3H)，1.33-1.20(m，1H)，MS 549，551(MH+).
实施例417-(5-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基)-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物41) 按照实施例1的方法，用哌啶化合物41a1替换化合物1n2，制备4-哌啶-1-基甲基-苯胺化合物41a。
按照实施例1的方法，用化合物31b替换化合物1m，并用化合物41a替换化合物1n，制备化合物41，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，9.40-9.28(m，2H)，8.50(s，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，1H)，6.11(s，2H)，4.24(s，2H)，3.37-3.27(m，2H)2.92-2.78(m，2H)，1.87-1.76(m，2H)，1.73-1.53(m，3H)，1.42-1.28(m，1H).MS 519，521(MH+).
实施例427-(5-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物42) 将2-甲氧基-4-硝基苯酚化合物42a1(1.0g，5.4mmol)、碳酸钾(1.5g，10.9mmol)、4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐化合物42a2(1.05g，5.64mmol)和DMF(10ml)的混合物在微波条件下于140℃加热30分钟。过滤反应混合物，用EtOAc稀释，随后依次用水、盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，得到4-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-吗啉化合物42a3(1.4g)。MS 283(MH+)。
将10％Pd/C(0.25g)的溶液加入到4-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-吗啉化合物42a3(1.4g，5.0mmol)的EtOAc(50ml)溶液中。将溶液置于40PSI氢气氛下达1小时。通过Celite 545过滤除去催化剂，除去溶剂，得到3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯胺化合物42a(1.1g)。MS 253(MH+)。
按照实施例1的方法，用化合物31b替换化合物1m，并用化合物42a替换化合物1n，制备化合物42，分离得到其三氟乙酸盐。MS581，583(MH+)。
实施例437-(5-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基)-2-[3-甲氧基-4-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基氨基]-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物43) 按照实施例42的方法，用2-氯甲基-四氢吡喃化合物43a1替换化合物42a2，制备得到2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基甲基)-四氢-吡喃化合物43a2。按照实施例1的方法，用化合物43a2替换化合物1n3，制备3-甲氧基-4-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯胺化合物43a。
按照实施例1的方法，用化合物31b替换化合物1m，并用化合物43a替换化合物1n，制备化合物43，分离得到其三氟乙酸盐。MS566，568(MH+)。
实施例447-(5-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基)-2-[4-({[(2R)-四氢-呋喃-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯基氨基]-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物44) 按照实施例1的方法，用化合物31b替换化合物1m，并用化合物14a替换化合物1n，制备化合物44，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，9.30(s，1H)，8.91(br s，1H)，8.50(s，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.11(s，2H)，4.20-3.67(m，5H)3.07-2.97(m，1H)，2.91-2.79(m，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.91-1.78(m，2H)，1.59-1.47(m，1H).MS 535，537(MH+).
实施例457-(5-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基)-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物45)
按照实施例1的方法，用化合物31b替换化合物1m，制备化合物45，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，9.97(br s，1H)，9.32(s，1H)，8.51(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，6.12(s，2H)，4.32(s，2H)3.42-3.31(m，2H)，3.14-3.02(m，2H)，2.09-1.97(m，2H)，1.92-1.79(m，2H).MS 505，507(MH+).
实施例467-(5-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物46) 按照实施例1的方法，用1-甲基-哌嗪化合物46a1替换化合物1n2，制备1-甲基-4-(4-硝基-苄基)-哌嗪化合物46a2。将氯化镍六水合物(45.7g，192mmol)加入到化合物46a2(17.9g，87.4mmol)的甲醇(250ml)溶液中。约2小时内，将硼氢化钠(每次500mg，总共264mmol)分20次加入到反应混合物中。在0℃用浓HCl小心稀释混合物，得到透明绿色溶液。随后，混合物用乙醚洗涤。将冷却的水层用NH4OH(28％)调节至pH 10，然后用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，然后过滤并真空蒸发，得到4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺化合物46a(17.6g，黄色泡沫状物)。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.91(d，J＝8.2Hz，2H)；6.50(d，J＝8.2Hz，2H)；4.94(brs，2H)；3.28(s，2H)；2.44-2.26(m，8H)；2.19(s，3H).
按照实施例1的方法，用化合物31b替换化合物1m，并用化合物46a替换化合物1n，制备化合物46，分离得到其三氟乙酸盐。MS534，536(MH+)。
实施例477-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基氨基)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物47) 按照实施例31的方法，用2，4-二氯-5-甲氧基苯胺化合物47a替换化合物31a，制备7-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基氨基)-2-甲硫基-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈化合物47b。
按照实施例1的方法，用化合物47b替换化合物1m，并用化合物3a替换化合物1n，制备化合物47，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，10.02(br s，1H)，9.55(s，1H)，8.54(s，1H)，7.84-7.78(m，3H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(s，1H)，4.31(s，2H)，4.01-3.82(m，5H)，3.67-3.57(m，2H)，3.31-3.20(m，2H)，3.16-3.03(m，2H).MS 541，543(MH+).
实施例487-(3-溴-苯基氨基)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物48) 按照实施例1的方法，用3-溴-苯胺化合物48a替换化合物11，制备7-(3-溴-苯基氨基)-2-甲硫基-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈化合物48b。
按照实施例1的方法，用化合物48a替换化合物1m，并用化合物3a替换化合物1n，制备化合物48，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.90(br s，1H)，9.61(s，1H)，8.59(s，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.47-7.33(m，3H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.02-3.91(m，2H)，3.67-3.53(m，2H)，3.31-3.20(m，2H)，3.18-3.02(m，2H).MS521，523(MH+).
实施例497-(5-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物49) 按照实施例1的方法，用1-(2-氯乙基)-4-硝基苯化合物49a1替换化合物1n1，并用吗啉化合物3a1替换化合物1n2，制备4-[2-(4-硝基苯基)乙基]-吗啉化合物49a2，将其用于制备4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯胺化合物49a。
按照实施例1的方法，用化合物31b替换化合物1m，并用化合物49a替换化合物1n，制备化合物49，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，9.81(br s，1H)，9.26(s，1H)，8.49(s，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(d，J＝8.1Hz，2H)，7.11(s，2H)，6.11(s，2H)，4.08-3.95(m，2H)3.73-3.59(m，2H)，3.56-3.44(m，2H)，3.40-3.29(m，2H)，3.20-3.04(m，2H)3.01-2.90(m，2H).MS 535，537(MH+).
实施例507-(5-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基氨基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯基氨基]-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物50) 按照实施例1的方法，用化合物49a1替换化合物1n1，并用哌啶化合物41a1替换化合物1n2，制备1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶化合物50a1，将其用于制备4-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯胺化合物50a。
按照实施例1的方法，用化合物31b替换化合物1m，并用化合物50a替换化合物1n，制备化合物50，分离得到其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，9.31-9.15(m，2H)，8.48(s，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(s，2H)，6.11(s，2H)，3.57-3.46(m，2H)3.31-3.19(m，2H)，3.00-2.84(m，4H)，1.90-1.78(m，2H)，1.76-1.55(m，3H)1.46-1.30(m，1H)，.MS533，535(MH+).
实施例512-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-7-(4-苯氧基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈(化合物51)
按照实施例1的方法，用4-苯氧基-苯胺化合物51a替换3-氯-4-氟-苯胺化合物11，制备2-甲硫基-7-(4-苯氧基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈化合物51b。
按照实施例1的方法，用化合物51b替换化合物1m，并用4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺化合物46a替换化合物1n，制备化合物51，分离得到其三氟乙酸盐。MS 548(MH+)。
生物学实施例通过下面的方法测定化合物治疗或改善蛋白激酶介导的疾病的能力。
实施例52EGFR激酶测定法所用EGFR激酶是谷胱甘肽-S-转移酶(GST)和经过PCR扩增的EGFR的胞内部分(NM_005228)的融合物。EGFR的胞内部分始于核苷酸2189(对应于氨基酸667)，止于终止密码子。将该部分用引物通过PCR进行扩增，先将λattB序列加入到各末端，重组到进入载体，再重组到GST目标载体(参见Gateway Technologies Manual，InvitrogenCorporation，Carlsbad，California)。
目标载体将在细菌的DH10BAC菌株中重组，得到杆状病毒穿梭载体。将杆状病毒穿梭载体转染到Sf 9细胞中，收集含有杆状病毒的上清液。利用母液病毒感染的Sf 9细胞的大规模培养物，纯化出GSTEGFR蛋白。过一段适当的时间之后，收集细胞，进行裂解。然后，在谷胱甘肽-琼脂糖柱子上，从裂解物纯化出GSTEGFR(参见Amersham Biosciences，Buckinghamshire，United Kingdom)。
将polyGluTyr(128mg)(Sigma，St.Louis，Missouri)的1X PBS缓冲液与12倍摩尔过量的Sulfo-NHS-LC-Biotin在冰上孵育至少2小时，使polyGluTyr生物素化，从而制备出EGFR底物。采用凝胶过滤柱，从生物素化polyGluTyr中分离出游离生物素。
将10X激酶缓冲液(500mM Tris(pH 8.0)、100mM氯化镁和1mM钒酸钠)、DTT(从500mM母液稀释至最终1mM)、ATP(从10mM母液稀释至最终5μM)、生物素化polyGluTyr(10μg/μl母液)、γ-33P ATP(10μCi/μl母液)和水的混合物加入到Streptavidin Flashplate(PerkinElmer，Wellesley，MA)的所有孔中(90μl/孔)。
向适当的孔中加入试验化合物的100％DMSO溶液(2μl)。向各孔中加入经过稀释的GSTEGFR(用50mM Tris(pH 8.0)和0.1％牛血清白蛋白按1∶300稀释)(10μl)，启动反应。
将各板在30℃振荡孵育1小时。取出经过反应的内含物，依次用1X PBS终止缓冲液(300μl，不含镁和钙)和100mM EDTA连续洗板三次。最后一次洗涤后，向各孔中加入同样的终止缓冲液(200μl)。将板密封，用TopCount闪烁计数器读数。
测定16种浓度的试验化合物(一式三份)，从200μM开始按半对数稀释。测定各板在以上测定中的最大和最小信号。按照下列公式计算出试验化合物的抑制百分数
对于一系列的试验浓度，将抑制百分数对给定化合物测试浓度的对数值作图，求出IC50。IC50结果见表1。对于没有IC50的那些化合物，给出了测试浓度为2μM时的抑制百分数结果。
表1EGFR IC50(μM)
实施例53c-Src激酶测定法将10X激酶缓冲液(80mM MOPS(pH 7.0)、2mM EDTA和100mM氯化镁)、ATP(从10mM母液稀释至最终5μM)、Cdc2肽KVEKIGEGTYGVVYK(从2.5mM母液稀释至最终100μM)、γ-33P ATP(10μCi/μl母液)和水的混合物加入到Streptavidin Flashplate的所有孔中(20μl/孔)。
向适当的孔中加入试验化合物的100％DMSO溶液(0.5μl)。向各孔中加入经过稀释的c-Src激酶(人)(Upstate Biotechnology，LakePlacid，New York)(用只含有以下成分的缓冲液稀释20mM MOPS(pH 7.0)、1mM EDTA、β-巯基乙醇(0.1％)、Brij-35(0.01％)、甘油(5％)和1mg/ml牛血清白蛋白)(2.5μl)，启动反应。将反应板在30℃下孵育40分钟。加入3％磷酸溶液(5μl)，使反应终止。将反应产物(10μl)点在P30 filtermat上，用磷酸(75mM)洗涤5分钟。将以上洗涤顺序再重复两次，然后用甲醇最后洗涤一次。将板干燥，密封，加入30μl闪烁液后，用TopCount闪烁计数器读数。
按照实施例52描述的方法，得出抑制百分数和IC50值。IC50结果见表2。对于没有IC50的那些化合物，给出了测试浓度为(1)1μM或(2)1.6μM时的抑制百分数结果。
表2c-SRC IC50(μM)
实施例54Lyn激酶测定法将10X激酶缓冲液(500mM MOPS(pH 7.5)、1mM EGTA、1mM钒酸钠、1％β-巯基乙醇和100mM乙酸镁)、ATP(从10mM母液稀释至最终5μM)、polyGluTyr(从1mg/ml母液稀释至最终0.1mg/ml)、γ-33P ATP(10μCi/μl母液)和水的混合物加入到Streptavidin Flashplate的所有孔中(20μl/孔)。
向适当的孔中加入试验化合物的100％DMSO溶液(0.5μl)。向各孔中加入经过稀释的Lyn激酶(人)(Upstate Biotechnology，LakePlacid，New York)(用只含有以下成分的缓冲液稀释50mM Tris(pH7.5)、0.1mM EGTA、钒酸钠(0.1mM)、β-巯基乙醇(0.1％)和1mg/ml牛血清白蛋白)(2.5μl)，启动反应。
将反应板在30℃下孵育40分钟。加入3％磷酸溶液(5μl)，使反应终止。将反应产物(10μl)点在P30 filtermat上，用磷酸(75mM)洗涤5分钟。将以上洗涤顺序再重复两次，然后用甲醇最后洗涤一次。将板干燥，密封，加入30μl闪烁液后，用TopCount闪烁计数器读数。
按照实施例52描述的方法，得出抑制百分数和IC50值。IC50结果见表3。对于没有IC50的那些化合物，给出了测试浓度为(1)1μM或(2)1.6μM时的抑制百分数结果。
表3LYN IC50(μM)
实施例55HER-2激酶测定法在Proqinase(Freiburg，Germany)，从由GST(谷胱甘肽-S-转移酶)的融合物、HIS6-凝血酶和编码HER-2中氨基酸679-1255的核苷酸组成的构建体纯化出所使用的HER-2激酶。
将10X激酶反应缓冲液(600mM Hepes(pH 7.5)、30mM氯化镁、0.03mM钒酸钠和500μg/ml PEG 20,000)、DTT(从10mM母液稀释至最终1.2mM)、ATP(从10mM母液稀释至最终1μM)、生物素化polyGluTyr(从1μg/μl母液稀释至最终1.5ng/μl，母液由UpstateBiotechnologies，Lake Placid，New York制备)、二氯化锰(从1M母液稀释至最终3mM)、γ-33P-ATP(10μCi/μl母液)和水的混合物加入到Streptavidin Flashplate(目录号SMP103，NEN，Boston，MA)的所有孔中(70μl/孔)。
向适当的孔中加入试验化合物母液(1μl)。加入经过稀释的GSTHER2激酶(6.7ng/μl，用50mM Tris-HCl(pH 8.0)和0.1％牛血清白蛋白稀释)(30μl)(每孔总容量为200ng)，启动反应。
将反应板在30℃下孵育1小时。从板孔中吸出反应混合物，并用1X PBS终止缓冲液(300μl)和100mM EDTA洗涤三次，从而使反应终止。最后一次洗涤后，向各孔中再次加入终止缓冲液(200μl)。将板密封，用TopCount闪烁计数器读数。
按照实施例52描述的方法，得出IC50值。IC50结果见表4。对于没有IC50的那些化合物，给出了测试浓度为1μM时的抑制百分数结果。
表4HER-2 IC50(μM)
实施例56c-Ab1激酶测定法将10X激酶缓冲液(80mM MOPS(pH 7.0)、2mM EDTA和100mM乙酸镁)、ATP(从10mM母液稀释至最终5μM)、肽EAIYAAPFAKKK(从0.5mM母液稀释至最终50μM)、γ-33P ATP(10μCi/μl母液)和水的混合物加入到Streptavidin Flashplate的所有孔中(20μl/孔)。
向适当的孔中加入试验化合物的100％DMSO溶液(0.5μl)。向各孔中加入经过稀释的c-Ab1激酶(人)(Upstate Biotechnology，LakePlacid，New York)(用只含有以下成分的缓冲液稀释20mM MOPS(pH 7.0)、1mM EDTA、β-巯基乙醇(0.1％)、Brij-35(0.01％)、甘油(5％)和1mg/ml牛血清白蛋白)(2.5μl)，启动反应。
将反应板在30℃下孵育40分钟。加入3％磷酸溶液(5μl)，使反应终止。将反应产物(10μl)点在P30 filtermat上，用磷酸(75mM)洗涤5分钟。将以上洗涤顺序再重复两次，然后用甲醇最后洗涤一次。将板干燥，密封，加入30μl闪烁液后，用TopCount闪烁计数器读数。
按照实施例52描述的方法，得出抑制百分数和IC50值。
实施例57抑制细胞增殖的测定法测量14C-标记的胸苷掺入到癌细胞系中新合成DNA的程度，可以确定试验化合物抑制不受调节的细胞增殖的能力，所述癌可来源于多种组织。因此，可以测定化合物对各种表型细胞的抗增殖作用。
癌细胞系包括例如以下的癌细胞系HeLa宫颈腺癌(美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)，Virginia，保藏号CCL-2)、A375恶性黑素瘤(ATCC CRL-1619)、SK-OV-3卵巢腺癌(ATCC HTB-77)、HCT-116结肠癌(CCL-247)、PC-3前列腺癌(ATCC CRL-1435)和MDA-MB-231(Xenogen Corp.)癌细胞用胰蛋白酶消化，然后计数。将细胞(计数为3000-8000)加入到CytoStar组织培养物处理的96孔闪烁微量培养板(Amersham#RPNQ0160)的所有孔中，并且各孔内装有完全培养基(100μl)，然后在37℃、含5％CO2的惰性气氛下，在完全培养基中孵育所述板24小时。板的测试孔中加入试验化合物(1μl)的100％DMSO溶液，对照孔中仅加入DMSO。在37℃、含5％CO2的气氛下，在完全培养基中再孵育所述板24小时。
向各孔中加入等分的甲基14C-胸苷(56mC/mmol)(NEN#NEC568或Amersham#CFA532)和完全培养基(20μl，0.2μCi/孔)的溶液，再次将所述板在37℃、含5％CO2的气氛下孵育24小时。然后，弃去板的内含物，用PBS(200μl)洗板两次，再向各孔中加入PBS(200μl)。将板密封，用Packard Top计数器对甲基14C-胸苷掺入程度进行定量。
实施例58体内模型-肿瘤生长的抑制将人肿瘤细胞移植到无胸腺小鼠的后胁腹，给予试验化合物，然后定量肿瘤大小的任何变化，可以评价试验化合物在体内抑制人肿瘤细胞无节制生长的能力。
将人A431表皮样癌细胞(计数为106)皮下移植到雌性无胸腺小鼠(Charles River)的后胁腹，让癌细胞生长6-10天。在形成可测量的肿瘤后(通过基线卡尺测量法测定)，每天给予小鼠口剂量的试验化合物(10％solutol溶液)，持续30天。每5天对肿瘤尺寸进行测量，对比药物处理小鼠和溶媒处理小鼠的肿瘤尺寸，从而确定抑制程度。
对此方法的变化包括给药途径改为腹膜内注射或静脉内滴注，以及仅给予试验化合物或者作为联合疗法一部分给予试验化合物。
虽然上述说明书公开了本发明的原则，并用实施例进行了示例说明，但是应当理解的是，本发明的实践包括落入权利要求书及其等同方案范围内的所有常规变化、调整和改进。
在整个申请中，引用了各种出版物。这些出版物的公开内容通过引用结合到本申请中，用于更全面地描述本发明所涉及领域的现有状况。
权利要求
1.一种下式(I)的化合物及其药学上可接受的形式 式(I)其中L1选自S(C1-4烷基)、化学键、N(R1)、N(R1)C(O)和C(O)N(R1)，其中R1选自氢、C1-8烷基和C1-8烷基(C1-8烷氧基)；p为0、1、2、3或4；L2选自O、S、N(R1)和化学键；Ar1选自芳基、杂芳基、苯并稠合杂芳基、杂环基和苯并稠合杂环基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(1)C1-8烷基，(2)C2-8烯基，(3)C2-8炔基，(4)C1-8烷氧基，其中(1)、(2)、(3)和(4)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(i)C3-8环烷基，(ii)芳基，(iii)杂芳基，(iv)杂环基，其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷氧基，(c)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(d)C1-8烷基(卤素)1-3，(e)C1-8烷基(羟基)1-3，(f)CO2(C1-8烷基)，(g)氨基，任选被C1-8烷基单取代或二取代，(h)氰基，(i)卤素，(j)羟基，(k)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(l)C3-8环烷基，(m)C1-8烷基(C3-8环烷基)，(n)杂环基，任选被1-2个C1-8烷基取代基取代，(o)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代，(v)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(c)C1-8烷基(羟基)1-3，(d)C3-8环烷基，(e)杂环基，任选被1-2个C1-8烷基取代基取代，(f)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代，(5)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(iii)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(iv)C1-8烷基(羟基)1-3，(v)C3-8环烷基，(vi)杂环基，任选被1-2个C1-8烷基取代基取代，(vii)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代，(6)氰基，(7)卤素，(8)羟基，(9)C3-8环烷基，(10)芳基，(11)杂芳基，(12)杂环基，(13)被选自以下的取代基取代的氧基(i)CF3，(ii)C3-8环烷基，(iii)芳基，(iv)杂芳基，(v)杂环基，(14)SO2(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代，(15)被选自以下的取代基取代的C(O)(i)氢，(ii)羟基，(iii)C1-8烷基，(iv)C1-8烷氧基，(v)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(c)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(d)C1-8烷基(羟基)1-3，(e)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代，(f)C3-8环烷基，(g)芳基；(16)SO2(氨基)，其中氨基任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(iii)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(iv)C1-8烷基(羟基)1-3，(v)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代，(vi)C3-8环烷基，(vii)芳基；Ar2选自芳基、杂芳基、苯并稠合杂芳基、杂环基和苯并稠合杂环基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(1)C1-8烷基，(2)C2-8烯基，(3)C2-8炔基，(4)C1-8烷氧基，其中(1)、(2)、(3)和(4)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(i)C1-8烷氧基，(ii)氰基，(iii)卤素，(iv)羟基，(v)C3-8环烷基，(v)芳基，(vii)杂芳基，(viii)杂环基，其中(v)、(vi)、(vii)和(viii)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷氧基，(c)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(d)氨基，任选被C1-8烷基单取代或二取代，(e)氰基，(f)卤素，(g)C1-8烷基(卤素)1-3，(h)羟基，(i)C1-8烷基(羟基)1-3，(j)C3-8环烷基，(k)杂环基，任选被1-2个C1-8烷基取代基取代，(ix)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(c)C1-8烷基(羟基)1-3，(d)C3-8环烷基，(e)杂环基，任选被1-2个C1-8烷基取代基取代，(f)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代，(x)C(O)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(c)C1-8烷基(羟基)1-3，(d)C3-8环烷基，(e)芳基，任选被1-3个卤素取代基取代，(f)杂环基，任选被1-2个C1-8烷基取代基取代，(g)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代，(5)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(iii)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(iv)C1-8烷基(羟基)1-3，(v)C3-8环烷基，(vi)杂环基，任选被1-2个C1-8烷基取代基取代，(vii)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代，(6)被选自以下的取代基取代的氧基(i)C3-8环烷基，(ii)芳基，(iii)杂芳基，(iv)杂环基，其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷氧基，(c)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(d)氨基，任选被C1-8烷基单取代或二取代，(e)卤素，(7)被独立选自以下的取代基取代的C(O)(i)氢，(ii)C1-8烷基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(a)氰基，(b)卤素，(c)羟基，(iii)C1-8烷氧基，(iv)羟基，(v)C1-8烷氧基(C1-8烷氧基)，(8)氰基，(9)卤素，(10)羟基，(11)硝基，(12)C3-8环烷基，(13)芳基，(14)杂芳基，(15)苯并稠合杂芳基，(16)杂环基，(17)苯并稠合杂环基；其中(12)-(17)任选被1-2个独立选自以下的取代基取代(i)C3-8环烷基，(ii)C1-8烷基(C3-8环烷基)，(iii)芳基，(iv)C1-8烷基(芳基)，(v)杂芳基，(vi)C1-8烷基(杂芳基)，(vii)杂环基，(viii)C1-8烷基(杂环基)。
2.权利要求1的化合物，其中L1选自N(R1)，其中R1选自氢、C1-8烷基和C1-8烷基(C1-8烷氧基)。
3.权利要求1的化合物，其中L1为NH。
4.权利要求1的化合物，其中p为0、1、2或3。
5.权利要求1的化合物，其中L2选自O、S和N(R1)。
6.权利要求1的化合物，其中L2选自O、S和NH。
7.权利要求1的化合物，其中Ar1选自芳基、杂芳基和杂环基，各自任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(1)C1-8烷基，(2)C1-8烷氧基，其中(1)和(2)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(i)C3-8环烷基，(ii)芳基，(iii)杂芳基，(iv)杂环基，其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷氧基，(c)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(d)C1-8烷基(卤素)1-3，(e)C1-8烷基(羟基)1-3，(f)氨基，任选被C1-8烷基单取代或二取代，(g)氰基，(h)卤素，(i)羟基，(j)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(v)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(c)杂环基，任选被1-2个C1-8烷基取代基取代，(d)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代，(3)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(iii)杂环基，任选被1-2个C1-8烷基取代基取代，(iv)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代，(4)卤素，(5)羟基，(6)C3-8环烷基，(7)芳基，(8)杂芳基，(9)杂环基，(10)SO2(氨基)，其中氨基任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(iii)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(iv)C1-8烷基(羟基)1-3，(v)C1-8烷基(杂环基)，任选在杂环基上被1-2个C1-8烷基取代基取代。
8.权利要求1的化合物，其中Ar1选自芳基、杂芳基和杂环基，各自任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(1)C1-8烷基，(2)C1-8烷氧基，其中(1)和(2)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(i)杂芳基，(ii)杂环基，其中(i)和(ii)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷基(羟基)，(c)氨基，(iii)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(c)杂环基，(d)C1-8烷基(杂环基)，(3)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(i)C1-8烷基(氨基)，(ii)C1-8烷基(杂环基)，(4)卤素，(5)羟基，(6)杂环基，(7)SO2(氨基)，其中氨基任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(i)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(ii)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(iii)C1-8烷基(杂环基)。
9.权利要求1的化合物，其中Ar2选自芳基和杂环基，各自任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(1)C1-8烷基，(2)C2-8烯基，(3)C2-8炔基，(4)C1-8烷氧基，其中(1)、(2)、(3)和(4)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(i)C1-8烷氧基，(ii)卤素，(iii)羟基，(iv)芳基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷氧基，(c)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(d)氨基，任选被C1-8烷基单取代或二取代，(e)卤素，(f)C1-8烷基(卤素)1-3，(g)羟基，(h)C1-8烷基(羟基)1-3，(v)氨基，任选被C1-8烷基单取代或二取代，(5)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(6)被选自以下的取代基取代的氧基(i)C3-8环烷基，(ii)芳基，(iii)杂芳基，(iv)杂环基，其中(i)、(ii)、(iii)和(iv)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷氧基，(c)氨基，任选被C1-8烷基单取代或二取代，(d)卤素，(7)氰基，(8)卤素，(9)羟基。
10.权利要求1的化合物，其中Ar2选自芳基和杂环基，各自任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(1)C2-8炔基，(2)C1-8烷氧基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(i)卤素，(ii)芳基，任选被1-3个卤素取代基取代，(3)氧基芳基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷氧基，(iii)氨基，任选被C1-8烷基单取代或二取代，(iv)卤素，(4)卤素。
11.权利要求1的化合物，其中L1为NH；p为0、1、2或3；L2选自O、S和NH；Ar1选自芳基、杂芳基和杂环基，各自任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(1)C1-8烷基，(2)C1-8烷氧基，其中(1)和(2)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(i)杂芳基，(ii)杂环基，其中(i)和(ii)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷基(羟基)，(c)氨基，(iii)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(a)C1-8烷基，(b)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(c)杂环基，(d)C1-8烷基(杂环基)，(3)氨基，任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(i)C1-8烷基(氨基)，(ii)C1-8烷基(杂环基)，(4)卤素，(5)羟基，(6)杂环基，(7)SO2(氨基)，其中氨基任选被独立选自以下的取代基单取代或二取代(i)C1-8烷基(C1-8烷氧基)，(ii)C1-8烷基(氨基)，任选在氨基上被C1-8烷基单取代或二取代，(iii)C1-8烷基(杂环基)；Ar2选自芳基和杂环基，各自任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(1)C2-8炔基，(2)C1-8烷氧基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(i)卤素，(ii)芳基，任选被1-3个卤素取代基取代，(3)氧基芳基，任选被1-3个独立选自以下的取代基取代(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷氧基，(iii)氨基，任选被C1-8烷基单取代或二取代，(iv)卤素，(4)卤素。
12.权利要求1的化合物，其中所述化合物为其分离形式。
13.一种药物组合物，该组合物包含有效量的权利要求1-11中任一项的化合物。
14.权利要求13的药物组合物，其中所述化合物的有效量范围为约0.001mg至约5000mg。
15.一种制备药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1-11中任一项的化合物与药学上可接受的载体混合的步骤。
16.一种制备权利要求1-11中任一项的化合物的方法，该方法包括以下步骤a.使式A1的化合物与式A2的化合物反应，从而制备式A3的化合物； b.将式A3的化合物转化为式A4的化合物； c.使式A4的化合物与式A5的化合物反应，从而制备式A6的化合物， 其中La为合适的离去基团或-SCH3；d.将式A6的化合物转化为式A7的化合物； e.将式A7的化合物转化为式A8的化合物； f.使式A8的化合物与式A9的化合物反应，从而制备式A10的化合物， 其中Ar2如上文中的定义，L2是合适的选自N、NH、NH2、O或S的反应性杂原子；g.将式A10的化合物转化为式A11的化合物， h.使式A11的化合物与式A12的化合物反应，从而制备式(I)的化合物， 式(I)其中，对于式A12的化合物，L1是合适的选自NH、NH2、O或S的反应性杂原子。
17.一种制备权利要求1-11中任一项的化合物的方法，该方法包括以下步骤a.使式A3的化合物与式A5的化合物反应，从而制备式B1的化合物， 其中La为合适的离去基团或-SCH3；b.将式B1的化合物转化为式B2的化合物， c.将式B2的化合物转化为式B3的化合物； d.将式B3的化合物转化为式A7的化合物；
18.一种抑制不受调节的蛋白激酶活性的方法，该方法包括使蛋白激酶结构域与至少一种权利要求1-11中任一项的化合物接触。
19.一种治疗或预防有需要的患者激酶介导的慢性或急性疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-11中任一项的化合物。
20.权利要求19的方法，其中所述化合物的有效量范围为约0.001mg至约5000mg。
21.权利要求19的方法，其中所述激酶介导的慢性或急性疾病是与非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌等相关的慢性或急性肿瘤，所述癌症由选自EGFR、HER-2、c-Src或Lyn的酪氨酸激酶介导。
全文摘要
本发明涉及新的噻唑并吡啶、其药物组合物以及作为ATP－蛋白激酶相互作用抑制剂的用途。该噻唑并吡啶化合物具有式(I)结构。
文档编号C07D471/02GK101056639SQ200580038901
公开日2007年10月17日 申请日期2005年9月15日 优先权日2004年9月15日
发明者P·J·科诺利, S·G·约翰逊, N·B·潘德伊, S·A·米德尔顿 申请人:詹森药业有限公司