基于乙内酰脲的激酶抑制剂的制作方法

专利名称：基于乙内酰脲的激酶抑制剂的制作方法
基于乙内酰脲的激酶抑制剂 本发明涉及用于治疗人类疾病如癌症的乙内酰脲衍生物和它们作为通
常称作MEK1和MEK2的两种蛋白激酶的抑制剂的应用。MEK是MAP 激酶/ERK激酶的通用简写，所述的MAP激酶/ERK激酶又是促分裂原活 化蛋白/胞外信号调节激酶激酶的简写。有时也将MEK称作MAPK激酶 或MAP激酶。
癌症是以具有非限制性生长、局部膨胀和全身转移潜力的恶性细胞和 肿瘤增殖为特征的疾病。这种不受控制的生长来源于与正常细胞中发现的 那些不同的信号转导途径和对各种生长因子响应的异常。异常包括在信号 级联放大中的一种或多种信号蛋白的内在活性或细胞浓度的改变。这些改 变经常是由可以导致细胞内假的促细胞分裂信号的胞内信号蛋白的遗传 突变或过度表达所导致。
促分裂原活化蛋白(MAP)激酶途径表示参与人类癌症的发展和进程的 被最佳表征的信号转导途径之一。该途径，通过Ras/Raf/MEK/ERK信 号级联放大，负责将促细胞分裂信号从细胞表面传送并且放大到细胞核， 在此活化的转录因子调节基因表达并且确定细胞命运。该途径的组成型活 化对于诱导细胞转化是足够的。由于异常受体酪氨酸激酶活化、Ras突变 或Raf突变导致的MAP激酶途径的异常调节活化己经经常在人类癌症中 发现，并且代表确定异常生长控制的主要因子。在人类癌中，Ras突变是 常见的，已在约30%的癌症中被鉴定出。Ras族的GTP酶蛋白(将鸟苷三 磷酸转化为鸟苷二磷酸的蛋白)将信号从活化生长因子受体转播到下游的 胞内伙伴。由活性膜结合的Ras募集的靶点中占优势的是Raf族丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶。Raf族由起Ras下游效应物作用的三种相关激酶(A-、 B-和C-Raf)构成。Ras-介导的Raf活化又引发MEK1和MEK2 (MAP / ERK 激酶1和2)的活化，其又将同时在酪氨酸-185和苏氨酸-183上将ERK1 和ERK2 (胞外信号调节激酶1和2)磷酸化。活化的ERK1和ERK2在细 胞核中移位和累积，在此它们可以磷酸化各种底物，包括控制细胞生长和 存活的转录因子。考虑到Ras / Raf / MEK / ERK途径在人类癌症发展中的 重要性，此信号级联放大中的激酶组分是作为用于调节癌症和其它增殖性 疾病中的疾病进展的潜在重要靶点而出现的。
MEK1和MEK2是磷酸化各种MAP激酶的苏氨酸和酪氨酸残基的更 大家族的双特异性激酶(MEKl-7)的成员。MEK1和MEK2由不同的基因 编码，但它们共享在C-末端催化激酶结构域和大部分7V-末端调节域两者 内的高同源性(80%)。在人类癌症中还没有发现致癌形式的MEK1和 MEK2，但是已经表明MEK的组成型活化导致细胞转化。除了 Raf之外， MEK也可以被其它致癌基因活化。迄今为止，MEK1和MEK2唯一已知 的底物是ERK1和ERK2。除了同时磷酸化酪氨酸和苏氨酸残基的独特能 力外，这不常见的底物特异性将MEK1和MEK2置于信号转导级联系统 中的关键点处，这使它们将许多胞外信号整合入MAPK途径中。
用也称作CI-1040 (PCT公布号WO 99/01426)的MEK抑制剂2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7V-环丙基甲氧基-3,4-二氟-苯甲酰胺的在先报道的研究提供 了以下进一步的证据，S卩，对于以MEK的活性过高为特征的癌症或其它 人类疾病和由MAPK途径调节的疾病中的药理干涉，MEK1和MEK2代 表有吸引力的靶点。
取代的乙内酰脲早先己经报道为葡萄糖激酶活化剂(PCT公布号WO 01/83478)。
发明概述
本发明涉及式I的化合物<formula>formula see original document page 9</formula>或其药用盐，
其中R1，R2，R3,R4,R5,R6,R7，和R8如本申请中所描述。这些化合 物抑制酶MEK 1和MEK2，所述的MEK 1和MEK2是蛋白激酶，是MAP 激酶信号转导途径的组分，并且因此所述的化合物具有抗-过度增殖细胞活 性。
发明详述
本发明涉及式I的化合物
其中
Rl选自下列组成的组溴，碘，乙炔基，环垸基，烷氧基，氮杂环丁烷基,
乙酰基，杂环基，氰基，直链烷基和支链烷基； R2选自下列组成的组氢，氯，氟，和烷基； R3选自下列组成的组氢，氯，和氟；
R4选自下列组成的组氢，任选取代的芳基，烷基，和环垸基；
R5选自下列组成的组氢和 R6——C——R8
其中R6选自下列组成的组羟基，垸氧基，环垸基，任选取代的烷基，任
选取代的芳基，和任选取代的杂芳基；
R7和R8独立地选自以下组成的组氢和任选取代的烷基；或 R6和R7可以形成环烷基基团并且R8是氢；
及其药用盐或酯。
在一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R1是碘，乙炔基，或环丙基。
在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R2是氢，氯，或氟。
在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R3是氢。 在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R8是氢或甲基。 在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R4是取代的芳基。 在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R1是碘，乙炔基，或环 丙基,R2是氢，氟，氯，或甲基,R3是氢，R4是任选取代的芳基,R5是
<formula>formula see original document page 11</formula>R6是烷氧基，环烷基，或任选取代的芳基，R7是氢，并且R8是氢或甲基。
在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R1是碘，乙炔基，或环 丙基，
R2是氢，氟，或氯，R3是氢，R4是任选取代的苯基，R5是
<formula>formula see original document page 11</formula>R6是任选取代的苯基,R7是氢，并且R8是甲基。 在另一方面，本发明涉及式1的化合物，其中Rl是碘，R2是氟或氯，R3 是氢,R4是被垸氧基取代的苯基， R6——C—R8
R6是苯基，R7是氢，并且R8是甲基。
在另一方面，本发明涉及式l的化合物，其中R1是碘,R2是氟或氯，R3 是氢,R4是被2,3-二羟基-丙氧基或2-羟基乙氧基取代的苯基,R5是 <formula>formula see original document page 11</formula>
R6是苯基，R7是氢，并且R8是甲基。
在根据本发明的一个优选实施方案中，提供式I的化合物，其中R4是苯基，该苯基是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代1或 2次
-卤素，
-P(0)(0-CH3)2,
-P(0)(OH)2,
-S(0)2-(Cl-C6烷基)，
-(0-CH2-CH2)2-0-CH3，禾口
-0-(Cl-C6烷基)，其中所述烷基是未取代的或被独立地选自 以下的取代基取代1或2次
-OH，
-氧代，
-C3-C6环烷基，
-0-(Cl-C6烷基)，-NH-(C1-C6烷基)或-N(Cl-C6烷基)2,其 中所述垸基是未取代的或被-OH取代，或 -4至6-元杂环，其中所述杂原子选自N， S和0; 并且所有的其它取代基具有以上给出的含义。
在根据本发明的还有的另一个优选实施方案中，提供式I的化合物,
3巾
R4是苯基，该苯基是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代1或 -卤素，
-P(0)(0-CH3)2， -P(0)(OH)2, -S(0)2-(C1-C6烷基)， -(0-CH2-CH2)2-0-CH3，禾口
-0-(Cl-C6垸基)，其中所述烷基是未取代的或被独立地选自 以下的取代基取代1或2次
-OH,
-氧代，
-C3-C6环烷基，
-0-(Cl-C6垸基)，-NH-(Cl-C6烷基)或-N(Cl-C6烷基)2, 其中所述烷基是未取代的或被-OH取代，或 -4至6-元杂环，其中所述杂原子选自N， S和O; R5是l-苯基-乙基；
并且所有的其它取代基具有以上给出的含义。
在根据本发明的还有的另一个优选实施方案中，提供式I的化合物，
g巾
Rl 是碘；
R2 是氢或氟； R3 是氢或氟；
R4是苯基，其是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代1或2次 -卤素，
-P(0)(0-CH3)2, -P(0)(OH)2， -S(0)2-(C1-C6烷基)， -(0-CH2-CH2)2-0-CH3，禾口
-0-(Cl-C6烷基)，其中所述烷基是未取代的或被独立地选自 以下的取代基取代1或2次
-OH,
-氧代，
-C3-C6环烷基，
-0-(Cl-C6烷基)，-NH-(C1-C6烷基)或-N(Cl-C6烷基)2, 其中所述烷基是未取代的或被-OH取代，或 -4至6-元杂环，其中所述杂原子选自N， S和O;并且 R5是l-苯基-乙基。
在根据本发明的还有的另一个优选实施方案中，提供式I的化合物，
g巾
R4是苯基，其是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代1或2
次
-卤素，
-P(0)(0-CH3)2, -P(0)(OH)2, -S(0)2-(C1-C6烷基)， -(0-CH2-CH2)2-0-CH3,和
-0-(Cl-C6烷基)，其中所述烷基是未取代的或被独立地选自 以下的取代基取代1或2次
-OH,
-氧代，
-C3-C6环烷基，
-0-(Cl-C6烷基)，-NH-(C1-C6烷基)或-N(Cl-C6烷基)2, 其中所述垸基是未取代的或被-OH取代，或 -4至6-元杂环，其中所述杂原子选自N， S和O; R5是节基，该节基是未取代的或被以下取代1次
-(C1-C6)烷基，
_氟或氯5
-CN,
-0-(Cl-C6)烷基，禾口 -CF"
并且所有的其它取代基具有以下给出的含义。
在根据本发明的还有的另一个优选实施方案中，提供式I的化合物,
3巾
R4是苯基，其是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代1或2次 -卤素，
-P(0)(0-CH3)2, -P(0)(OH)2, -S(0)r(Cl-C6垸基)， -(0-CH2-CH2)2-0-CH3,禾口
-0-(Cl-C6烷基)，其中所述垸基是未取代的或被独立地选自 以下的取代基取代1或2次 -OH,
-氧代，
-C3-C6环烷基，
-0-(Cl-C6烷基)，-NH-(Cl-C6烷基)或-N(Cl-C6烷基)2， 其中所述烷基是未取代的或被-OH取代，或 -4至6-元杂环，其中所述杂原子选自N， S禾口O; R5是(C1-C6)烷基，其是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代1 或2次
-萘基，吡啶基，噻唑基，任选被溴取代的噻吩基，任选 被甲基取代的咪唑基；或 -(C3-C6)环垸基； -CF3;
-0-(Cl-C6)烷基；
-0-0"12-苯基；
-S(0)2-甲基；
-氧代；或 -NH2;
并且所有的其它取代基具有以上给出的含义。
本发明的优选化合物有
(28，38)->1-(4-溴-苯基)-2-[(11)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑垸-1-基]-3-苯基-丁酰胺；
(28，38)-^(4-碘-苯基)-2-[(11)-4-(4-甲氧基-苯基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺；
(2S,3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧 代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；
(2S，3S)-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺；
(2R，3S)-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；
(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧 代-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺；(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5- 二氧代-咪唑垸-1-基)-N-(4-碘-2-甲基-苯基)-3-苯基-丁酰胺；
(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3- 二羟基-丙氧基)-苯 基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；
(2S,3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3- 二羟基-丙氧基)-苯 基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；
(2S，3S)-2-{(R)-2,5-二氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯垸-1-基-乙氧基)-苯基]-咪 唑垸-l-基)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺；
(2S，3S)-2-((R)-2，5-二氧代-4-噻吩-3-基-咪唑烷-l-基)-N-(4-碘-苯基)-3-苯 基-丁酰胺；
(S)-2-[(R)-4-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯-6-基)-2,5-二氧代-咪唑烷 -l-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺；
(S)-2-[(R)-4-(4-乙酰基氨基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑垸-l-基]-N-(2-氟-4-碘 -苯基)-3-苯基-丙酰胺；
(4-((R)-l-[(lS，2S)-l-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-2，5-二氧 代-咪唑烷-4-基}-苯氧基甲基)-膦酸二甲酯；
(2S,3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-异丙基-2,5-二氧代-咪唑垸-l-基)-3-苯基-丁酰胺；
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-丁酰胺；
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基]-3-邻-甲苯基-丙酰胺；
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基]-3-间-甲苯基-丙酰胺；
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-l-
基]-3-对-甲苯基-丙酰胺；禾口
(S)-N-(4-环丙基-2-氟-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-l-羟基甲 基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑垸-1-基}-丙酰胺。
"垸基"表示直链、支链或环状饱和脂族烃。优选地，烷基表示低级烷 基，即，Cl-C6烷基，并且包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁
基，2-丁基，戊基，己基等。更优选地，低级垸基优选为C1-C4垸基，并 且更优选为C1-C3烷基。本文所用的"环烷基"基团的实例是含有3至10个， 优选3至7个碳原子的部分，包括环丙基，环戊基和环己基。 "卤素"是指氟，氯，溴和碘。
"三卤代烷基"是指其中末端碳原子之一的三个氢被被卤素、优选被氟 替换的烷基。该基团的实例是三氟甲基，三氯甲基，l，l，l-三氟乙基，l,l，l-三氯丙基等。"三卤代低级烷基"表示具有1至6个碳原子、优选1至3个 碳原子的三卤代烷基。
"芳基"是指一价的、单环或双环的芳族碳环或杂环基团，优选6-10元 芳族环系统。含有1个或几个杂原子(优选选自N， S和O)的"芳基" 也可以称为"杂芳基"基团。优选的芳基和杂芳基包括但不限于苯基，萘 基，甲苯基，二甲苯基，噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，羟吡 啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑基和四 唑基。芳基可以任选地被例如以下单-、二-或三-取代低级烷基，环烷基， 例如环丙基，三卤代-低级垸基，例如，三氟甲基，羟基，烷氧基，特别是低 级垸氧基， 一或二羟基-取代的烷氧基，乙酰氨基，甲氧基乙酰氨基，二甲 基氨基乙酰氨基，卤素，例如氟，氯，或溴，苯胺衍生物，苯胺衍生物的酰 胺衍生物和甲磺酰基。当两个或多个取代基存在于芳环或杂芳环上时，它 们也可以以稠环形式存在。该稠环包括但不限于3，4-亚甲二氧基苯基和 3,4-亚乙二氧基苯基。
"杂原子"是指选自N,O和S的原子。
"杂环基"是指具有4至6个碳原子和至少1个、优选1或2个杂原子 的单环、非芳族烃基。该杂环基的实例有氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基， 吡咯垸基，吗啉代等。
"垸氧基或低级垸氧基"是指与氧原子连接的上述低级烷级中的任何一 种。典型的低级烷氧基包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基，丁氧基， 环丙基甲氧基等。还包括在垸氧基的含义中的有多烷氧基侧链，如乙氧 基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基，甲基氧杂环丁烷基甲氧 基等。还包括取代的垸氧基侧链，例如羟基乙氧基，二羟基丙氧基，二甲 基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，磷酰基甲氧基，二甲氧基-磷酰基甲氧
基，氨基甲酰基甲氧基，甲基和二甲基氨基甲酰基甲氧基，氨基甲酰基乙 氧基，甲基和二甲基氨基甲酰基乙氧基，氮杂环丁烷基氨基甲酰基乙氧基， 氧代吡咯烷基乙氧基，二羟基乙基氨基甲酰基甲氧基，吗啉基甲氧基，吗 啉基乙氧基，哌嗪基甲氧基，哌嗪基乙氧基，低级-烷基哌嗪乙氧基，氧代-吡咯垸基乙氧基等。
"药用酯"是指常规酯化的含有羧基的式I的化合物，该酯保留式I化 合物的生物学功效和性质，并且在活体内(在有机体内)裂解为相应的活性 羧酸。
关于酯和酯用于递送药物化合物的应用的信息在Design of Prodrugs. (前药设计)Bundgaard H编辑(Elsevier， 1985)中提供。还参见H. Ansel等， Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (药物齐U型禾口药物 递送系统)(第6版，1995)第108-109页；Krogsgaard-Larsen，等，Textbook of Drug Design and Development (药物设计和开发教科书)(第2版，1996)第 152-191页。
"药用盐"指保留了本发明化合物的生物学效力和性质，并由合适的非 毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加 成盐的实例包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨磺酸、磷酸 和硝酸衍生的那些盐，和从有机酸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、 琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等衍生的那些盐。碱 加成盐的实例包括从铵、钾、钠和季铵氢氧化物，例如氢氧化四甲铵，衍 生的那些盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动 性和溶解性，药物化合物(即，药)形成盐的化学修饰是药物化学家公知的 技术。参见，例如H. Ansel等,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (药物剂型和药物递送系统)(第6版，簡)第196和 1456-1457页。
"药用的"，如药用载体、赋形剂等，指药理学上可接受的、并对给药 具体化合物的受试者基本上是无毒性的。
"取代的"，如在取代的芳基或杂芳基中，是指取代可以发生在一个或 多个位置，并且除非另有说明，在每个取代位置的取代基独立地选自具体 的选项。
"治疗有效量或有效量"是指明显抑制人肿瘤细胞，包括人类肿瘤细胞 系的增殖和/或防止人类肿瘤细胞，包括人类肿瘤细胞系的分化的至少一种 指定化合物的量。
通式I的化合物在本文中也可以称为式1的化合物。
本发明的化合物可以用于治疗或控制细胞增殖性疾病，如炎性/自身免 疫疾病，例如再狭窄，认知障碍如痴呆和阿尔茨海默氏病，CNS病症如神 经性疼痛，特别是肿瘤病症。这些化合物和含有所述化合物的制剂可以用 于治疗或控制实体瘤，如乳腺、直肠、肺和前列腺肿瘤。
因此，本发明还提供上文定义的式I的化合物，其用作药物。
本发明的另一个目的是上文定义的式I的化合物，其用作治疗癌症、 特别是实体瘤，更具体地肺、乳腺、直肠和前列腺肿瘤的药物。
本发明还有的另一个目的是如上定义的式I的化合物用于制备药物的 应用，所述药物用于治疗癌症、特别是实体瘤，更具体地肺、乳腺、直肠 和前列腺肿瘤
式I的化合物以及它们的盐具有至少2个不对称碳原子，因此，可以 是不同立体异构体的混合物形式存在。可以由己知的分离方法如色谱法分 离各种异构体。
按照本发明的化合物的治疗有效量指有效预防、减缓或改善被治疗受 试者的疾病症状或延长被治疗受试者的生存时间的化合物的量。本领域普 通技术人员可以确定治疗有效量。
按照本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在很宽的范围内变化， 并可以根据本领域已知的方法确定。根据各具体病例的个体需要调节该剂 量，所述个体需要包括给药的一种或多种具体化合物，给药途径，治疗的
疾病状况，以及治疗的患者。 一般说来，在对体重约70Kg的成人口服或 肠胃外给药的情况下，日剂量约10 mg至约10,000 mg，优选约200mg至 约1,000 mg将是合适的，但是当指示时上限可以被超过。日剂量可以作为 单剂量或以分剂量给药，或者对于肠胃外给药，可以作为一次或多次推注 或作为连续输注提供。
本发明要求保护的化合物(通式I的化合物)可以使用反应路线1中 阐述的一般反应序列制备，其中除非另外明确指出，所有取代基具有上文
定义的含义。<formula>formula see original document page 20</formula>
反应路线1
步骤1:通式2的含有oc-氨基酸官能团的化合物被转化为通式3的反 应性酰化物质，通式3的反应性酰化物质适于用于合成序列的步骤2。步
步骤6
骤1最便利地在a-氨基酸上进行，该Ct-氨基酸在(X-胺的氮上携带保护基
(PG1)。对于保护基PG1的一个适当选择是以下保护基它使得所述a-胺 的氮对于合成序列的步骤1和2期间采用的反应条件是惰性的，但是可以 在合成序列的步骤3期间被去除，而当暴露于去除该保护基所需的条件时 不对化合物的其余部分导致不希望有的改变。通过参考有机化学教科书(例 如Protective Groups in Organic Synthesis (有机合成中的保护基)，Theodora W.Greene等)、原始化学文献可以进行保护基PG1的优选选择或将是了解 有机合成领域的人所公知的。在具体的基于氨基甲酸酯的保护基中，例如 优选叔丁氧羰基和9H-芴-9-基甲氧基羰基，但是其它胺保护基也是有效的。 选择形成哪个通式3的反应性酰化剂取决于以下两者与存在于通式 3化合物其它地方的潜在反应性官能团的相容性和通式3的酰化剂对于酰 化通式4的苯胺衍生物的选择性。该反应产生存在于通式5的化合物中的 所需的酰胺键。可以用于步骤2的典型的反应性酰化剂是酰基卤(3,X二卤 素)和酸酐(3, X = O-C(O)R)。对于通式3的酰化剂的优选选择是酰基卤， 特别是酰基氟(3,乂=氟)，酰基氯(3,乂=氯)和酰基溴(3,X二溴)。对于通 式3的酰化剂的另外的选择也可以适合于用于步骤2中，并且对于了解有
机合成领域的人而言是明显的。
在通式2的化合物在(x-碳上含有手性中心的情况下，优选的立体化学 是S型。
步骤2:将通式4的苯胺衍生物与预先形成的通式3的酰化剂合并， 形成通式5的酰胺衍生物。
对于有机合成领域的技术人员而言明显的是，通过使用己知的肽偶联 反应技术，可能可以从通式2和通式4的化合物直接制备通式5的化合物， 而不必预先形成通式3的反应性酰化剂。可以用于将通式2和通式4的化 合物直接转化为通式5的化合物的典型的肽偶联剂包括基于二酰亚胺的试 剂，例如二环己基碳二亚胺，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐; 或脲鐵基试剂，例如O-苯并三唑-l-基-N,N,N，,N，-四甲基鐵六氟磷酸盐或 O-苯并三唑-l-基-N，N，N，,N，-双(四亚甲基)脲鐵六氟磷酸盐。备选的肽偶联 剂也可以有效进行该转化。备选的肽偶联剂的选择可以参照原始化学文献 进行或者对于了解有机合成领域的人员是公知的。
歩骤3:在合成序列中的该步骤需要从通式5的化合物上去除保护基 PG1，以形成通式6的含胺化合物以备随后的加工。如上所述，保护基PG1 的选择和在去除PG1的步骤3期间所用的条件受以下影响通式5的化合 物中存在哪些其它的潜在反应性官能团和要求避免在原材料或反应产物 (即分别地通式5和6的化合物)中其它地方不希望有的反应。如果存在 于通式5的化合物中的胺保护基PG1是叔丁氧羰基，那么保护基可以在酸
性条件下去除，所述酸性条件如在二氯甲垸中的三氟乙酸或在对-二噁垸中 的盐酸。在酸性条件下去除叔丁氧羰基最初释放通式6的化合物的相应盐， 在用碱处理后从中可以释放通式6的游离胺。在存在于通式5的化合物中 的胺保护基PG1是9H-莉-9-基甲氧羰基的惰况下，保护基可以在碱性条件 下去除，所述碱性条件如在二氯甲烷中的哌啶。
步骤4:通过将通式6的胺与含有a-氨基酸官能团的化合物合并，获 得通式8的化合物。步骤4最便利地在通式7的化合物上进行，通式7的 化合物含有(x-氨基酸，该a-氨基酸在a-胺氮上携带保护基(PG2)。保护基 PG2的选择标准与关于步骤1中保护基PG1的选择所述的相同。具体地， 优选基于氨基甲酸酯的保护基，例如叔丁氧羰基，但是其它胺-保护基也可 以是有效的。
在通式7的化合物在cc-碳上含有手性中心的情况下，优选的立体化学 是R型。
步骤5:在合成序列中的该步骤需要从通式8的化合物上去除保护基 PG2，以形成通式9的含胺化合物，之后完成合成序列。对于从通式8的 化合物上有效去除保护基PG2的条件选择是基于以下两者保护基PG2 的化学反应性，和存在于步骤5中进行的反应的原材料和产物(即分别地 通式8和9的化合物)的其它官能团的性质和反应性。如果存在于通式8 的化合物中的胺-保护基PG2是叔丁氧羰基，那么该保护基可以在酸性条 件下去除，所述酸性条件如在二氯甲院中的三氟乙酸，在对-二噁烷中的盐 酸或在纯甲酸中。在酸性条件下去除叔丁氧羰基最初释放通式9的化合物 的相应盐，在用碱处理后从中可以释放通式9的游离胺。
步骤6:本发明要求保护的通式I的化合物可以从通式9的化合物通 过在光气或等价试剂(即直接与两个可替换的基团连接的羰基)的存在下
环化而获得。用于进行通式9的化合物环化为通式I的化合物的优选试剂 是氯甲酸三氯甲酯，其在反应混合物中作为两当量的光气起作用。用氯甲 酸三氯甲酯将通式9的化合物环化通常是迅速的，并且典型地在低温下(<0
。C)和在小心控制量的碱的存在下进行，所述碱中和在环化过程中形成的 酸，但是避免在新形成的乙内酰脲环上潜在不稳定中心的不需要的异构 化。
对于了解有机合成领域的人而言，明显的是当在反应路线1中所示的
化合物中标为R1至R5的取代基或包括在它们定义中的取代基中的一个或 多个在化学反应性基团中或它们本身是化学反应性基团，或含有化学反应 性基团时，那么含有那些反应性基团的通式I至9的化合物的另外修饰是 可能的。可以选择化学反应性基团发生修饰的合成序列中的点，使得新加 工的基团对于在合成序列的其它步骤期间使用的试剂是化学惰性的并且 不干扰反应路线l所示的合成序列中其余的步骤。备选地，如果新加工的 基团不是化学惰性的或者可以干扰合成序列的其余步骤，可能需要用适当 的保护基暂时掩蔽反应性官能团，或者将该官能团衍生化为对于合成序列 中的其余转化稳定、并且存在于反应序列的终产物中的部分。如果引入在 最终的通式1的化合物中不需要的保护基，那么可以将它在反应路线1所 示的合成序列中其余的条件下去除或者通过在合成序列中引入另外的去 保护步骤来去除，这取决于所采用的保护基的性质。
关于上述反应的反应条件可以在一定程度上改变。
基于本公开内容，进行上述反应和加工的方法对于本领域普通技术人 员而言是明显的，或者可以类似于实施例推导。原材料是可商购的或者可 以通过类似于实施例所述的那些的方法来制备。
下列实施例将举例说明本发明的优选实施方案，而并非意欲限制本发 明的范围。
实施例1
(2S,3S)-AK4-溴-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2,5- 二氧代-咪唑烷-1 -基]-3-苯基-丁酰胺
步骤1:在干燥氩气气氛下向(2S, 3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸 (838 mg, 3.0 mmol)在二氯甲垸(10 mL)中的-35 。C溶液加入无水吡啶(255
3.15 mmol)和氰尿酰氟(375 4.5 mmol)。将混合物搅拌1.5小时， 同时保持温度在-35和-25 。C之间。将少量冰加入反应混合物并剧烈搅拌 混合物15分钟。将有机层从水溶液中滗析出来并将水层用二氯甲烷(2 x 10mL)萃取。合并的有机层用冰冷的水(15mL)洗漆，通过硫酸钠干燥，过 滤并真空浓縮，获得(l-氟羰基-2-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，其在不进一 步纯化下用于随后步骤中。
步骤2:向4-溴苯胺(97%纯度)(177 mg, 1.0 mmol)和7V—甲基吗啉 (220 ^L, 2.0 mmol)在无水四氢呋喃(3 mL)中的溶液加入(l-氟羰基-2-苯基 -丙基)-氨基甲酸叔丁酯(- 1.5 mmol)在无水四氢呋喃(2 mL + 1 mL以漂洗 添加漏斗至反应混合物)中的溶液和催化量的二甲基-吡啶-4-基-胺。将混合 物在千燥氩气气氛下加热至回流3小时，然后冷却至环境温度。将反应混 合物真空浓缩，将残余物置于乙酸乙酯中。将有机溶液顺序用水(一次)， 1.5 M硫酸氢钾水溶液(一次)，水(三次)，盐水(一次)洗涤，通过硫酸钠干 燥，过滤和真空浓缩，以获得(1S, 2S)-l-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丙 基]-氨基甲酸叔丁酯，其在不进一步纯化下用于随后步骤中(530 mg)。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+)， 433/435; 计算出的质量，433/435 C21H26BrN20+.
步骤3:向(1S, 2S)-l-(l溴-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-氨基甲酸叔 丁酯(530 mg, -1 mmol)在二氯甲垸(12 mL)中的0 。C溶液在干燥氩气气 氛下加入三氟乙酸(8 mL, 108 mmol)，将混合物在0 。C搅拌1.5小时。将
反应混合物真空浓縮和将残余物悬浮在冰冷的水中。将水性悬浮液用饱和
碳酸氢钠水溶液(12 mL)中和，然后用二氯甲烷(三次)萃取。合并的有机 萃取物通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以获得(2S, 3S)-2-氨基-AK4-溴-苯基)-3-苯基-丁酰胺，其在不进一步纯化下用于随后步骤中(334 mg)。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+) = 333/335; 计算出的质量，333/335 C16H18BrN20+.
步骤4:向(2S, 3S)-2-氨基-7V-(4-溴-苯基)-3-苯基-丁酰胺(167 mg，-0.5 mol)在A^V-二甲基甲酰胺(3 mL)中的0 。C溶液加入(R)-叔丁氧羰基氨基 -4-甲氧基苯基甘氨酸(155 mg， 0.55 mmol)(按照以下方法制备Hyun, M.H.: 等， / h々.C/2ra附.在7^/. Tec/2"o/. 2002， 25, 573-588), 7V,7V-二异丙基乙基胺 (350 ^L, 2.0 mmol), V-羟基苯并三唑(82 mg， 0.6 mmol), O-苯并三唑-l-基 -A^,iV，'-四甲基脲鎰六氟磷酸盐(227 mg, 0.6 mmol)和催化量的二甲基-吡啶-4-基-胺，将混合物在干燥氩气气氛下搅拌，并使得缓慢升温至环境 温度过夜。将反应混合物倒入冰/水(20mL)，用乙酸乙酯(2x 10mL)萃 取，将合并的有机萃取物用水(3 x 10mL)，盐水(10mL)洗涤，通过硫酸 钠干燥，过滤和真空浓縮。将粗产物通过色谱法在硅胶上纯化，用2:1 v/v 己垸/乙酸乙酯洗脱，以获得[[(1S, 2S)-l-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丙 基氨基甲酰基]-((R)-4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯，为无色固体 (154 mg， 52%)。
LC-MS: 观察到的质量(M-H，， 594/596; 计算出的质量，594/596 C30H33BrN3O5-.
步骤5:向[[(1S, 2S)-l-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基氨基甲酰 基]-((R)-4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(150 mg, 0.25 mmol)在二 氯甲烷(10 mL)中的0 。C溶液在干燥氩气气氛下加入三氟乙酸(6 mL, 81 mmol)，将混合物在0。C搅拌1.5小时。将反应混合物真空浓缩和将残余 物悬浮在冰冷的水中。将水性悬浮液用饱和碳酸氢钠水溶液(12mL)中和， 然后用二氯甲烷(三次)萃取。合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥，过滤和 真空浓缩以获得(2S, 3S)-2-[(R)-2-氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨 基]-AA—(4-溴-苯基)-3-苯基-丁酰胺，其在不进一步纯化下用于随后步骤中
(124 mg)。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+)， 496/498; 计算出的质量，496/498
C25H26BrN303+.
步骤6:向双光气(20 0.17 mmol)在1:1 v/v甲苯/四氢呋喃(总共 16 mL)中的-35 °C溶液在千燥氩气气氛下在搅拌下在10分钟内滴加(2S, 3S)-2-[(R)-2-氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-7V-(4-溴-苯基)-3-苯基-丁 酰胺(120 mg, 0.24 mmol)和W,二异丙基乙基胺(210 1.2 mmol)在四 氢呋喃(8mL)中的溶液。在另外45分钟后，加入冰，将反应混合物剧烈
搅拌并升温至环境温度。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(两次)萃取， 将合并的有机层顺序用水(两次),0.1M盐酸水溶液，水，饱和碳酸氢钠水
溶液，水和盐水洗涤，然后通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓縮。将粗产物 通过硅胶色谱法纯化，用2:1 v/v己烷/乙酸乙酯洗脱。将分离的产物溶解 在小体积的二氯甲垸中，然后通过滴加到剧烈搅拌的大体积的石油醚中来 沉淀。通过过滤分离沉淀的固体并真空干燥，以获得(2S,3S)-A44-溴-苯 基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2,5-二氧代-咪唑垸-l-基]-3-苯基-丁酰胺，为 无色固体(87 mg, 69%)。
HRMS: 观察到的质量(M+H+), 522.1021. 计算出的质量，522.1023 26H25BrN304+.
(2S,3SHV-(4-溴-2-氟-苯基)-2-((R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例l所述的相同方法制备，不同之处在于(i)4-溴-2-氟苯胺 被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，禾叩i) (R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2,2-二 甲基-[l，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔 丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2,2-二甲
实施例2
基-[l,3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸的制备和使用如实施例114所述。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 600.1137. 计算出的质量，600.1140 C28H28BrFN306+.
(2S，3S)-7V-(4-溴-2-氯-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基}-3-苯基-丁酰胺
步骤1:将在吡啶(5 mL)中的4-溴-2-氯-苯胺(325 mg， 1.58 mmol)和(S, S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸(440 mg, 1.58 mmol)冷却至-30 。C。加入 磷酰氯(0.158 mL， 1.7 mmol)并在-20 。C搅拌2小时。将混合物倒入冰水中， 用乙酸乙酯(3 x)萃取。将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，通过硫酸钠 干燥和真空浓縮。将残余物溶解在O 。C二氯甲垸(5mL)中，加入三氟乙 酸(3 mol)。在0 。C持续搅拌2小时。蒸发混合物，将残余物溶解在乙醚中。 将乙醚溶液用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙醚萃取。将有机萃取物用盐 水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发，以获得(2S, 3S)-2-氨基-AH4-溴-2-氯-苯 基)-3-苯基-丁酰胺(325 mg, 55%)。
向(2S， 3S)-2-氨基-AA-(4-溴-2-氯-苯基)-3-苯基-丁酰胺(320 mg， 0.87 mmd)在W,二甲基甲酰胺(3mL)中的0。C溶液加入(R)-叔丁氧羰基氨基 -[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸(320 mg， 0.87 mmol)(如在实施例48中 关于制备(R)-叔丁氧羰基氨基-H-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基卜 乙酸所述进行制备，不同之处在于2-(2-溴-乙氧基)-2-甲基-丙烷被用于替 代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃)，iV,iV-二异丙基乙基胺(0.71 mL, 2.0 mmol), iV-羟基苯并三唑(82 mg， 0.6 mmol), O-苯并三唑-l-基H W',iV'-四甲基脲
实施例3
步骤2:
鑰六氟磷酸盐(227mg, 0.6mmol)。在30分钟后，将反应混合物倒入冰/水 (20mL)，用乙酸乙酯(2xl0mL)萃取，将合并的有机萃取物用水(3x10 mL),盐水(IO mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以获得[[(1S, 2S)小(4-溴-2-氯—苯基氮基甲酰基)-2-苯基-丁基氨基甲酰基H(R)-4-(叔丁 氧基-乙氧基)-苯基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(560 mg)。将该酯 悬浮在冰浴中的乙腈(5mL)中。加入在对-二噁烷(2mL)中的4M盐酸， 将混合物搅拌1.5小时。蒸发混合物，用乙醚/己垸研制。将固体过滤，在 饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲垸分配。分离有机层，用盐水洗涤，通过硫 酸钠干燥。蒸发溶剂，获得[[(lS,2S)-l-(4-溴-2-氯-苯基氨基甲酰基)-2-苯基 -丁基氨基甲酰基]-((R)-4-(叔丁氧基-乙氧基)-苯基)-甲基]-氨基甲酸，为白 色固体(346mg, 72%)。
步骤3:将[[(lS，2S)-l-(4-溴-2-氯-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丁基氨基甲 酰基]-((R)-4-(叔丁氧基-乙氧基(-苯基)-甲基]-氨基甲酸(344 mg, 0.56 mmol) 和二异丙基乙基胺(0.40 mL, 2.25 mmol)在-78 。C下加入四氢呋喃(5 mL)和甲苯(5 mL)中的双光气(47 |uL， 0.39 mmol)。将混合物搅拌和在1.5 小时内从-78 。C缓慢升温至-30 。C，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。将 有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用己烷研制，获得 AK4-溴-2-氯-苯基)-2-(4-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷 -1-基}-3-苯基-丁酰胺(300 mg， 84%)。
步骤4:将7^(4-溴-2-氯-苯基)-2-{4-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺(300 mg)溶解在冰浴中的二氯甲垸 (2 mL)和乙腈(2 mL)中。加入三甲代甲硅烷基氯(0.36 mL, 2.8 mmol)，接 着加入碘化钠(352 mg, 2.35 mmol)。将混合物在0 。C搅拌1.5小时，然后 用乙酸乙酯稀释。将混合物用亚硫酸氢钠水溶液洗涤，用盐水洗涤，通过 硫酸钠干燥和真空浓縮。用己垸研制残余物，获得iV-(4-溴-2-氯-苯 基)-2-{4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰 胺(210mg,76%)。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 586.0739. 计算出的质量，586.0739 for C27H26BrClN305+,实施例4
(S)-AL(4—碘—苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基]-3-苯
基-丙酰胺<formula>formula see original document page 29</formula>
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧
羰基氨基-3-苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S, 3S)-2-叔丁氧羰基氨基 —3-苯基-丁酸，(ii)4—碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(iii)在步骤
3中分离(S)-2-氨基-7V-(4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺的三氟乙酸盐，并直接用 于步骤4中，用1.0当量三乙胺和(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸 盐作为偶联剂替代(9-苯并三唑-l-基-WW，iV'-四甲基脲鎗六氟磷酸盐。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 556.0726. 计算出的质量，556.0728 C25H23IN304+.实施例5
(2S，3S)-AK4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5- 二氧代-咪唑烷-1 -基]-3-苯基-丁酰胺<formula>formula see original document page 29</formula>
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于4-碘苯胺被用于 替代步骤2中的4-溴苯胺和(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐被
用作偶联剂替代步骤4中的0-苯并三唑-l-基-AUV,7V',7V'-四甲基脲鎗六氟磷酸盐。
HRMS:观察到的质量(M+H+), 570.0883.计算出的质量，570.0884 C26H25IN304+.
实施例6
(28,38)-2-{(11)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-7\44-碘_苯基)_3_苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i) 4-碘苯胺被用于 替代步骤2中的2-氟-4-碘苯胺，和(ii)(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺 盐酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的(9-苯并三唑-l-基-〃WiV',iV'-四甲基脲
鑰六氟磷酸盐。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 600.0987 计算出的质量，600.0990 C27H27IN305+.
实施例7
(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-2,5- 二氧代-咪唑烷-1-基}_,(4_碘_苯基)_3-苯基-丁酰胺<formula>formula see original document page 30</formula>通过与实施例l所述的相同方法制备，不同之处在于(i)4-碘苯胺被用
于替代步骤2中的4-溴苯胺和(ii) (R)-叔丁氧羰基氨基-H-乙氧基-乙氧基]-苯基卜乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨 酸。(11)-叔丁氧羰基氨基-{4-乙氧基-乙氧基]-苯基}-乙酸的制备如实施例 48所述，不同之处在于l-溴-2-乙氧基-乙垸被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 628.1305.计算出的质量，628.1303 C29H31IN305+.
实施例8
(2S，3S)-AH4-碘-苯基)-2-((R)-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯 基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺
<formula>formula see original document page 31</formula>通过实施例7所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨 基-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基L乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰 基氨基-{4-乙氧基-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(2-甲氧 基-乙氧基)-乙氧基]-苯基卜乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于 l-(2-溴-乙氧基)-2-甲氧基-乙垸被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 658.1410.计算出的质量，658.1409 C30H33IN3O6+.
实施例9
(2S，3S)-AK4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2，5-二氧 代-咪唑烷-l-基]-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例5所述相同的方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基 氨基-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔 丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。(11)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲基氨基甲酰 基甲氧基-苯基)-乙酸的制备方法类似于在实施例1中用于制备(R)-叔丁氧 羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸的方法，不同之处在于2-氯-1甲基-乙酰胺
被用于替代碘甲垸。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 627.1096.计算出的质量，627.1099 C28H28IN405+.
实施例10
(2S,3S)-2-((R)-4-[4-(2-氮杂环丁垸-l-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1 -基} -1(4-碘-苯基)-3 -苯基-丁酰胺
<formula>formula see original document page 32</formula>
通过与实施例l所述的相同方法制备，不同之处在于(i)4-碘苯胺被用 于替代步骤2中的t溴苯胺和(ii) (R)-[4-(2-氮杂环丁烷-l-基-2-氧代-乙氧 基)-苯基]-叔丁氧羰基氨基-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基 苯基甘氨酸。(R)-[M2-氮杂环丁烷-lU-氧代-乙氧基)-苯基]-叔丁氧羰基 氨基-乙酸的制备方法类似于在实施例1中用于制备(R)-叔丁氧羰基氨基 -4-甲氧基苯基甘氨酸的方法，不同之处在于1-氮杂环丁烷-1-基-2-氯-乙酮
被用于替代碘甲垸。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 653.1258. 计算出的质量，658.1256 C30H30IN4O5+.
实施例11
(2S,3S)-AK4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基}-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)4-碘苯胺被用 于替代步骤2中的4-溴苯胺和(ii) (R)-叔丁氧羰基氨基[4-(2-吗啉-4-基-2-氧 代-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨 酸。(R)-叔丁氧羰基氨基[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-乙酸的制备 方法类似于在实施例1中用于制备(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨 酸的方法，不同之处在于2-氯-l-吗啉-4-基-乙酮被用于替代碘甲烷。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 683.1363. 计算出的质量，683.1361 C31H32IN406+.
(2S,3S)-2-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基]-AK4-碘-苯 基)-3-苯基-丁酰胺，异构体1
通过与实施例l所述的相同方法制备，不同之处在于(i)4-碘苯胺被用 于替代步骤2中的4-溴苯胺，(ii)叔丁氧羰基氨基-[3-氟-4-甲氧基-苯基]-乙
实施例12
酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸，和(iii) 在步骤5之后通过色谱法分离非对映体，其中使用0.2和1.5"/。v/v在二氯
甲垸中的甲醇进行硅胶梯度洗脱。收集含有第二洗脱组分的级分，并用于
步骤6。叔丁氧羰基氨基-[3-氟-4-甲氧基-苯基]-乙酸的制备如WO 2006/029862所述。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 588.0790. 计算出的质量，588.0790 C26H24FIN304+.
实施例13
(2S,3S)-2-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2,5- 二氧代-咪唑烷-1 -基]-,(4-碘-苯 基》3-苯基-丁酰胺，异构体2
通过与实施例12所述的相同方法制备，不同之处在于在步骤5之后色 谱分离非对映体的过程中，收集第一洗脱的组分并用于步骤6.
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 588.0785. 计算出的质量，588.0790 C26H24FIN304+.
实施例14
(2S，3S)-2-((R)-2,5-二氧代-4-噻吩-3-基-咪唑垸-l-基)-AK4-碘-苯基)-3-苯基-
丁酰胺
<formula>formula see original document page 34</formula>
通过与实施例5所述相同的方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基 氮基-噻吩-3-基-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。
HRMS:观察到的质量(M+H+), 546.0339.计算出的质量，546.0343 C23H21IN303S+.
(S)-2-(2,5-二氧代-咪唑烷-l-基)-AH2-氟-4-碘-苯基)-3-对-甲苯基-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧 羰基氨基-3-对-甲苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S, 3S)-2-叔丁氧羰基 氨基-3-苯基-丁酸，(ii) 2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和 (iii)叔丁氧羰基氨基-甘氨酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基 -4-甲氧基苯基甘氨酸。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 482.0372. 计算出的质量，482.0372 CI9H18FIN303+.
(S)-2-(2,5-二氧代-咪唑垸-l-基)-AH2-氟-4-碘-苯基)-3-(4-氟-苯基)-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧 羰基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸被用于替代步骤1中的(2S， 3S)-2-叔丁氧羰基
实施例15
实施例16氨基-3-苯基-丁酸，(ii) 2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和 (iii)叔丁氧羰基氨基-甘氨酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 486.0116.计算出的质量，486.0121 C18H15F2IN303+.
实施例17
(S)-2-(2，5-二氧代-咪唑烷-l-基)-AH2-氟-4-碘-苯基)-3-邻-甲苯基-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧 羰基氨基-3-邻-甲苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S, 3S)-2-叔丁氧羰基 氨基-3-苯基-丁酸，(ii) 2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和
(iii)叔丁氧羰基氨基-甘氨酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氮酸。
HRMS: 观察到的质量(M+Na+)， 504.0190. 计算出的质量，504.0191 C,晶7FI即a0/.
实施例18
(S)-,(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2,5-二氧代-咪唑烷-卜 基]-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例4所述相同的方法制备，不同之处在于2-氟-4-碘苯胺被 用于替代步骤2中的4-碘苯胺。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 574.0629. 计算出的质量，574.0634 C25H22FIN304+.
(S)-2-[(R)-4-(4-乙氧基-苯基)-2，5- 二氧代-咪唑烷-1 -基]-7V-(2-氟-4-碘-苯 基)-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧 羰基氨基-3-苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S, 3S)-2-叔丁氧羰基氨基 -3-苯基-丁酸，(ii) 2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，禾P(iii) (R)-叔丁氧羰基氨基-4-乙氧基苯基甘氨酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁 氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-4-乙氧基苯基甘氨 酸的制备如实施例48所述，不同之处在于乙基碘被用于替代2-(2-溴-乙氧 基)-四氢吡喃。
实施例19
HRMS:观察到的质量(M+Na+)， 610.0605.计算出的质量，610.0609 C26H23FIN3Na04+.
实施例20
(S)-AH2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑 烷小基)-3—苯基-丙酰胺
通过与实施例18所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基 氨基-{4-[2-(四氢-卩比喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸被用于替代步骤4中 的(11)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 604.0738. 计算出的质量，604.0739 C26H24FIN305+.
实施例21
(S)-AK2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪 哇烷-1-基}-3-苯基-丙酰胺
以类似于实施例1所述的方式制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧羰 基氨基-3-苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S,3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯 基-丁酸，(ii) 2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(iii) (R)-叔 丁氧羰基氨基-[4-(甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-
叔丁氧羰基氨基-[4-甲氧基-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS: 观察到的质量(M+tf), 618.0896.计算出的质量，618.0896 C27H26FIN305+.
(S)-2-((R)-4-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基卜7V-(2-氟 _4_碘_苯基)-3_苯基-丙酰胺 '
通过与实施例18所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基 氨基-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰 基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。
HRMS: 观察到的质量(M+Na+)， 654.0874. 计算出的质量，654.0871 C28H27FIN3Na05+.
实施例23
(8)-7^(2-氟-4-碘-苯基)-2-((11)-4-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-2,5-二氧代-咪唑垸-l-基)-3-苯基-丙酰胺<formula>formula see original document page 39</formula>
通过与实施例18所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基 氨基-(4-{2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸被用于替
实施例22
代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。
HRMS:观察到的质量(M+Na+)， 670.0819.计算出的质量，670.0821 C28H27FIN3Na06+.
(SHV-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯 基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧 羰基氮基-3-苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S, 3S)-2-叔丁氧羰基氮基 -3-苯基-丁酸，(ii) 2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，禾叩ii) (R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(甲氧基-乙氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代 步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-甲氧基-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨 基-[4-(甲氧基-乙氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸的制备如实施例48所述，不同之 处在于1-(2-溴-乙氧基)-2-甲氧基-乙烷被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡 喃。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+)， 662.13. 计算出的质量，662.12 C29H30FIN3O6+.
(S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3- 二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5- 二氧代-咪唑垸-1 -基)-7V-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺
实施例24
实施例25
通过与实施例2所述相同的方法制备，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺
被用于替代4-溴-2-氟-苯胺，和(ii)((S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸被用 于替代(2S,3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 634.0839. 计算出的质量，634.0845 C27H26FIN306+.
实施例26
(S)-2-[(R)-4-(4-乙酰基氨基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑垸-l-基]-iV-(2-氟-4-碘-苯 基)-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例29所述相同的方法制备，不同之处在于(2R)-(4-乙酰基 氨基—苯基)-叔丁氧羰基氨基-乙酸被用于替代(2R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二 氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸。(2R)-(4-乙酰基氨基-苯基)-叔丁氧 羰基氨基-乙酸如下制备
(1) 向(2R)-氨基-苯基-乙酸(10.0 g, 66.2 mmol)在水(300 mL)中的悬浮 液加入氢氧化钠(2.65 g， 66.3 mmol)。在搅拌2分钟后，加入乙酸酐(12.5 mL, 132.2 mmol)，在环境温度下搅拌混合物15分钟。将反应混合物用1M 盐酸水溶液酸化至pH = 1 ，通过过滤收集(2R)-乙酰基氨基-苯基-乙酸无色 沉淀，并干燥(10.24 g, 80%)。
LC-MS:观察到的质量，194.计算出的质量，194 C10H12NO3+.
(2) 将(2R)-乙酰基氨基-苯基-乙酸(9.7 g， 50.5 mmol)溶解在-10 。C浓硫 酸(25mL)中，并在搅拌下滴加浓硝酸(4.2 mL, 100 mmol)，同时保持温度
低于0。C。在-10 。C搅拌30分钟后，将反应混合物倒在冰(150 g)上，在 解冻、过滤和干燥后，获得(2R)-乙酰基氨基-(4-硝基-苯基)-乙酸，为无色 固体(8,75 g， 73%)。
LC-MS:观察到的质量，239.计算出的质量，194 doHn^CV.
(3) 将(2R)-乙酰基氨基-(4-硝基-苯基)-乙酸(acetic)(500 mg, 2.10 mmol) 在回流下在2M盐酸水溶液中加热至100 。C达3.5小时。将反应混合物冷 却至环境温度，通过冻干干燥一半反应混合物。将来自冻干的残余物悬浮 在水(2mL)中，用饱和碳酸钠水溶液处理，获得pH^10的溶液。将对-二 噁垸(6 mL)加入该水溶液，接着加入二碳酸二叔丁酯(368 1.6 mmol)， 将混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物用20% w/v柠檬酸水溶 液酸化，然后用乙酸乙酯(三次)萃取，将合并的有机层通过硫酸钠干燥, 过滤和真空浓縮。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0至107。v/v在二氯甲 垸中的甲醇梯度洗脱，获得(2R)-叔丁氧羰基氨基-(4-硝基-苯基)-乙酸，为 无色油(372 mg，>100%)。
LC-MS:观察到的质量，297.计算出的质量，297 C13H17N206+.
向(2R)-叔丁氧羰基氨基-(4-硝基-苯基)-乙酸(350 mg, <1.18 mmol)在无 水乙醇(15 mL)中的溶液加入少量10%披钯碳，将混合物在氢气氛下搅拌 16小时。将反应混合物过滤通过硅藻土垫，将硅藻土用无水乙醇洗涤。将 滤液真空浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化，用0和7% v/v在二氯甲烷中 的甲醇梯度洗脱。获得作为黄色油的(2R)-(4-氨基-苯基)-叔丁氧羰基氨基-乙酸(146 mg， 46%)。
LC-MS:观察到的质量，267.计算出的质量，267 C13H19N204+.
(4) 向(2R)-(4-氨基-苯基)-叔丁氧羰基氨基-乙酸(100 mg, 0.376 mmol) 在二氯甲垸(2 mL)中的溶液加入吡啶(36 nL, 0.45 mmol)和乙酐(42 0.44 mmol)，将混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲 烷稀释，用1M柠檬酸水溶液、盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和真空 浓縮。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0至10。/。v/v的在二氯甲垸中的 甲醇梯度洗脱，获得(2R)-(4-乙酰基氨基-苯基)-叔丁氧羰基氨基-乙酸，为 黄色固体(59mg, 51 %)。
LC-MS:观察到的质量，307.计算出的质量，307 C15H19N205—.
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 601. 计算出的质量，601 C26H23FIN404+.
实施例27
(SHV-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基]-2,5-二氧 代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例l所述的相同方法制备，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺 被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，(ii) (9-苯并三唑-l-基-7V,，A^7V，-双(四亚 甲基)脲鐺六氟磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-l-基 -^ ',^-四甲基脲鐵六氟磷酸盐，和(iii) (R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧 基-乙酰基氨基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(尺)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基-甘氨酸。(11)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙酰基氮基)-苯基]-乙酸的制备方法与实施例26中关于制备(R)-(4-乙酰基氨基-苯基)-叔丁氧 羰基-氨基-乙酸所述的方法相同，不同之处在于甲氧基-乙酰氯被用于替代 步骤5中的乙酐。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 631. 计算出的质量，631 C27H25FIN405+.
实施例28
(S)-2-{(R)-4-[4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}#(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例l所述的相同方法制备，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺 被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，(ii) O-苯并三唑-l-基-AUV,AT,-双(四亚 甲基)脲鐵六氟磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-l-基 -AWTV，'-四甲基脲鎗六氟磷酸盐，和(iii)和(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-二 甲基氨基-乙酰基氨基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基 氨基-4-甲氧基苯基-甘氨酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-二甲基氨基-乙酰基 氨基)-苯基]-乙酸的制备方法与实施例26中关于制备(R)-(4-乙酰基氨基-苯 基)-叔丁氧羰基-氨基-乙酸所述的方法相同，不同之处在于2-二甲基氨基-乙酰氯被用于替代步骤5中的乙酐。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 644. 计算出的质量，644 C28H28FIN504+.
(S)-2-[(R)-4-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯-6-基)-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基]-AK2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例18所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (2S)-2-叔丁 氧羰基氨基-3-苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S,3S)-2-叔丁氧羰基氨基 -3-苯基-丁酸，和(ii) (2R)-叔丁氧羰基氨基-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己 烯-6-基)-乙酸(按照以下方法制备Bohme,E.H.W.等，J. Med C72em. 1980, W, 405-412)被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-H-[2-(四氢-吡喃 -2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 602.0587. 计算出的质量，602.0583 C26H22FIN305+.
实施例29
实施例30
(S)-7V-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5- 二氧代-咪唑烷-1 -基]_3_对_甲苯基-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧 羰基氨基-3-对-甲苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S， 3S)-2-叔丁氧羰基 氨基-3-苯基-丁酸，和(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺。
HRMS: 观察到的质量(M+Na+)， 610.0613. 计算出的质量，610.0609 C26H23FIN3Na04+.
实施例31
(S)-AK2-氟-4-碘-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2,5-二氧代-咪唑垸-l-基]-丙酰胺
通过与实施例4所述相同的方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧 羰基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基 -3-苯基-丙酸，和(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-碘苯胺。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 592.0539. 计算出的质量，592.0540 C25H2lF2IN304+.
实施例32
(8)-3-(4-氯-苯基)-琴(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(11)-4-(4-甲氧基-苯基)-2,5-二氧代咪唑烷-l-基]-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧 羰基氨基-3-/ -氯-丙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸,和(ii) 2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 608.0241. 计算出的质量，608.0244 C25H21C1FIN304+.
实施例33
(S)-3-(4-氰基-苯基)-7V-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2, 代-咪唑烷-l-基]-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧 羰基氨基-3-(4-氰基-苯基)-丙酸被用于替代步骤1中的(2S, 3S)-2-叔丁氧羰 基氨基-3-苯基-丁酸，和(ii) 2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯 胺。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 599.0575. 计算出的质量，599.0586 C26H21FIN404+.
实施例34
(S)-AK2-氟-4-碘-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二 氧代-咪唑烷-l-基]-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧 羰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸被用于替代步骤1中的(2S, 3S)-2-叔丁氧 羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(ii) 2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯 胺。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 604.0739. 计算出的质量，604.0739 C26H24FIN305+.
(S)-7V-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2,5- 二氧代-咪唑烷-1 -基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧 羰基氨基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸被用于替代步骤1中的(2S, 3S)-2-叔丁 氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(ii) 2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴 苯胺。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 642.0507. 计算出的质量，642.0508 C26H21F4IN304+.
实施例35
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧
羰基氨基-3-间-甲苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S, 3S)-2-叔丁氧羰基 氨基-3-苯基-丁酸，和(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺。
HRMS: 观察到的质量(M+Na+)， 610.0607. 计算出的质量，610.0609 C26H23FIN3Na04+.
48
实施例36
(S)-AK2-氟-4-碘-苯基)-3-(3-氟-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2,5-二氧' 咪唑烷-l-基]-丙酰胺
o
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧 羰基氨基-3-(3-氟-苯基)-丙酸被用于替代步骤1中的(2S， 3S)-2-叔丁氧羰基 氨基-3-苯基-丁酸，和(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺。
HRMS: 观察到的质量(M+Na+)， 614.0350. 计算出的质量，614.0359 C25H20F2IN3NaO4+.
实施例37
(S)-AK2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2,5- 二氧代-咪唑垸-1 -基]-3-间-甲苯基-丙酰胺
实施例38
(S)-TV-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基]-3-邻-甲苯基-丙酰胺<formula>formula see original document page 49</formula>
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧 羰基氨基-3-邻-甲苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S, 3S)-2-叔丁氧羰基 氨基-3-苯基-丁酸，和(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺。
HRMS:观察到的质量(M+H+), 588.0791.计算出的质量，588.0790 C26H24FIN304+.
实施例39
(S)-,(2-氟-4-碘-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二 氧代-咪唑垸-l-基]-丙酰胺
通过与实施例4所述相同的方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧 羰基氨基-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基 氨基-3-苯基-丙酸，和(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-碘苯胺。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 604.0745 计算出的质量，604.0739 C26H24FIN305+.
实施例40
(S)-AK2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑 烷-1-基}-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酰胺
<formula>formula see original document page 50</formula>
通过与实施例39所述相同的方法制备，不同之处在于(i) (R)-叔丁氧羰 基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸(如实施例48所述 制备)被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸，和 (ii)步骤6如实施例48所述进行制备。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 634.0842 计算出的质量，634.0845 C27H26FIN306+.
AK2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2,5- 二氧代-咪唑烷-1-基]-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，异构体l
<formula>formula see original document page 50</formula>
通过与实施例4所述相同的方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧 羰基氨基-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰 基氨基-3-苯基-丙酸,(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-碘苯胺,(iii) 在步骤3中分离(S)-2-氨基-AK2-氟-4-碘-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酰胺
实施例41
的三氟乙酸盐，并直接用于步骤4，使用1.0当量三乙胺和(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐作为偶联剂替代 (9-苯并三唑-1-基-^ ',,-四甲基脲総六氟磷酸盐，和(iv)在进行步骤5之后，通过硅胶色谱法分离 2-[(R)-2-氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-AH2-氟-4-碘-苯基)-3-(2-三 氟甲基-苯基)-丙酰胺的非对映体(由步骤2中的外消旋化获得)，用己烷中 的40和60。/。v/v之间的乙酸乙酯梯度洗脱。收集较慢移动的组分，在真空 浓縮后进行步骤6。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 642.0502 计算出的质量，642.0508
C26H21F4IN304+
氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2,5- 二氧代-咪唑垸-1-基]-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，异构体2
制备方法与实施例41所述相同，不同之处在于在2-[(R)-2-氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-AK2-氟-4-碘-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酰 胺的外消旋物的色谱分离中收集较快移动的组分，在真空浓缩后进行步骤
HRMS: 观察到的质量(M+Na+)， 664.0327 计算出的质量，664.0327 C26H20F4IN3NaO4+.
(S)-7V-(2陽氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑 垸-L基)-3-萘-2-基-丙酰胺
实施例42
实施例43
<formula>formula see original document page 52</formula>
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i)进行下述步骤 U替代实施例48所述的步骤1-3,和(ii) 0-苯并三唑-l-基-iV,A^V',-及(四 亚甲基)脲鑰六氟磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的(9-苯并三唑-l-基 N, N, N',N'-四甲基脲鐺六氟磷酸盐。
步骤1:向(S)-2-(9/7-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-萘-2-基-丙酸(1.0 g, 2.30 mmol)和2-氟-4-碘苯胺(434 mg, 1.84 mmol),三苯膦(0.94 g， 3.45 mmol)和吡啶(0.39 mL， 4.60 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的0 。C溶液在干 燥氮气气氛下以两份加入7V-溴琥珀酰亚胺(0.61 mg， 3.45 mmol)。将混合 物在0。C搅拌2小时。将反应混合物通过硅胶色谱法纯化，在30分钟内 从100% 二氯甲烷到10%甲醇/90% 二氯甲烷梯度洗脱。浓缩含有产物的 级分，获得[(S)-l-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-氨基甲酸 9//-芴-9-基甲酯，为黄色固体泡沫(1.05 g, 70%)。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 657. 计算出的质量，657 C34H27FIN203+.
步骤2:向[(S)-1 -(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-氨基甲 酸9//-荷-9-基甲酯(1.05 g， 1.60 mmol)在二氯甲烷(24 mL)中的溶液加入 哌啶(6mL)，将混合物室温搅拌l小时。在去除溶剂后，将残余物通过硅 胶色谱法纯化，在30分钟内从100%己垸至40%乙酸乙酯/60%己烷梯度洗 脱。浓缩含有产物的级分，获得(S)-2-氨基-,(2-氟-4-碘-苯基)-3-萘-2-基-丙酰胺，为黄色固体(390mg,56%)。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 435. 计算出的质量，435 C19H17FIN20+.
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 654. 计算出的质量，654 C30H26FIN3O5+.
实施例44
(2S,3S)-2-((R)-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-l-基)-7V-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例l所述的相同方法制备，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺 被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，禾B(ii) (R)-叔丁氧羰基氨基苯基-乙酸被 用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基[4-甲氧基-苯基]-乙酸。
HRMS:观察到的质量(M+Na+)， 580.0492.计算出的质量，580.0504 C25H2lFIN3Na03+.
实施例45
(2S,3S)-,(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(11)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1 -基]-3-苯基-丁酰胺)
通过与实施例l所述的相同方法制备，不同之处在于2-氟-4-碘苯胺被 用于替代步骤2中的4-溴苯胺。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 588.0791. 计算出的质量，588.0790 C26H24FIN304+.
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-乙氧基-苯基)-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基]-7V-(2-氟-4-碘-苯
实施例46
基)-3-苯基-丁酰胺
制备方法与实施例44所述的方法相同，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基 氨基-(4-乙氧基-苯基)-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-苯 基-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-乙氧基-苯基)-乙酸的制备如实施例1中 步骤4关于制备(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸所述，不同之处 在于乙基碘被用于替代甲基碘。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 602.0944. 计算出的质量，602.0947 C27H26FIN304+.
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-环丙基甲氧基-苯基)-2,5-二氧代-咪唑垸-l-基]-7V-(2-氟 _4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
制备方法与实施例46所述相同，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-环丙基甲氧基-苯基)-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-乙氧基-苯 基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-环丙基甲氧基-苯基)-乙酸的制备如实施 例46所述，不同之处在于溴甲基环丙垸被用于替代乙基碘。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 628.1094. 计算出的质量，628.1103 C29H28FIN304.
实施例47
实施例48
(2S,3S)-7V-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-l-基}-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例l所述的相同方法制备，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺 被用于替代步骤2中的4-溴苯胺,(ii) (R)-叔丁氧羰基氨基-H-[2-(四氢-吡喃 -2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸(如下所述制备)被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸，和(iii)步骤6如下所述进行。
制备")-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-卩比喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸将(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸(2.67 g， 10 mmol) (Salituro, G.M.; Townsend， C.A.J C7ze肌Soc.1990, 7"，
760-770)溶解在冰浴中的WiV-二甲基甲酰胺(70 mL)。以小份加入氢化钠 (0.88 g， 60%在矿物油中，22 mmol)。将混合物升温至10 °C 1小时。滴加在 A^V-二甲基甲酰胺(20 mL)中的2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃(1.7 mol， 11 mmol)。搅拌反应混合物24小时，然后用冰/水稀释。将混合物用乙酸乙 酯萃取。将水层在冰浴中冷却，使用1.5 M硫酸氢钠水溶液酸化至pH = 2-3。将获得的混合物用乙酸乙酯(5x)萃取，用水(5x)、盐水洗涤，通过 硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，获得(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-[2-(四氢吡喃 -2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸，为固体白色泡沫(3.2g,82。/0)。
步骤6:在5分钟内向双光气(21.1 (iL, 0.173 mmol)在1:1 v/v甲苯/四 氢呋喃(总共20 mL)中的-40 。C溶液加入(2S, 3S)-2-((R)-2-氨基-2-[4-(2-羟 基陽乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基卜7V-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺(180 mg: 0.289 mmol)和A^W-二异丙基乙基胺(154 |aL, 0.867 mmol)在无水二氯甲烷 (40mL)中的混合物，将剩余的残余物用少量无水二氯甲烷洗涤到反应混合 物中。在-40。C下20分钟后，将温度升温至-20。C另外15分钟，以完成 反应。将无色溶液用乙酸乙酯(lOOmL)稀释，顺序用1.5M硫酸氢钾水溶 液(两次)、5% mvV碳酸氢钠水溶液(一次)和盐水(一次)洗涤。将水层用
乙酸乙酯(2 x 50 mL)反萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用等体积的二氯 甲烷稀释，通过在4"快速硅胶柱顶部的硫酸钠柱。将洗脱液浓縮以获得浅 黄色残余物(177 mg)。将残余物用二氯甲烷(5x2mL)研制，将合并的有 机溶液通过硅胶(在使用前用甲醇去活化)色谱法纯化，从100% 二氯甲垸 至3%甲醇/97% 二氯甲垸以1%阶梯梯度洗脱。浓缩含有产物的级分， 获得玻璃状残余物(98mg)。将残余物溶解在少量二氯甲烷中，用二乙醚(l mL)稀释，通过加入己烷(10mL)沉淀产物。通过过滤分离产物，用己烷洗 涤，真空干燥，获得(2S，3S)-,(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基}-3-苯基-丁酰胺， 为无色固体(81 mg)。
HRMS:观察到的质量(M+Na+)， 640.0713.计算出的质量，640.0715 C27H25FIN3Na05+.
LC-MS (反相HPLC, C18柱，水/乙腈梯度)Rt = 2.29分钟，观察到的 质量(M+Na+), 640. 计算出的质量，640 C27H25FIN3Na05+.
^NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5H 10,11 (s, 1H), 8.53 (s, IH)， 5.02 (d,h 11.8 Hz, 1H) ppm (特征共振)。
(2S，3S)-,(2-氟-4-碘-苯基)-2-((S)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
将(2S,3SHV-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪挫烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺(如实施例48所述制备)(50 mg, 0.081 mmol)的溶液溶解在甲醇(3 mL)中并且在环境温度下搅拌4天。将获得的 异构体混合物真空浓缩，然后通过超临界流体色谱法纯化，其中使用 ChiracelOJ柱，用二氧化碳在100巴和30 。C下洗脱，用在乙腈中的35% v/v乙醇改性，在2mL/分钟下洗脱。收集首先洗脱的化合物，真空浓縮，
实施例49
获得(2S,3S)-1(2-氟-4-碘-苯基)-2-KS)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二 氧代-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺(9.1 mg, 18%)。第二个洗脱的化合物鉴 定为(2S,3S)-iV-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二 氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺(19.9 mg， 40%)。
LC-MS (反相HPLC， C18柱，水/乙腈梯度)Rt = 2.34分钟，观察到的 质量(M+Na+)， 640. 计算出的质量，640 C27H25FIN3Na05+.
NMR (DMSO-d6， 300 MHz) SH 10.18 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 4.84 (s， 1H) ppm (特征共振)。
(2S,3S)-iV-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧 代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
制备方法与实施例1所述相同，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺被用于 替代步骤2中的4-溴苯胺，和(ii) (R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧 基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-甲氧基-苯 基]-乙酸。(尺)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例 80所述进行制备。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 632.1053. 计算出的质量，632.1052 C28H28FIN305+.
实施例51
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-2，5- 二氧代-咪唑垸-1-基)-iV-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
实施例50
<formula>formula see original document page 58</formula>制备方法与实施例1所述类似，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺被用于 替代步骤2中的4-溴苯胺，禾Q(ii) (R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-乙氧基-乙氧 基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-甲氧基-苯 基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸的制备如 实施例48所述，不同之处在于l-溴-2-乙氧基乙垸被用于替代2-(2-溴-乙氧 基)-四氢吡喃。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 646.1192. 计算出的质量，646.1209 C29H30FIN3O5+.
实施例52<formula>formula see original document page 58</formula>
(23,38)-1(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(11)-4-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨 基-(4-[3-(四氢-P比喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯基)-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧 羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰 基氨基-{4-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-乙酸的制备如实施例 48所述，不同之处在于2-(3-溴-丙氧基)-四氢吡喃被用于替代2-(2-溴-乙氧 基)-四氢吡喃。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 632.1055.计算出的质量，632.1052 C28H28FIN305+.
实施例53
(2S，3S)-AK2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(4-羟基-丁氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基}-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨 基"4-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-苯基卜乙酸被用于替代(R)-叔丁氧 羰基氨基-{4-[2-(四氢-卩比喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰 基氨基_{4_[4—(四氢_卩比喃-2-基氧基)-丁氧基]-苯基}-乙酸的制备如实施例
48所述，不同之处在于2-(4-溴-丁氧基)-四氢吡喃被用于替代2-(2-溴-乙氧 基)-四氢吡喃。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 646.1208. 计算出的质量，646.1209 C29H30FIN3O5+.
实施例54
(2S，3S)-,(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4- {4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-苯 基}-2,5-二氧代-咪唑烷-1-萄-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨 基-(4-{2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸被用于替代 (R)-叔丁氧羰基氨基书-[2-(四氢-卩比喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-{2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-乙
酸的制备如实施例48所述，不同之处在于2-[2-(2-氯-乙氧基)-乙氧基]-四 氢-吡喃被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 662.1158. 计算出的质量，662.1158 C29H30FIN3O6+.
(2S,3S)-iV-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-(4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯 基}-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺
制备方法与实施例1所述相同，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺被用于 替代步骤2中的4-溴苯胺，禾叩i) (R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-(2-甲氧基-乙氧基卜乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基 -[4-甲氧基-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-(2-甲氧基-乙氧基卜乙氧 基)-苯基]-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于1-(2-溴-乙氧基)-2-甲氧基-乙垸被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 676.1306.计算出的质量，676.1315 C30H32FIN3O6+.
(28，38)-2-{(11)-4-[4-((11)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-7V-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
实施例55
实施例56
通过与实施例114所述的相同方法制备，不同之处在于2-氟-4-碘苯胺 被用于替代步骤2中的2-氯-4-碘苯胺。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 648.0995.计算出的质量，648.1002 C28H28FIN306+.
LC-MS (反相HPLC, C18柱，水/乙腈梯度)Rt = 3.55分钟，观察到的 质量(M+H+)， 648.计算出的质量，648 C28H28FIN306+.
'H NMR (DMSO-d6， 300 MHz) SH 10.11 (s， 1H)， 8.52 (s, 1H), 5.02 (d, J = 11.5 Hz， 1H)ppm (特征共振)。
实施例57
(28，38)-2-{(8)-4-[4-((11)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-琴(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
将(2S,3S)-2-((R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑 垸-1-基}-^-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺(如实施例56所述制备)(160 mg,0.25mmol)溶解在甲醇(10ml)中，使得在环境温度下搅拌48小时，接 着升温至50。C另外6小时。真空去除溶剂，将残余物然后通过超临界流 体色谱法纯化，其中使用二氧化碳在100巴和30。C下洗脱，其中含有在 乙腈中的35%甲醇，在2mL/分钟洗脱。收集第二洗脱的化合物并真空浓 缩，获得(2S，3S)-2-((S)-4-[4-((R)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪 唑垸-1-基}-蔡(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺，为无色固体(35 mg, 44%)。 第一洗脱的化合物鉴定为(2S,3S)-2-KR)-4-[4-((R)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯
基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}省-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 648.0995.计算出的质量，648.1002 C28H28FIN306+.
LC-MS(反相HPLC，C18柱，水/乙腈梯度)R「3.13分钟，观察到的 质量(M+H+)， 648.计算出的质量，648 C28H28FIN306+.
*H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5H 10.18 (s, 1H), 8.57 (s， 1H), 4.84 (s， 1H) ppm(特征共振)。
(2S，3S)-A^(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-1 -羟基甲基-乙氧基)-苯 基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例l所述的相同方法制备，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺 被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，(ii) (R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基-l-羟 基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸(如实施例160所述进行制备)被用于替代步骤4 中的(R)-叔丁氧羰基氨基-(^甲氧基-苯基)-乙酸，(iii)在进行步骤6之前， 在(2S,3S)-2-((R)-2-氨基-2-[4-(2-羟基-l-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨 基)-7V-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺中含有的二醇官能团被暂时作为^ -三甲代甲硅垸基醚保护(如实施例114所述进行)，禾fl(iv)在步骤6中在纯 化和分离(2S,3SHV-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-l-羟基甲基-乙氧 基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺之前，如实施例114所 述进行(2S,3S)-2-UR)-2,5-二氧代-4-[4-(2-三甲基硅烷基氧基-l-三甲基硅烷 基氧基甲基-乙氧基)-苯基]-咪唑垸-1-基}#(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰 胺的酸催化水解。
HRMS: 观察到的质量(M+ET)， 648.0991 计算出的质量，648.1002 C28H28FIN306+.
实施例58
实施例59
(2S，3S)-7V-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑垸-l-基}-3-苯基-丁酰胺<formula>formula see original document page 63</formula>通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨 基-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧 羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰 基氨基-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酸的制备如实施例48 所述，不同之处在于3-溴甲基-3-甲基-氧杂环丁烷被用于替代2-(2-溴-乙氧 基)-四氢吡喃。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 658.1202. 计算出的质量，658.1209 C30H30FIN3O5+.
实施例60
(2R,3S)-iV-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-l-基]-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨 基-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基 -{4-[2-(四氢-卩比喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(11)-叔丁氧羰基氨基-(4-
甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在 于2-氯-iV-甲基-乙酰胺被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS:观察到的质量(M+Na+)， 667.0820.计算出的质量，667.0824 C28H26FIN4Na05+.
实施例61
(2S,3S)-2-((R)-2,5-二氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-苯基]-咪唑 烷小基LAL(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨 基-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰 基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基 氨基-[4-(2-氧代-2-吡咯垸-l-基-乙氧基)-苯基]-乙酸的制备方法类似于在实 施例1中用于制备(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸的方法，不同 之处在于2-氯-l-吡咯烷-l-基-乙酮被用于替代碘甲垸。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 685/687. 计算出的质量，685/687 C31H31FIN405+.
实施例62
(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-([双-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2,5-二 氧代-咪唑垸-l-基]-AK2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同Z处在于(R)-[4-(2-{双 -[2-(叔丁基-二甲基-硅垸基氧基)-乙基]-氨基}-乙酰氧基)-苯基]-叔丁氧羰 基氨基-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。 (11)-[4-(2-{^^[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氨基}-乙酰氧基)-苯基]-叔丁氧羰基氨基-乙酸的制备如实施例48所述，不 同之处在于〃W-^f-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-氯-乙酰胺被 用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS:观察到的质量(M+Na+)， 741.1194.计算出的质量，741.1192 C31H32FIN4Na07+.
实施例63
(4-KR)-l-[(lS,2S)-l-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基}-苯氧基甲基)-膦酸二甲酯
<formula>formula see original document page 65</formula>
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨 基-[4-(二甲氧基-磷酰基甲氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨 基-{4-[2-(四氢-卩比喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基 _[4-(二甲氧基-磷酰基甲氧基)-苯基]-乙酸制备如下
(1) 将亚磷酸二甲酯(2.0 g, 18.2 mmol),低聚甲醛(574 mg, 19.1 mmol)和三乙胺(0.25 mL, 1.8 mmol)合并并且加热至70 。C以获得澄清溶 液。在1小时后，冷却反应并真空浓缩过夜，获得粗制羟基甲基-膦酸二甲 酯(2.5 g)。
(2) 向羟基甲基-膦酸二甲酯(2.0g, 14.Smmol)在无水二氯甲烷(50 mL)中的-20。C溶液加入吡啶(1.4mL， 16.7mmo1)，接着加入三氟甲磺酸酐 (2.7 mL, 15.9 mmol)。在0 。C搅拌0.5小时后，将混合物过滤通过具有博 层硅胶的硅藻土。将滤液用冷1.0 N盐酸水溶液，水，饱和碳酸氢钠水溶
液洗涤，并且通过硫酸钠干燥。去除溶剂，获得三氟甲磺酸二甲氧基-磷酰 基甲酯，为一种油(2.1g，53%)。
(3)将氢化钠(18.9 mg, 0.79 mmol)在冰浴中的在无水二甲基甲酰胺 (2.5 mL)中的(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸(100 mg， 0.37 mmol)。 使得混合物升温至室温，接着加入三氟甲磺酸二甲氧基-磷酰基甲酯(122 mg, 0.45 mmol)。室温持续搅拌过夜。将反应物倒入0.2 M盐酸水溶液(10 mL)，将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液， 盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂，获得叔丁氧羰基氨基-[(R)-4-(二 甲氧基-磷酰基甲氧基)-苯基]-乙酸(120mg, 83%产率)。
HRMS:观察到的质量(M+H+), 696.0766. 计算出的质量，696.0767 C28H29FIN307P+.
实施例64
(4-{(尺)-1-[(18，28)-1-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-2,5-二氧代-咪唑垸-4-基}-苯氧基甲基>膦酸
向(4-((R)-l-[(lS,2S)-l-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-2,5-二氧代-咪唑垸-4-基}-苯氧基甲基)-膦酸二甲酯(如实施例63所述制备) (79 mg, 0.11 mmol)在二氯甲垸(2.0 mL)中的溶液在室温下加入溴三甲基 硅垸(0.12mL，0.88mmo1)。在4小时后，将反应物真空浓缩，用水(5 mL) 稀释。过滤沉淀的固体，并干燥，获得(4-KR)-l-[(lS,2S)-l-(2-氟-4-碘-苯基 氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基}-苯氧基甲基)-膦酸(51 mg, 68%)。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 668.0453.计算出的质量，668.0454 C26H25FIN307P+.
实施例65
(2S,3S)-,(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-异丙基-2， 基-丁酰胺
.二氧代-咪唑烷-l-基)-3-苯
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-2-叔丁氧羰基 氨基-3-甲基-丁酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧 基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 524.0840. 计算出的质量，524.0841 C22H24FIN303+.
实施例66
(2S,3S)-2-[4-(4-环丙基-苯基)-2,5-二氧代-咪唑院-l-基]-7V-(2-氟-4-碘-苯 基》3-苯基-丁酰胺，异构体1
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于叔丁氧基羰基氨基 -(4-环丙基-苯基)-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。 叔丁氧基羰基氨基-(4-环丙基-苯基)-乙酸制 备如下
(i)将对-环丙基苯甲醛(840 mg, 5.68 mmol)溶解在无水二氯甲烷 (2.5mL)中，用氰化三甲代甲硅烷(756mg,7.394mmol)和5个碘化锌晶体 处理，并加热至40。C达15分钟。然后将反应混合物真空浓缩。
(ii) 将来自(i)的浓縮橙色溶液用在甲醇(7.1 mL, 14.22 mmol)中的7N 氨处理，并在密封管中在氩气下在40 。C下加热20小时。浓缩溶液为黄色 残余物(1.08 g)。
(iii) 将来自(ii)的黄色残余物溶解在6 N HC1(叫)(4.18 mL， 25.08 mmol) 中并在100 。C加热5小时。将溶液浓缩至约3 mL的体积，并用浓NaOH(aq) 滴定至pH8.0以获得胶状残余物(0.41 g)。
(iv) 将来自(iii)的残余物溶解在1N氢氧化钠水溶液(2.1 mL, 2.1 mmol)、水(2.14mL)和对-二噁烷(7.1 mL)中，并在冰浴中冷却。向该混合 物中加入二碳酸二叔丁酯(661 mg， 3.002 mmol)并将混合物搅拌，使得升温 至环境温度达2小时。浓缩溶液以去除对-二噁垸，用水(25mL)稀释，用 二乙醚(3x25mL)洗涤，用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)反萃取。合并的 水层用1.5 N硫酸氢钾水溶液酸化至pH2-3并用乙酸乙酯(3x50mL)萃 取。合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以获得叔丁氧基 羰基氨基-(4-环丙基-苯基)-乙酸(70 mg, 11 %产率)
通过硅胶色谱法分离(2S,3S)-2-[4-(4-环丙基-苯基)-2,5-二氧代-咪唑烷 -1-基]-1(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺的非对映体，用从5至20 % v/v在 己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱。收集含有较快移动组分的级分并真空浓缩。 从乙醚/己烷沉淀残余物，获得(2S,3S)-2-[4-(4-环丙基-苯基)-2，5-二氧代-咪 唑烷-l-基]-AK2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺，异构体1。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 598.0998. 计算出的质量，598.0998 C28H26FIN303+.
(2S，3S)-2-[(S)-4-(4-环丙基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑垸-l-基]-,(2-氟-4-碘-苯 基)-3-苯基-丁酰胺，异构体2
实施例67 <formula>formula see original document page 68</formula>
制备方法与实施例66所述相同。
将(2S,3S)-2-[4-(4-环丙基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑垸-l-基]-7V-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺的非对映体通过硅胶色谱法分离，用从5至20 % v/V 在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱。收集含有较慢移动组分的级分并真空浓 缩，获得(2S,3S)-2-[4-(4-环丙基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-l-基]-AA-0氟-4-碘_苯基)-3-苯基-丁酰胺，异构体2。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 598.0994.计算出的质量，598.0998 C28H26FIN303+.
实施例68
(2S,3S)-2-((R)-4-环己基-2,5-二氧代-咪唑垸-l-基HV-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯 基-丁酰胺<formula>formula see original document page 69</formula>
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨 基-环己基-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧
基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 564.1156. 计算出的质量，564.1154 C25H28FIN303+.
实施例69
(2S，3S)-AK2-氟-4-碘-苯基)-2-(4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-2，5-二氧代-咪 唑垸-l-基卜3-苯基-丁酰胺，非对映体1
通过与实施例l所述的相同方法制备，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺
被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，(ii)叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲磺酰基-乙 基)-苯基]-乙酸(制备如下所述)被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基 -4-甲氧基苯基甘氨酸，和(iii)在进行步骤6之后使用超临界流体色谱法来 分离(2S,3S)-AK2-氟-4-碘-苯基)-2-(4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-2,5-二氧 代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺的非对映体。使用Chiracel OJ柱进行超临 界流体色谱分离，用二氧化碳在100巴和30。C下洗脱，用在乙腈中的250/0 乙醇改性，在2mL/分钟下洗脱。收集首先洗脱的化合物并真空浓缩以获 得(2S,3S)-AK2-氟-4-碘-苯基)-2-(4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷_1-基}-3-苯基-丁酰胺，非对映体l。
制备叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-乙酸
(1) 向氨基-(4-溴-苯基)-乙酸(543 mg， 2.4 mmol),三乙胺(822 pL， 5.9 mmol), 4-(二甲基氨基)吡啶(29 mg, 0.24 mmol)在二噁烷/水(2:l， 12 mL)中 的混合物加入二碳酸二叔丁酯(1.1 g, 5.0 mmol)，使得获得的溶液搅拌3 小时。将反应物用乙酸乙酯(50 ml)稀释，用0.2 N盐酸水溶液(10 mL)， 水(20 mL),盐水洗涤，将有机层通过硫酸钠干燥和过滤。将溶剂真空去 除，以获得(4-溴-苯基)-叔丁氧羰基氨基-乙酸(780mg, 100%)
(2) 将(^溴-苯基)-叔丁氧羰基氨基-乙酸(780mg， 2.4 mmol)溶解在 7V,iV-二甲基甲酰胺(15mL)中，向其中加入碳酸氢钾(260mg,2,6mmo1)， 接着加入苄基溴(281 pL，2.4mmo1)，在环境温度下持续搅拌6小时。将反 应物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(2x60mL)萃取。将有机萃取物用水 (2x20mL),盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤通过硅胶层。将滤液真空 浓缩，从100%己垸中结晶残余物，获得(4-溴-苯基)-叔丁氧羰基氨基-乙酸 节酯(500 mg, 50%)。
(3) 将(^溴-苯基)-叔丁氧羰基氨基-乙酸苄酯(1.5g,3.6mmo1),甲基乙 烯基砜(406 iliL， 4.6 mmol)，乙酸钯(11)(80 mg, 10 mol%)，三邻-甲苯基膦
(217mg，20mol。/。)禾卩三乙胺(2.0 ml, 14,3 mmol)合并在乙腈(18mL)中，脱 气并回流8小时。加入另外的乙酸钯(II) (80 mg, 10 mol。/。)和三邻-甲苯基膦 (217mg,20moP/。)，并且持续回流过夜。冷却反应物，真空去除溶剂，将 残余物通过硅胶色谱法纯化，用20至90% v/v在己烷中的乙酸乙酯梯度 洗脱，获得叔丁氧羰基氨基-[4-((E)-2-甲磺酰基-乙烯基)-苯基]-乙酸苄酯 (1.2 g， 75%)。
4)将在甲醇/乙酸乙酯(3:1, 50 ml)中含有叔丁氧羰基氨基-[4-((E)-2-甲磺酰基-乙烯基)-苯基]-乙酸苄酯(l.l g, 2.5 mmol)的氢化器皿用氮气吹洗 并加入10%披钯碳(200mg)。将有机溶液之上的气氛用氢交换并将反应混 合物在环境温度下剧烈搅拌3小时。将反应混合物过滤通过硅藻土垫并真 空浓縮，获得叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-乙酸(800 mg， 94%)。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 664.0778. 计算出的质量，664.0773 C28H28FIN305S+.
'HNMR(DMSO-d6, 300 MHz) 5H 10.11 (s， 1H), 8.56 (s， 1H)， 5.02 (d,7 = 11.7 Hz， 1H),4.41 (s, 1H)。 ppm(特征共振)。
(2S,3S)-AK2-氟-4-碘-苯基)-2-(4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-2,5-二氧代-咪 唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，非对映体2
如实施例69所述制备，不同之处在于收集第二洗脱的化合物和真空浓 缩以获得(2S，3S)-AK2-氟-4-碘-苯基)-2-H-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，非对映体2。
HRMS: 观察到的质量(M+H", 664.0763. 计算出的质量，664.0773 C28H28FIN305S+.
实施例70
LC-MS:
'H NMR (DMSO-d6， 300 MHz) 5H 10.18 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 4.93 (s, 1H),4.87(d, J= 11.4 Hz， 1H) ppm (特征共振)。
实施例71
(2S,3S)-7V-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2,5-二 氧代-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i)2，6-二氟-4-碘苯 胺被用于替代2-氟-4-碘苯胺，禾叩i) (R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙 氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)—叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧 基)-乙氧基]-苯基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于l-溴-2-甲氧基乙烷被用于替 代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 650.0952. 计算出的质量，650.0958 C28H27F2IN305+.
实施例72
(S)-AK2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑 院小基}—3-噻吩-2-基-丙酰胺<formula>formula see original document page 72</formula>
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i)步骤1如下所
述进行和(ii) 0-苯并三唑-l-基-A^V,iV',7V，-^f(四亚甲基)脲鐡六氟磷酸盐被 用作偶联剂替代步骤4中的0苯并三唑-l-基-AWA^,-四甲基脲鎿六氟磷 酸盐。
步骤1:在无水氮气气氛下向(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酸 (1.1 g, 4.06 mmol)和2-氟-4-碘苯胺(800 mg， 3.38 mmol)在吡啶(15 mL)中 的-10 。C溶液缓慢加入磷酰氯(0.35 mL， 3.72 mmol)。将混合物在-10 。C搅 拌2小时。在通过旋转蒸发仪去除溶剂和过量试剂后，加入冰水。将混合 物用二氯甲烷萃取，将有机层用1M柠檬酸水溶液、盐水、饱和碳酸钠溶 液、盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。去除溶剂，获得[(S)-l-(2-氟-4-碘-苯基 氨基甲酰基>2-噻吩-2-基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，为黄色粘性油，其用于 下一步骤(1.52g, 92%)。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 491. 计算出的质量，491 C18H20FIN2O3S+.
LC-MS: 观察到的质量(M+H+)， 610; 计算出的质量，610 C24H22FIN305S+.
(S)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-iV-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯 基]-2，5-二氧代-咪唑垸-1-基}-丙酰胺
通过实施例72所述的相同方法制备，不同之处在于(S)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基 -3-噻吩-2-基-丙酸。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+)， 688; 计算出的质量，688
实施例73
C24H21BrFIN305S .
实施例74
(S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3- 二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5- 二氧代-咪唑垸-1 -基)-AK2-氟-4-碘-苯基)-3-噻吩-2-基-丙酰胺
通过与实施例114所述的相同方法制备，不同之处在于(i)步骤1如实 施例72所述进行和(ii) 0-苯并三唑-l-基-7V,AyV',7V，-双(四亚甲基)脲鐺六氟 磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的(9-苯并三唑-1-基-A^V,AA，'-四甲基脲
鐵六氟磷酸盐。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 640; 计算出的质量，640 C25H24FIN306S+.
实施例75
(S)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-2-KR)-4-[4-((R)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧 代-咪唑烷-1-基}-琴(2-氟-4-碘-苯基)-丙酰胺
OH
通过与实施例114所述的相同方法制备，不同之处在于(i)步骤1如实 施例73所述进行和(ii) 0-苯并三唑-l-基-A^AVV，,7V，-双(四亚甲基)脲鐵六氟 磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的0-苯并三唑-l-基-A^7V',7V'-四甲基脲
鐵六氟磷酸盐。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 718; 计算出的质量，718 C25H23BrFIN306S+.
实施例76
(S)-iV-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑 烷-1-基}-3-吡啶-2-基-丙酰胺
制备方法与实施例43所述相同，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨 基-3-吡啶-2-基-丙酸被用于替代步骤1中的(S)-2-(9/Z-荷-9-基甲氧基羰基 氨基)-3-萘-2-基-丙酸和(ii)步骤3如下所述进行。
步骤3:向(S)-[l-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-吡啶-2-基-乙基]-氨基 甲酸叔丁酯(1.2 g, 2.47 mmol)在二氯甲垸(5 mL)中的0 。C溶液加入三氟 乙酸(5 mL)，将混合物在0 。C搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩和将残 余物悬浮在冰冷的水中。将水性悬浮液用饱和碳酸钠水溶液中和至碱性， 然后用二氯甲烷(三次)萃取。合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥，过滤和 真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，在40分钟内用100%己垸至100% 乙酸乙酯梯度洗脱。浓缩含有产物的级分，获得(S)-2-氨基-7V-(2-氟-4-碘-苯基)-3-吡啶-2-基-丙酰胺，为黄色固体(806 mg，85")。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+)， 386; 计算出的质量，386 C14H13FIN30+.
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 605; 计算出的质量，605 C25H23FIN405+.
实施例77
(S)-iV-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑
烷-1-基}-3-(1-氧基-吡啶-2-基)-丙酰胺
I a O H
0 tN、
向(S)-AH2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧 代-咪唑垸-1-基}-3-吡啶-2-基-丙酰胺(如实施例76所述制备)(50 mg, 0.083 mmol)在二氯甲烷(4 mL)中的溶液加入3-氯过苯甲酸(77%， 28 mg, 0.12 mmol)，将混合物搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩，残余物通过 硅胶色谱法纯化，在30分钟内用100% 二氯甲烷至10%甲醇/90% 二氯 甲烷的梯度洗脱。浓缩含有产物的级分，获得(S)-AH2-氟-4-碘-苯 基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑垸-1-基}-3-(1-氧基-吡啶-2-基)-丙酰胺，为白色固体(40mg,78%)。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+)， 621; 计算出的质量，621 C25H23FIN406+.
(S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3- 二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5- 二氧代-咪唑烷-1-
基}-,(2-氟-4-碘-苯基)-3-吡啶-2-基-丙酰胺
通过与实施例114所述的相同方法制备，不同之处在于(i)步骤1-3如
实施例76所述进行和(ii) (9-苯并三唑-1-基-^, ，-双(四亚甲基)脲鏺六 氟磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的0-苯并三唑-l-基-A^V,7V，'—四甲基
脲鑰六氟磷酸盐。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 635. 计算出的质量，635 C26H25FIN406+.
实施例78
实施例79
(S)-AK2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑 烷-1-基}-3-噻唑-4-基-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于2-氟-4-碘苯胺被 用于替代4-溴苯胺和(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻唑-4-基-丙酸被用于替代 步骤2中的(2S, 3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸和(R)-叔丁氧羰基氨基 -{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸被用于替代步骤4中的 (R)-叔丁氧羰基氨基[4-甲氧基-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四 氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸如实施例48所述制备。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 611.0253.计算出的质量，611.0256 C23H21FIN405S+.
(S)-AK2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪 唑烷-1-基}-3-噻唑-4-基-丙酰胺
通过实施例79所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨 基-[4-(2一甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基
-{4-[2-(四氢-卩比喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基
实施例80
-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于 l-溴-2-甲氧基乙垸被用于替代2-(2-溴-乙氧萄-四氢吡喃。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 625.0403.计算出的质量，625.0413 C24H23FIN405S+.
实施例81
(SHV-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑 烷小基)-3-(3—甲基-3H-咪唑-4-基)-丙酰胺
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺被用于 替代2-氯-4-溴苯胺，禾叩i) (2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(3-甲基-3//-咪唑-4-基)-丙酸被用于步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 608.0798. 计算出的质量，608.0801 C24H24FIN505+.
实施例82
AK2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑垸 -1-基}-乙酰胺<formula>formula see original document page 78</formula>
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于叔丁氧基羰基氨基 -乙酸被用于替代(28,38)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
HRMS: 观察到的质量(M+Na+)， 536.0088. 计算出的质量536.0089
C19H17FIN3NaO
实施例84
(SHV-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪 唑烷-1-基}-3-甲基-丁酰胺
制备方法与实施例21所述相同，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨 基_3-甲基_丁酸被用于替代步骤i中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸, 和(ii) 0-苯并三唑-l-基-A^，7V，'-双(四亚甲基)脲鐺六氟磷酸盐被用作偶 联剂替代步骤4中的(9-苯并三唑-l-基-iV,AUV，,iV'-四甲基脲錄六氟磷酸盐。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 570. 计算出的质量，570 C23H26FIN305+.
实施例83
(S)-7V-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑 垸-1-基}-3-甲基-丁酰胺
OH
制备方法与实施例48所述相同，不同之处在于(S)-2-叔丁氧羰基氨基 .甲基-丁酸被用于替代步骤1中的(2S, 3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
LC-MS:观察到的质量，556.计算出的质量，556 C22H24FIN305
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧
羰基氨基-3-甲基-丁酸被用于替代步骤1中的(2S, 3S)-2-叔丁氧羰基氨基 -3-苯基-丁酸，(ii) 2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，禾叩ii) (R，S)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步 骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。(R,S)-叔丁氧羰基氨基 _[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸制备如下
实施例85
(S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3- 二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5- 二氧代-咪唑垸-l-基}-iV-(2-氟-4-碘-苯基)-3-甲基-丁酰胺
OH
通过与实施例114所述的相同方法制备，不同之处在于(i)步骤1如实 施例83所述进行，禾Q(ii) 0-苯并三唑-l-基-;V,A^V，，-双(四亚甲基)脲鐵六 氟磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的(9-苯并三唑-l-基-AUV,Ar',Ar-四甲基 脲鎗六氟磷酸盐。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+)， 586. 计算出的质量，586 C23H26FIN306+.
实施例86
(S)-7V-(2-氟-4-碘-苯基)-3-甲基-2-(4-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2
氧代-咪唑烷-1-基}-丁酰胺；与乙酸的化合物
(1) 向(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸(1.0 g, 3.21 mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入催化量的浓硫酸。将反应混合物在 回流下加热3小时。蒸发溶剂，将粗制(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基-乙 氧基)-苯基]-乙酸甲酯(0.836 g， 80%产率)用于下一步骤而不进一步纯化。
(2) 向(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯(80 mg, 0.25 mmol)在吡啶(1.5 mL)中的搅拌溶液滴加甲磺酰氯(0.023 mL, 0.30 mmol)。将反应混合物室温搅拌3小时。蒸发溶剂，将粗产物通过硅 胶色谱法纯化，用3:1 v/v己烷/乙酸乙酯洗脱，获得(R)-叔丁氧羰基氨基 -[4-(2-甲磺酰基氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯(50 mg, 50%产率)，为无色 油。
(3) 向(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲磺酰基氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲 酯(50mg,0.12mmol)在乙醇(1 mL)中的搅拌的溶液中在室温下加入吗啉 (0.043 mL， 0.49 mmol)。将反应混合物回流1小时。蒸发溶剂，将粗产物 通过硅胶色谱法纯化，用1:1 Vv己垸/乙酸乙酯洗脱，以获得(R)-叔丁氧 羰基氨基-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯(45 mg， 92%产率)，为 无色油。
(4) 向(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯 (45 mg， 0.11 mmol)在甲醇(0.6 mL)和水(0.2 mL)中的搅拌的溶液中在室温 下加入氢氧化锂一水合物(14.3 mg， 0.34 mmol)。将反应混合物在室温下搅 拌3小时，蒸发溶剂，将粗产物(R，S)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-吗啉-4-基-乙 氧基)-苯基]-乙酸(43 mg, 99%产率)在不进一步纯化下用于下一步骤。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 625.1318. 计算出的质量，625.1318 C26H3lFIN405+.
实施例87
(S)-AK2-氟-4-碘-苯基)-3-甲基-2-(4-(4-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙氧基]-苯 基}-2,5-二氧代-咪唑垸-1-基)-丁酰胺；与乙酸的化合物
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧
羰基氨基-3-甲基-丁酸被用于替代步骤1中的(2S, 3S)-2-叔丁氧羰基氨基 -3-苯基-丁酸，(ii) 2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(iH) (R,S)-叔丁氧羰基氨基-吡啶-3-基-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰 基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 497.0476. 计算出的质量，497.0481 C19H19FIN403+.
制备方法与实施例86所述相同，不同之处在于(i) (R,S)-叔丁氧羰基氨 基_{4_[2_(4—甲基-哌嗪-l-基)—乙氧基]-苯基卜乙酸被用于替代步骤4中的
(R,S)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸。使用与在实施 例86中关于(R,S)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸所 述相同的方法制备(R,S)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧 基]-苯基}-乙酸，不同之处在于l-甲基-哌嗪被用于替代步骤3中的吗啉。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 638.1633. 计算出的质量，638.1637 C27H34FIN504+.
实施例88
(S)-2-(2，5-二氧代-4-吡啶-3-基-咪唑垸-l-基)-Aq2-氟-4-碘-苯基)-3-甲基-丁
酰胺
<formula>formula see original document page 82</formula>
实施例89
4,4，4-三氟-7V-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧 代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-丁酰胺
通过实施例72所述的相同方法制备，不同之处在于(土)-2-叔丁氧羰基 氨基-4，4，4-三氟-3-甲基-丁斷butyric)被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰 基氨基-3-噻吩-2-基-丙酸。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 610. 计算出的质量，610 C22H2lF4IN305+.
实施例90
(2S,3S)-2-((R)-4-[4-((R)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-l-基}-3-甲基-戊酸(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺
通过实施例74所述的相同方法制备，不同之处在于(2S, 3S)-2-叔丁氧 羰基氨基-3-甲基-丙酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩 -2-基-丙酸。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 600. 计算出的质量，600 C24H28FIN306+.
实施例91
4，4，4-三氟-AH2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧
代-咪唑烷-1-基}-3-三氟甲基-丁酰胺
通过实施例72所述的相同方法制备，不同之处在于(±)-2-叔丁氧羰基-氨基-4,4,4-三氟-3-三氟甲基-丁酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基 氨基-3-噻吩-2-基-丙酸。2-叔丁氧羰基-氨基-4,4,4-三氟-3-三氟甲基-丁酸的
制备如下所述.
制备2-叔丁氧羰基-氨基-4,4,4-三氟-3-三氟甲基-丁酸 向4，4，4,4',4',4'-六氟-DL-缬氨酸(1.0 g, 4.4 mmol)和碳酸钠(933 mg, 8.8 mmol)在二噁院(10 mL)和水(10 mL)中的0 。C溶液缓慢加入二碳酸二叔丁 酯。在加入后，室温搅拌混合物12小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯 之间分配，丢弃有机层。用1M柠檬酸水溶液将有机层调节至pH〉4，用 盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和浓缩，获得2-叔丁氧羰基-氨基-4,4,4-三氟-3-三氟甲基-丁酸，为黄色固体(1.34g，96%)。
LC-MS: 观察到的质量(M-H+) - 324; 计算出的质量，324 C10H12F6NO4-.
LC-MS: 观察到的质量(M+H+) = 664; 计算出的质量，664 C22H18F7IN305+.
实施例92
(S)-AK2-氟-4-碘-苯基)-2-KR)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑 烷-1-基}-3,3-二甲基-丁酰胺
<formula>formula see original document page 84</formula>
制备方法与实施例43所述相同，不同之处在于(S)-2-(9/7-芴-9-基甲氧 基羰基氨基)-3,3-二甲基-2-基-丁酸被用于替代步骤1中的(S)-2-(9/Z-苑-9-基甲氧基羰基氨基)-3-萘-2-基-丙酸。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 570. 计算出的质量，570 C23H26FIN305+.
(S)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑垸-l-基H,4-二甲基 -戊酸(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺
制备方法与实施例43所述相同，不同之处在于(i) (S)-2-(9/7-芴-9-基甲 氧基羰基氨基)-4，4-二甲基-2-基-戊酸被用于替代步骤1中的(S)-2-(9/Z-芴 -9-基甲氧基羰基氨基)-3-萘-2-基-丙酸，和(ii)步骤4至7如下所述进行
步骤4:向2-氨基-4,4-二甲基-戊酸(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺(364 mg, 1 mmol), (R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸(1 M在 DMF， U mL, 1.1 mmol), 1-羟基苯并三唑(168 mg, 1.1 mmol)和二异丙基 乙基胺(0.53 mL, 3.3 mmol)在WW-二甲基甲酰胺(5 mL)中的溶液滴加(9-苯并三唑-l-基-A^A^V',AT-欢(四亚甲基)脲錄六氟磷酸盐(474 mg, 1.1 mmol) 的溶液。室温搅拌反应混合物1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将 混合物用水和盐水洗涤。将有机层顺序用1 M柠檬酸水溶液，盐水，饱和 碳酸钠水溶液，盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，和浓缩，获得((R)-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-[(S)-l-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-3，3-二甲基-丁 基氮基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯 (652 mg,91%)，为白色固体。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+) = 714; 计算出的质量，714 C32H45FIN306+.
步骤5:向((R)-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基H(S)-l-(2-氟-4-碘-苯基
实施例93
氨基甲酰基)-3,3-二甲基-丁基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯(652 mg, 0.91 mmol)在乙腈(6 mL)中的溶液加入在二噁烷中的4 N盐酸(l mL, 4mmo1)，在40。C下搅袢混合物30分钟。将反应混合物真空浓縮和将残 余物悬浮在冰冷的水中。将水性悬浮液用饱和碳酸钠水溶液中和至碱性 pH，然后用二氯甲烷(三次)萃取。合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥，过 滤和真空浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化，在30分钟内用100% 二氯 甲烷至10%甲醇/90% 二氯甲烷的梯度洗脱。浓缩含有产物的级分，获得 (S)-2-((R)-2-氨基-2-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基)-4,4-二甲 基-戊酸(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺(490mg,87%)。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+) = 614; 计算出的质量，614 C27H38FIN304+.
步骤6:在干燥氩气气氛下在10分钟内在搅拌下向双光气(41 pL， 0.34 mmol)在1:1 v/v甲苯/四氢呋喃(总共18 mL)中的-35 。C溶液中滴加 (S)-2-KR)-2-氨基-2-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基H，4-二甲 基-戊酸(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺(300 mg, 0.49 mmol)和A^-二异丙基乙基 胺(260jiL, 1.47mmol)在四氢呋喃(9mL)中的溶液。在另外45分钟后， 加入冰，将反应混合物剧烈搅拌并升温至环境温度。将反应混合物倒入水 中，用乙酸乙酯(两次)萃取，合并的有机层顺序用水(两次)，O.l M盐酸 水溶液，水，饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，然后通过硫酸钠干燥, 过滤和真空浓縮以获得(S)-2-KR)-4-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-2,5-二 氧代-咪唑烷-1-基}-4，4-二甲基-戊酸(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺，为黄色粘性固 体(295 mg， 95%)，其在不进一步纯化下用于随后步骤中。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 640; 计算出的质量，640 C28H36FIN305+.
步骤7:在干燥氩气气氛下向(S)-2-((R)-4-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯 基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-4,4-二甲基-戊酸(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺(295 mg, 0.46 mmol)在二氯甲垸(3 mL)中的0 。C溶液缓慢加入碘化三甲基硅垸 (183 uL, 1.3 mmol)在二氯甲烷(1 mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度 下搅拌2小时。加入甲醇(0.5 mL)以猝灭反应。将反应混合物用二氯甲烷 萃取，将有机层顺序用饱和碳酸钠水溶液，5%硫代硫酸钠水溶液，盐水洗
涤，然后通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯
化，在30分钟内用100%己烷至50%乙酸乙酯/50%己垸的梯度洗脱。浓 缩含有产物的级分，获得(S)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代 -咪唑烷-1-基}-4,4-二甲基-戊酸(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺，为白色固体(H6 mg, 47%)。
LC-MS: 观察到的质量(M+H"), 584; 计算出的质量，584 C24H28FIN305+.
实施例94
(S)-2-环丙基-AK2-氟-4-碘-苯基)-2-KR)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二 氧代-咪唑烷-1-基}-乙酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-叔丁氧羰基 氨基-环丙基-乙酸被用于替代步骤1中的(2S, 3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯 基-丁酸，和(ii) O-苯并三唑-l-基-iV,AyV',iV，-双(四亚甲基)脲鐵六氟磷酸盐 被用作偶联剂替代步骤4中的0-苯并三唑-l-基-AWA^A^-四甲基脲鐺六氟 磷酸盐。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 554; 计算出的质量，554 C22H22FIN305+.
实施例95
(S)-3-环丙基-AK2-氟-4-碘-苯基)-2-KR)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二 氧代-咪唑烷-1-基}-丙酰胺<formula>formula see original document page 88</formula>
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧羰 基氨基-3-环丙基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S， 3S)-2-叔丁氧羰基氨基 -3-苯基-丁酸，禾口(ii) O-苯并三唑-l-基-AUV，iV',iV，-双(四亚甲基)脲錄六氟磷 酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的0-苯并三唑-l-基-AWA^',iV'-四甲基脲鐵 六氟磷酸盐。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+)， 568; 计算出的质量，568 C23H24FIN305+.
(S)-3-环己基-iV-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2 氧代-咪唑烷-1-基}-丙酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧羰 基氨基-3-环己基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S， 3S)-2-叔丁氧羰基氨基 -3-苯基-丁酸，禾P(ii) 0-苯并三唑-l-基-A^,iV',iV，-双(四亚甲基)脲鏠六氟磷 酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的(9-苯并三唑-l-基-A^A/"',7V'-四甲基脲鐵 六氟磷酸盐。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 610; 计算出的质量，610 C26H30FIN3O5+.
实施例96
实施例97
(28，311)-1(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(11)-4-(4-羟基-苯基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-甲氧基-丁酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (2S, 3R)-2-叔 丁氧羰基氨基-3-甲氧基-丁酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基 氨基-3-苯基-丁酸，(ii) 2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，(iii) 0-苯并三唑—1-基-7V,7V,A^at—^f(四亚甲基)脲鎗六氟磷酸盐被用作偶联剂替
代步骤4中的(9-苯并三唑-l-基-AW^'-四甲基脲鐺六氟磷酸盐，禾叩v) (R)-叔丁氧羰基氨基-4-羟基苯基甘氨酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧 羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 528; 计算出的质量，528 C20H20FIN3O5+.
(2S,3R)-AK2-氟-4-碘-苯基)-2-KR)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲氧基-丁酰胺
<formula>formula see original document page 89</formula>
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (2S, 3R)-2-叔丁 氧羰基氨基-3-甲氧基-丁酸被用于替代步骤1中的(2S， 3S)-2-叔丁氧羰基氨
实施例98
基-3-苯基-丁酸，禾口(ii) (9-苯并三唑-l-基-A^,d-双(四亚甲基)脲鎿六氟 磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的0-苯并三唑-l-基-A^V,iV，'-四甲基脲 鏺六氟磷酸盐。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 572; 计算出的质量，572 C22H24FIN306+.
实施例99
(2S,3R)-2-((R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-琴(2-氟-4-碘-苯基)-3-甲氧基-丁酰胺
通过与实施例H4所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (2S， 3R>2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-丁酸被用于替代步骤1中的(2S, 3S)-2-叔丁氧羰 基氮基-3-苯基-丁酸，(ii) 2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的2-氯-4-碘苯 胺，和(iii) 0-苯并三唑-l-基-7V,AyV，，7V，-^f(四亚甲基)脲鎿六氟磷酸盐被用 作偶联剂替代步骤4中的(9-苯并三唑-l-基-A^7V',iV'-四甲基脲鑰六氟磷酸
o
LC-MS: 观察到的质量(M+H+)， 602; 计算出的质量，602 C23H26FIN307+.
(2S，3R)-3-苄氧基-2-((R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪 唑垸-1-基}-,(2-氟-4-碘-苯基)-丁酰胺
实施例100<formula>formula see original document page 91</formula>
制备方法与实施例43所述相同，不同之处在于(i) (2S, 3R)-3-苄氧基 -2-(9//-药-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酸被用于替代步骤1中的(S)-2-(9/7-芴 -9-基甲氧基羰基氨基)-3-萘-2-基-丙酸，和(ii)步骤3之后的步骤如实施例 114所述进行。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 678; 计算出的质量，678 C29H30HN3O7+.
(2S，3R)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑垸-l-基}-7V-(2-氟-4-碘-苯基)-3-羟基-丁酰胺<formula>formula see original document page 91</formula>
制备方法与实施例43所述相同，不同之处在于(i) (2S, 3R)-3-叔丁氧基 -2-(9//-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酸被用于替代步骤1中的(S)-2-(9/Z-芴 -9-基甲氧基羰基氨基)-3-萘-2-基-丙酸，和(ii)步骤4之后的步骤如实施例 114所述进行。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 588; 计算出的质量，588 C22H24FIN307+.
(S)-AH2-氟-4-碘-苯基)-2-KR)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑
实施例101
实施例102
烷小基M—苯基-丁酰胺
通过实施例72所述的相同方法制备，不同之处在于(S)-2-叔丁氧羰基
氮基-4-苯基-2-基-丁酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻 吩-2-基-丙酸。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 618; 计算出的质量，618 C27H26FIN305+.
实施例103
(S)-iV-(2隱氟-4陽碘-苯基)-2-KR)誦4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑 烷-1-基}-4-甲磺酰基-丁酰胺
制备方法与实施例43所述，不同之处在于(S)-2-(9F-芴-9-基甲氧基羰 基氨基)-4-甲磺酰基-丁酸被用于替代步骤1中的(S)-2-(9/Z-芴-9-基甲氧基 羰基氮基)-3-萘-2-基-丙酸。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 620; 计算出的质量，620 C22H24FIN307S+.
实施例104
(S)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基)-戊二酸5-
实施例106
<formula>formula see original document page 93</formula>
通过实施例72所述的相同方法制备，不同之处在于(S)-2-叔丁氧羰基 氨基-4-氨基甲酰基-丁酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酸。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 585; 计算出的质量，585 C22H23FIN406+.
<formula>formula see original document page 93</formula>
(S)-iV-(2-氯-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑 院小基)—3-苯基-丙酰胺
<formula>formula see original document page 93</formula>
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i) 2-氯-4-碘-苯胺被用于 替代步骤1中的4-溴-2-氯-苯胺，和(ii) (S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸 被用于替代步骤1中的(S,S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 620.0442. 计算出的质量，620.0444 C26H24C1IN305+.
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i)2-氯-4-碘-苯胺被用于
替代步骤1中的4-溴-2-氯-苯胺，(ii) (S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸被 用于替代步骤1中的(S,S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(iii) (R)-叔 丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤2中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基 -[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 634.0602. 计算出的质量，634.0600 C27H26C1IN305+.
实施例107
(S)-iV-(2-氯-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-((R)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧 代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丙酰胺<formula>formula see original document page 94</formula>
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i) 2-氯-4-碘-苯胺被用于 替代步骤1的4-溴-2-氯-苯胺，(ii) (S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸被用 于替代步骤1的(S,S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，禾叩ii)(R)-叔丁氧羰 基氨基-[4-((S)-2,2-二甲基-[l,3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸被用于替 代步骤2的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2,2-二甲基-[l,3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸 的制备和使用如实施例114所述。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 650.0541. 计算出的质量，650.0550 C27H26C1IN306+.
实施例108
(2S,3S)-AH2-氯-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺
制备方法如实施例1所述，不同之处在于(i)2-氯-4-碘苯胺被用于替代 步骤2中的4-溴苯胺，禾口(ii) (3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐被 用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-l-基-A^iV'，7V'-四甲基脲鑰六氟磷 酸盐。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 604.0496.计算出的质量，604.0495 C26H24C1IN304+.
(2S,3S)-iV-(2-氯-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-环丙基甲氧基-苯基)-2,5-二氧代-咪 唑垸-l-基]-3-苯基-丁酰胺
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于2-氯-4-碘苯胺被用于替 代步骤1中的2-氯-4-溴苯胺禾口(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-环丙基甲氧基-苯 基)-乙酸被用于替代步骤2中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧 基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸的 制备类似于在实施例48中关于制备(R)-叔丁氧羰基氨基-H-[2-(四氢-吡喃
实施例109
-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸所述的方法，不同之处在于环丙基甲基溴被
用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS: 观察到的质量(M+H+), 644.0799. 计算出的质量，644.0808 C29H28C1IN304+.
实施例110
(2S，3SHV-(2-氯-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于2-氯-4-碘苯胺被 用于替代步骤2中的2-氟-4-碘苯胺。
HRMS:观察到的质量(M+H+), 634.0597.计算出的质量，634.0600 C27H26C1IN305+.
LC-MS (反相HPLC, C18柱，水/乙腈梯度)Rt = 2.36分钟，观察到的 质量(M+Na+)， 656. 计算出的质量，640 C27H25ClIN3Na05+.
H丽R (DMSO-d6, 300 MHz) 5H 9.85 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 4.95 (d, / = 11.5 Hz, 1H)ppm (特征共振)。
实施例111
(2S,3S)-AK2-氯-4-碘-苯基)-2-((S)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
将(2s,3s)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(11)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺(如实施例110所述制备)(50 mg, 0.079 mmol)的溶液溶解在甲醇(3mL)中，在环境温度下搅拌4天。将获得
的异构体的混合物真空浓缩，然后通过超临界流体色谱法纯化，使用 ChiracelOJ柱，用二氧化碳在100巴和30 。C下洗脱，其中用在乙腈中的 35。/。vA;乙醇改性，在2mL/分钟下洗脱。收集首先洗脱的化合物和真空浓 縮，获得(28,38)-1(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(8)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺(14.6 mg, 29%)。第二洗脱的化合物鉴 定为(2S,3S)-7V-(2-氯-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二 氧代-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺(18.1 mg,36%)。
LC-MS (反相HPLC, C18柱，水/乙腈梯度)Rt = 2.40分钟，观察到的 质量(M+Na+), 656.计算出的质量，640 C27H25ClIN3Na05+.
NMR (DMSO-d6， 300 MHz) 5H 9.98 (s， 1H), 8.61 (s, 1H), 4.81 (d, J = 11.8 Hz, 1H) ppm (特征共振)。
(2S,3S)-iV-(2-氯-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-((R)-2-羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧 代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺<formula>formula see original document page 97</formula>制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i) 2-氯-4-碘-苯胺被用于 替代步骤l中的4-溴-2-氯-苯胺，禾P(ii) (R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((R)-2-羟基-丙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤2 中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁
实施例112氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((R)l羟基-丙氧基)-苯 基]-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于(R)-2-甲基-环氧乙烷被用 于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 648.0755.计算出的质量，648.0757 C28H28C1IN305+.
(2S,3S)-AK2-氯-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧 代-咪唑烷-l-基卜3-苯基-丁酰胺
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i) 2-氯-4-碘-苯胺被用于 替代步骤1中的4-溴-2-氯-苯胺，和(ii) $)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤2中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁 氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯 基]-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 648.0746. 计算出的质量，648.0757 C28H28C1IN305+.
(2S,3S)-AK2-氯-4-碘-苯基)-2-KR)-4-[4-((R)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2 二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
实施例113
实施例114
通过与实施例110所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (R)-叔丁氧 羰基氨基-[4-((S)-2,2-二甲基-[l,3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸(制备 如下所述)被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸，(ii) (2S, 3S)-2-KR)-2-氨基-2-[4-((R)-2，3-二羟 基-丙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-,(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺在进行 步骤6之前被暂时保护为(2S, 3S)-2-((R)-2-氨基-2-[4-((S)-2，3-双-三甲基硅 烷基氧基-丙氧基)-苯基]-乙酰基氨基卜iV-(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺 (如下所述进行)，和(iii)在步骤6中在纯化和分离(2S,3S)-AK2-氯-4-碘-苯 基)-2-{(11)-4-[4-((11)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺之前进行(2S， 38)-2-{(11)-4-[4-((8)-2,3-双-三甲基硅垸基氧基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-1(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
(如下所述进行)的酸催化水解。
制备(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-aS)-2，2-二甲基-[l,3]二氧戊环-4-基甲氧
基)-苯基]-乙酸
(1) 在干燥氩气气氛下向(S)-2,2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-甲醇(5.22 g, 39.5 mmol)在二氯甲烷(60 mL)中的0 。C溶液加入三乙胺(11 mL, 79 mmol)和2,5-二氯磺酰氯(10.18 g， 41.5 mmol)，使得混合物搅拌和缓慢升温 至环境温度过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。分离水层， 并用二氯甲烷洗涤一次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(一次), 盐水(一次)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以留下油性残余物。 将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0至40%、4在己垸中的乙酸乙酯的梯 度洗脱，以获得2，5-二氯-苯磺酸(R)-2,2-二甲基-[l,3]二氧戊环-4-基甲酯， 为无色固体(11.06 g, 82%)。
(2) 在干燥氩气气氛下向(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸(1.4 g, 5.24 mmol)在无水〃iV-二甲基甲酰胺(25 mL)中的搅拌的0 。C溶液中加 入氢化钠(在矿物油中60%悬浮液)(290 mg, 0.12 mmol)，将混合物在0 。C
搅拌15分钟。将2，5-二氯-苯磺斷R)-2，2-二甲基-[l,3]二氧戊环-4-基甲酯 (2.14 mmol, 6.29 mmol)加入反应混合物以形成黄色溶液，其在环境温度下 搅拌5分钟，之后升温至100。C达10分钟。将至此含有重沉淀物的反应 混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，冷却至0。C并用等体积的水处 理。将搅拌的混合物用1 M盐酸水溶液酸化至pH = 4。将有机层分离， 将水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水(三次)洗涤，通过硫酸钠干燥, 过滤通过薄硅胶垫，并真空浓縮，获得(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2,2-二 甲基-[l,3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸，为淡黄色固体泡沫，其在不 进一步纯化下具有足够的纯度用于随后的步骤4 (1.96 g, 96%)。
制备(2S, 3S)-2-KR)-2-氨基-2-[4-((S)-2,3-及-三甲基硅烷基氧基-丙氧 基)-苯基]-乙酰基氨基}-1(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
向(2S,3S)-2-KR)-2-氨基-2-[4-((R)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-乙酰基氨 基}-1(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺(330 mg, 0.44 mmol)在无7K,脱气 的四氢呋喃(5 mL)中的溶液加入三乙胺(277 pL， 1.98 mmol)和氯化三甲 基硅垸(230 pL， 1.76mmo1)，将混合物在环境温度下搅拌30分钟。将获得 的悬浮液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水(2x50mL)洗涤。将合并的盐 水层用乙酸乙酯(2x50mL)反萃取，合并的有机层通过硫酸钠干燥，过滤 和真空浓缩以获得粗制(2S, 3S)-2-KR)-2-氨基-2-[4-((S)-2，3-双-三甲基硅烷 基氧基-丙氧萄-苯基]-乙酰基氨基}#(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺，其 纯度在不另外纯化下足以用于随后的步骤6 (330 mg, 96%)。
水解(2S, 3S)-2-((R)-4-[4-((S)-2,3-双-三甲基硅垸基氧基-丙氧基)-苯 基〗-2,5-二氧代-咪唑垸-l-基)-AK2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
在使用类似于实施例6所述的方法结晶(2S, 3S)-2-((R)-2-氨基
-2-[4-((8)-2，3-双-三甲基硅烷基氧基-丙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}#(2-氯 -4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺之后，将粗制(2S, 3S)-2-KR)-4-[4-((S)-2,3-双-三 甲基硅垸基氧基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-7\42-氯-4-碘-苯 基)-3-苯基-丁酰胺溶解在乙酸乙酯(50mL)中，并与1:1 v/i; 1M盐酸水溶 液/盐水在环境温度下剧烈混合15分钟，以有效去除三甲代甲硅烷基保护 基。分离各层，将水层用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。将合并的乙酸乙酯 层通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，之后通过硅胶色谱法最终纯化，其 中在100% 二氯甲烷和在二氯甲烷中的3%甲醇之间以1。/。v/v的阶梯进行 梯度洗脱。在真空浓縮含有级分的产物后，将玻璃状的残余物溶解在二氯
甲烷(0.5 mL)中，用二乙醚(2 mL)稀释，加入己垸(15 mL)以沉淀 (2S,3S)-,(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑垸-l-基}-3-苯基-丁酰胺， 其在过滤和真空干燥后作为无色固 体获得(72 mg，25%)。
HRMS: 观察到的质量，664.0703. 计算出的质量，664.0706 C28H28C1IN306+.
实施例115
(2S,3SHV-(2-氯-4-碘-苯基)-2-((S)-4-[4-((R)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基}-3-苯基-丁酰胺
来自在制备(2S,3S)-AH2-氯-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-((R)-2,3-二羟基-丙 氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺(如实施例114所述 制备)中的最终纯化步骤的滤液富含(2S，3S)-AK2-氯-4-碘-苯 基)-2-{(11)-4-[4-((11)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺。通过超临界色谱法分离该非对映体，其中使用Daicel OD柱， 用在二氧化碳中的45。/。v/vl:l乙腈/乙醇洗脱。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 664.0706. 计算出的质量，664.0706 C28H28C1IN306+.
(2S,3S)-7V-(2-氯-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-((S)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2 二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
实施例116
通过与实施例114所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰 基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[l,3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸被用于替 代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2,2-二甲基-[l，3]二氧戊环-4-基甲 氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((R)-2,2-二甲基-[l，3]二氧戊环 -4-基甲氧基)-苯基]-乙酸的制备方法与实施例114中关于制备(R)-叔丁氧 羰基氨基-[4-((S)-2,2-二甲基-[l，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸所述的 方法相同，不同之处在于(R)-2，2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇被用于替代 (S)-2,2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-甲醇。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 664.0710. 计算出的质量，664.0706 C28H28C1IN306+.
实施例117
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-([双-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰基]-甲氧基卜苯基)-2,5-二 氧代-咪唑垸-l-基]-A42-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例109所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-[4-(2-(双 -[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氨基}-乙酰氧基)-苯基]-叔丁氧羰 基氨基-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-环丙基甲氧基-苯基)-乙 酸。(11)-[4-(2-{双-[2-(叔丁基-二甲基-硅垸基氧基)-乙基]-氨基}-乙酰氧基)-苯基]-叔丁氧羰基氨基-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于WiV-,[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-氯-乙酰胺被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS:观察到的质量(M+Na+)， 757.0898.计算出的质量，757.0896 C31H32ClIN4Na07+.
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i)2-氯-4-碘-苯胺被用于 替代步骤1中的4-溴-2-氯-苯胺，(ii) (S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸被 用于替代步骤1中的(S, S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(iii) (R)-叔 丁氧羰基氨基-(4-环丙基甲氧基-苯基)-乙酸(如实施例109所述制备)被用 于替代步骤2中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙
实施例118
(S)-AK2-氯-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑 烷-1-基}-3-噻唑-4-基-丙酰胺
o
OH
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i) 2-氯-4-碘-苯胺被用于 替代步骤1中的4-溴-2-氯-苯胺，和问(8)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻唑-4-基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S,3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 626.9964. 计算出的质量，626.9961 C23H21C1IN405S+.
实施例119
(S)-AK2-氯-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-环丙基甲氧基-苯基)-2,5-二氧代-咪唑烷 -1-基]-3-甲基-丁酰胺 +)， 582.0655.计算出的质量，582.0651 C24H26C1IN304+.
实施例120
(S)扁iV-(2-氯-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑 烷-1-基}-3-甲基-丁酰胺
通过与实施例119所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰 基氨基-(4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基r乙酸被用于替代(R)-叔 丁氧羰基氨基-(4-环丙基甲氧基-苯萄-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-[2-(四 氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸如实施例48所述制备。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 572.0433. 计算出的质量，572.0444 C22H24C1IN305+.
实施例121
(S)-AK2-氯-4-碘-苯基)-2-KR)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪 唑烷-1-基}-3-甲基-丁酰胺
通过与实施例119所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰 基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基 -(4—环丙基甲氧基—苯基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-P-甲氧基-乙氧基)-
苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 586.0586.计算出的质量，586.0600 C23H26C1IN305+.
实施例122
(S)-AH2-氯-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧 代-咪唑垸-1-基}-3-甲基-丁酰胺
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i)2-氯-4-碘苯胺被用于 替代步骤1中的4-溴-2-氯苯胺，(ii) (S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸被用 于替代步骤1中的(2S, 3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(iii) (R)-叔 丁氧羰基氨基-[4-((S)-2,2-二甲基-[l，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸被 用于替代步骤2中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙 酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2,2-二甲基-[l,3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯 基]-乙酸的制备和使用如实施例114所述。
HRMS:观察到的质量(M+Na+)， 624.0367,计算出的质量，624.0369 C23H25ClIN3Na06+.
实施例123
(S)-iV—(2-氯-4-碘-苯基)-2-KR)-4-[4-((S)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧 代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-丁酰胺
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i)2-氯-4-碘苯胺被用于
替代步骤1中的4-溴-2-氯苯胺,(ii)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸被用 于替代步骤1中的(2S, 3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(iii) (R)-叔 丁氧羰基氨基-[4-((R)-2,2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸被 用于替代步骤2中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙 酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((R)-2,2-二甲基-[l,3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯 基]-乙酸的制备和使用如实施例116所述。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 602.0541.计算出的质量，602.0550 C23H26C1IN306+.
(S)-iV-(2-氯-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(2,3- 二氢-苯并[1 ，4] 二氧杂环己烯-6-基)-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基]-3-甲基-丁酰胺
通过与实施例119所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰 基氨基-(2,3-二氢-苯并[l，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸被用于替代(R)-叔丁 氧羰基氨基-(4-环丙基甲氧基-苯基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-(2,3-二氢-苯并[l，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸如实施例29所述制备。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 570.0277. 计算出的质量，570.0287 C22H22C1IN305+.
(S)-AK2-氯-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2,5-氧代-咪唑烷-l-基]-3-甲基-丁酰胺
实施例124
实施例125
通过与实施例119所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰 基氨基-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁 氧羰基氨基-(4-环丙基甲氧基-苯基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-氧代 -2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸的制备方法与实施例1中用于制备(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸的方法相同，不同之处在于2-氯-1-吡咯烷-l-基-乙酮被用于替代碘甲烷。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 639.0864. 计算出的质量，639.0866 C26H29C1IN405+.
通过与实施例119所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰
基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰
基氨基-(4-环丙基甲氧基-苯基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-二甲基氨基
甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸通过与在实施例1中用于制备(R)-叔丁氧羰基氨 基-4-甲氧基苯基甘氨酸的方法相同的方法制备，不同之处在于2-氯-A^V-
二甲基-乙酰胺被用于替代碘甲烷。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 613.0703.计算出的质量，613.0709 C24H27C1IN405+.
实施例126
(SHV-(2-氯-4-碘-苯基)-2-((R)-2,5-二氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-l-基-乙氧 基)-苯基]-咪唑烷-1-基}-3-甲基-丁酰胺<formula>formula see original document page 108</formula>
通过与实施例119所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-[4-(2-(双 -[2-(叔丁基-二甲基-硅垸基氧基)-乙基]-氨基}-乙酰氧基)-苯基]-叔丁氧羰 基氨基-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-环丙基甲氧基-苯基)-乙 酸。(尺)-[4-(2-{双-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氨基}-乙酰氧基)-苯基]-叔丁氧羰基氨基-乙酸如实施例62所述制备。
HRMS: 观察到的质量(M+Na+)， 695.0739. 计算出的质量，695.0740 C26H30ClIN4NaO7+.
实施例128
(2S,3S)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基)-3-甲 基-戊酸(2-氯-4-碘-苯基)-酰胺
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于2-氯-4-碘苯胺被用于替 代4-溴-2-氯苯胺和(2S, 3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸被用于替代步 骤1中的(2S,3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 586.0603. 计算出的质量，586.0600 C23H26C1IN305+.
实施例127
(S)-2-[(R)-4-(4-U双-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰基]-甲氧基卜苯基)-2，5-二氧代-咪唑垸-1 -基]#(2-氯-4-碘-苯基)-3-甲基-丁酰胺
通过与实施例128所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰 基氨基-(2,3-二氢-苯并[l，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸被用于替代(R)-叔丁 氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-(2,3-二氢-苯并[l，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸如实施例29所述制备。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 584.0438. 计算出的质量，584.0444 C23H24C1IN305+.
实施例130
(2S，3R)-AK2-氯-4-碘-苯基)-2-KR)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑垸-1-基}-3-甲氧基-丁酰胺
通过实施例72所述的相同方法制备，不同之处在于2-氟-4-碘苯胺被 用于替代2-氯-4-碘苯胺和(2S, 3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-丁酸被用 于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酸。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 588; 计算出的质量，588 C22H24C1IN306+.
实施例129
(2S,3S)-2-[(R)-4-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯-6-基)-2，5-二氧代-咪唑 院小基]-3—甲基-戊酸(2-氯-4-碘-苯基)-酰胺
实施例131
(2S,3S)-2-((R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基H-甲基-戊酸(2-氯-4-碘-苯基)-酰胺 '
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i)2-氯-4-碘苯胺被用于 替代步骤1中的4-溴-2-氯苯胺，(ii) (2S, 3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸 被用于替代步骤1中的(2S， 3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(iii) (R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤2中 的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰 基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯蜀-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 600.0758. 计算出的质量，600.0757 C24H28C1IN305+.
实施例132
(2S，3R)-AK2-氯-4-碘-苯基)-2-KR)-4-[4-((R)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基卜3-甲氧基-丁酰胺
—■0, 、 OH
通过与实施例114所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (2S, 3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-丁酸被用于替代(2S, 38)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 618; 计算出的质量，618 C23H26C1IN307+.
实施例133
(2S,3SHV-(4-碘-2-甲基-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑垸 -1-基]-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于4-碘-2-甲基-苯 胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 584.1042. 计算出的质量，584.1041 C27H27IN304+.
实施例134
(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-,(4-碘-2-甲基-苯基)—3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于4-碘-2-甲基苯胺 被用于替代步骤2中的2-氟-4-碘苯胺。
HRMS:观察到的质量(M+H+), 614.1135.计算出的质量，614.1147 C28H29IN305+.
实施例135
(2S,3S)-AK4-碘-2-甲基-苯基)-2-KR)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二 氧代-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i) 4-碘-2-甲基苯 胺被用于替代步骤2中的2-氟-4-碘苯胺，禾口(ii) (R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基书-P-(四氢-吡 喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧 基)-苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 628.1293.计算出的质量，628.1303 C29H31IN305+.
(2S,3S)-AH4-碘-2-甲基-苯基)-2-((R)-4-(4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯 基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i) 4-碘-2-甲基苯 胺被用于替代步骤2中的2-氟-4-碘苯胺，禾B(ii) (R)-叔丁氧羰基氨基 -[4-(2-{2-甲氧基-乙氧基}-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(尺)-叔丁氧羰基 氨基-{4-[2-(四氢-卩比喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨 基_[4_(2_{2_甲氧基_乙氧基}—乙氧基)-苯基]-乙酸的制备如实施例48所述，
实施例136
不同之处在于l-(2-溴-乙氧基)-2-甲氧基-乙烷被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-
四氢吡喃。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 672.1556.计算出的质量，672.1565 C31H35IN306+.
实施例137
(2S，3S)-AH4-乙炔基-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基]-3-苯基-丁酰胺<formula>formula see original document page 113</formula>
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)4-乙炔基苯胺 被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，(ii) (3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺 盐酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的(9-苯并三唑-l-基-A^V,iV',iV'-四甲基脲 錄六氟磷酸盐，和(iii)如下所述，在步骤3和5中用甲酸来裂解叔丁氧羰基 保护基。
制备(2S,3S)-2-氨基-AK4-乙炔基-苯基)-3-苯基-丁酰胺 将[(lS,2S)-l-(4-乙炔基-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-氨基甲酸叔丁 酯(300 mg, 0.79 mmol)在甲酸(5 mL)中的悬浮液加热至50 。C达1小时。 将反应物真空浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯(2x20mL) 萃取。将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和真 空浓缩以获得作为泡沫的(2S,3S)-2-氨基-iV-(4-乙炔基-苯基)-3-苯基-丁酰 胺(214mg, 92%)。
HRMS: 观察到的质量(M+Na+)， 490.1731. 计算出的质量，490.1737 C28H25N3Na04+.
实施例138
(S)-TV-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧 代-咪唑烷-l-基}-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例140所述的相同方法制备，不同之处在于(2S)-2-叔丁氧 羰基氨基-3-苯基-丙酸被用于替代(2S， 3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸 和(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔 丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-卩比喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁 氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 516.1932. 计算出的质量，516.1929 C29H27FN305+.
(2S,3S)-2-((R)-2,5-二氧代-4-苯基-咪唑垸-l-基)-AK4-乙炔基-2-氟-苯基)-3-苯基-丁酰胺<formula>formula see original document page 114</formula>
通过与实施例140所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰 基氨基-苯基-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-H-[2-(四氢-吡喃-2-基
氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。
HRMS: 观察到的质量(M+Na+)， 478.1529. 计算出的质量，478.1537 C27H22FN3Na03+.
实施例140(3S)-,(4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-"R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代 -咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，异构体1<formula>formula see original document page 115</formula>
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i)在步骤3之后和 在步骤4之前，在下述条件下将(2S， 3S)-2-氨基-AK2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺转化为(2S， 3S)-2-氨基-AH2-氟-4-三甲基硅垸基乙炔基-苯基)-3-苯 基-丁酰胺，和(ii)在步骤6中最初纯化后将产物进行下述手性HPLC分 离。将在步骤3中引入的三甲代甲硅烷基随后在合成的步骤5中去除，同 时去除叔丁氧羰基保护基。
制备(2S, 3S)-2-氨基-iV-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-3-苯基-丁酰胺
将(2S， 3S)-2-氨基-7V-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺(1.00 g， 2.51 mmol)在三乙胺(1.5 mL, 10.8 mmol)中的溶液用氩气彻底脱气，加入^f-二 氯三苯膦钯(II) (20.3 mg, 0.05 mmol)，接着加入碘化铜(9.8 mg, 0.05 mmol) 和三甲代甲硅垸基乙炔(277 mg, 2.77 mmol)，将混合物在氩气下在环境温 度下搅拌3小时。加入另外的三乙胺(1.5 mL, 10.8 mmol)以形成可搅拌的 反应混合物，持续搅拌另外20小时。将反应混合物用二乙醚稀释，加入 少量硅藻土，之后通过硅藻土过滤。将硅藻土用二乙醚(4x20mL)洗脱， 将合并的有机滤液真空浓缩。将获得的绿色油溶解在少量二乙醚中，用己 烷(10mL)稀释以引发结晶。通过过滤分离产物，用己垸洗涤，真空干燥， 获得(2S,3S)-2-氨基-7V-(2-氟-4-三甲基硅垸基乙炔基-苯基)-3-苯基-丁酰胺， 为灰色固体(610mg, 66%)。通过再处理来自初始结晶的母液获得第二批次 的产物(168mg, 18%)。
HRMS: 观察到的质量，369.1793. 计算出的质量，369.1793 C21H26FN2OSi+.
手性HPLC分离
将(3S)-AH4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-
二氧代-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺(22 mg， 0.43 mmol)样品通过手性 HPLC纯化，其中使用2.0 cm x 25 cm Daicel OD柱，用在无水乙醇中的 l:lv/V己烷洗脱，每分钟5mL，使用UV在260 nm下检测以监视洗脱液 中产物的存在。将首先洗脱的产物收集并真空浓缩，以获得(3S)-iV-(4-乙炔 基-2-氟-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基}-3-苯基-丁酰胺，异构体l，为白色固体(6.1mg,28%)。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 516.1926.计算出的质量，516.1929 C29H27FN305+.
实施例141
(3S)-AK4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代 -咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺，异构体2
通过与实施例140所述的相同方法制备，不同之处在于收集来自手性 HPLC纯化的第二洗脱产物并真空浓縮，获得(3S)-AK4-乙炔基-2-氟-苯 基)-2-{(11)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁 酰胺，异构体2，为无色固体(7mg,320/。)。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 516.1931.计算出的质量，516.1929 C29H27FN305+.
实施例142
(3S)-AK4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-KR)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧 代-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺，异构体1
通过与实施例140所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰 基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基 -{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基 -[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。终产物的纯 化是通过硅胶色谱法进行的，用0至30% v/v的在己垸中的乙酸乙酯梯度 洗脱。收集首先洗脱的产物并真空浓缩，然后从含有少量二氯甲烷的乙醚 (1 mL)中用己烷(lO mL)沉淀。通过过滤收集沉淀的固体并干燥，获得 (3SHV-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧 代-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺，异构体l，为无色固体(19%)。
HRMS: 观察到的质量(M+Na+)， 552.1905. 计算出的质量，552.1905 C30H28FN3NaO5+.
实施例143
(3S)-AH4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-KR)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧 代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，异构体2<formula>formula see original document page 117</formula>
通过与实施例142所述的相同方法制备，不同之处在于收集来自最终 反应产物的色谱纯化的第二洗脱产物。收集并真空浓缩第二洗脱产物，然 后从含有少量二氯甲烷的乙醚(l mL)中用己烷(10mL)沉淀。通过过滤收集 沉淀的固体并干燥，获得(3S)-7V-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧 基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，异构体2，为无 色固体(10%)。
HRMS:观察到的质量(M+Na+)， 552.1906.计算出的质量，552.1905 C30H28FN3NaO5+.
实施例144
(S)-AK4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-((R)-4-H-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯 基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺<formula>formula see original document page 118</formula>
通过与实施例140所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰 基氨基-(4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基卜乙酸被用于替代(R)-叔丁 氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-卩比喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧 羰基氨基-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸的制备如实施例48 所述，不同之处在于l-(2-溴-乙氧基)-2-甲氧基-乙烷被用于替代2-(2-溴-乙 氧基)-四氢吡喃。
HRMS: 观察到的质量(M+Na+)， 596.2168. 计算出的质量，596.2167 C32H32FN3Na06+.
实施例145
(2S,3S)-2-KR)-2,5-二氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯垸-l-基-乙氧基)-苯基]-咪唑 烷-l-基卜AL(4-乙炔基-2-氟—苯基)-3-苯基-丁酰胺 <formula>formula see original document page 118</formula>
通过与实施例140所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰
基氨基-[4-(2-氧代-2-吡咯院-l-基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁 氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧 羰基氨基-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例126所述制备。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 583.2352. 计算出的质量，583.2351 C33H32FN405+.
(S)-AH2-氯-4-乙炔基-苯基)-2-(4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪 唑烷-1-基}-3-苯基-丙酰胺，异构体1
制备如下所述，从(S)-2-氨基-(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺开始。通 过与实施例3的步骤1所述相同的方法制备(S)-2-氨基-(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺，不同之处在于2-氯-4-碘-苯胺被用于替代4-溴-2-氯-苯胺和 (S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸被用于替代(S, S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
步骤2:向无水烧瓶中加入(S)-2-氨基-(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺 (980 mg， 2.44 mmol), ^ -二氯三苯膦钯(19.8 mg， 0.0489 mmol),和碘化铜 (9.5 mg, 0.049 mmol)。向该混合物中加入在无水三乙胺(1.46 mL)中的三甲 代甲硅烷基乙炔(269.7 mg, 2.69 mmol)。在30分钟后加入无水二氯甲垸 (1 mL)。在3小时后，加入另外的^f-二氯三苯膦钯(40 mg, 0.099 mmol) 和碘化铜(20mg， 0.099 mmol)。在1小时后，将反应混合物用二乙醚/二氯 甲烷的1:1 v/v混合物稀释，并通过硅胶层，将硅胶然后用二乙醚/二氯甲 烷的2:3v/v混合物洗脱。真空浓縮洗脱液，将粗制残余物通过硅胶色谱法 纯化，用在己烷中的5至30。/。v/v 二乙醚梯度洗脱。浓缩合并的含有产物 的级分，获得(S)-2-氨基-7V-(2-氯-4-三甲基硅垸基乙炔基-苯基)-3-苯基-丙酰
实施例146
胺，为白色固体(820mg90。/。产率)。
步骤3:使用与实施例1步骤4所述相同的方法，将(S)-2-氨基-7V-(2-氯-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-3-苯基-丙酰胺与(R)—叔丁氧羰基氨基
-{4-[2-(四氢-卩比喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸(如实施例48所述制备)偶 联，获得((S)-[(S)-1 -(2-氯-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-甲基)-氨基甲 酸叔丁酯。
步骤4:将((S)-[(S)-l-(2-氯-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基氨基甲酰 基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(491 mg, 0.656 mmoI)溶解在甲酸(7.1 mL)中并在40 。C加热30分钟。然后将温度升高至50和55 。C之间3小时。然后将反应 混合物真空浓缩，将残余物置入二氯甲烷中，小心用饱和碳酸氢钠水溶液 中和，然后萃取到二氯甲烷中。合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥，真空 浓缩，粗产物通过硅胶色谱法纯化，用在二氯甲烷中的0.5和5。/。v/v之间 的甲醇梯度洗脱。浓缩含有产物的级分，获得白色残余物，其在l:l乙醚 /己烷(20 mL)中研制，过滤和干燥，获得(S)-2-((S)-2-氨基-2-[4-(2-羟基-乙 氧基)-苯基]-乙酰基氨基)-AL[2-氯-4-(3-氧代-丙-l-炔基)-苯基]-3-苯基-丙酰 胺(240mg，70%)。
步骤5:使用与实施例1步骤6所述相同的方法进行与双光气的环化， 不同之处在于在后处理后，将粗制物(250 mg)溶解在甲醇(11.3mL)中，在 冰浴中冷却，用硼氢化钠(123mg,3.28mmol)处理。在15分钟后，将反应 物用1.5 N硫酸氢钾水溶液处理并用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。将合并的 有机萃取物用1.5 N硫酸氢钾水溶液(2 x 50 mL)和水(2 x 50 mL)洗涤。将 有机溶液通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩，获得非对映体的粗制混合物。
步骤6:通过色谱法纯化粗制非对映体混合物，其中使用Daicd OD柱， 用在lOmmol乙酸铵水溶液中的50%v/v甲醇洗脱。将较快流动组分真空 浓縮，溶解在乙酸乙酯(100 mL)中，用5% w/v碳酸氢钠水溶液(3 x 50 mL) 洗涤有机溶液，然后合并水层，并用乙酸乙酯(2 x 50 mL)反萃取。将合 并的有机萃取物通过硫酸钠干燥和浓縮，获得(S)-7V-(2-氯-4-乙炔基-苯 基)-2-{4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丙酰
胺，异构体1 (64 mg， 25.5 %产率)。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 518.1477.计算出的质量，518.1477 C28H25C1N305+.
实施例147
(S)-AK2-氯-4-乙炔基-苯基)-2-(4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪 唑烷-1-基}-3-苯基-丙酰胺，异构体2<formula>formula see original document page 121</formula>
制备方法与实施例146所述的方法相同，不同之处在于在步骤6中， 收集较慢流动的组分，在洗涤和干燥后获得(SHV-(2-氯-4-乙炔基-苯 基)—2_{4—[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丙酰 胺，异构体2 (42 mg, 18.5 %产率)。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 518.1472.计算出的质量，518.1477 C28H25C1N305+.
实施例148
(S)-7V-(2-氯-4-乙炔基-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧 代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丙酰胺<formula>formula see original document page 121</formula>
通过与实施例146所述的相同方法制备，不同之处在于(i)在步骤3 中(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔
丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-口比喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁 氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述制备，(ii)在 步骤5中用双光气处理后不存在甲酰基基团，因此不需要用硼氢化钠处理， 和(iii)在步骤5后没有观察到非对映体，因此不需要通过超临界流体色谱 法分离非对映体(在实施例146中的步骤6)。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 532.1634.计算出的质量，532.1634 C29H27C1N305+.
实施例149
(2S,3S)-AH2-氯-4-乙炔基-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二 氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺)
通过与实施例146所述的相同方法制备，不同之处在于(2S，3S)-2-叔丁 氧羰基氨基-3-苯基-丁酸被用于替代(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 532.1637. 计算出的质量，532.1634 C29H27C1N305+.
实施例150
(2S，3S)-AK2-氯-4-乙炔基-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-l-基}-3-苯基-丁酰胺<formula>formula see original document page 122</formula>
通过与实施例149所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰 基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基 _{4_[2-(四氢_卩比喃-2_基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基
-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 546.1785.计算出的质量，546.1790 C30H29ClN3O5+.
实施例151
(2S,3S)-AH2-氯-4-乙炔基-苯基)-2-((R)-4-(4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺<formula>formula see original document page 123</formula>
通过与实施例150所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰 基氨基-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基卜乙酸被用于替代(R)-叔丁 氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基 -{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸的制备如实施例48所述，不 同之处在于l-(2-溴-乙氧基)-2-甲氧基-乙垸被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 590.2053. 计算出的质量，590.2053 C32H33C1N306+.
实施例152
(S)-AH2-氯-4-乙炔基-苯基)-2-KR)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧 代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-丁酰胺<formula>formula see original document page 123</formula>
通过与实施例150所述的相同方法制备，不同之处在于(S)-2-叔丁氧羰
基氨基-3-甲基-丁酸被用于替代(2S,3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
HRMS:观察到的质量(M+Na+)， 506.1455.计算出的质量，506.1453 C25H26ClN3Na05+.
实施例153
(28，38)-2-{(11)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-戊酸(2-氯-4-乙炔基-苯基)-酰胺
o
o—
通过与实施例150所述的相同方法制备，不同之处在于(2S，3S)-2-叔丁 氧羰基氨基-3-甲基-戊酸被用于替代(2S， 3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
HRMS: 观察到的质量(M+Na+)， 520.1612. 计算出的质量，520.1609 C26H28ClN3Na05+.
实施例154
(2S,3S)-AK4-乙炔基-2-甲基-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯 基]-2,5-二氧代-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例150所述的相同方法制备，不同之处在于4-碘-2-甲基苯
胺被用于替代2-氯-4-碘甲基苯胺。
HRMS:观察到的质量(M+Na+)， 548.2154.计算出的质量，548.2156 C31H31N3Na05+.
实施例155
(2S,3S)-7V-(4-乙炔基-2-甲基-苯基)-2-((R)-4-(4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧 基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑垸-1-基)-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例151所述的相同方法制备，不同之处在于4-碘-2-甲基苯 胺被用于替代2-氯-4-碘甲基苯胺。
HRMS: 观察到的质量(M+Na+)， 592.2411. 计算出的质量，592.2418 C33H35N3Na06+.
实施例156
(2S,3S)-AK4-环丙基-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于4-环丙基-苯胺被
用于替代2-氟-4-碘苯胺。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 514.2333.计算出的质量，514.2337 C30H32N3O5+.
HRMS:观察到的质量(M+Na+)， 536.2153.计算出的质量，536.2156 C30H31N3NaO5+.
(S)-AA-(4-环丙基-2-氟-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯 基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丙酰胺
通过与实施例160所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰 基氨基-{4-[2-(四氢-卩比喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基)-乙酸(acetic)被用于替代 (R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基-l-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁 氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-卩比喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸如实施例48 所述制备。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 536.1986. 计算出的质量，536.1992 C29H28F2N3O5 .
实施例157
实施例158
(8)-,(4_环丙基—2-氟-苯基)-2-{(11)-4-[4-((11)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酰胺
通过与实施例160所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰 基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[l，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸被用于替 代(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基-l-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔 丁氧羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[l,3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸的 制备和使用如实施例114所述。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 566.2099. 计算出的质量，566.2097
实施例159
(S)-tV-(4-环丙基-2-氟-苯基)-2-((R)-4-[4-((S)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2 二氧代-咪唑烷-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酰胺
通过与实施例160所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰 基氨基-[4-((S)-2,2-二甲基-[l,3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸被用于替 代(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((R)-2,2-二甲基-[l,3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯 基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[l，3]二氧戊环-4-基甲氧 基)-苯基]-乙酸的制备和使用如实施例116所述。
127
HRMS: 观察到的质量(M+Na+)， 588.1912. 计算出的质量，588.1916 C30H29F2N3NaO6+.
(S)-AL(4-环丙基-2-氟-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-l-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基}-丙酰胺
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁氧羰基氨 基-3-(4-氟-苯基)-丙酸被用于替代步骤1中的(28,38)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸,(ii)在步骤2之后和在步骤3之前，将(S)-[l-(2-氟-4-碘-苯基氨 基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯转化为(8)-[1-(4-环丙基-2-氟-苯基氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(使用下述条件), (iii) (R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基-l-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸(制备 如下所述)被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基卜乙酸，禾叩v)在步骤6期间，通过与实施例114所 述相同的方法，将(S)-2-{2-氨基-2-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基)-AK4-环丙基-2-氟-苯基)-3-(4-氟-苯基)-丙酰胺中含有的二醇 官能团暂时保护为^e-三甲基甲硅烷基醚。
制备(S)-[l-(4-环丙基-2-氟-苯基氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨 基甲酸叔丁酯
向(S)-[l-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔 丁酯(4.5 g, 9.0 mmol)和环丙基硼酸(1.0 g, 11.7 mmol)在甲苯(40 mL)和水 (2 mL)的混合物中加入磷酸三钾(6.68 g, 31.5 mmol)，三环己基膦(0.50 g, 1.8 mmol)和乙酸钯(0.20g, 0.89 mmol)。将混合物加热至100 。C 3小时，然 后加入另外的三环己基膦(0.25 g, 0.89 mmol)和乙酸钯(0.10 g, 0.45 mmol)。
实施例160
在100 °C持续加热另外3小时，之后加入环丙基硼酸(0.2 g, 2.33 mmol)并 在100。C加热最后3小时时间。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(两 次)、盐水(一次)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓縮。将残余物通过 硅胶色谱法纯化，用9:1 W在己烷中的二氯甲烷洗脱，获得(S)-[l-(4-环丙 基-2-氟-苯基氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，为无色固 体(2.0g， 53%)。
LC-MS:观察到的质量，417.计算出的质量，417 C23H27F2N203+.
制备(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基-l-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸
(1) 根据Shimizu, M.等(J CTzem. Soc. CAew, Commw". 1986, 867)的 方法，从1，3-界苄氧基-丙-2-醇获得2，5-二氯-苯磺酸2-苄氧基-1-苄氧基甲 基-乙酯。
(2) 向(R)-叔丁氧羰基氨基-(l羟基-苯基)-乙酸(acetic) (1.0 g, 3.74 mmol)在无水A^V-二甲基甲酰胺(50 mL)中的溶液加入氢化钠(在矿物油中 60%悬浮液)(328 mg, 8.2 mmol)，将混合物在干燥氩气气氛下在环境温度 下搅拌15分钟。加入溶解在无水〃iV-二甲基甲酰胺(25 mL)中的2,5-二氯 -苯磺酸2-苄氧基-1-苄氧基甲基-乙酯(2.2 g， 4.57 mmol)，将搅拌的混合物 置入110。C油浴中10分钟。将反应混合物冷却至环境温度和加入0.5M盐 酸水溶液(16.5 mL， 8.3 mmol)。将反应混合物用乙酸乙酯(2 x 250 mL)萃 取，将合并的有机层用水(2 x 250 mL),盐水(250 mL)洗涤，通过硫酸钠 干燥，过滤和真空浓縮。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用49:1 v/v 二氯 甲烷/甲醇(含有0."/。v/v乙酸)洗脱，获得(11)-[4-(2-节氧基-1-苄氧基甲基 乙氧基)-苯基]-叔丁氧羰基氨基-乙酸，为无色固体(1.2 g, 80%)。
HRMS: 观察到的质量，544.2307. 计算出的质量，544.2306 C30H35NNaO7+.
(3) 将含有在甲醇(50 mL)中的(R)-[4-(2-苄氧基-l-苄氧基甲基-乙氧 基)-苯基]-叔丁氧羰基氨基-乙酸(1.86 g， 3.57 mmol)溶液的氢化器皿用氮气 吹洗，加入10%披钯碳(100 mg)。将甲醇溶液之上的气氛用氢更换，在环 境温度下剧烈搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物过滤通过硅藻土垫 并真空浓縮，获得(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基-l-羟基甲基-乙氧基)-苯 基]-乙酸，其纯度在不另外纯化下足以用于随后使用(0.88 g， 73%)。
HRMS: 观察到的质量，364.1368. 计算出的质量，364.1367 C16H23NNa07+.
HRMS:观察到的质量，566.2100.计算出的质量，566.2097
C3oH3()F2N306+.
(S)—iy-(4-环丙基-2-氟-苯基)-2-KR)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰胺
通过与实施例160所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁 氧羰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸被用于替代(S)-2-叔丁氧羰基氨基 -3-(4-氟-苯基)-丙酸，禾叩i) (R)-叔丁氧羰基氨基-(4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧 基)-乙氧基]-苯基〉-乙酸(acetic)被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基 -1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(11)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸如实施例48所述制备。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 548.2180. 计算出的质量，548.2192 C30H31FN3O6+.
(S)—AL(4-环丙基-2-氟-苯基)-2《R)-4-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰胺
实施例161
实施例162
通过实施例48所述的相同方法制备，不同Z处在于(i) 4-环丙基-2-氟 苯胺(制备如下所述)被用于替代2-氟-4-碘苯胺，和(ii)以下所示的修改的 方法被用于进行步骤6。
制备4-环丙基-2-氟苯胺
(根据D. Wallace和C. Chen,四面体通信(Tetrahedron Lett), 43, 6987 (2002)的方法)将4-溴-2-氟苯胺(19.0g, 100 mmol)与环丙基硼酸(11.3 g, 131mmo1),乙酸钯(II) (1.12 g, 4.79 mmol),三环己基膦(2.80 g, 13.2 mmol),
通过与实施例160所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁 氧羰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸被用于替代(S)-2-叔丁氧羰基氨基 -3-(4-氟-苯基)-丙酸，禾口(ii) (R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)J,2-二甲基-[l，:3]二 氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸(如实施例116所述制备)被用于替代(R)-叔 丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸。
HRMS: 观察到的质量(M+Na+)， 600.2112. 计算出的质量，600.2116 C31H32FN3Na07+.
实施例163
(2S，3S)-iV-(4-环丙基-2-氟-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二 氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
和磷酸钾(74.2 g, 265 mmol)在甲苯(400 mL)和水(30 mL)中反应。将混合物 在油浴中100。C加热2天，冷却，将液体过滤通过硅藻土垫。将在反应器 皿中的残余固体用水(200mL)研制，将悬浮液过滤通过硅藻土。将水性滤 液用己烷(100mL)萃取一次，将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥。将干 燥的有机层过滤通过硅胶垫，将该垫用80%v/V在己烷中的二氯甲烷(250 mL)洗涤。将滤液真空浓缩，获得红色油，其进行分馏(Vigreux柱，6板)。 收集在6-7毫巴下65-73 。C之间蒸馏的馏分，获得6.8 g (45 mmol, 45%) 的4-环丙基-2-氟苯胺，为淡黄色液体。
'H-NMR (300MHz, CDC13) S: 6.69 (m, 3H), 3.57 (br.s.， 2H)， 1.79 (m， 1H), 0.87 (m, 2H), 0.57 (m, 2H)。
步骤6:在-78 。C下将2-{2-氨基-2-[4-(2-三甲基硅烷基氧基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基)-AH4-环丙基-2-氟苯基)-3-苯基-丁酰胺(680 mg, 1.2 mmol)和吡啶(3 mL)溶解在二氯甲垸(60 mL)中。向该混合物中滴加三光气 (296 mg, 1 mmol)在二氯甲垸(15 mL)中的溶液。使得混合物缓慢升温至室 温并在室温下搅拌过夜。将混合物在冰浴中冷却和缓慢加入3 M HC1 (60 mL)，在0 。C持续搅拌30分钟。分离有机层，通过无水硫酸钠干燥。浓 缩，获得150mg油性固体，其通过硅胶色谱分离(65% 在己垸中的乙 酸乙酯)，获得AK4-环丙基-2-氟-苯基)-2-{4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，为黄色固体(70 mg, 0.13 mmol, 13%)。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 532.2244. 计算出的质量，532.2242 C30H31FN3O5+.
实施例164
(S)_7V_(4-环丙基-2-氟-苯基)-2- {(R)-4-[4-(2-羟基-1 -羟基甲基-乙氧基)-苯 基]-2，5-二氧代-咪唑垸-1-基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰胺通过与实施例160所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁
氧羰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰 基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸，和(ii) (3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐 酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的0-苯并三唑-l-基UW,7V'-四甲基脲鎿
六氟磷酸盐。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 578.2295 计算出的质量，578.2297 C31H33FN307+.
实施例165
(2S,3 S)-7V-(4-环丙基-2-氟-苯基)-2- {(R)-4-[4-((R)-2，3- 二羟基-丙氧基)-苯 基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例160所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (2S, 3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基 -3-(4-氟-苯基)-丙酸，禾叩i) (R)-叔丁氧羰基氨基-W-((R)々,2-二甲基-[l,3]二 氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨 基-{4-[2-(四氢-口比喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基 -[4-((11)-2,2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸的制备和使用如 实施例114所述。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 562.2349. 计算出的质量，562.2348
C31H33FN306+.
实施例166
(2S，3S)-7V-(4-环丙基-2-氟-苯基)-2-((R)-4-H-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-苯 基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例165所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰 基氨基-(4-{2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基}-乙酸被用于 替代(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2,2-二甲基-[l,3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯 基]-乙酸。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 576.2504. 计算出的质量，576.2505 C32H35FN306+.
<formula>formula see original document page 134</formula>
实施例167
(2S,3S)-7V-(4-环丙基-2-氟-苯基)-2-((R)-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基)-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例165所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰 基氨基J4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基卜乙酸被用于替代(R)-叔丁 氧羰基氨基-[4-((S)-2,2-二甲基-[l，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 590.2656.计算出的质量，590.2661 C33H37FN306+.
HRMS:观察到的质量(M+Na+)， 612.2475.计算出的质量，612.2480 C33H36FN3Na06+.
实施例168
(2S,3 S)-7V-(4-环丙基-2-氟-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯 基)-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基]-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例165所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰 基氨基-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基 氨基-[4-((S)-2,2-二甲基-[l,3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁 氧羰基氨基-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸如实施例9所述制备。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 559.2354. 计算出的质量，559.2351 C31H32FN405+.
实施例169
(S)-2-((R)-4-[4-((R)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑垸-1-基}-4-甲基-戊酸(4-环丙基-2-氟-苯基)-酰胺通过与实施例165所述的相同方法制备，不同之处在于(S)-2-叔丁氧羰
基氨基-4-甲基-戊酸被用于替代(2S, 3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 514.2349.计算出的质量，514.2348 C27H33FN306+.
(S)-2-((R)-4-[4-((S)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基〉-4-甲基-戊酸(4-环丙基-2-氟-苯基)-酰胺
使用与实施例169所述相同的方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰 基氨基-[4-((R)-2,2-二甲基-[l,3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸被用于替 代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2,2-二甲基-[l,3]二氧戊环-4-基甲 氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((R)-2,2-二甲基-[l，3]二氧戊环 -4-基甲氧基)-苯基]-乙酸的制备与在实施例114中关于制备(R)-叔丁氧羰 基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[l，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸所述的方 法相同，不同之处在于(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇被用于替代 (S)-2，2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇。
HRMS: 观察到的质量(M+Na+)， 536.2164. 计算出的质量，536.2167 C27H32FN3Na06+.
(8)-2-{(11)-4-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-4-甲基-戊酸(4-环丙基-2-氟-苯基)-酰胺
实施例170
实施例171
<formula>formula see original document page 137</formula> 通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)4-甲基-苯胺被 用于替代步骤2中的4-溴苯胺，禾口(ii) (R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙 氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲氧基-苯 基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例 80所述进行制备。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 502.2332. 计算出的质量，502.2337 C29H32N305+.
实施例173<formula>formula see original document page 137</formula>
通过与实施例160所述的相同方法制备，不同之处在于(i) (S)-2-叔丁 氧羰基氨基-4-甲基-戊酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基 -3-(4-氟-苯基)-丙酸，禾叩i) (3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐被 用作偶联剂替代步骤4中的(9-苯并三唑-l-基-A^iV'，7V'-四甲基脲鐺六氟磷 酸盐。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 514.2347 计算出的质量，514.2348
C27H33FN3O6
实施例172
(2S,3S)-2-((R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑垸-l-基H-苯基_,对_甲苯基_丁酰胺
(28,38)-,(4-乙基-苯基)-2-{(11)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基卜3-苯基-丁酰胺
o
0~~
制备使用的方法与实施例1所述相同，不同之处在于(i)4-乙基-苯胺被 用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙 氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲氧基-苯 基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例 80所述进行制备，
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 516.2489.计算出的质 C30H34N3O5+.
516.2493
实施例174
(2S，3S)-AK4-异丙基-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧 代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
制备使用的方法与实施例1所述相同，不同之处在于(i)4-异丙基-苯胺 被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和何^)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(尺)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施 例80所述进行制备。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 530.2646. 计算出的质量，530.2650
<formula>formula see original document page 139</formula>
实施例175
(28，38)-1(2-氟-4-甲基-苯基)-2-{(11)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-氧代-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺
制备使用的方法与实施例1所述相同，不同之处在于(i) 2-氟-4-甲基-苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(ii) (R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲 氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲 氧基-苯基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸 如实施例80所述进行制备。
HRMS: 观察到的质量(M+Na+)， 542.2056. 计算出的质量，542.2061 C29H30FN3NaOs+.
实施例176
(S)—iV—(4-/皮7^-2-氯-苯基)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧代_咪唑烷-l_基}—3_甲基_丁酰胺<formula>formula see original document page 139</formula>制备方法与实施例43所述相同，不同之处在于(i) (S)-2-(9/f-芴-9-基甲 氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸被用于替代步骤1中的(S)-2-(9/Z-芴-9-基甲氧 基羰基氨基)-3-萘-2-基-丙酸，(ii) 4-叔丁基-2-氯-苯基胺被用于替代步骤1
中的2-氟-4-碘苯胺，和(iii)在步骤3之后的步骤如实施例114所述进行。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 532; 计算出的质量，532 C27H35C1N306+.
实施例177
(2S,3S)-AK4-乙氧基-2-氟-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
制备使用的方法与实施例1所述相同，不同之处在于(i)4-乙氧基-2-氟 -苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，禾叩i)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲 氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲 氧基-苯基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如 实施例80所述进行制备。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 550.2352. 计算出的质量，550.2348 C30H33FN3O6+.
实施例178
(2S，3S)-7V-(2-氟-4-异丙氧基-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯 基]-2,5-二氧代-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺 制备方法与实施例50所述相同，不同之处在于2-氟-4-异丙基氧基苯
胺盐酸盐被用于替代2-氟-4-碘苯胺。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 564.2498.计算出的质量，564.2505 C31H35FN306+.
实施例179
(28，38)-^-(4-氮杂环丁烷-1-基-2-氟-苯基)-2-{(11)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺
制备方法与实施例50所述相同，不同之处在于4-氮杂环丁烷-1-基-2-氟-苯基胺被用于替代2-氟-4-碘苯胺。4-氮杂环丁垸-l-基-2-氟-苯基胺以下 列方式制备
向在高压烧瓶中的2-氟-4-碘苯胺(1 g， 4.14 mmol)，碘化铜(304 mg, 0.21mmol)和磷酸钾(1.75g, 8.27mmol)在乙二醇(465 8.27 mmol)和异丙 醇(4 mL)中的混合物加入氮杂环丁烷(304 mg, 5.17 mmoI)。将烧瓶密封并在 80。C加热24小时。将反应混合物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用水(3 x 50 mL),盐水(50 mL)洗涤，用乙酸乙酯(2 x 50 mL)反萃取盐水层。将合 并的有机萃取物通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩为棕色油。将该油通过 硅胶色谱法纯化，用40。/。v/v在己垸中的乙酸乙酯洗脱。将含有产物的级 分合并和浓缩，获得4-氮杂环丁烷-l-基-2-氟-苯基胺，为橙色油(555 mg, 81%产率)。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 561.2501. 计算出的质量，561.2508 C31H34FN405+.
实施例180 (2S,3S)-AM4-氰基-2-氟-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2,5-二 氧代-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例50所述的方法制备，不同之处在于在进行反应序列的步 骤4之前，进行下述转化(步骤3a)。
步骤3a:向氩气脱气和干燥的烧瓶中加入(2S，3S)-2-氨基-AK2-氟-4-碘 -苯基)-3-苯基-丁酰胺(796 mg, 1.99mmo1)，氰化锌(352 mg, 2.99 mmol)， 四-三苯膦钯(0) (116 mg, 0.1 mmol)和无水四氢呋喃(4 mL)。在80 。C加 热8小时后，没有反应。向冷却的混合物中加入2-二环己基膦-2'-6，-二甲 氧基联苯基(42 mg, 0.1 mmol) (42 mg, 0.1 mmol)，将反应混合物再次加热至 80。C达卯分钟，再次没有发生反应。向冷却的混合物中加入三乙胺(840
5.99mmo1)，将反应混合物在80 。C加热2小时，再次没有发生反应。 向冷却的混合物中加入2-二环己基膦-2，-6，-二甲氧基联苯基(84 mg， 0.2 mmol)，在85。C2小时后仍然没有反应发生。向该冷却的混合物中加入外 消旋-2-2，-双(二苯基膦)-l-r联萘基(125.6 mg, 0.2 mmol)和无水甲苯(2 mL)。在85 。C加热40小时后，将反应混合物溶解在乙酸乙酯(50 mL)中， 用1.5 N硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将水层用乙酸乙酯 (2x50mL)反萃取。将合并的有机层通过硫酸钠干燥和浓缩。粗制残余物 通过硅胶色谱法纯化，使用5至15%v/v在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱， 获得(2S,3S)-2-氨基-AK4-氰基-2-氟-苯基)-3-苯基-丁酰胺，在浓縮含有产物 的级分后为黄色残余物(120 mg, 20.2 %产率)。
HRMS: 观察到的质量(M+H+)， 531.2035. 计算出的质量，531.2038 C29H28FN405+.
(S)-AK4-氰基-2-氟-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪
实施例181
唑烷-i-基H-甲基-丁酰胺
制备方法与实施例43所述相同，不同之处在于步骤1如下所述进行。
步骤1:向(S)-2-(97/-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸(2.5 g, 7.37 mmol)和几滴7V,7V-二甲基甲酰胺在二氯甲垸(20 mL)中的溶液在0 。C在无 水氮气气氛下缓慢加入草酰氯(1.3 mL, 14.74 mmol)。在0 。C搅拌混合物 15分钟，在室温下搅拌2小时。在去除溶剂后，将残余物溶解在二氯甲烷 (20 mL)中，向获得的溶液在0 。C下加入4-氨基-3-氟-苄腈(840 mg, 6.14 mmol), 4-二甲基氨基吡喷(150 mg, 1.2 mmol)和吡啶(0.78 mL， 9.21 mmol)。 将混合物在0 。C搅拌2小时，在室温下搅拌过夜。将反应用1 M拧檬酸 水溶液猝灭，然后用二氯甲烷(三次)萃取。将合并的有机萃取物用1 M柠 檬酸水溶液，盐水，饱和碳酸钠水溶液，盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤 和真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，30分钟内用100% 二氯甲垸 至10%甲醇/90% 二氯甲烷梯度洗脱。浓缩含有产物的级分，获得 [(S)-1 -(4-氰基-2-氟-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸9//-芴-9-基甲 酯，为白色固体(2.15mg,77%)。
LC-MS: 观察到的质量(M+H+), 458; 计算出的质量，548 C27H25FN303+.
LC-MS: 观察到的质量(M+H+)， 455; 计算出的质量，455 C23H24FN405+.
实施例182
(2S，3S)-,(4-乙酰基-2-氟-苯基)-2-KR)-2,5-二氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯垸 -1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺 <formula>formula see original document page 144</formula>通过与实施例145所述的相同方法制备，作为步骤6中的纯化期间的
副产物获得该化合物。
HRMS:观察到的质量(M+H+)， 601.24S4. 计算出的质量，6012457 C33H34FN406+. '
实施例183 在MEK级联分析中化合物IC!的测定
在使用MEK级联组分的称为IMAP分析的基于珠粒的FP分析中，进行化合 物作为MEK抑制剂的评估。简言之，在含有10mMHEPES， pH7.0， 10mM MgCl2， 50mMNaCl， 0.1 mM NaV04和lmM DTT的反应溶液中，在50 uM ATP， 0.45 nM c-RAF， 11.25 nM MEK， 90.5 nM ERK和0.5 |iM FITC陽标记 的ERK(FITC-Aca-Ala-Ala-Ala扁Thr-Gly-Pro-Leu-Ser-Pro-Gly-Pro-Phe-Ala-NH2)的存在下，进行分析。将C-RAF， MEK， ERK和ERK肽底物相继加 入到反应缓冲液中。活化的c-Raf磷酸化MEK，活化的MEK磷酸化ERK， 并且随后，活化的ERK磷酸化其肽底物。FITC-标记的肽底物，在由激酶 磷酸化时，通过金属-磷配体相互作用结合到衍生有三价金属阳离子的纳米 粒子上。此结合荧光的磷酸化产物的结果是由结合产物分子迁移性降低而 引起的偏振信号的增强。将10点(ten-point)系列稀释的化合物在与ERK和 ERK肽底物混合之前加入到MEK级联分析中。将反应于37。C温育，MEK 活化20分钟，ERK活化20分钟，ERK肽底物磷酸化30分钟，然后于室温温 育过夜，以结合IMAP珠粒。在384-孔板格式中进行IMAP分析。由LJL仪 器，于485 nm激发并且530发射，测量荧光偏振的改变。偏振值(MP)计算 如下
(MP)二 1000 x(强度垂直-强度水平)/(强度垂直+强度水平)。
使用Excd XLfit3向导得到ic5。值。通过将它们的MP值与没有化合物的 那些值(作为100。/。活性)进行比较，计算在化合物存在下反应的百分比活性
和百分比抑制。
在上述分析中，式I化合物显示出ICso值低于IO微摩尔，如可以从以
下具体数据中看出。
实施例No. IC5q/hM
化学名称
0.113
0.063
0.083
0.071
<formula>formula see original document page 146</formula><formula>formula see original document page 147</formula><formula>formula see original document page 148</formula><formula>formula see original document page 149</formula>0.089
0.047
0.157
0.072
0.048
0.024<formula>formula see original document page 151</formula>
160
<formula>formula see original document page 152</formula>
权利要求
1. 式I的化合物其中R1选自下列组成的组溴，碘，乙炔基，环烷基，烷氧基，氮杂环丁烷基，乙酰基，杂环基，氰基，直链烷基和支链烷基；R2选自下列组成的组氢，氯，氟，和烷基；R3选自下列组成的组氢和氟；R4选自下列组成的组氢，任选取代的芳基，烷基，和环烷基；R5选自下列组成的组氢和其中R6选自下列组成的组羟基，烷氧基，环烷基，三卤代烷基，烷基，任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基；R7和R8独立地选自以下组成的组氢，烷基，和三卤代烷基；或R6和R7可以一起形成环烷基基团并且R8是氢；及其药用盐或酯。
2. 权利要求l的化合物，其具有下式<formula>formula see original document page 2</formula>其中Rl选自下列组成的组溴，碘，乙炔基，环烷基，垸氧基，乙酰基，烷硫基, 杂环基，氰基，直链低级垸基和支链低级烷基； R2选自下列组成的组氢，氯，氟，和低级垸基； R3选自下列组成的组氢和氟；R4选自下列组成的组任选取代的芳基，低级烷基，和环烷基；R5选自下列组成的组氢和 R6——C—R8R7其中R6选自下列组成的组羟基，院氧基，环烷基，三卤代低级垸基，低级垸基，任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基；R7和R8独立地选自以下组成的组氢，低级垸基，和三卤代低级垸基；或R6和R7可以一起形成环烷基基团并且R8是氢；及其药用盐或酯。
3. 权利要求2的化合物，其中Rl选自下列组成的组碘，乙炔基，和环 丙基。
4. 权利要求3的化合物，其中R2选自下列组成的组氢，氯，和氟。
5. 权利要求4的化合物，其中R3是氢。
6. 权利要求5的化合物，其中R5是 R6——C—R8R7并且R7和R8独立地选自以下组成的组氢和甲基。
7. 权利要求6的化合物，其中R4是任选取代的芳基。
8. 权利要求7的化合物，其中Rl选自下列组成的组碘，乙炔基，和环 丙基，R2选自下列组成的组氢，氟，和氯,R3是氢，R4是任选取代的苯基, R5是R6——C一R8R7R6是任选取代的苯基,R7是甲基，并且R8是氢。
9. 权利要求8的化合物，其中R4是被垸氧基取代的苯基。
10. 权利要求9的化合物，其中Rl是碘并且R2选自下列组成的组氯 和氟。
11. 权利要求10的化合物，其中R6是苯基并且R4是被选自2,3-二羟 基-丙氧基和2-羟基-乙氧基的基团取代的苯基。
12. 权利要求1或2所述的化合物，其中R4是苯基，该苯基是未取代的或被取代基取代1或2次，所述取 代基独立地选自 -卤素，-P(0)(0-CH3)2， -P(0)(OH)2, -S(0)2-(C1-C6烷基)， -(0-CH2-CH2)2-0-CH3,禾口-0-(Cl-C6烷基)，其中所述烷基是未取代的或被独立地选自 以下的取代基取代1或2次-OH,-氧代，-C3-C6环烷基，-0-(Cl-C6垸基)，-NH-(C1-C6垸基)或-N(Cl-C6烷基)2, 其中所述垸基是未取代的或被-OH取代，或 -4至6-元杂环，其中所述杂原子选自N， S禾卩O。
13. 权利要求12的化合物，其中R5是1-苯基-乙基。
14. 权利要求13的化合物,其中Rl 是碘；R2 是氢或氟；并且 R3 是氢或氟。
15. 权利要求12的化合物，其中R5是苄基，所述苄基是未取代的或被 以下取代一次-(C1-C6)烷基，-氟或氯，-CN,-0-(Cl-C6)烷基，和-CF3 。
16. 权利要求12的化合物，其中R5是(C1-C6)烷基，其是未取代的或 被取代基取代1或2次，所述取代基独立地选自-萘基，吡啶基，噻唑基，任选地被溴取代的噻吩基，任 选地被甲基取代的咪唑基；或 -(C3-C6)环垸基； -CF3;-0-(Cl-C6)烷基； -0-CH2-苯基； -S(0)2-甲基； -氧代；或 -NH2 。
17. 权利要求1或2所述的化合物，其选自以下组成的组(2S,3S)-N-(4-溴-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2,5- 二氧代-咪唑烷-1 -基]-3-苯基-丁酰胺；(2S,3S)-N-(4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5- 二氧代-咪唑烷-1 -基]-3-苯基-丁酰胺；(2S,3S)-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二 氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；(2R,3S)-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二 氧代-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺；(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-KR)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；(2S,3S)-2-"R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基)-N-(4-碘-2-甲基-苯基)-3-苯基-丁酰胺；(28,38)->1-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(11)-4-[4-((11)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；(2S,3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-KR)-4-[4-((S)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；(2S，3S)-2-((R)-2,5-二氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷小基)-N-(2—氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺；(2S，3S)-2-((R)-2,5-二氧代-4-噻吩-3-基-咪唑垸-1-基)-N-(4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺；(S)-2-[(R)-4-(2，3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯-6-基)-2,5-二氧代-咪唑垸-l-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺；(S)-2-[(R)-4-(4-乙酰基氨基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑垸-l-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺；(4-((R)-l-[(lS,2S)-l-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-2,5-二氧代-咪唑垸-4—基}-苯氧基甲基)—膦酸二甲酯；(2S,3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-异丙基-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基)-3-苯 基-丁酰胺；(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷"-基^3-甲基-丁酰胺；(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5- 二氧代-咪唑烷陽1 -基]-3-邻-甲苯基-丙酰胺；(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2,5- 二氧代-咪唑烷-1 -基]-3-间-甲苯基-丙酰胺；(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2,5- 二氧代-咪唑烷-1 -基]-3-对_甲苯基-丙酰胺；和(S)-N-(4-环丙基-2-氟-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2-KR)-4-[4-(2-羟基-l-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丙酰胺。
18.权利要求1或2所述的化合物，其选自以下组成的组(2S,3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(11)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；(2S，3S)-2-((R)-4-[4-((R)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基〉-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺；(2S,3S)-N(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(11)-4-[4-((11)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2,5-二氧代_咪唑垸_1-基}_3_苯基_丁酰胺；(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-KR)-4-[4-((S)-2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；和 (2S,3S)-N-(4-环丙基-2-氟-苯基)-2-((R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2,5-二 氧代-咪唑垸-1-基}-3-苯基-丁酰胺。
19. 药物组合物，其包含权利要求1或2的化合物和药用稀释剂、赋形 剂或辅剂。
20. 药物组合物，其包含权利要求11或14的化合物和药用稀释剂、赋 形剂或辅剂。
21. 药物组合物，其包含权利要求18的化合物和药用稀释剂、赋形剂或 辅剂。
22. 权利要求1或2的化合物，其用作药物。
23. 权利要求1或2所述的化合物，其用作治疗癌症的药物，所述癌症 特别是实体瘤，更特别是肺、乳腺、结肠和前列腺肿瘤。
24. 权利要求1或2所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于 治疗癌症，特别是实体瘤，更特别是肺、乳腺、结肠和前列腺肿瘤。
25. 用于合成权利要求1或2所述的式I化合物的方法，该方法包括 使式9的化合物在光气或氯甲酸三氯甲酯的存在下，在低于0。C的温度下和 在碱的存在下反应，获得相应的式I的化合物，其中所有取代基R1至R5具有在权利要求1中给出 的含义。
26.基本上如上文所述的新化合物、中间体、方法和应用。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，含有所述化合物的药物组合物，其制备方法，和它们的应用方法。所述化合物有效用于治疗特征在于MEK活性过高的疾病。因此，所述化合物有效用于治疗诸如癌症、认知和CNS障碍的疾病和炎性/自身免疫疾病。
文档编号C07D233/78GK101389609SQ200780006190
公开日2009年3月18日 申请日期2007年2月12日 优先权日2006年2月22日
发明者史蒂文·格雷戈里·米施克, 尼古拉斯·约翰·西尔韦斯特·于比, 张筑明, 虹 王, 约翰·安松尼·莫利泰尔尼, 诺尔曼·孔, 陈少清 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司